УДК 616.24:616.12-08.331.1-021.3-07-08(075.8)cardiology.dnmu.ru/Data/eBooks/LG_s.pdfлегенева артеріальна гіпертензія» (іЛАГ). Під ідіопатичною

УДК 616.24:616.12-08.331.1-021.3-07-08(075.8)

ББК 54.100.80+54.123я7

Д 44

Діагностика і лікування легеневої артеріальної гіпертензії /За редакцією член-кореспондента НАМН України, заслуженого діячанауки і техніки України, професора Ігнатенка Г.А..-Донецьк: Каштан,2012.-324 с.

Автори:

Ігнатенко Г.А., Мухін І.В., Такташов Г.С., Житкова Р.Ш., Пола М.К.,Фаєрман А.А., Щербаков К.С., Ігнатенко Т.С., Пилипенко В.В.,Контовський Є.А., Рибалко Г.С., Сєдая Л.В.

Рецензенти:

1. Нетяженко В.З. — член-кор. НАМН України, професор, завідувачкафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1 Національногомедичного університету ім. О.О. Богомольця

2. Коломієць В.В. — професор, професор кафедри внутрішньоїмедицини №2 Донецького національного медичного університетуім. М. Горького

Навчальний посібник являє собою сучасну наукову, фундаментальнупрацю, в якій, виходячи з сучасних позицій, викладені та обговореніпитання фізіології, етіології, патогенезу, діагностики і лікуванняпервинної легеневої артеріальної гіпертензії. Посібник ґрунтується нарезультатах аналізу сучасної світової і вітчизняної літератури та власнихдосліджень. Він призначений для спеціалістів в області фізіології іпатології легеневого кровообігу - пульмонологів, терапевтів,кардіологів, імунологів, патофізіологів, студентів гуманітарних вузів, атакож лікарів-курсантів всіх форм післядипломної освіти ВУЗівмедичного профілю.

Рекомендовано Центральним методичним кабінетом з вищої медичноїосвіти МОЗ України як навчальний посібник для студентів вищих медич-них навчальних закладів IV рівня акредитації (протокол №1 від 12.03.2012 р.засідання Комісії з медицини науково-методичної ради з питань освітиМОНмолодьспорту України).

ISВN 978-966-1615-06-8

© Г.А.Ігнатенко, 2012

Зміст

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ............................................................ 4

ПЕРЕДМОВА ................................................................................................... 7

Розділ 1. ДЕФІНІЦІЯ ТА КЛАСИФІКАЦІЯ .............................................. 9

Розділ 2. ЕТІОЛОГІЯ .................................................................................. 25

Розділ 3. МОРФОЛОГІЯ Й ФІЗІОЛОГІЯЛЕГЕНЕВОГО КРОВООБІГУ .................................................. 33

Розділ 4. ПАТОФІЗІОЛОГІЯ Й ПАТОГЕНЕЗ ПЕРВИННОЇЛЕГЕНЕВОЇ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ......................... 76

Розділ 5. ЛЕГЕНЕВЕ СЕРЦЕ ................................................................... 103

Розділ 6. ДІАГНОСТИКА ПЕРВИННОЇ ЛЕГЕНЕВОЇАРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ............................................... 117

Розділ 7. ЗАГАЛЬНИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ПІДХІДІ ТРАДИЦІЙНІ МЕТОДИ ЛІКУВАННЯПЕРВИННОЇ ЛЕГЕНЕВОЇ АРТЕРІАЛЬНОЇГІПЕРТЕНЗІЇ ............................................................................. 142

Розділ 8. ПРИНЦИПИ СУЧАСНОГО ЛІКУВАННЯПЕРВИННОЇ ЛЕГЕНЕВОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ............................. 160

Розділ 9. ПРОСТАЦИКЛІНОВА ТЕРАПІЯ ЛЕГЕНЕВОЇАРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ............................................... 186

Розділ 10. БЛОКАДА ЕНДОТЕЛІНУ ПРИ ЛЕГЕНЕВІЙАРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТОНІЇ ................................................ 218

Розділ 11. ОКСИД АЗОТУ ТА ІНГІБІТОРИФОСФОДІЕСТЕРАЗИ В ЛІКУВАННІПЕРВИННОЇ ЛЕГЕНЕВОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ............................. 243

Розділ 12. СТАТИНИ В ЛІКУВАННІ ЛЕГЕНЕВОЇГІПЕРТЕНЗІЇ ............................................................................. 285

Розділ 13. ПОКАЗАННЯ ДО ХІРУРГІЧНИХ МЕТОДІВЛІКУВАННЯ ІДІОПАТИЧНОЇ ЛЕГЕНЕВОЇАРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ............................................... 294

Розділ 14. ПРОГНОЗ .................................................................................. 296

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ .............................................................................. 298

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ................................................................................ 300

3

4Первинна легенева артеріальна гіпертензія

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АДФ — аденозиндифосфатАК — антагоністи кальціюАМФ — аденозинмонофосфатАПФ — ангіотензинперетворюючий ферментАТ — артеріальний тискАТФ — аденозинтрифосфатАХ — ацетилхолінБАР — біологічно активні речовиниВВС — вроджені вади серцяВГЛ-8 — вірус герпесу людини 8 типуВІП — вазоактивний інтестинальний пептидВКК — велике коло кровообігуВООЗ — Всесвітня організація охорони здоров’яВОХ — венооклюзивна хворобаГМК — гладкі м’язові клітиниГМКСЛ — гладкі м’язові клітини судин легенівГЦ — гуанілатциклазаДонНМУ — Донецький національний медичний універси-

тет ім.М.ГорькогоЕКГ — електрокардіограмаЕТ-рецептори — ендотелінові рецепториЕхоКГ — ехокардіограмаЄТК — Європейське товариство кардіологівІГХ — імуногістохімічне типуванняіЛАГ — ідіопатична легенева артеріальна гіпертензіяІХС — ішемічна хвороба серцяКШФІ — концентричний шаруватий фіброз інтимиЛАГ — легенева артеріальна гіпертензіяЛАТ — легеневий артеріальний тискЛВГ — легенева венозна гіпертензіяЛВОХ — легенева венооклюзивна хвороба

5

ЛВЩ — ліпопротеїди високої щільностіЛКГ — легенева капілярна гіперплазіяЛКГМ — легеневий капілярний гемангіоматозЛНЩ — ліпопротеїди низької щільностіЛСО — легеневий судинний опірМАО — моноамін-оксидазаMAП — мітоген-асоційовані протеїнкіназиМАТ — моноклональні антитілаМГЦР — мікрогемоциркуляторне руслоМКК — мале коло кровообігуМКХ — міжнародна класифікація хворобНДР — науково-дослідна роботаНПЗЗ — нестероїдні протизапальні засобиПГ — первинна гіпертензіяПЛАГ — первинна легенева артеріальна гіпертензіяПЛГ — первинна легенева гіпертензіяППГ — первинна пульмональна гіпертензіяППГН — персистуюча пульмональна гіпертензія немов-

лятСВ — серцевий викидCI — серцевий індекс (відношення хвилинного

об’єму серця до площі поверхні тіла)сЛАГ — сімейна легенева артеріальна гіпертензіяСН — серцева недостатністьСТЛА — середній тиск у легеневій артеріїТЗЛА — тиск заклинювання легеневої артеріїФДЕ — фосфодіестеразаФК — функціональний класХTЕЛГ — хронічна тромбоемболічна легенева гіпертен-

зіяХО — хвилинний об’ємХОЗЛ — хронічні обструктивні захворювання легенів

Перелік умовних скорочень


ХС — холестеринХС ЛПНЩ — холестерин ліпопротеїдів низької щільностіцАМФ — циклічний аденозинмонофосфатцГМФ — циклічний гуанозинмонофосфатЦНДЛ — Центральна науково-дослідна лабораторіяЧСС — частота серцевих скороченьЯЦВ — ядерно-цитоплазматичне відношення

7

ПЕРЕДМОВА

Навчальний посібник містить важливі розділи, які маютьспільне стратегічне спрямування – озброїти читача принциповоновою інформацією щодо діагностики, тактики і лікування хво-рих на легеневу артеріальну гіпертензію. З методологічною по-слідовністю наведені такі розділи, як епідеміологія, класифіка-ція, патофізіологія, діагностика і лікування легеневої артеріаль-ної гіпертензії.

Посібник умовно можна розподілити на три частини – тео-ретичні знання про фізіологію легеневого кровообігу, етіологіюі патофізіологію легеневої гіпертензії. Друга і третя частинимістять такі важливі для практичної роботи лікаря матеріали, якфункціональна і інструментальна діагностика, лікувальні підхо-ди і оцінка прогнозу.

Структура посібника уніфікована, завдяки чому вдалосяповноцінно розглянути суміжні малодосліджені кардіо-пульмо-нальні взаємовідносини.

Книга буде сприяти поліпшенню якості медичного навчан-ня. Автори сподіваються, що даний посібник служитиме по-дальшому поглибленню знань з нормальної і патологічної фізіо-логії, пульмонології, кардіології, функціональної і інструменталь-ної діагностики та сприятиме активізації клінічних досліджень вцих областях медицини в майбутньому.

Передмова


Навчальний посібник призначений для лікарів-терапевтів,лікарів-пульмонологів, лікарів-кардіологів, лікарів сімейноїмедицини, лікарів функціональної діагностики, клінічних орди-наторів, аспірантів, магістрів, лікарів-інтернів, студентів медич-них вузів.

Всі критичні зауваження, котрі в майбутньому поліпшатьякість навчального посібника, автори приймуть з вдячністю.

З повагою, автори.

9Розділ 1. Дефініція та класифікація

Розділ 1

ДЕФІНІЦІЯ ТА КЛАСИФІКАЦІЯ

Дефініція

За нормальних обставин систолічний легеневий артеріальнийтиск (ЛАТ) у спокої становить від 18 до 25 мм рт. ст. (середнєзначення 12-16 мм рт. ст.). Легенева циркуляція здійснюється зви-чайно в межах «низького опору» і будь-яке збільшення даногоопору приводить до легеневої артеріальної гіпертензії.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) дуже рідко вияв-ляється при відсутності вираженої патології серця або паренхімилегенів.

Випадки ЛГ, в основі яких лежить первинне ураження легене-вих артерій, описуються в літературі під різними назвами «пер-винна», «ідіопатична», або «незрозуміла», «невідомоїетіології» легенева артеріальна гіпертензія.

Донедавна практично у всіх фахівців не було розбіжностейу розумінні того, що таке первинна легенева гіпертензія (ЛГ).Клінічний термін «первинна легенева гіпертензія» використову-вався для опису хворих із ЛГ, причину якої не вдалося встано-вити, однак вона явно не була пов’язана з вродженими внутрі-шньо-серцевими шунтами, тромбоемболією у проксимальнихгілках легеневої артерії, колагенозами, ураженням дихальнихшляхів або паренхіми легенів. Необхідно було також виключити


безліч інших причин легеневої гіпертензії, наприклад, підвище-ний тиск у лівому передсерді (>12 мм рт. ст.) незалежно відетіології захворювання, синдроми гіповентиляції, «високогірнухворобу», паразитарні захворювання легенів (шистосомоз), сер-повидно-клітинну анемію, хоріокарциному, рідкісні типи емболій,зокрема, емболію тальком (при внутрішньовенному введенніроздрібнених у порошок таблеток) з формуванням у легеняхмікрогранульом. Після виключення всіх хвороб серця й легенів,відомих, як причини підйому легеневого артеріального тиску йсудинного опору, пацієнтів з підвищеним середнім тиском у ле-геневій артерії (СТЛА) розглядали як хворих з «первинноюлегеневою гіпертензією».

В 1998 році на II Всесвітньому симпозіумі по первинній ЛГ, щопроводився в м. Евіан (Франція) під егідою ВООЗ, було запропоно-вано зберегти звичний термін «первинна легенева гіпертензія».

В 2003 році на III Всесвітньому симпозіумі по первинній леге-невій гіпертензії, що проходив у Венеції (Італія), експерти ВООЗ ре-комендували відмовитися від терміна «первинна легенева гіпер-тензія» (ПЛГ) і замість нього використати назву «ідіопатичналегенева артеріальна гіпертензія» (іЛАГ). Під ідіопатичною ЛАГзапропоновано розуміти лише спорадичні випадки захворювання.Сімейні випадки ЛАГ були виділені в окрему групу.

Згідно Венеціанської класифікації під терміном «ідіопатичналегенева артеріальна гіпертензія» (іЛАГ) розуміють хронічнопрогресуюче, обмежене судинним ложем легень, захворюванняне встановленої в даний час етіології, яке супроводжується вазо-констрикцією, проліферацією медії та інтими з послідуючим фібро-зом і зрештою приводить до зниження загальної площі поперечно-го зрізу судин легень і в будь-якому віці може стати клінічно іморфологічно симптоматичним. Одним з морфологічних йогопроявів є збільшення м’язової маси правого шлуночка серця.

За сучасними уявленнями критерієм діагнозу «легенева ар-теріальна гіпертензія» (ЛАГ) є підвищення тиску в легеневійартерії >25 мм рт. ст. у спокої й >30 мм рт. ст. при навантаженні.У здорових людей величина даного показника коливається в ме-


жах від 9 до 16 мм рт. ст. за умови, що тиск заклинювання леге-невих капілярів або кінцевий діастолічний тиск у лівому шлуноч-ку становить <15 мм рт. ст., а легеневий судинний опір(ЛСО) — >3 од. Вуда (або 240 дин•с•см-5) . Первинна легеневагіпертензія асоціюється з важким ціанозом і позначається нерідкояк «чорна» кардіопатія, або cardiopathia nigra.

Класифікація

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) визначається як група зах-ворювань, які характеризуються прогресуючим наростанням опорулегеневих судин, що приводить до правошлуночкової недостатності йраптової смерті. Спочатку ЛАГ включала первинну легеневу гіпертен-зію й легеневу гіпертензію, викликану різними станами, такими як си-стемні захворювання сполучної тканини, вроджені аорто-легеневі шунти,портальна гіпертензія, ВІЛ-інфекція. Перераховані вище стани викли-кають схожі патологічні обструктивні зміни легеневої мікроциркуляції.

Для полегшення виявлення, діагностики й лікування багатьохформ легеневої гіпертензії ВООЗ сприяла проведенню спеціальноїміжнародної конференції з проблеми легеневої артеріальної гіпер-тензії в 1998 році в місті Евіан, Франція, де була сформульованаофіційна класифікація (табл. 1).

Особливу увагу на конференції було приділено двом формам —спорадичній і сімейній, об’єднаним на той період як «Первинна ле-генева гіпертензія». Було встановлено, що середня тривалість життяв пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ до застосування специфічної терапіїв середині 1980-х становила 2,8 років.

Класифікація, прийнята ВООЗ у м. Евіан (Франція), відображаланове розуміння легеневої гіпертензії, виділяючи подібності й розход-ження між первинною легеневою гіпертензією з невідомою етіоло-гією і вторинною, обумовленою колагеновими захворюваннями, врод-женими й набутими вадами серця, портальною гіпертензією, ВІЛ-інфекцією, дією лікарських препаратів. Відповідно до цієї діагностич-ної класифікації виділяють п’ять типів легеневої гіпертензії (ЛГ):


Таблиця 1Класифікація Евіан

(Евіан, Франція, 1998)

1. Легенева артеріальна гіпертензія.

1.1 Первинна легенева гіпертензія:1.1.1 спорадична;1.1.2 сімейна.

1.2 Асоційована з:1.2.1 колагенозами судин;1.2.2 вродженими системно-легеневими шунтами;1.2.3 портальною гіпертензією;1.2.4 ВІЛ-інфекцією;1.2.5 медикаментами/токсинами:

анорексигенами;іншими.

1.2.6 персистуючою легеневою гіпертензією немовлят;1.2.7 іншими станами.

2. Легенева венозна гіпертензія:

2.1 Лівостороння хвороба передсердя або шлуночка.2.2 Лівостороння хвороба клапана серця.2.3 Зовнішнє передавлення легеневих вен:

2.3.1 фіброзуючий медіастиніт;2.3.2 (лімфо)аденопатія/пухлини.

2.4 Легенева венооклюзивна хвороба.2.5 Інші.

3. Легенева гіпертензія, пов’язана з розладами дихальної системиабо гіпоксемією:

3.1 Хронічна обструктивна хвороба легенів.3.2 Інтерстиціальна хвороба легенів.3.3 Розлади дихання під час сну.3.4 Альвеолярна гіповентиляція.3.5 Хронічний вплив високогір’я.3.6 Неонатальна хвороба легенів.3.7 Альвеолярно-капілярна дисплазія.3.8 Інші.

4. Легенева гіпертензія, викликана хронічною тромботичноюабо емболічною хворобою:


— ЛГ артеріальна (ЛАГ).— ЛГ венозна (ЛВГ),— ЛГ у сполученні із захворюваннями респіраторної систе-

ми й/або з гіпоксемією,— ЛГ внаслідок хронічного тромбозу й/або тромбоемболії

легеневої артерії.— ЛГ внаслідок безпосереднього порушення легеневого

кровообігу.

Необхідно сказати, що термін «легенева артеріальна гіпертен-зія» (ЛАГ) включає безліч легеневих гіпертензивних хвороб різноїетіології, але подібних за клінічним проявом та в більшості ви-падків подібних відповіддю на лікування. Спочатку ЛАГ містила всобі первинну легеневу гіпертензію (ПЛГ) і легеневу гіпертензію,пов’язану з ліво-правим скиданням (шунтом), колагеново-судин-ними хворобами, портальною гіпертензією, інфікуванням ВІЛ,прийомом ліків або дієтичних продуктів і персистуючою феталь-ною циркуляцією. Об’єднання легеневої гіпертензії в одну великугрупу клінічно схожих захворювань, на думку авторів класифі-

4.1 Тромбоемболічна закупорка проксимальних легеневих артерій;4.2 Закупорка дистальних легеневих артерій:

4.2.1 легенева емболія (тромбами, пухлинами, яйцями пара-зитів і самими паразитами, сторонніми предметами);

4.2.2 місцевий тромбоз;4.2.3 серповидноклітинна анемія.

5. Легенева гіпертензія, викликана порушеннями внаслідок без-посереднього ураження легеневих судин:

5.1 Запального ґенезу:5.1.1 шистосомоз;5.1.2 саркоїдоз;5.1.3 інші.

5.2 Легеневий капілярний гемангіоматоз.


кації, дозволяло клініцистові визначати план обстеження пацієнтіві тактику лікування.

На III-ому міжнародному симпозіумі (Венеція, 2003) буладана детальна аналітична оцінка діагностичної можливості кла-сифікації Евіан з клінічної, дослідницької й епідеміологічної точ-ки зору. Практично всі учасники погодилися з тим, що класифі-кація корисна в першу чергу для клінічних та епідеміологічнихцілей і менш корисна для дослідження. Така оцінка учасниківсимпозіуму не була несподіваною, оскільки дослідження ста-вало все більше й більше присвяченим молекулярним та експе-риментальним аспектам хвороби, тоді як класифікація Евіан зо-середжена на діагнозі й лікуванні.

Нова класифікаційна система, прийнята на Всесвітньому Симпо-зіумі по Легеневій Артеріальній Гіпертензії у Венеції в 2003 році пред-ставляє по суті модифікований варіант класифікації Евіан (табл. 2).

Таблиця 2

1. Легенева артеріальна гіпертензія:

1.1 Ідіопатична;1.2 Сімейна;1.3 Асоційована з:

1.3.1 Захворюваннями сполучної тканини;1.3.2 Вродженими аорто-легеневими шунтами;1.3.3 Портальною гіпертензією;1.3.4 ВІЛ-інфекцією;1.3.5 Лікарськими препаратами й токсичними речовинами;1.3.6 Іншими причинами (захворювання щитоподібної залози,

хвороба Андерсона (Гірке), хвороба Гоше, спадкоємнагеморагічна телеангіектазія, гемоглобінопатії, мієлопро-ліферативні захворювання, спленектомія).


Клінічна класифікація легеневої гіпертензії(Венеція, Італія, 2003)

У новій редакції класифікації ВООЗ (Венеція, 2003) збереже-ний основний патогенетичний принцип, передбачений класифіка-цією Евіан (1998), — виділення п’яти типів легеневої гіпертензії.Таблиця 3 демонструє вихідну класифікацію ВООЗ, Евіан (1998) ізміни, запропоновані у Венеції (2003).

1.4 Викликана значним ураженням венозної або капілярної ланки:1.4.1 Легенева венооклюзивна хвороба;1.4.2 Легеневий капілярний ангіоматоз.

1.5 Персистуюча легенева гіпертензія немовлят.

2. Легенева гіпертензія, викликана захворюваннями лівого серця:

2.1 Захворювання вражає ліве передсердя або шлуночок;2.2 Ураження клапанного апарата лівих відділів серця.

3. Легенева гіпертензія, викликана захворюваннями легенів і/абогіпоксією:

3.1 Хронічні обструктивні захворювання легенів;3.2 Інтерстиційні захворювання легенів;3.3 Порушення дихання під час сну;3.4 Порушення альвеолярної вентиляції;3.5 Постійне перебування у високогірних умовах;3.6 Вади розвитку.

4. Легенева гіпертензія внаслідок хронічного тромботичного й/абоемболічного захворювання:

4.1 Тромбоемболія проксимальних легеневих артерій;4.2 Тромбоемболія дистальних легеневих артерій;4.3 Легенева емболія (пухлина, паразити, сторонні предмети).

5. Змішана: саркоїдоз, гістіоцитоз Х, лімфангіоматоз, компресіялегеневих судин (аденопатія, пухлина, фіброзуючий медіастиніт).


Таблиця 3

Легенева артеріальна гіпертензія.

Первинна легенева гіпертензія:Спорадична;Сімейна, асоційована з:— захворюваннями сполучної

тканини;— ВІЛ-інфекцією;

— портальною гіпертензією;— анорексигенами;— персистуючою легеневою

гіпертензією немовлят;— синдромом Ейзенменгера

Інші форми легеневої гіпертензії:— легенева венозна гіпертензія

(наприклад, вторинна при па-тології лівих відділів серця);

— легенева гіпертензія, пов’яза-на із захворюваннями дихаль-ної системи;

— хронічна тромбоемболічналегенева гіпертензія (наприк-лад, вторинна при легеневійемболії);

— змішані порушення, що вра-жають легеневі судини (на-приклад, саркоїдоз).

Вихідні критерії ВООЗ,Евіан (1998)

Поняття первинна легенева гіпер-тензія більше не використується.

Ідіопатична ЛАГСімейна ЛАГ, пов’язана з:— захворюваннями сполучної

тканини;— препаратами для лікування

ВІЛ-інфекції й токсинамиВІЛ;

— портальною гіпертензією;— анорексигенами;— персистуючою легеневою

гіпертензією немовлят;— вираженим венозним і/або

капілярним ураженням

Інші форми легеневої гіпертензії:— легенева гіпертензія з патоло-

гією лівого серця;

— легенева гіпертензія з патоло-гією легенів і/або гіпоксе-мією;

— легенева гіпертензія внаслі-док хронічного тромбозу й/або емболії;

— змішані порушення, що вра-жають легеневі судини (на-приклад, саркоїдоз).

Оновлений варіант,Венеція (2003)


Класифікація легеневої артеріальної гіпертензії ВООЗ (Евіан, 1998) і нова модифікація (Венеція, 2003)

При порівняльній оцінці двох класифікацій необхідно відзна-чити, що суттєвим моментом в останній класифікації є заміна тер-міна первинна легенева гіпертензія на ідіопатична ЛАГ і виділеннясімейної ЛАГ в окрему категорію. Крім того, ЛАГ визнається якбільш «пов’язана з», ніж «вторинно обумовлена» стосовно такихзахворювань як дифузні захворювання сполучної тканини, ВІЛ-інфекція й портальна гіпертензія. Модифікований варіант класифі-кації гіпертонічної легеневої хвороби включає не тільки ранішеописані класи, але й ізольований легеневий артеріїт і легеневийкапілярний гемангіоматоз, які визнані як причини легеневої гіпер-тензії. Всі типи легеневих гіпертензивних станів, так само, як і вЕвіанській класифікації, розділені на п’ять категорій у відповідністьз домінуючими структурними пошкодженнями артеріальної стінки— це легенева артеріальна гіпертензія, легенева венозна гіпертен-зія, ЛАГ, асоційована з розладами дихальної системи або гіпоксе-мією, ЛАГ, викликана хронічною тромботичною або емболічноюхворобою й ЛАГ, викликана ушкодженнями легеневих судин.Термін «первинна легенева артеріопатія» з «тромботичними уш-кодженнями» кращий, ніж «тромбоемболічні» ушкодження, оск-ільки переважне залучення периферичних м’язових артерій і ар-теріол у цих пацієнтів припускає скоріше тромбоз in situ, ніж ембо-лію. Додатково на Симпозіумі по гіпертензії легеневої артерії леге-нева венооклюзивна хвороба (ЛВОХ) і легеневий капілярний ге-мангіоматоз (ЛКГ) були включені в ЛАГ через високу частку арте-ріопатії в цих умовах, подібності факторів ризику з ЛАГ (ВІЛ, прийомліків), сімейних випадків. Була висунута гіпотеза, що ЛАГ, ЛВОХ іЛКГ можуть представляти частину спектра однієї й тієї ж хвороби,або інші (що відрізняються) реакції на схожі ушкодження.

В 3-їй Венеціанській клінічній класифікації легеневої гіпертензії,на думку Т.А.Батиралієва із співавт. (2007), необґрунтовано роз-ширена категорія ЛАГ за рахунок включення в неї венооклюзив-ної хвороби легенів і гемангіоматозу легеневих капілярів. Як відо-


мо, в класифікації Евіан первинна ЛГ, венооклюзивна хворобалегенів і гемангіоматоз легеневих капілярів відносилися до різнихкатегорій ЛГ, що представлялося цілком логічним. Так, веноок-люзивна хвороба легенів, яку патоморфологи позначають як леге-нева оклюзивна венопатія, відносилася до категорії легеневої ве-нозної гіпертензії поряд із захворюваннями лівих відділів серця. УВенеціанській класифікації венооклюзивну хворобу легенів (аболегеневу оклюзивну венопатію) і гемангіоматоз легеневих капі-лярів (або легеневу мікроваскулопатію) чомусьоб’єднали в одну категорію з ідіопатичною (первинною) ЛАГ, не-зважаючи на значні розходження в гістопатологічних змінах і те-рапевтичних підходах.

Разом з тим, Венеціанська клінічна класифікація ЛГ одер-жала визнання експертів Європейського товариства кардіологів(ЄТК). Обґрунтовуючи об’єднання різних за етіологією, патоге-незом й клінічними проявам клінічних синдромів в одну катего-рію ЛАГ у Венеціанській «клінічній» класифікації, експерти ЄТКстверджують, що всі ці форми ЛГ мають подібні патофізіологічнімеханізми й клінічні прояви і в багатьох випадках дають однако-ву реакцію на медикаментозну терапію. Але, природно, виникаєпитання, що є загального в патогенетичних механізмах ідіопа-тичної ЛАГ і ЛАГ у хворих з вродженими вадами серця з сис-темно-легеневим шунтом? В основі першої форми ЛАГ лежитьстійка легенева вазоконстрикція, викликана невідомими причи-нами, яка супроводжується значним підвищенням легеневого су-динного опору (ЛСО) і в кінці-кінців приводить до обструкціїлегеневих артерій. Навпаки, першопричина другої форми ЛАГочевидна — це гіперволемія малого кола кровообігу при віднос-но невеликому підвищенні ЛСО. Навіть при значних внутрішньосерцевих дефектах ЛСО значно підвищується лише через роки врезультаті реактивної легеневої вазоконстрикції й вторинних об-структивних ураженнях легеневих артерій.

Клінічні прояви ідіопатичної і сімейної ЛАГ, дійсно, подібні.Але в чому подібність клінічних проявів ідіопатичної (або сімей-


ної) ЛАГ і асоційованої форми ЛАГ? Що загального в клінічнійкартині ЛАГ у хворих з колагенозами, дефектом міжшлуночко-вої перегородки, ВІЛ-інфекцією, портальною гіпертензією й гіпер-тиреозом? Чи розрізняються клінічні прояви навіть двох родин-них колагенозів — системної склеродермії й системного черво-ного вовчака.

У більшості хворих з ЛГ клінічна картина визначається симп-томами й ознаками основного захворювання, а це означає, щонавряд чи можна знайти багато загального в клінічних проявахпервинної (ідіопатичної) ЛАГ, асоційованих форм ЛАГ і ЛГ, на-приклад, у хворих з лівошлуночковою серцевою недостатністюабо хронічним обструктивним захворюванням легенів (ХОЗЛ).

З клінічної точки зору немає суттєвої різниці між ЛАГ, асоці-йованою, наприклад, з дефектом міжшлуночкової перегородки і ЛГу хворих з мітральним стенозом або дилатаційною кардіоміопатією,які у Венеціанській класифікації віднесені до різних категорій ЛГ.Немає також суттєвої клінічної різниці між ЛАГ, асоційованою, на-приклад, із системною склеродермією, при якій часто вражаютьсялегені, і ЛГ у хворих з ХОЗЛ. У той же час у багатьох випадках напідставі клініко-інструментальних даних не завжди можна розме-жувати ідіопатичну ЛАГ і ЛГ, обумовлену рецидивуючими тромбо-емболіями гілок легеневої артерії. Розмежування між ідіопатичноюЛАГ, сімейною ЛАГ і ЛАГ, асоційованою з прийомом ліків, доситьумовне, оскільки хворий з підозрою на ЛАГ найчастіше не знає пронаявність і характер захворювань у своїх найближчих родичів, алікар може тільки припускати зв’язок розвитку ЛАГ із прийомомтаких лікарських препаратів, як деякі анорексигени або амфетамі-ни, або вживанням токсичної рапсової олії. Тим більше, що хворийз ЛАГ може заперечувати прийом, наприклад, заборонених ано-рексигенів або не знати, що амфетаміни містяться в популярних«тайських таблетках» для схуднення. У клінічній практиці, на нашпогляд, рано відмовлятися від терміна «первинна легенева гіпертен-зія (або артеріальна гіпертензія)». Зрозуміло, при формулюванні діаг-нозу первинної ЛАГ можна уточнити, чи йде в конкретному випад-


ку мова про сімейні випадки захворювання або про випадки, пов’я-зані з прийомом анорексигенів, ВІЛ-інфекцією, портальною гіпер-тензією або гіпертиреозом. Адже анорексигени, ВІЛ-інфекція, пор-тальна гіпертензія або гіпертиреоз — не причини ЛАГ, а лише фак-тори ризику її розвитку. Зв’язок прийому анорексигенів або наяв-ності вищезазначених факторів ризику з виникненням ЛАГ є не при-чинно-наслідковою, а ймовірнісною, тому в кожному конкретномувипадку ЛАГ неможливо беззастережно стверджувати, чи є вонадуже рідкісним ускладненням, наприклад цирозу печінки з порталь-ною гіпертензією (або гіпертиреозу) або мова йде про випадковесполучення цих захворювань та ідіопатичної ЛАГ.

У ряді робіт вказується, що для ідіопатичної, сімейної та ЛАГ,асоційованої з ураженням прекапілярної частини легеневого русла,характерні однотипні гістопатологічні зміни в легеневих судинах увигляді гіпертрофії середньої оболонки, стовщення інтими й адвен-тиції, які викликають звуження та облітерацію просвіту легеневихартерій м’язового типу. Однак виникає питання, чи може подібністьморфологічних змін служити достатньою підставою для об’єднаннярізних за етіологією й патогенезом синдромів в одну «клінічну»категорію ЛАГ? Адже ніхто не намагається групувати системні ар-теріальні гіпертензії залежно від патоморфологічних змін в органах-мішенях, тим більше що самі експерти ЄТК і ВООЗ визнають, щогістопатологічні зміни при ЛАГ не завжди можна відрізнити від та-ких при хронічній тромбоемболічній ЛГ, а типові зміни в легеневихсудинах у хворих з ідіопатичною та асоційованими формами ЛАГвідрізняються від змін у хворих з венооклюзивною хворобою ле-генів і гемангіоматозом легеневих капілярів.

Разом з тим, варто звернути увагу на той факт, що на сьо-годні існують переконливі морфометричні та імуногістохімічні роз-ходження в морфогенезі прекапілярної частини легеневого судин-ного русла при первинній і вторинній легеневій гіпертензії. Крімтого, подібність патогенетичних механізмів і патоморфологічнихзмін у легеневих артеріях, на наш погляд, не може служити дос-татньою підставою для того, щоб у клінічній класифікації об’єдна-


ти в одну категорію різні за етіологією й патогенезом форми ЛАГ,що протікають з наявністю або відсутністю симптомів і ознак пев-них захворювань внутрішніх органів.

Головний недолік Венеціанської «клінічної» класифікації по-лягає не в необґрунтованому об’єднанні різнорідних за етіологієюй патогенезом синдромів, а в порушенні самих принципів укла-дення клінічних класифікацій. Дійсно, синдром ЛАГ майже завж-ди є ускладненням інших захворювань, тому в клінічній класифі-кації не ускладнення захворювань повинні групуватися за тимиабо іншими ознаками, а самі захворювання, як це робилося в кла-сифікації хронічного легеневого серця експертами ВООЗ (1960).

Загальним недоліком майже всіх клінічних класифікацій, щорозроблюються останнім часом ученими, включаючи Венеціансь-ку, є те, що в них не допускається існування некласифікованих таінших форм захворювань або синдромів, які нерідко зустрічають-ся в реальній клінічній практиці. У Венеціанській класифікації, на-приклад, відсутня категорія некласифікованої ЛГ, хоча катетери-зація правих відділів серця, яка потрібна для верифікації діагнозу,виконується далеко не у всіх хворих з підозрою на ЛГ. Те ж самеможна сказати про категорії сполученої ЛГ, що, ймовірно, зустр-ічається набагато частіше, ніж первинна (ідіопатична) ЛАГ. Так, ухворого з важкою лівошлуночковою недостатністю цілком можнаприпустити наявність венозної ЛГ. Малорухомий спосіб життя хво-рого й застій крові в нижніх кінцівках сприяють розвитку тромбо-зу глибоких вен, який поряд з миготливою аритмією схильний дотромбоемболії гілок легеневої артерії й розвитку хронічної тром-боемболічної ЛГ. Нарешті, якщо цей хворий до того ж є зліснимкурцем, то в нього цілком може бути також ЛГ, пов’язана з ХОЗЛ.В результаті у хворого з важкою лівошлуночковою недостатністюв основі підвищення тиску в легеневій артерії можуть бути кількамеханізмів. Ця ситуація чомусь не передбачається у Венеціанськійклінічній класифікації ЛГ.

Із клінічної точки зору здається необґрунтованою відмова відзвичного терміна «первинна легенева або легенева артеріальна гіпер-


тензія». Багато фахівців з ЛАГ не квапляться використати Венеціансь-ку клінічну класифікацію ЛГ у своїй роботі, як, втім, й Евіанську.

У 2005 р. в огляді, присвяченому діагностиці й лікуваннюЛАГ, L.Rubin і Badesch D.B протиставляють ЛГ і ЛАГ. Вони визна-чають ЛГ як ускладнення серцево-легеневих захворювань, вклю-чаючи важке обструктивне захворювання легенів і дисфункціюлівого шлуночка. Всупереч Венеціанській класифікації, під ЛАГмається на увазі підвищення тиску в легеневій артерії під час відсут-ності серцево-легеневого захворювання. При цьому L. Rubin іBadesch D.B. розрізняють: 1) ЛАГ без явної причини (ідіопатичніабо сімейні випадки); 2) ЛАГ, яка є ускладненням системного зах-ворювання, наприклад колагенозу (начебто дифузний пневмоскле-роз не служить одним з характерних проявів, наприклад систем-ної склеродермії), ВІЛ-інфекції або хронічній хворобі печінки;3) ЛАГ, яка є результатом застосування анорексигенів з групи по-хідних фен-флюраміна, а також амфетамінів або кокаїну. В 2006 р.експерт ВООЗ і ЄТК R. Barst та співавт. визначають ЛАГ як ідіо-патичний процес або як компонент різних патологічних процесів,включаючи хронічні тромбоемболічні захворювання, колагенози,вроджені вади серця або вплив таких екзогенних факторів, як ано-рексигени або ВІЛ-інфекція. При цьому вони забувають, що вЕвіанській і Венеціанській класифікаціях тромбо-емболічна ЛГ невідноситься до категорії ЛАГ на відміну від ідіопатичної ЛАГ абоЛАГ, пов’язаної з колагенозами, вродженими вадами серця абоприйомом ліків.

Функціональна класифікація NYHA/WHO (1998)клінічного класу легеневої гіпертензії

Клінічна оцінка функціонального стану хворого з легеневоюартеріальною гіпертензією має важливе значення для визначення нетільки прогнозу, але й показань до катетеризації правих відділів сер-ця й призначення більш «агресивної» медикаментозної терапії. В 1998році на Всесвітньому симпозіумі з первинної ЛГ в Евіані (Франція)експерти ВООЗ (WHO) запропонували для оцінки важкості стану


хворих з ЛАГ використати модифіковану функціональну класифі-кацію Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), яку часто умовно на-зивають функціональною класифікацією NYHA/WHO (табл. 4).

Таблиця 4

Функціональна класифікація (NYHA-класи)легеневої гіпертензії

Клінічний стан пацієнтів з легеневою гіпертензією оцінюєтьсяна підставі толерантності у них фізичного навантаження і розподі-ляється на 4 класи (NYHA I-IV). Необхідно звернути увагу на те,що в дітей висота пульмонально-артеріальних тисків корелює до-сить умовно із клінічною симптоматикою.

I

II

III

IV

Пацієнти з легеневою гіпертензією, але без обмеження своєїфізичної активності. Нормальне фізичне навантаження невикликає диспное, втоми, болю у грудях або синкопальнихстанів.

Пацієнти з легеневою гіпертензією, легким обмеженнямсвого фізичного навантаження. Ніяких проблем нема в умо-вах спокою; нормальне фізичне навантаження не викликаєнадмірного диспное, втоми, болю у грудях або синкопаль-них станів.

Пацієнти з легеневою гіпертензією і явним обмеженням своєїфізичної активності. Ще немає ніяких проблем у стані спо-кою; нормальне навантаження викликає надмірне диспное,втому, біль у грудях або синкопальні стани.

Пацієнти з легеневою гіпертензією, нездатні до будь-якогофізичного навантаження. У пацієнтів є ознаки недостатностілівого серця. Диспное й/або втома також у стані спокою;посилення симптоматики при найменшій активності.

Клас Визначення


Функціональна класифікація NYHA/WHO (1998) має певніобмеження. Ці обмеження не дозволяють використати її для оцінкиважкості клінічного стану ряду хворих з легеневою гіпертензією,наприклад, хворих з ХОЗЛ або лівошлуночковою серцевою недо-статністю, в яких задишка не має ніякого відношення до рівня тис-ку в легеневій артерії. При вроджених вадах серця задишка, щовиникає при фізичному навантаженні, — це, як гадають, не більше,ніж прояв гіпервентиляції, яка не пов’язана із серцевою недостат-ністю. У реальній клінічній практиці функціональна класифікаціяNYHA/WHO (1998) застосовна для оцінки важкості клінічного ста-ну хворих без супутніх захворювань серця й легенів, які можутьвикликати задишку, слабість, болі в грудній клітці або напівнепри-томні стани, але ці хворі становлять украй незначну частину всіххворих із ЛГ.

Функціональна класифікація NYHA/WHO в останні роки вико-ристовується для оцінки важкості клінічного стану хворих з ЛАГ убільшості рандомізованих контрольованих досліджень, головнимчином, пацієнтів з первинною (ідіопатичною) ЛАГ і хворих з ЛАГ,асоційованою з колагенозами або вродженими вадами серця.

У проспективних дослідженнях, проведених у 80-і та 90-і рокиминулого сторіччя (зокрема, в National Prospective Registry), дляоцінки важкості клінічного стану хворих з первинною (ідіопатич-ною) ЛАГ використали функціональну класифікацію NYHA (1964),відповідність якої функціональній класифікації NYHA/WHO (1998)не було доведено. У результаті цього у хворих з ЛАГ порівнянняпрогностичного значення функціонального класу за класифікацієюNYHA та за класифікацією NYHA/WHO неможливе. Яка би функ-ціональна класифікація не використовувалася для оцінки станухворих з ЛАГ, підставою для призначення більш «агресивної» ме-дикаментозної терапії, яка є дорогою й не цілком безпечною, у цейчас служить у першу чергу виражена симптоматика, що значнообмежує повсякденну фізичну активність хворих.

25Розділ 2. Етіологія

Розділ 2

ЕТІОЛОГІЯ

Істинна причина первинної легеневої гіпертензії дотепер зали-шається невідомою і в її походженні передбачається участь декіль-кох етіологічних факторів. Так, у частини хворих з первинною ле-геневою гіпертензією з мінімальними патоморфологічними змінамилегеневих судин головним патогенетичним ме-ханізмом передба-чається вазоконстрикція, механізм якої обумовлений нейрогумораль-ними впливами. Підтвердженням даноїгіпотези є виявлене в ряді випадків «гостре» зниження судинно-гоопору в малому колі кровообігу при застосуванні вазодилататорівабо інгаляції кисню. В 15-20% жінок перші симптоми первинноїлегеневої гіпертензії з’являються незабаром після пологів, вказую-чи тим самим на можливий патогенетичний «внесок» у розвитокзахворювання нерозпізнаної тромбоемболії або ембо-лізації легене-вих судин амніотичною рідиною. У деяких пацієнтів захворювання,можливо, є результатом недіагностованої леге-невої тромбоемболії, «вихідної» з вен нижніх кінцівок і малоготаза (тобто, по суті своїй це постемболічна легенева гіпертензія).Збільшення числа випадків первинної легеневої гіпертензії не-рідко пов’язане із призначенням анорексигенного препаратуамінорекса фумарата (Aminorex fumarate), по своїй хімічнійструктурі подібного з ефедрином. Алкалоїди рослини Crotalaria, якавходить до складу ряду трав’яних зборів, в експерименті виклика-


ють розвиток легеневої гіпертензії в пацюків і розглядають-ся як один з потенційних причинних факторів первинної леге-невоїгіпертензії у людини. Прийом оральних контрацептивівтакож може мати відношення до виникнення первинної легеневоїгіпертензії, особливо при наявності ряду факторів — системногочервоного вовчака, сімейних випадків захворювання.

У значного числа хворих на первинну легеневу гіпертензію де-бюту захворювання передує поява синдрому Рейно. Подібна клінічнаконстеляція з урахуванням того факту, що синдром Рейно нерідковиявляють при склеродермії, системному червоному вовчаку, рев-матоїдному артриті й дерматоміозиті, дозволяє ряду авторів розгляда-ти первинну легеневу гіпертен-зію в колі системних захворюваньсполучної тканини. Більше того, у частині випадків має місце«співдружній» перебіг первинної легеневої гіпертензії й системногочервоного вовчаку в одного хворого. Існує погляд на первинну леге-неву гіпертензію як на вроджену патологію, однак така характернадля синдрому Ейзенменгера ознака, як тісне розташування еластич-них волокон у стінці легеневої артерії, при цьому захворюванні відсутня.Нарешті, описані й сімейні випадки первинної легеневої гіпертензії. Водному з досліджень «сімейного» захворювання підтверджені пору-шення системи фібринолізу.

Діагноз «первинна, або ідіопатична легенева гіпертензія» не-рідко виставляється при безлічі станів, де має місце підйом легене-вого артеріального тиску, у той час, як причина цього підйому буланепояснена. Таке трактування спостережень ідіопатичної легеневоїгіпертензії, ймовірно, обумовлене широким розмаїттям морфологі-чних змін у судинах легенів у випадках, діагностованих і повідом-лених як первинна легенева гіпертензія.

Дослідження на експериментальних тваринах і вивчення в лю-дини показали, що в більшості випадків пусковим фактором слу-жить ушкодження ендотелію легеневих судин, що веде до пору-шення регуляції судинного тонусу, вазоконстрикції, активації тром-боцитів і тромбозу. Крім того, має місце викид простагландинів таінших біологічно активних речовин, під дією яких відбуваються струк-турні зміни легеневих артерій.


До факторів ризику первинної легеневої гіпертензії відносять-ся гіпертонічна хвороба, ВІЛ-інфекція, портальна гіпертензія, ко-лагенози, вроджені вади серця, які супроводжуються збільшен-ням легеневого кровотоку, і прийом анорексантів.

Досить ймовірно, що первинна легенева гіпертензія має гене-тичні основи. Приблизно в 7% випадків це сімейне захворюванняз аутосомно-домінантним спадкуванням, антиципацією і неповноюпенетрантністю. Антиципація означає тенденцію до більш ранньогорозвитку захворювання в наступних один за одним поколіннях;вона характерна для спадкових хвороб, обумовлених збільшен-ням числа тринуклеотидних повторів.

Американські вчені встановили, що вірус герпесу нерідко вияв-ляється в стінці артерій при первинній легеневій гіпертензії, у той часяк при вторинній легеневій гіпертензії цього не спостерігається, Мож-ливо, інфікування вірусом герпесу людини 8 типу (ВГЛ-8) відіграєважливу роль у патогенезі первинної легеневої гіпертензії. ВГЛ-8 —недавно відкритий герпес-вірус вважається причиною розвитку сар-коми Капоши. Автори провели аналіз легеневої тканини, взятої в 16пацієнтів із ПЛГ, 14 хворих із вторинною легеневою гіпертензією (ВЛГ)і 5 здорових осіб із групи контролю. Визначалася наявність у біопта-тах антигенів ВГЛ-8 — LANA-1 і циклін-гену. LANA-1 був ідентифі-кований в 10 хворих із ПЛГ і в жодного з учасників із ВЛГ, циклін-ген — в 10 пацієнтів і 1 хворого, відповідно. У групі контролю анти-гени ВГЛ-8 не виявлялися. При гістологічному та імуногістохімічно-му дослідженні виявилося, що при ПЛГ ураження артерій вкрай на-гадує картину ураження шкіри при саркомі Капоши. Однак не вик-лючено, що ПЛГ сприяє прогресуванню інфекції ВГЛ-8, а не навпа-ки. Гістологічні дані свідчать на користь того, що ВГЛ-8 бере участьу патогенезі ПЛГ. Інфікування ВГЛ-8 та експресія антигенів вірусу влегенях викликає ріст моноклональних ендотеліоцитів і мутації сома-тичних ендотеліоцитів, обумовлюючи плексиформне ураження арте-ріального русла.

Можливо, захворювання має полігенну природу. Тоді спорадичнівипадки захворювання будуть пояснюватися генетичною схильністю,що реалізується під дією провокуючих факторів.


Фактори ризику

Вкрай низька поширеність ідіопатичної ЛАГ у популяції ут-рудняють вивчення її етіології й патогенезу, змушуючи звертатиособливу увагу на зв’язок ідіопатичної ЛАГ з різними факторамиабо захворюваннями. На підставі результатів епідеміологічних дос-ліджень і клінічних спостережень виявлений цілий ряд можливихфакторів ризику розвитку ЛГ.

Фактором ризику розвитку ЛАГ вважається будь-який фак-тор або стан, які, як вважають, відіграють сприяючу роль у патоге-незі захворювання. Фактори ризику можуть включати ліки й хімічніречовини, захворювання й фенотипи (вік, стать). Термін «асоційо-вані стани» використовується в тих випадках, коли є статистичнозначиме підвищення частоти ЛАГ у зв’язку з даним сприяючимфактором, хоча немає явного причинно-наслідкового зв’язку міжфактором і ЛАГ.

Абсолютний ризик, пов’язаний з відомими в даний час фактора-ми ризику розвитку ЛАГ, звичайно низький. Наприклад, ЛАГ розви-вається менше ніж в 1% людей, які приймали анорексигени. Томуприпускають, що в розвитку ЛАГ важливу роль відіграють індивіду-альна чутливість або генетична схильність.

На симпозіумі в м. Евіан (Франція) фактори ризику й асоцій-овані стани були розділені на кілька категорій залежно від ступенядоведеності зв’язку між фактором і ЛАГ:

— «визначений» вказує, що зв’язок фактора з розвитком ЛГґрунтується на декількох погоджених одне з одним спос-тереженнях, включаючи велике контрольоване дослідженняабо безперечне епідеміологічне дослідження;

— «досить імовірний» вказує, що зв’язок фактора з роз-витком ЛГ ґрунтується на декількох погоджених спосте-реженнях (включаючи серії спостережень за великим чис-лом випадків і великі дослідження), які проте не виявилипевних причин ЛГ;

— «можливий» вказує, що зв’язок фактора з розвитком ЛГпередбачається на підставі окремих спостережень, регістрів


або висновків експертів;— «малоймовірний» вказує, що зв’язок фактора ризику з

розвитком ЛГ передбачався, однак не був підтвердженийв контрольованих дослідженнях.

З факторів ризику розвитку ЛАГ найбільша увага звертаєтьсяна лікарські препарати. Інтерес до цієї проблеми цілком зрозумілий,оскільки заборона на використання лікарських препаратів, що вик-ликають ЛАГ або призводять до її розвитку, в даний час є єдинимефективним способом первинної профілактики ідіопатичної ЛАГ.

Однією з частих причин розвитку ЛАГ є використання деякихлікарських препаратів або заборонених речовин, які використову-ються як психостимулятори або для пригнічення апетиту при ліку-ванні ожиріння.

З лікарських препаратів у першу чергу необхідно згадати ано-рексигени із групи амфетамінів: амінорекс (меноцил), фенфлю-рамін (пондимін) і дексфенфлюрамін (ізоліпан, редукс). Із забо-ронених речовин до факторів ризику розвитку ЛАГ відносятьсямета-амфетаміни й кокаїн.

Дані західноєвропейського дослідження IPPHS про причиннуроль фенфлюраміну і його похідних у розвитку первинної ЛАГ булипідтверджені у двох проспективних дослідженнях, виконаних у США.

При проведенні дослідження SNAP (Surveilance of NorthAmerican Pulmonary Hypertension) за 14 місяців в 12 медичнихцентрах Північної Америки були зібрані відомості про 559 хворихіз ЛГ. При опитуванні хворих звертали увагу на вживання анорек-сигенів, амфетамінів і антидепресантів. З анорексигенів урахову-вали прийом похідних фенфлюраміну й фентерміну, а також такихпрепаратів, як фендиметразін, мазиндол, діетилпропіон і препара-ти, що містять фенілпропаноламін.

Отримані дані підтвердили припущення про причинну рольпохідних фенфлюраміну в розвитку первинної ЛАГ. Був установ-лений виразний зв’язок між прийомом фенфлюрамінів і діагнозомпервинної ЛАГ, але не вторинної ЛАГ.

При аналізі даних дослідження SNAP звертала на себе увагунезвичайно висока частота застосування анорексигенів в анам-


незі хворих із вторинною ЛАГ (11,4%). Це дозволяло дослідни-кам припустити, що прийом анорексигенів збільшує ймовірністьрозвитку ЛАГ у хворих з іншими захворюваннями, які можутьвикликати вторинну ЛГ.

Про застосування антидепресантів повідомили 12,2% хво-рих з первинною ЛАГ і 17,1% хворих із вторинною ЛАГ. Алецей факт чомусь не привернув уваги дослідників SNAP, і зв’я-зок розвитку ЛАГ із прийомом антидепресантів вони не сталививчати. Тим часом настільки висока частота застосування ан-тидепресантів в анамнезі хворих з первинною і вторинною ЛГдозволяє припустити, що антидепресанти також, як і анорексиге-ни, можуть приводити до розвитку ЛАГ. У першу чергу можнаприпускати можливу роль антидепресантів із групи інгібіторівзворотного захоплення серотоніну, молекулярні й клітинні механі-зми дії яких подібні з такими у похідних фенфлюраміну. Аджеосновний механізм дії інгібіторів зворотного захоплення серото-ніну полягає в блокаді серотонінового транспортера, що перено-сить серотонін від пресинаптичної мембрани всередину нейронів.Серотоніновий транспортер, очевидно, також бере участь у за-хопленні позаклітинного серотоніну тромбоцитами й нейроепіте-ліальними клітинами легенів. До речі, фенфлюрамін і дек-сфенфлюрамін також здатні блокувати серотоніновий транспор-тер. Блокада серотонінового транспортера сприяє нагромаджен-ню серотоніну в позаклітинному просторі й тим самим потенціюєйого дію на клітині-мішені, включаючи гладком’язові клітини ле-геневих артерій.

У дослідженні SOPHIA (Surveilance Of PulmonaryHypertension In America) аналізувалися відомості про 1335 хво-рих із ЛГ, діагностованою в період з січня 1998 року по червень2001 року, які спостерігалися в 13 регіонарних медичних цент-рах по лікуванню хворих із ЛГ. Дослідження показало, що прийомфенфлюраміну в попередні 5 років поєднується переважно з пер-винною ЛАГ, але не з хронічною тромбоемболічною ЛГ. Звертавна себе увагу несподіваний зв’язок між розвитком первинної ЛАГі прийомом психостимулятора фенілпропаноламіну. Відзначений


також зв’язок між первинною ЛАГ і вживанням психостимуля-тора й антидепресанту рослинного походження, відомого в СШАяк «травичка Святого Джона» («St. John’s wort»). В Україні«тра-вичка Святого Джона» відома як звіробій продирявлений(Hypericum perforatum). Дослідження in vitro показали, що в травізвіробою містяться біологічно активні речовини, які гальмуютьзворотне захоплення серотоніну, а також допаміну й норадренал-іну, г-аміномасляної кислоти й L-глютамату. Слід зазначити, щосеротонінергічна активність властива всім лікарським препара-там, рослинам і забороненим речовинам, які вважаються факто-рами ризику розвитку ЛАГ або передбачаються в якості таких.Зрозуміло, всі ці фактори можуть викликати розвиток ЛАГ лишев певних умовах, наприклад у людей з генетичною схильністюдо захворювання або у взаємодії з іншими факторами патогене-зу ЛАГ (жіноча стать, ВІЛ-інфекція, цироз печінки з портальноюгіпертензією й т.і.).

Офіційно амфетаміни вилучені з фармацевтичного ринку, од-нак варто мати на увазі, що вони можуть використовуватися в якостіпсихостимуляторів, галюциногенів, допінгу (мета-амфетаміни, мес-калін, кокаїн та ін.) або входити до складу біологічно активних до-бавок, які широко використовуються для лікування ожиріння.

Так, за кордоном мета-амфетаміни нелегально застосовуютьсяв якості психостимуляторів (наприклад, водіями далеких рейсів, щобне заснути за кермом у нічний час) або психоделіків. Мета-амфетамінвикористовується при лікуванні нарколепсії й синдрому розладу ува-ги. Як психостимулятор він викликає таку ж залежність, як і заборо-нений наркотик кокаїн. Хоча мета-амфетамін є рецептурним препара-том, його можна виготовити в домашніх умовах з ефедрину, який удеяких країнах відноситься до безрецептурних препаратів. В якостігалюциногену використовується 3,4-метилен-діоксиметамфетамін,більш відомий під назвами «екстазі» (ecstasy), «холодок» (ice), «Адамі Єва» (Adam and Eve), «ем-енд-ентз» (М & NTs).

Заборонена в США комбінація фенфлюраміну й фентерміну(фен/фен) міститься в популярних в Україні так званих «тайськихтаблетках» для схуднення.


Роль мета-амфетамінів і кокаїну в розвитку ЛАГ незрозуміла— поки вони відносяться до можливих факторів ризику розвиткупервинної ЛАГ. Проте не можна повністю виключити можливості,що вони можуть викликати ЛГ в осіб з генетичною схильністюабо у взаємодії з іншими факторами патогенезу ЛАГ, наприкладпортальною гіпертензією або ВІЛ-інфекцією. Залишається відкри-тим питання про зв’язок розвитку ЛАГ із застосуванням лікарсь-ких препаратів із серотонінергічною дією, наприклад із селектив-ними та неселективними інгібіторами зворотного захоплення се-ротоніну, антимігренозним препаратом суматриптаном (та іншимитриптанами) або звіробоєм.

Розділ 3. Морфологія й ізіологія легеневого кровообігу33

Розділ 3

МОРФОЛОГІЯ Й ФІЗІОЛОГІЯЛЕГЕНЕВОГО КРОВООБІГУ

Для кращого розуміння багатьох аспектів патогенезу, пато-фізіології, патологічної анатомії й, відповідно, своєчасної діагнос-тики та адекватної ефективної терапії первинної (ідіопатичної) ле-геневої гіпертензії необхідно зупинитися на особливостях струк-тури легеневих судин і нормального кровообігу легенів.

Анатомія й гістологія судин легенів

Кровопостачання легенів здійснюється судинами системи ле-геневої артерії, які відносяться до малого кола кровообігу (МКК),і через бронхіальні артерії, які відносяться до великого кола кро-вообігу (ВКК). У різних відділах судинного русла легень артерії йвени значно коротші, а діаметр їх, як правило, значно більший впорівнянні з судинами великого кола кровообігу.

Характерні анатомічні ознаки легеневого кровообігу:— у малому колі виявляються широкі (15 мкм) і короткі ка-

піляри;— тиск у легеневому стовбурі в момент систоли набагато

менший, ніж в аорті (20-25 мм рт. ст.), хоча правий шлу-ночок викидає крові стільки ж, скільки й лівий;

— малий опір течії крові в легеневих капілярах (8-10 мм рт.ст.);


Розділ 4

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ Й ПАТОГЕНЕЗ ПЕРВИННОЇЛЕГЕНЕВОЇ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Дисфункція ендотеліальних клітин

Ендотеліальним клітинам системи легеневої артерії належитьголовна роль у регуляції легеневого кровотоку й легеневого су-динного опору. Ендотелін-1, поліпептидний гормон, відкритий в80-і роки минулого століття, відіграє важливу роль у патогенезілегеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Він є потужним вазокон-стриктором, а також мітогеном для гладких м’язових клітин (ГМК)судинної стінки. У результаті ендотелін-1 може викликати не тількизвуження легеневих артерій, але й проліферацію стінки ГМК, тимсамим сприяючи ремоделюванню легеневих судин, яке лежить воснові підвищеного легеневого судинного опору (ЛСО) у хворихз різними формами ЛАГ.

Ендотеліальна дисфункція при ідіопатичній ЛАГ, як вважають, обу-мовлена комбінацією процесів мікротромбозу, нестійкості співвідно-шення між вазодилататорами й вазоконстрикторами, зменшенням рівнявазодилататорів, таких як оксид азоту (NO) і простацикліни (PGI

2), і

домінуванням вазоконстрикторів, таких як ендотелін-1.Ендотелій при ушкодженні стає ініціатором згортання крові й

звуження (спазму) судин. У нормі – це захисна реакція, яка охо-роняє організм від втрати крові. Але в інших, патологічних, ситу-аціях даний напрямок активності ендотелію розпочинає абозбільшує патологічний процес.

Розділ 4. Патофізіологія й патогенез...77

Перевага агрегантів (і вазоконстрикторів) пояснюється наступ-ними основними причинами. По-перше, ушкодження або пору-шення функції ендотелію пригнічує секрецію антиагрегуючих, про-тизгортаючих і судинно розширюючих речовин; по-друге, ендо-телій у цих умовах секретує дуже активні агреганти, коагулянти йвазоконстриктори.

Ендотеліальна дисфункція проявляється хронічним порушен-ням утворення вазодилататорів (таких як оксид азоту й проста-циклін) поряд з підвищеним утворенням тромбоксану А, та ендо-теліну-1. У результаті цього підвищується судинний тонус і розви-вається ремоделювання судин. У процес ремоделювання легене-вих судин залучаються всі шари судинної стінки. Ремоделюванняхарактеризується проліферативними й обструктивними змінами, вяких беруть участь кілька типів клітин – ендотеліальні, гладком’я-зові клітини й фібробласти.

Крім того, в адвентиції судин збільшується утворення компо-нентів позаклітинного матриксу, включаючи колаген, еластин,фібронектин і тенасцин. У хворих з ЛАГ підвищується утворенняангіопоетину-1, який є ангіогенним фактором, необхідним для роз-витку легеневих судин. Значну роль у патогенезі ЛАГ відіграютьтакож запальні клітини й тромбоцити, про що свідчать підвищенірівні прозапальних цитокінів і серотоніну, який міститься в тром-боцитах. При ЛАГ спостерігаються протромботичні зміни. Тромбивиявляються як у легеневих капілярах, так і в артеріях еластично-го типу. У хворих з ідіопатичною ЛАГ підвищені рівні фібронекти-ну А, які відображають тромбінову активність, а також утвореннятромбоксану А.

Хоча багато патобіологічних змін в клітинах і тканинах хворих зпервинною ЛАГ досить добре вивчені, дотепер залишається неяс-ним, яким чином відбувається взаємодія між цими механізмами напочатку захворювання і в процесі його прогресування. Припуска-ють, що при ЛАГ може відбуватися взаємодія між генетичною схиль-ністю й факторами ризику (або асоційованими станами), які виклика-ють певні зміни в різного типу клітинах (гладком’язових, ендотелі-альних, запальних, тромбоцитах) і в позаклітинному матриксі легене-


вого мікроциркуляторного русла. У результаті цього порушуєтьсярівновага між вазоконстрикторними й вазодилататорними фактора-ми, між тромбогенними й антикоагулянтними, між мітогенними й ан-тимітогенними, між прозапальними й протизапальними факторами,що приведе до легеневої вазоконстрикції, тромбоутворення й про-ліферації гладком’язових та ендотеліальних клітин, які лежать в ос-нові обструктивних уражень легеневого русла у хворих з ЛАГ.

Дисфункція ендотеліальних клітин при ЛАГ частіше виникаєз невідомої причини, але іноді вона може бути генетично детермі-нованою, пов’язаною з аутоімунними розладами або дією токсинів.При цьому спостерігається підвищення ендотеліну, зменшення про-дукції простацикліну й монооксиду азоту (NО). Гіперпродукціяендотеліну викликає судинозвужувальну дію. Зміни концентраціїNО і простацикліну приведуть до адгезії й активації тромбоцитів,що сприяє розвитку пристінкових тромбів. Всі ці зміни активуютькаскад реакцій, пов’язаних з вивільненням декількох факторів ро-сту, таких як судинний ендотеліальний (VЕGF), основний фіброб-ластичний (FGF), тромбоцитарний (TGF), епідермальний транс-формуючий (EGF), а також цитокінів, які приводять до міграції йреплікації гладком’язових клітин з одночасною гіперпродукцієюекстрацелюлярного матрикса в адвентиції судин.

Таким чином, в основі розвитку легеневої гіпертензії насампе-ред лежить причинний фактор ушкодження ендотеліальних клітин,що супроводжується дисбалансом вазоактивних медіаторів і про-коагуляційних порушень. Все це веде до спазму судин, гіпертрофіїїхньої м’язової оболонки з наступним розвитком міоеластофіброзута тромбозу або тромбоемболії, що робить пагубним перебіг ЛАГ.

Дисфункція ендотелію, що наступає при впливі ушкоджую-чих агентів (механічних, інфекційних, обмінних, імунокомплекс-них та інших), різко міняє напрямок його ендокринної активностіна протилежну: утворюються вазоконстриктори, коагулянти. Ен-дотелій починає секретувати агреганти, коагулянти, вазоконстрик-тори. При несприятливих умовах (гіпоксія, порушення обміну ре-човин, атеросклероз і т.п.) ендотелій стає ініціатором (або модуля-тором) багатьох патологічних процесів в організмі.


При зниженні парціального тиску кисню або підвищенні пар-ціального тиску вуглекислого газу виникає місцеве звуження су-дин легенів (рефлекс Еймра-Лілієстранда). Завдяки цьому механ-ізму, кровоток в окремих ділянках легенів регулюється відповід-но до вентиляції цих ділянок, що дозволяє виключити із кровопо-стачання не вентильовані альвеоли. Необхідно підкреслити, що увипадку припинення вентиляції значної ділянки легеневої тканини(при запаленні легенів), рефлекторно виникає спазм судин, якікровопостачають уражену ділянку. Це може привести до різкогозбільшення гідродинамічного опору в малому колі кровообігу і,як наслідок, до розвитку правошлуночкової недостатності, особ-ливо в маленьких дітей.

Роль вазоконстрикції легеневих судин у патогенезі ЛАГ зап-ідозрив ще в 1958 році P.Wood, коли описав значне зниження тис-ку в легеневій артерії у відповідь на введення ацетилхоліну у хво-рих з ПЛГ. Згодом Wagevoort підкреслив, що найбільш раннімморфологічним проявом ЛАГ є гіпертрофія медії, що вказує нанаявність стимулу для вазоконстрикції й проліферації гладкихм’язів. Пізніше Palevsky et al. виявили зв’язок між гемодинаміч-ною відповіддю на вазодилататори й площею медії в стінці судин.

Ініціюючу роль у розвитку вазоконстрикції можуть відіграватирізноманітні стимули. Дисфункція або ушкодження ендотелію ви-никають внаслідок процесів, які є першопричиною самої патології,таких як механічне ушкодження, вплив токсинів, ліків, аутоімуннеураження, відкладення фібрину. Звільнення не ідентифікованих хе-мотаксичних агентів з ушкоджених клітин ендотелію викликає мігра-цію гладком’язових клітин в інтиму легеневих артеріол. Додатковосекреція локально активних медіаторів з вираженою вазоконстрик-торною дією сприяє розвитку тромбозу in situ, трансформуючи ле-геневе судинне русло зі звичайного антикоагулянтного стану (внас-лідок звільнення простацикліну й інгібітору тканинного активатораплазміногену) у прокоагулянтний. У результаті утворюється пороч-не коло, коли ушкодження ендотелію неухильно прогресує й при-водить до ремоделювання легеневих судин, наростання судинної об-струкції й облітерації.


Важливим фактором також може бути змінена функція ендо-телію легеневих судин. Дисбаланс у співвідношенні метаболітівпростацикліну й тромбоксану (обидві речовини — циркулюючіейкозаноїди з розбіжною дією на агрегацію тромбоцитів і тонусгладких м’язів судин) припускає, що підвищена активність тром-боксану або знижена активність простацикліну може сприяти па-тогенезу. Порушений синтез вазорелаксанта оксиду азоту й підви-щена продукція вазоконстриктора ендотеліну (обидва продукують-ся ендотелієм) також пов’язані з легеневою гіпертензією. Чи є ціаномалії причиною або наслідком захворювання, залишається не-встановленим. У прогресуванні хвороби вазоконстрикцію міняєпроліферація інтими й медії. Тромбоз може бути результатом уш-кодження ендотелію, порушення фібринолізу підвищеної активностіпрокоагулянтів і патології тромбоцитів.

Ушкодження ендотеліальної клітини може привести до дисба-лансу ендотеліальних медіаторів, що сприяють вазоконстрикції.Дефекти в активності іонних каналів у гладком’язових клітинахлегеневої артерії можуть сприяти вазоконстрикції й судинній про-ліферації – активність тромбоцитів підсилюється; серотонін,інгібітор активатора плазміногену (РА-1), а також фібринопеп-тид А підвищуються; ендотеліальний тромбомодулін знижуєть-ся. Виявлення підвищеного von-Willebrand фактора, як проявушкодження ендотелію, навіть пов’язується зі скороченням оч-ікуваної тривалості життя. Роль підвищеного рівня серотоніну,який також відзначається після трансплантації серце-легені, за-лишається й далі не зрозумілою, вина падає як на тромбоци-тарні, так і ендотеліальні дисфункції. У дітей із ЛГ на тлі пост-трикуспідального зліва-направо шунта був виявлений нормаль-ний рівень серотоніну в плазмі, але підвищене виділення про-дуктів розпаду 5-гідроксиліндолоцтової кислоти (5-HIAA).

Ендотеліальна дисфункція судинного ложа легенів у всякомуразі також представляється вирішальним патогенетичним факто-ром. У фізіологічних умовах існує тонкий баланс між ендотелі-альними факторами релаксації (простациклін, PG2; адреномедуллін;


ендотелій залежний фактор релаксації, EDRE; NO; ендотелій за-лежний фактор гіперполяризації, EDHF) і факторами контракції(тромбоксан — TXA2; ендотелін — ЕТ; ангіотензин II — AT2;ендотелій залежні фактори контракції, EDCF). На ці тонкі функціїендотелію додатково впливають такі фактори, як посилені або зни-жені сили зрізування, гіпоксія і метаболізм тканини.

При ушкодженні ендотелію спочатку виникає дисфункція ізвтратою захисної дії ендотеліальних факторів релаксації й посиле-ний синтез і виділення ендотелій-залежних факторів контракції. ЛАГхарактеризується не тільки дисбалансом між екскрецією тромбок-сану й простацикліну, але також зворотною кореляцією до експ-ресії ендотеліальної NO-синтетази (eNOS) у судинному ложі ле-генів. Для ЛАГ характерна знижена експресія eNOS, яка моглабути обумовлена й обмеженою дієвістю NO. Крім того, загальнапродукція легенями NO виявляється підвищеною. У пацієнтів ізЛАГ також були виявлені підвищені концентрації cGMP у сечі по-ряд з дисбалансом убік вазодилатаційних субстанцій. Крім того,для великої кількості субстанції кліренсна функція легеневого кро-вотоку виявляється обмеженою. Так рівні в крові ендотеліну-1,сильного вазоконстриктора й потужного мітогену, при пульмо-нальній гіпертензії підвищені у вено-артеріальній диферентності,що може вказувати як на підвищену його продукцію в легенях,так і на зниження кліренсної функції судин легенів.

Інший патогенетичний механізм первинної ЛАГ заснова-ний на порушенні залежних від розтягання калієвих каналів глад-ких м’язових клітин судин легенів (ГМКСЛ). Знижений KVI-5-mRNA, 1 з 9 дотепер ідентифікованих із сімейства залежних відрозтягання калієвих каналів, був виявлений у пацієнтів з пер-винною ЛАГ, але не при вторинній. Деполяризація мембран зпосиленим притоком кальцію через залежний від розтягань L-тип-кальцієвий канал у ГМКСЛ і підвищена концентрація ци-топлазматичного кальцію також дозволяє пояснити підвищенучутливість гіпертрофованих ГМКСЛ у пацієнтів з ЛАГ на вазо-констриктори. Чи належить дефіциту калієвих каналів каузаль-


на роль у виникненні ЛАГ, або він є наслідком захворювання,поки ще залишається без відповіді.

Фактор Віллебранда (VIII-vWF) — синтезується в ендо-телії й мегакаріоцитах: це сульфітований глікопротеїд з великоюмолекулярною вагою (1000 кД), що стимулює початок тромбо-утворення: сприяє прикріпленню рецепторів тромбоцитів до ко-лагену й фібронектину судин, а також один до одного, тобто підси-лює адгезію й агрегацію тромбоцитів. Синтез і виділення ф. Віллеб-ранда зростає під впливом вазопресину, при ушкодженні ендо-телію. Оскільки всі стресорні стани збільшують виділення ва-зопресину, то при стресах, екстремальних станах тромбогенністьсудин зростає, чому сприяє підвищення синтезу ф. Віллебранда.

VIII-vWF є також носієм ф.VIII — антигемофільного глобул-іну А, білка з меншою молекулярною вагою (200 кД). Ф.VIII ви-робляється в печінці й макрофагами й бере участь у процесі внут-рішнього каскаду фібриноутворення.

Тромбоксан А2 (ТхА

2) — дуже активний фактор, що сприяє

швидкій агрегації тромбоцитів, збільшує доступність їхніх ре-цепторів для фібриногену, активує коагуляцію, звужує крово-носні судини, викликає спазм бронхів. ТхА

2 виробляється глад-

кими м’язами судин і тромбоцитами. Одним з факторів, щостимулюють виділення тромбоксану А

2, є кальцій, який у ве-

ликій кількості виділяється із тромбоцитів на початку їхньоїагрегації. Тромбоксан ще більше збільшує вміст кальцію вцитоплазмі тромбоцитів. Кальцій активує фосфоліпазу А

2, що

перетворює арахідонову кислоту в простагландини G2, Н

2, а

останній — у тромбоксан А2. Крім того, кальцій активує ско-

рочувальні білки тромбоцитів, що підсилює їхню агрегацію йреакцію вивільнення.

Тромбоспондин — глікопротеїд, що виробляється ендотеліємсудин, але знаходиться і в тромбоцитах. Утворює комплекси з кола-геном, гепарином, є сильним агрегуючим фактором, опосередко-вуючи адгезію тромбоцитів до субендотелію.

Збільшенню тромбогенності судин при їхньому ушкодженні абопорушенні функції сприяє й ряд інших, крім наведених вище, фак-


торів. Адгезивними й агрегуючими властивостями володіють су-бендотеліальні структури, особливо колаген.

Колаген — найпоширеніше й міцне з’єднання — асоційовані,клейкі глікопротеїди й протеоглікани. Зрілий колаген складається зпотрійного поліпептидного ланцюга, стабілізується численнимизв’язками. Виділяють близько 19 типів колагену, які відрізняютьсятовщиною фібрил, волокнистістю або аморфністю. Утворюєтьсяколаген у фібробластах, гладких м’язах, ендотелії. У його утвореннівелику роль відіграє вітамін С.

Колаген виявляється в складі колагенових волокон, базаль-них мембранах, аморфній основній речовині сполучної тканини,зв’язує компоненти міжклітинної речовини з компонентамиклітинних мембран. Колагени, особливо типу I і III, володіютьсильними агрегуючими властивостями: при участі адгезивнихбілків (фібронектину й VIII-WF) вони фіксують тромбоцити. Знач-ну роль в активізації тромбоцитів відіграє АТФ, його енергія йпродукти розпаду (АДФ), що утворюються при ушкодженні ен-дотелію, крім того відбувається гідроліз і того АТФ, яким багатітромбоцити. Тому в місці ушкодження судини, де накопичують-ся тромбоцити, завдяки достаткові тромбоагрегуючих факторів,у тому числі й АДФ, буде виділятися багато енергії, яка необхід-на для процесів активізації тромбоцитів.

Дисбаланс оксиду азоту

Оксид азоту (Nitric oxide, NO) — потужний ендогеннийвазодилататор та інгібітор агрегації тромбоцитів, необхідний дляпідтримки нормального судинного тонусу в легеневому кро-вообігу. Порушення продукції оксиду азоту, безумовно, є од-нією з важливих ланок у патогенезі ідіопатичної легеневоїгіпертензії. Імуногістохімічні дослідження показали зниженняекспресії ендотеліальної NO-синтетази в клітинах ендотеліюхворих з ідіопатичною ЛАГ.

Дисбаланс оксиду азоту супроводжується розмаїтістю якмісцевих, так і загальних судинних реакцій.


Оксид азоту, який продукується під впливом nNOS іeNOS, при деяких формах патології, поряд з регуляторною,має і захисну дію.

NOS-2 з’являється в клітинах тільки після індукції їх бактері-альними ендотоксинами й деякими медіаторами запалення. Зокре-ма, цей процес може провокуватися бактеріальними ліпополісаха-ридами, деякими ендотоксинами й цитокінами, такими як інтерлейкін-1, інтерлейкін-2, g-інтерферон, фактор некрозу пухлини та ін.

У клітинах, що перебувають у спокої, iNOS звичайно не виз-начається, але після індукції з’являється в макрофагах; нейтрофі-лах; мезангії; клітинах епітелію канальців нирки; ендотелії аферен-тної артеріоли й інших ниркових судин; у клітинах капсули клу-бочка; м’язових клітинах судинної стінки, серця, матки, шлунко-во-кишкового тракту, сечостатевої системи; у купферовських кліти-нах; гепатоцитах; клітинах макро- і мікроглії. Функціональна ак-тивність її не залежить від надходження іонів Са2+ у клітину, томувона називається кальцій-незалежною, а активація супроводжуєтьсяпідвищенням генної транскрипції.

Кількість NO, що утворюється під впливом iNOS, може вар-іювати й досягати значних цифр (наномоль). При цьому продукціяNO зберігається довше. Саме iNOS і утворений під її дією NOвідіграють головну роль у пригніченні активності бактеріальних іпухлинних клітин шляхом блокування деяких їхніх ферментів, урозвитку артеріальної гіпертензії, порушенні процесів перекисно-го окислювання ліпідів, у розвитку й підтримці інших патологіч-них процесів, особливо в нирці.

Встановлено, що порушення продукції й/або руйнування NOмає значення при виникненні гіперреактивності дихальних шляхіву патофізіології бронхіальної астми. Величезний інтерес до NOпов’язаний також з можливістю використання його як терапевтич-ного агента. У багатьох випадках інгаляції NO усувають легеневувазоконстрикцію, пов’язану з гіпоксією, первинною легеневоюгіпертонією, серцевими вадами, персистуючою гіпертонією немов-лят і респіраторним дистрес-синдромом. На відміну від інших відо-мих вазодилататорів, які можуть викликати системну гіпотонію,


інгаляції NO не дають системного ефекту й поліпшують артеріаль-ну оксигенацію. Інгаляції екзогенного NO можуть розглядатисяяк альтернативна терапія бронхоспазму.

NO, що продукуюється в результаті активації iNOS, насампе-ред призначений для захисту організму хазяїна – він сприяє зни-женню активності прикордонних запальних клітин, загибелі мікро-організмів і внутрішньоклітинних паразитів, завдяки гальмуваннюагрегації тромбоцитів і поліпенню місцевого кровообігу. У той жечас у вогнищі запалення накопичується продукт часткового віднов-лення кисню — супероксид, кількість якого при патологічних ситу-аціях досягає 0,01-0,1 мм. NO і супероксид-аніон піддаютьсяшвидкій радикал-радикальній взаємодії з утворенням медіатораокисного клітинного пошкодження — пероксинітриту. Пероксиніт-рит викликає ушкодження білків і ліпідів клітинних мембран, уш-коджує судинний ендотелій, збільшує агрегацію тромбоцитів, береучасть у процесах ендотоксемії, гострому легеневому ушкодженніпри респіраторному дистрес-синдромі. При цьому NO легко прохо-дить через зовнішню й внутрішню мембрани клітин і, діставшисьсередини клітини, ушкоджує ДНК клітини-мішені шляхом її дезам-інування та інгібіції рибонуклеотидредуктази, яка регулює швидкістьреплікації ДНК. Крім того, NO інактивує гліцеральдегід-3-фосфат-дегідрогеназу, блокуючи цим гліколітичний синтез АТФ, і інгібуєелектронний транспорт у мітохондріях. Це й пояснює його цитоток-сичну дію на клітину-мішень. Отже, NO, надлишково накопичую-чись у клітині, може викликати ушкодження ДНК і давати проза-пальний ефект при ендотоксемії, септичному шоку й запальних зах-ворюваннях легенів.

Аргінін — проміжна ланка циклу сечовини — є необхіднимпопередником для синтезу NO. Carbamoyl-фосфат synthetase 1(CPS1) є першим обмежувальним ферментом у циклі сечовини йгенетичні зміни в цьому ферменті можуть впливати на діяльністьпроміжних ланок циклу сечовини. Функціональний поліморфізмєдиного нуклеотиду (SNP) у гені CPS1 приводить до заміни аспа-рагіну на треонін в положенні 1405 (T1405N) і спрямований на те,щоб змінити кількість аргініну — попередника для синтезу NO.


Pearson D.L. et al. вивчали поліморфізм генотипу CPS1 T1405Nв 65 немовлят з дихальною недостатністю. У тридцяти однієї дити-ни, в яких ЛАГ підтверджена показниками ехокардіографії, мавмісце дуже низький показник рівня аргініну в плазмі крові(p<0,001) і метаболітів NO (p<0,05) у порівнянні з аналогічнимипоказниками в дітей без ЛАГ. AA генотип, пов’язаний з найвищи-ми показниками рівня аргініну, не був виявлений у жодного з не-мовлят з ЛАГ. Зниження концентрації попередників і метаболітівNO вказують на те, що неадекватний синтез NO може бути факто-ром у патогенетичному ланцюгу розвитку легеневої гіпертонії внемовлят і генетично обумовлена ефективність CPS1 може сприя-ти збереженню попередників NO. Поліморфізм ферменту синтезуNO (NOS), який відчеплює NO від аргініну, може сприяти важ-кості хвороби в пацієнтів з ПАГ.

Показано, що з трьох форм цього ферменту, NOS3, виявле-ний в енотеліоцитах, і поліморфізм у гені NOS3 не порушуютьсинтез NO і розвиток ЛАГ. Генотип BB, також відомий як 5/5 гено-тип, не пов’язаний з низькою концентрацією метаболітів NO у плазмікрові, може розглядатися як маркер синтезу NO. У пацієнтів ізцим генотипом були вищі показники легеневого артеріального тиску,ніж у тих, в яких 5/5 генотип був відсутній. Використовуючи по-кроковий лінійний регрес можна пророчити показники легеневогоартеріального тиску, парціальний тиск кисню й NOS3 BB генотип,які є незалежними змінними. Результати зниження рівня аргініну йметаболітів NO, асоціації визначеного CPS-1 і поліморфізм NOS3з легеневою гіпертонією, вказують на те, що синтез NO не можезмінити розвиток ПАГ.

Патогенез

Точні етіологічні й патогенетичні механізми первинної легене-вої артеріальної гіпертензії до кінця невідомі.

Важливою віхою й успіхом у розумінні патогенетичної по-слідовності ЛАГ було виявлення мутацій гена BMPR2 у більшості


спостережень сімейної легеневої артеріальної гіпертензії (сЛАГ).Однак надалі було виявлено, що лише в 20% індивідуумів з мута-цією гена BMPR2 розвивається легенева гіпертензія, а в більшостіосіб, в яких розвивається ЛАГ, мутація гена BMPR2 не виявляєть-ся. Крім того, невідомі проміжні кроки в перетворенні сигналів,пов’язаних з геном BMPR2. Прояснення цих шляхів приведе доповнішого розуміння того, яким чином порушений сигнал генаBMPR2 веде до гіпертензивної судинної хвороби.

Стало зрозуміло, що для ініціації патологічної послідовності,яка веде до судинного ушкодження й легеневого гіпертензивногостану, крім генетичної схильності, необхідні інші фактори, вклю-чаючи генні й фактори навколишнього середовища. Однак рольцих інших факторів в ініціації легеневих васкулопатій і механізми,за допомогою яких вони проявляються при генетичних аномаліях,невідомі.

На сьогодні описано безліч біохімічних і клітинних аномалій,які можуть відігравати важливу роль у розвитку й прогресуванніЛАГ. Ці аномалії включають:

— змінений синтез оксиду азоту, простацикліну та ендотелі-ну;

— ушкоджені калієві канали й функція рецепторів фактораросту;

— змінену регуляцію переносника серотоніну,— підвищений вплив оксидантів і підвищену продукцію мат-

рикса.Однак відносна важливість кожного із цих процесів невідома

й варто досліджувати взаємодії між різними шляхами.У патогенезі первинної (ідіопатичної) ЛАГ варто виділити чо-

тири основних патофізіологічних феномени, сполучення яких роз-криває сутність процесів реконструкції легеневих судин:

1. Вазоконстрикція.2. Редукція легеневого судинного русла.3. Зниження еластичності легеневих судин.4. Облітерація легеневих судин (тромбоз in situ, проліфера-

ція гладком’язових клітин).


Припускають, що легенева вазоконстрикція є раннім патоге-нетичним механізмом первинної ЛАГ, в основі якого лежать пору-шення функції або експресії калієвих каналів у гладком’язових кліти-нах та ендотеліальна дисфункція. Зокрема у хворих з ЛАГ виявленезниження в плазмі крові рівнів вазоактивного інтестинального пеп-тиду, який є вазодилататором і має антипроліферативну дію.

Для початкових етапів розвитку первинної легеневої гіпертензіїхарактерна лабільність судинного тонусу, про що, зокрема,свідчить виразний терапевтичний ефект вазодилататорів та інга-ляцій кисню. Надалі, як було показано в ході катетеризації та мано-метрії серця й магістральних судин, спостерігається прогресуючепідвищення легеневого судинного опору і його наступна стабілі-зація. У процесі еволюції первинної легеневої гіпертензії тиск умалому колі кровообігу значно зростає, досягаючи в частині ви-падків рівня системного артеріального тиску. Для цього захво-рювання характерний нормальний легеневий тиск «заклинюван-ня», нормальний або помірно знижений серцевий викид і відсутністьвнутрішньосерцевого шунтування. У більшості хворих підвище-ний середній тиск у порожнині правого передсердя. При реєст-рації тиску в порожнині правого передсердя чітко зростає амплі-туда а-хвилі, вказуючи на додаткові зусилля, прикладені цією ка-мерою серця для діастолічного наповнення гіпертрофованого пра-вого шлуночка. Результатом довгостроково існуючого переванта-ження тиском правих відділів серця є розвиток правошлуночковоїдекомпенсації. У частини пацієнтів спостерігається периферичнийціаноз, обумовлений зменшенням серцевого викиду.

На ранніх стадіях хвороби, незважаючи на різке підвищеннятиску в легеневій артерії, функція серця залишається в межах нор-ми. Потім відбувається поступове зниження, яке випереджує рісттиску в легеневій артерії.

Спочатку легеневий судинний опір вдається зменшити за до-помогою вазодилататорів, але в міру прогресування хвороби вонистають неефективними. Тиск заклинювання легеневої артерії(ТЗЛА) дуже довго, аж до пізніх стадій, залишається в нормі. Вінпочинає рости, коли міжшлуночкова перегородка випинається в


лівий шлуночок і порушує його діастолічне наповнення. Зрештоютривале перевантаження правого шлуночка тиском приводить дозниження його скоротності, розвивається правошлуночкова недо-статність, підвищується тиск в правому передсерді й КДД у пра-вому шлуночку.

Функція легенів звичайно не страждає, лише в деяких випад-ках виникають неважкі рестриктивні порушення. Характерна гіпок-семія внаслідок нерівномірності V

A/Q і зниження серцевого викиду.

Підвищений легеневий судинний опір (ЛСО) і артеріальнийтиск у хворих на ідіопатичну легеневу артеріальну гіпертензію(іЛАГ) є значною мірою наслідком легеневої вазоконстрикції, су-динної перебудови й місцевого тромбозу. Головним аспектом ле-геневої судинної перебудови є гіпертрофія медії, викликана трива-лою легеневою вазоконстрикцією, надмірною проліферацією глад-ком’язових клітин легеневих артерій (ГМКЛА) і їх пригніченимапоптозом, що приводить до звуження просвіту судин і підвищен-ня ЛСО. Незважаючи на те, що етіологія ідіопатичної легеневоїартеріальної гіпертензії залишається невідомою, в іЛАГ відзначеніпідвищений рівень циркулюючих мітогенів, дисфункція або збійрегуляції рецепторів та іонних каналів, надрегуляція транспортеріві підвищена активність еластази й глікопротеїнів.

Дії й ефект ЕТ-1 у людей здійснюються через два класичних Gпротеїн-з’єднуючі рецептори, які називають А- і B-типами рецепторівендотеліну (ЕТ

А й ET

B). Друга посередницька система, пов’язана з

активацією ЕТ-рецептора, включає пригнічення напруження клапанівкалієвих каналів, активацію каналів кальцію, зміну внутрішньоклі-тинного кальцію, фосфоліпази A

2 та арахідонової кислоти, фосфол-

іпази C, і системи phosphorinositol (інозит, вітамін B8. Тирозин-не-залежний кіназний шлях, що приводить до міофіламентного підви-щення чутливості кальцію, може також опосередковано через ре-цептор ЕТ

А брати в цьому участь. In vitro активація рецептора ЕT

A,

здійснювана на гладком’язових клітинах, перицитах і фібробластах,приведе до вазоконстрикції та проліферації.

Два останніх повідомлення щодо того, як впливає активаціярецептора ЕT

B клітин мезенхімального походження, чи викликає


вона також звуження судин і проліферацію залежно від типу кліти-ни, обраного агоніста (речовини, що володіють спорідненістю дорецептора) і його концентрації, характеру експерименту, перебува-ють у протиріччі.

Наприклад, в експерименті на ізольованих легенях стимуля-ція легеневого ЕT

B рецептора із селективним агоністом приво-

дить до звуження судин, тільки якщо врівноважуючий азотно-окисний механізм інгібований. У той же час, біологічно відпові-дна йому молекула ЕT-1 в умовах патології не є рецептор-спе-цифічним агоністом. Коли ефекти селективних антагоністів ре-цептора на вазоконстрикцію судин були вивчені на експеримен-тальній моделі легеневої артеріальної гіпертензії в присутностіендогенних рівнів ЕT-1, було встановлено, що блокада рецепто-ра ЕT

A зменшувала легеневий судинний опір на 25%, а блокада

ETB-рецептора його не зменшувала. Хоча немає ніяких відповід-

них досліджень у хворих ЛАГ, експериментальні дані свідчать накористь переважної ролі ЕT

A рецептора над ЕT

B рецептором у кон-

стрикції й проліферації та сприйнятливості до біологічно відпов-ідної концентрації ендогенних ЕТ-1.

Хоча впливи ЕТ-1 повинні викликати переважно звуженнясудин і клітинну проліферацію, однак не всі судинні впливи ЕТ-1 єшкідливими. РецепториЕT

B виявлені удостатку в ендотеліальних

клітинах, особливо в дистальних мікросудинах легені. Їхню діюможуть зм’якшити деякі з пагубних впливів ЕТ-1 на гладком’я-зові й інші мезенхімальні клітини. Активація ендотеліальних ЕT

B

рецепторів приводить до секреції оксиду азоту й простацикліну,потужних вазодилататорів й інгібіторів гладком’язової проліферації.Крім того, ендотеліальний ЕT

B-рецептор відповідальний за виве-

дення ЕТ-1 із циркуляції, своєю дією знижує рівень ЕТ-1. Завдякивисокій якості великої поверхневої області легені й широко роз-повсюджених рецепторів ET

B, циркуляція його звичайно очищає

47±7% від присутніх в циркуляції ЕТ-1. Крім того, у багатьохпацієнтів з ЛАГ кліренс ЕT

B очищення неушкоджений, незважаю-

чи на зменшену капілярну поверхневу область у результаті судин-ного ушкодження. Таким чином, при лікуванні ЛАГ антагоніста-


ми ендотелін-рецептора збереження ендотеліального ЕTB вазоди-

лататорного рецептора й інтенсивність дії за допомогою селектив-них антагоністів ЕT

A-рецептора може бути вигідним, але ця гіпоте-

за вимагає підтвердження в клінічних дослідженнях.Експресія рецепторів ЕT

B може бути індукована in vitro і

при стані патології. Численні дослідження ЕТ рецепторів буливиконані на моделях тварин, але їх релевантність (відповідність)для хворих ЛАГ невідома, тому що їхній патогенез і гістопато-логія відрізняються, а суттєва зміна міжвидових різновидів упаттернах відповіді легеневих судин на ушкодження безсумнів-но існує. Є кілька описів зміни регуляції рецепторів ЕT

B при

легеневій гіпертонії в експерименті, однак клінічне значення цихрезультатів невідоме.

Незважаючи на те, що в експериментальній моделі з високимлегеневим кровотоком було відзначене збільшення експресії ET

B-

рецепторів гладком’язових клітин з тимчасовою констрикцією су-дин, дослідники зволіли використати певні рецептор-специфічніагоністи (речовини, що володіють спорідненістю до рецептора).Однак коли зрівняли вихідний стан вазоконстрикції в цих тварин,то з’ясувалося, що вазоконстрикція була майже повністю обумов-лена проміжними рецепторами ЕT

A, а не надрегулюючими ЕT

B ре-

цепторами. В експериментальній моделі з гіпоксичною легеневоюгіпертонією рецептори ЕT

B були надрегулюючими, але головним

чином експресувалися ендотеліальними клітинами, а не гладком’-язовими. Клінічна значимість надрегулюючих ЕT

B-рецепторів в

пацієнтів з фіброзом легені, обумовленим склеродермією, але безлегеневої гіпертонії залишається незрозумілою, оскільки значначастина підвищеної експресії ЕT

B-рецепторів відзначена в інтер-

стиціумі й мікросудинах, а не в гладком’язових клітинах. Крім того,дослідження дії або впливу ЕТ-1 in vitro, отриманого з культурифібробластів легені в пацієнтів зі склеродермією, показало, щовсі скорочення були обумовлені опосередковано через ЕT

A, а не

через рецептор ЕTB. Якщо припустити, що ET

B-рецептори фіброб-

ластів є суперрегулюючими при склеродермії, то це не має вели-кого функціонального значення.


У пацієнтів з хронічною тромбоемболічною легеневоюгіпертонією (ХTЕЛГ), тобто тих, хто не попадає під широкукатегорію ЛАГ, збільшення гена протеїну й експресія рецепто-ра ET

B були виявлені в медії легеневих артерій. Однак слід

зазначити, що мова йшла про великі преацинарні артерії, а непрекапілярні мікросудини, які мають більш важливе клінічнезначення. Крім того, хоча рівень експресії ET

B-рецептора був

збільшений у пацієнтів із ХТЕЛГ, рівні ETA рецептора були все

ще набагато нижче. В іншому дослідженні сучасна автораді-ографічна техніка дозволила виявити збільшення обох рецеп-торів (ET

A- і ET

B-) і їхній зв’язок у медії легеневих артерій з

діаметрами приблизно 100 нм у пацієнтів з ідіопатичною ЛАГі ЛАГ, асоційованою з вродженими хворобами серця. Однакнеспроможність техніки не дозволила оцінити окремо рівні ен-дотеліальних ET

B рецепторів.

Збільшена продукція аутокринного ендотеліну ЕТ-1 при ле-геневій гіпертензії може також впливати на регулювання ЕТ-ре-цепторів. Це положення могло служити спірним аргументом утвердженні, що збереження функції ендотеліальних ET

B рецеп-

торів селективною блокадою ETA рецепторів корисне при ЛАГ.

Однак перші дослідження визначення доз міченим радіоактив-ним ізотопом ET-1, введеним ін’єкційно в легеневий обіг, свідчатьна користь збереження опосередкованого ET

B рецептора в

більшості пацієнтів з ідіопатичною ПАГ і пацієнтів з ПАГ, пов’я-заною із хворобами сполучної тканини. Збереження цих рецеп-торів під час терапії антагоністами ендотелінових рецепторів можемати клінічний сенс через їхню здатність усувати ET-1. З іншогобоку, ці дослідження визначили тільки функцію кліренсу ET

B ре-

цепторів, і залишається невідомим, чи зберігають ці рецептори впацієнтів з ЛАГ яку-небудь вазодилататорну активність, і чи виг-ідне або корисне клінічне збереження функції. ET

B, використо-

вуючи специфічну блокаду ETA рецепторів, ніж неспецифічну

інгібіцію, що викликає спазм судин і скорочення мезангіальних


клітин, і має потужну судинозвужуючу дію. Його рівень ростепри серцевій недостатності, що підсилює спазм судин, затримкуNa+ і набряки.

Ендотелін знижує реактивність тромбоцитів, у той же часініціює протеїнкіназу С, яка у свою чергу активує фосфоліпазу А

2,

що приводить до ліберації арахідонової кислоти з наступним підви-щенням продукції PGI

2 (тобто простацикліну), який є одним з ком-

понентів системи, що забезпечують підтримку нормальних гемо-динамічних умов.

Ендотеліни відносяться до числа потужних вазоконстрикторів,що мають безпосереднє відношення до регуляції тонусу коронар-них судин, гострої ішемії міокарда і, як наслідок, серцевих аритмій.Атеросклеротичні пошкодження вінцевих судин супроводжують-ся підвищеним вмістом імунореактивного ендотеліну-1. Вміст ен-дотеліну в крові збільшений вже на ранніх стадіях формуваннягіпертонічної хвороби; рівень нейропептиду Y і ген-кальцітоніно-вого пептиду (CGRP) залишається в таких пацієнтів незмінним.Інтравенозно введений ендотелін впливає на зміни кардіоваску-лярної функції, реалізованої через ЕТ

А-рецептори.

Функції ендотелінів сполучені за участю ряду інших фізіо-логічно активних регуляторів. Ендотелін провокує вивільненняпростацикліну у судинних та мезенхімальних тканинах, що по-яснюється, зокрема, впливом ендотеліну-1 на експресію генівендопероксидсинтетази. Ендотелін-1 також стимулює секреціюмозкового натрійуретичного пептиду (BNP) з передсердя. Цейефект є наслідком експресії білок-синтезуючих генів BNP, алене супроводжується змінами рівня мРНК атріального натрійу-ретичного фактора (ANF). З іншого боку, в експериментах накультурі клітин гладких м’язів ANF гальмував проліферативнудію ендотеліну-1, тоді як у структурах гіпоталамуса ендотелінопосередковував центральні натрійуретичні ефекти ANF. Ендо-телін виявляється причетним до дилататорних ефектів брадикін-іну на ізольованих коронарних судинах. Ендотелін-залежна ре-лаксація може бути потенційована інгібіторами ангіотензин-пе-ретворюючого ферменту.


Ендотелін, а також ANF, очевидно, є причиною токсичнихреакцій, пов’язаних з використанням циклоспорину А у трансплан-таційній хірургії.Модифікатори й пускові механізми легеневої

артеріальної гіпертонії

До потенційних модифікаторів генів, які були виявлені при ідіо-патичній ЛАГ та інших формах легеневої гіпертензії, відносять ре-цептори серотоніну, синтезу оксиду азоту й калієвих каналів.

Питання про пусковий механізм або первинний медіатор пато-генезу ЛАГ у людей з генетичною схильністю залишається відкри-тим. Аналіз даних літератури дозволяє припускати, що найбільшімовірним пусковим фактором у розвитку ЛАГ є серотонін.

Серотоніновий шлях

Серотонін, або 5-гідрокситриптамін, являє собою вазоактив-ну речовину, яка виявляється переважно в головному мозку, ен-терохромаффінній тканині й тромбоцитах. У головному мозку се-ротонін діє в якості нейромедіатора, що бере участь у регуляціїсну, збудження, настрою, пізнання, апетиту, температури тіла йсекреції гормонів. У продовгуватому мозку він бере участь у цен-тральній регуляції за рівнем АТ.

Крім деяких областей головного мозку, серотонін синтезуєть-ся в ентерохромаффінних клітинах шлунково-кишкового тракту йнейроендокринних епітеліальних клітинах легенів.

Серотонін (5-гідрокситриптамін) синтезується з життєво важ-ливої амінокислоти L-триптофану, який експертами ВООЗ вважаєть-ся «досить імовірним» фактором ризику розвитку ЛАГ. Утворен-ня серотоніну відбувається у дві стадії: на першій стадії під дієютриптофангідролази триптофан перетворюється в 5-гідрокситрип-тофан; на другій стадії гідрокситриптофан під дією L-амінодекар-боксилази перетворюється в 5-гідрокситриптамін, або серотонін.

Інактивація серотоніну здійснюється моноамін-оксидазою(МАО). При цьому утворюється 5-гідроксиіндол-ацетальдегід, який


під дією альдегіддегідрогенази перетворюється в 5-гідроксиіндо-лоцтову кислоту. У здорових людей 5-гідроксиіндолоцтова кис-лота виводиться нирками й виявляється в сечі в кількості 2-10 мг.Значні кількості 5-гідроксиіндолоцтової кислоти виявляються в сечіхворих з карциноїдним синдромом і служать надійним діагнос-тичним тестом при підозрі на цей синдром.

Розрізняють дві ізоформи МАО — МАО-А й МАО-В. Основ-ними субстратами для МАО-А служать серотонін (5-гідроксит-риптамін) і норадреналін (норепінефрин). Субстратами для МАО-В є фенілетиламін і бензиламін. Допамін, тирозин і триптамін од-наковою мірою метаболізуються обома ізоферментами.

МАО-А переважає в закінченнях серотонін- і адренергічнихнервів і слизовій оболонці кишечнику. МАО-В є основним ізофер-ментом тромбоцитів, які містять велику кількість серотоніну. Уголовному мозку й печінці містяться обидві ізоформи МАО, якілокалізуються переважно на зовнішній мембрані мітохондрій. Ен-терохромаффінні клітини, які розташовуються в слизовій оболонцішлунково-кишкового тракту (особливо багато їх у дванадцяти-палій кишці), служать основним місцем, де синтезується й депо-нується серотонін поза головним мозком. У шлунково-кишково-му тракті функція серотоніну, очевидно, полягає в тім, щоб стиму-лювати гладку мускулатуру й тим самим регулювати моторикустравоходу, шлунка й кишечнику. Ентерохромаффінні клітини нетільки синтезують і депонують серотонін, але й секретують його вкров, будучи головним джерелом циркулюючого серотоніну. З ен-терохромаффінних клітин серотонін вивільняється у поворотну венуй надходить у печінку, де частково метаболізується під дією МАО.Значна частина серотоніну в крові поворотної вени захоплюєтьсятромбоцитами й накопичується в їхніх секреторних гранулах, іншачастина — швидко видаляється ендотелієм легеневих капілярів іпотім інактивується. У вільному виді серотонін у периферичнійкрові здорової людини, очевидно, не є присутнім.

У нормі в кров’яному руслі серотонін перебуває майже ви-нятково в секреторних гранулах тромбоцитів. Але вільний серо-тонін може виявлятися в крові при певних захворюваннях, коли


порушується інактивація серотоніну в печінці й/або захоплення йоготромбоцитами. Наприклад це може відбуватися при цирозі печінкиабо деяких гематологічних захворювань, які експерти ВООЗ розг-лядають у якості «можливих» факторів ризику розвитку ЛАГ.Можна припустити, що вільний серотонін, досягаючи легеневогорусла у високих концентраціях, ушкоджує ендотелій легеневих ар-терій та артеріол, викликає легеневу вазоконстрикцію й проліфе-рацію гладком’язових клітин судинної стінки.

Анорексигени (амінорекс, фенфлюрамін, дексфенфлюрамін іфентермін), які вважаються «певними» факторами ризику розвит-ку ЛАГ, суттєво впливають на захоплення серотоніну тромбоцита-ми і його вивільнення. Так виявлено, що амі-норекс, фенфлюрамін і дексфенфлюрамін викликають вивіль-нен-ня серотоніну із тромбоцитарних депо й гальмують йогозворотне захоплення. Амінорекс не тільки приводить до виві-льненнясеротоніну із тромбоцитів, але й гальмує його інакти-вацію, при-гнічуючи активність МАО. Фенфлюрамін гальмуєлегеневий кліренс серотоніну. Ці дані послужили підставою дляприпущення, що серотонін відіграє важливу роль у патогенезі нетільки клапанних вад серця, але й медикаментозної ЛАГ.

Розвиток первинної (ідіопатичної) ЛАГ також пов’язаний зпорушеннями метаболізму серотоніну, причому справа не в тім,що попередник серотоніну L-триптофан вважається «доситьімовірним» фактором ризику розвитку ЛАГ. У хворих з первин-ною (ідіопатичною) ЛАГ концентрації серотоніну в плазмі кровіпідвищені, у той час як вміст серотоніну в тромбоцитах низький.Це дає підставу припускати, що при ЛАГ або зменшується захоп-лення серотоніну тромбоцитами із плазми крові поворотної вени,або збільшується вивільнення серотоніну із тромбоцитів. У тому йіншому випадку високі концентрації вільного серотоніну в кровімалого кола кровообігу можуть ушкоджуючи діяти на легеневерусло. Підвищені концентрації серотоніну в плазмі крові у хворихз ЛАГ не знижуються ні при тривалому лікуванні епопростено-лом, ні після трансплантації легенів, а це значить, що вони наврядчи є наслідком підвищеного тиску в легеневій артерії. Скоріше


можна припустити, що підвищення концентрацій серотоніну вплазмі крові передує розвитку ЛАГ.

Депонований у тромбоцитах серотонін вивільняється в кров приїхньому контакті з колагеном базальної мембрани судин у місціушкодженого ендотелію. Сам по собі серотонін є слабким агоні-стом агрегації тромбоцитів, але він потенціює проагрегантну діюколагену, тромбіну, адреналіну й АДФ. Крім того серотонін, вивіль-няючись із секреторних гранул тромбоцитів, сприяє гемостазу в місціушкодження судини і викликає констрикцію дрібних артерій.

У легенях серотонін (й інші біологічно активні речовини) син-тезується нейроендокринними епітеліальними клітинами, які в ба-гатьох відносинах подібні з ентерохромаффінними клітинами шлун-ково-кишкового тракту. Нейроепітеліальні клітини розташовують-ся уздовж трахео-бронхіального дерева. Вони з’єднуються з ней-ронами й, очевидно, виконують хемосенсорну функцію, опосе-редковуючи реакцію бронхів і легеневих судин на вміст кисню вальвеолах. Кількість нейроепітеліальних клітин у легенях значнозбільшується у тварини, що піддавалася тривалій гіпоксії, і в лю-дей, які проживають в умовах високогір’я.

Фізіологічні ефекти серотоніну опосередковуються серотоні-новими (S) або 5-гідрокситриптаміновими (5-НТ-) рецепторами.На цей час відомі сім основних типів S-серотонінових рецепторів,деякі з них діляться на 2—6 підтипів. Підтипи трьох сімейств серо-тонінових рецепторів (S

2-, S

3,- і S

4-) пов’язані з G-білками клітин-

них мембран, які опосередковують електрофізіологічні й ензима-тичні ефекти серотоніну. На відміну від інших серотонінових ре-цепторів S,-рецептори функціонують як іонний канал у мембранінейронів. Функції S

5-, S

6- і Sj-серотонінових рецепторів, які розта-

шовуються в головному мозку, невідомі.Серотонін (5-HT), який був ретельно вивчений при пси-

хоневрологічних хворобах, є медіатором і потужним мітоге-ном гладком’язових клітин легеневої артерії (ГМКЛА), за-безпечуючи вазоконстрикцію легеневих судин. В 1990 роціHerve і його колеги повідомили про збільшення рівня серо-тоніну 5-HT у плазмі крові в пацієнта з ідіопатичною ЛАГ.


Через п’ять років ця група дослідників описала збільшення5-HT у плазмі крові в 16 хворих з ЛАГ різних типів, рівеньякого зберігся навіть після двосторонньої трансплантації ле-гені, коли легеневий артеріальний тиск нормалізувався. Ціспостереження лягли в основу припущення про можливуасоціацію 5-HT з розвитком ЛАГ.

Останні дослідження показали, що у відповідь на серотонін5-HT ГМКЛА, що ростуть у культурі тканини, взяті в пацієнтів зідіопатичною ЛАГ, володіють більш вираженою проліферативноюактивністю в порівнянні із гладком’язовими клітинами осіб безрозвитку ЛАГ і що така швидка проліферація сприяє урегулюван-ню гіпоксії. Імовірно, серотонін 5-HT може взаємодіяти із кліти-нами, зв’язуючись з певними поверхневими рецепторами клітин,перетворюючи внутріш-ньоклітинну передачу сигналів або шляхомтранспорту серотоніну (SERT). Легеневі ефекти 5-HT — вазоконст-рикції забезпечуються через рецептори ГМКЛА й мітогенетичні дії5-HT внутрішньоклітинного транспорту.

На сьогодні відомо чотирнадцять класів рецепторів 5-HT.Рецептори 5-HT

1B, 5-HT

2A, і 5-HT

2B можуть посприяти розвитку

легеневої гіпертонії. У пацюків, які одержували антагоніст рецеп-тора 5-HT

1B, правошлуночкова серцева гіпертрофія й легеневий

артеріальний тиск і відповідно гіпоксія були менш виражені, ніж упацюків, які не приймали антагоніст рецептора 5-HT

1B. У мишей,

позбавлених рецептора 5-HT1B

, гіпертрофія м’язової стінки право-го шлуночка серця, м’язовий спазм і перебудова м’язової стінкилегеневих артерій виражені менше в порівнянні з мишами дикоготипу, які піддалися гіпоксії. Проліферативний ефект серотоніну 5-HT виявлений у фібробластів пацюків, що перебувають в умовахгіпоксії. Рецептори серотоніну в легеневій артерії розслаблюютьм’язові клітини. Експресія 5-гідрокситриптамін транспортер (5-HTT)разом з 5-HT у гладком’язових клітинах легеневої артерії сприя-ють легеневій судинній перебудові. 5-гідрокситриптамін 5-HT

1D

рецептор домагається скорочення в людській легеневій артерії глад-ких м’язових клітин. Роль інших рецепторів 5-HT, таких як 5-HT

2A

і 5-HT2B

припускає, що вони є антагоністом рецептора 5-HT2A

. Крім


того, установлена суперекспресія рецептора 5-HT2B

у пацієнтів зідіопатичною ЛАГ, а в експериментальних моделях ЛАГ у тваринблокада або відсутність цього рецептора приводять до вповільнен-ня прогресії хвороби.

Розмаїтість поліморфізмів рецептора серотоніну описана припсихоневрологічних хворобах. Чи є вона функціональною і як впли-ває цей поліморфізм рецептора серотоніну на розвиток ЛАГ, покище не досить вивчено. В одному дослідженні в 10 пацієнтів з ЛАГ,асоційованою з використанням супресивного препарату для зни-ження ваги, були виявлені рецептори 5-HT

2B генотипу та в одного

пацієнта мутація, яка викликає передчасне розщеплення білка.Хоча експериментально й показано, що функція рецептора 5HT

потенційно важлива в розвитку ЛАГ, необхідні додаткові генетичній функціональні дослідження, щоб довести їхню важливість у роз-витку ЛАГ у людини.

Ген SERT, як припускають, відповідальний за мітогенетичніефекти 5-HT. Збільшені рівні експресії SERT mRNA були про-демонстровані в клітинній культурі гладком’язових клітин леге-невої артерії в пацюках, підданих довгостроковій гіпоксії. Мишіз виключеним геном SERT захищені від розвитку викликаноїгіпоксією ЛАГ, незважаючи на виражене гостре звуження су-дин, ніж миші дикого типу.

Відомо, що специфічні анорексогени такі як aminorex,fenflumarine і dexfenfluramine були пов’язані з розвитком ПАГ.Метаболіти цих медикаментів, зв’язуючись із SERT і 5-HT і про-никаючи в гладком’язові клітини, викликають внутрішньоклітинніефекти, подібні або ще більші, ніж безпосередньо 5-HT. Описано кілька типів поліморфізму гена SERT у пацієнтів зідіопатичною ЛАГ. У даний час іде інтенсивний пошук генної ко-реляції SERT і важких форм клінічного перебігу іЛАГ.

В експериментах in vivo та in vitro показано, що в мишейпідвищена експресія гена, відповідального за синтез серотоніно-вого транспортера, схильна до розвитку спонтанної ЛАГ під часвідсутності гіпоксії й підсилює ЛГ, викликувану хронічною гіпок-


сією. Підвищена експресія серотонінового транспортера, як вва-жають, лежить в основі гіперплазії гладком’язових клітин легене-вої артерії у хворих з ідіопатичною ЛАГ. Гомозиготність по L-алелігена, відповідального за синтез серотонінового транспортера, якапоєднується з підвищеною транскрипцією його гена, зустрічаєть-ся в 65-75% хворих з ідіопатичною ЛАГ і лише в 20-30% хворихконтрольної групи.

Дані, отримані в епідеміологічних, клінічних та експеримен-тальних дослідженнях, вказують на ключову роль порушень мета-болізму серотоніну в патогенезі найрізноманітніших форм ЛГ —від первинної (ідіопатичної) і медикаментозної ЛАГ до ЛАГ, асоц-ійованої з цирозом печінки й захворюваннями крові, або ЛАГ гіпок-сичного походження.

Передбачається, що блокада серотонінового транспортера єодним з основних ланок патогенезу не тільки первинної (ідіопа-тичної) ЛАГ.

Експресія короткочасних рецепторівпотенціалзалежних каналів

Гени короткочасних рецепторів потенціалзалежних (КРП) ка-налів кодують Са2+ канали, які відповідальні за вхід Са2+ під часклітинної проліферації. Підвищений приплив Са2+ — важливийфактор, який активізує проліферацію гладком’язових клітин леге-невих артерій (ГМКЛА).

У звичайних людей ГМКЛА представлені безліччю каноні-чних ізоформ КРП (КРПК): наприклад, КРПК6 вираженізначно, а КПРК3 — мінімально. Експресія протеїну КПРК6 принормальних ГМКЛА тісно взаємозалежна з експресієюKi67, припускаючи, що експресія КПРК6 залучена в перехідГМКЛА зі стану спокою до мітозу. У тканині легенів і ГМКЛАхворих на іЛАГ експресія мРНК і протеїну КРПК3 і -6 були наба-гато вищими, ніж у хворих з нормальним тиском (у легеневій ар-терії) або вторинною легеневою гіпертензією. При-


гнічення експресії КРПК6 малими КРПК6, які слугують пе-реш-кодою для РНК, помітно послабляє проліферацію ГМКЛА при іЛАГ.Ці результати демонструють, що експресія КРПКканалів взаємозалежна із прогресією клітинного циклу вГМКЛА. Підвищена експресія КРПК каналів може бути часткововідповідальною за посилену проліферацію ГМКЛА й гіпертрофіюмедії легеневих судин у хворих на іЛАГ.

Підвищення цитоплазматичної концентрації Са2+ ([Са2+]цит

)може активувати протеїни передачі сигналу й транскрипцію фак-торів, необхідних для клітинної проліферації. У хворих на ідіо-патичну легеневу артеріальну гіпертензію відзначене підвищен-ня залишку [Са2+]

цит і збільшення [Са2+]

цит після мітогенної сти-

муляції, тоді як вихід позаклітинного Са2+ значно пригнічуєіндукований сироваткою або факторами росту ріст ГМКЛА.Ці спостереження показують, що збільшення припливу Са2+ іпідвищення [Са2+]

цит необхідні для нормального росту ГМКЛА,

тоді як надмірне підвищення входу Са2+ і наступне стійке підви-щення [Са2+]

цит може бути критичним стимулом для надлиш-

кового росту ГМКЛА. Попередньо ми показали, що підвище-ний вхід Са2+ під час проліферації ГМКЛА в значній мірі обу-мовлений підвищеним ємнісним входом Са2+ (ЄВК). ЄВК не-обхідний для підтримки високого рівня [Са2+]

цит і для попов-

нення запасів внутрішньоклітинного Са2+, тобто в саркоплаз-матичному ретикулумі (СР). Гени короткочасних рецепторівпотенціалзалежних (КРП) каналів можуть також кодувати су-бодиницю, яка формує рецепторкеровані (РКК) і запаскеро-вані (ЗКК) Са2+ канали в клітинах багатьох видів, включаючиГМКЛА та ендотеліальні клітини легеневих артерій (ЕКЛА).Вхід Са2+ через РКК і ЗКК підвищує кількість [Са2+]

цит при об-

ліку фосфорилювання білків і факторів транскрипції, які пере-дають сигнал, що необхідно для прогресії клітинного циклу.Високий рівень [Са2+]

цит і достатній рівень Са2+ у СР потрібні

для проліферації гладком’язових клітин судин. Та як вони ре-гулюють кількість Са2+ у СР і цитоплазмі, ЄВК і ЗКК можутьвідігравати важливу роль у регуляції клітинної проліферації.


Канали калію

Канали калію (Kv) при гіпоксичному легеневому звуженнісудин перебувають у стадії вивчення. Канали калію дозволяютьвихід калію, який обумовлений мембранним потенціалом гладко-м’язової клітини судин легенів. Kv 1.5 і Kv 2.1, зокрема у ГМКЛА,як припускають, становлять більшість чутливого до кисню потокукалію. Закриття цих Kv приводить до нагромадження внутрішнь-оклітинного K+ , що приводить до більш позитивного мембранно-го потенціалу. Таким чином, формування притоку Ca2+ через на-пругу Ca2+ каналів призводить до звуження судин. У мишей, поз-бавлених Kv l.5, відзначене зниження артеріального легеневоготиску та зменшення гіпоксії, ніж у мишей контрольної групи. Хочає різнорідність у різних групах Kv гладких м’язових клітин у леге-невій артерії, немає ніяких ідентифікованих поліморфізмів для Kv1.5 або Kv 2.1 при легеневій гіпертонії. Мутації поліморфізм кана-лу K+ були виявлені в невеликій кількості спостережень успадко-ваних захворювань серця і при діабеті, однак ці генетичні зміни щене були вивчені в у пацієнтів з ЛАГ.

Важливо мати на увазі, що гени не працюють незалежно одинвід одного, а скоріше взаємодіють один з одним. Дослідженняцих взаємодій позначають як епістасис. Складність цих відносинзбільшується геометрично із числом залучених у процес генів.

Розділ 5. Легеневе серце103

Розділ 5

ЛЕГЕНЕВЕ СЕРЦЕ

Термін «легеневе серце» найчастіше застосовують на прак-тиці як синонім захворювання серця, пов’язаного з легеневоюгіпертензією, навіть тоді, коли причиною перевантаження право-го шлуночка служать гіпоксемія й поліцитемія. Розвитку легене-вого серця завжди передує легенева артеріальна гіпертензія.

Під «легеневим серцем» розуміють збільшення правого шлу-ночка внаслідок порушення функції легенів. У тих випадках, колипричина легеневого серця криється безпосередньо в легенях, па-тологічний процес носить дифузний, білатеральний та екстенсив-ний характер і поширюється найчастіше на дихальні шляхи й па-ренхіму легенів.

Діагноз «легеневе серце» виставляється лише в тому випад-ку, коли виключені первинні захворювання лівого серця та врод-жена патологія серця.

Термін «легеневе серце» не обов’язково має на увазі наявністьсерцевої недостатності. Безумовно, якщо легенева гіпертензія, що при-вела до збільшення правого шлуночка, не усунута, легеневе серце обо-в’язково приведе до розвитку недостатності правого шлуночка.

Як правило, збільшення правого шлуночка є наслідком йогогіпертрофії й дилатації; при хронічному легеневому серці єсхильність до більшої виразності гіпертрофії, ніж при гостромулегеневому серці.

Розділ 6. Діагностика первинної легеневої артеріальної гіпертензії117

Розділ 6

ДІАГНОСТИКА ПЕРВИННОЇ ЛЕГЕНЕВОЇАРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Діагностика первинної легеневої артеріальної гіпертензії(ПЛАГ), або, за сучасною термінологією, ідіопатичної легеневоїартеріальної гіпертензії (іЛАГ) представляє величезні труднощі.

Первинна ЛАГ зустрічається в будь-якому віці незалежно відстаті, раси хворих і не має характерних клінічних проявів. Убільшості випадків ПЛАГ діагностується в жінок у віці 20-40 років,що, втім, не виключає більш «молодого» або «літнього» дебютузахворювання, а також розвитку його в чоловіків. У типових ви-падках пацієнт із ПЛАГ — це молода жінка з відносно недавновиниклими симптомами захворювання. Тривалість перебігу хво-роби звичайно не перевищує 5 років, хоча є відомості про знач-но більшу її тривалість. За даними більшості масштабних ретрос-пективних досліджень у середньому від початку й до остаточноїдіагностики захворювання проходить близько 2 років; приблиз-но таким же є строк від моменту діагностики й до летальногорезультату. У цілому ж більше 75% хворих з ПЛАГ гинуть про-тягом перших 5 років після встановлення діагнозу. Характернимдля цієї патології є наявність вираженої легеневої гіпертензії привідсутності ознак паренхіматозного легеневого процесу, захво-рювань серця, а також тромбоемболії гілок легеневої артерії.

Запізніла діагностика ПЛАГ пояснюється відсутністю патогно-монічних клінічних симптомів і доступних для широкого викорис-


тання методів інструментальної оцінки стану легеневого русла. Так,за даними Реєстру первинної легеневої гіпертензії США, захворю-вання діагностується в середньому через 2-3 роки після появи пер-ших його симптомів. Навіть у країнах Північної Америки й Захід-ної Європи, де в медичних установах є значно більше можливос-тей для інструментального обстеження, ніж в Україні, під час по-становки діагнозу від 2/3 до 3/4 хворих з ЛАГ за ступенем важ-кості серцевої недостатності відповідають III або IV функціональ-ному класу за класифікацією NYHA. У більшості хворих з ПЛАГна момент постановки діагнозу середній тиск у легеневій артерії(СТЛА) звичайно перевищує 50 мм рт. ст., а систолічний тиск улегеневій артерії — 70-80 мм рт. ст. (про легеневу гіпертензію го-ворять, якщо СТЛА в умовах спокою перевищує 5 мм рт. ст.).

У деяких хворих має місце і важка легенева гіпертензія, івідносно легко протікаюче захворювання, яке входить до числа їїпричин. У такому випадку було б помилкою визнати легеневу гіпер-тензію первинною тільки на тій підставі, що її важкість не відпові-дає важкості захворювання, яке її викликало. Справа в тому, щовиразність реакції легеневого судинного русла на основне захво-рювання може дуже сильно розрізнятися, і описані випадки, ймо-вірно, — є результатом гіперреактивності. Так, важка легеневагіпертензія може сполучатися з легкими ХОЗЛ, невеликим внутр-ішньосерцевим скиданням крові, легким мітральним стенозом інавіть ІХС. У кожному разі дуже важливо встановити причинулегеневої гіпертензії, оскільки лікування або усунення основногозахворювання — це частина лікування легеневої гіпертензії.

Не дивлячись на те, що легенева гіпертензія може бути випад-ковою знахідкою, клінічна сторожкість відносно можливої її наяв-ності повинна бути, хоча ознаки хвороби часто бувають невизначе-ними. Така підозра може бути викликана історією хвороби пацієнтаабо заснована на результатах клініко-лабораторного обстеження.

Нерідко при ПЛАГ можлива «непояснена» раптова смерть,яка також може наступити в момент проведення катетеризації сер-ця, оперативного втручання, або на тлі прийому барбітуратів абоанестетиків. Кінцеві стадії захворювання характеризуються розвит-


ком і прогресуванням правошлуночкової серцевої недостатності.У рідкісних випадках описується спонтанний регрес первинноїлегеневої гіпертензії.

Діагностика ПЛАГ із установленням максимально можливихпатофізіологічних механізмів її розвитку є абсолютно необхіднимидля адекватного лікування.

Діагностичний алгоритм

Діагноз первинної (ідіопатичної) легеневої артеріальної гіпер-тензії ставиться лише шляхом виключення всіх можливих причинпідвищення тиску в системі легеневої артерії.

Діагностичний спектр містить у собі використання багатьохдіагностичних методів: це історія хвороби, фізикальна експертиза,неінвазивне та інвазивне тестування.

Діагностичний алгоритм клінічного, інструментального й лабора-торного обстеження при підозрі на ПЛАГ представлений на рис. 11.

Діагностичний підхід вимагає зробити ряд обстежень, спря-мованих на підтвердження клінічного припущення про наявністьЛАГ, на визначення клінічного класу й специфічних станів, яківикликали легеневу гіпертензію, оцінку функціональних і гемоди-намічних порушень.

Послідовно необхідно виконувати всі діагностичні заходи,навіть у випадку одержання різних результатів. Для практичнихцілей можуть бути визначені наступні чотири етапи:

— клінічне припущення легеневої гіпертензії;— виявлення легеневої гіпертензії;— визначення клінічного класу легеневої гіпертензії;— остаточна оцінка артеріальної легеневої гіпертензії (тип,

функціональна здатність, гемодинаміка).


Рис. 11. Алгоритм обстеження хворого з підозрою на легеневугіпертензію.

Клінічне припущення легеневої гіпертензії

Підозра на легеневу гіпертензію повинна виникати у випадкусполучення таких симптомів як: задишка, стомлюваність, слабість,стенокардія, синкопальні стани й абдомінальний синдром. Симп-томи в спокої виникають тільки у важких випадках.

Найчастіший симптом легеневої артеріальної гіпертензії — цепрогресуюча експіраторна задишка. Залежно від стадії за-хворювання й ступеня компенсації правого шлуночка можуть спо-стерігатися наступні симптоми:

— переднепритомний стан, непритомності;— біль у центрі грудної клітки;


— стомлюваність;— серцебиття;— кашель і рідко кровохаркання.Спочатку такі клінічні прояви ПЛАГ, як «недостача повітря»

(гіповентиляція) і больові відчуття в грудній клітці, нерідко кла-сифікуються як невротичні розлади. Ці больові відчуття в пе-редсердній області у значної частини пацієнтів (від 25 до 50%)спостерігаються при фізичному навантаженні; у частини хво-рих внаслідок розшарування й розширення головних гілок ле-геневої артерії біль здобуває нестерпний характер.

Основна скарга пацієнтів з ПЛАГ — задишка, яка турбуєпацієнтів спочатку тільки при фізичній нагрузці, пізніше —навіть при незначних рухах.

Задишка при напрузі — це найчастіша, але не специфіч-на ознака ЛАГ. Крім того, можуть домінувати й інші неспе-цифічні симптоми, такі як утома, недостача енергії, і/або не-притомність, і пацієнти не завжди самі усвідомлюють, що цейстан пов’язаний з диспное, що приводить до тривалої зат-римки виявлення ЛАГ.

Період від появи задишки до постановки діагнозу скла-дає у середньому 2,5 роки. Таке положення відображає не тількиневміння пацієнтів усвідомити значення клінічних проявів хво-роби, але також і небажання клініциста асоціювати такі загальніознаки з такою рідкісною хворобою як ЛАГ. Інша перешкодадо ранньої постановки діагнозу ЛАГ полягає в тому, що її першіознаки проявляються не типово доти, поки легеневий судиннийопір не стає вираженим, можливо через роки після початку ле-геневої судинної хвороби.

За даними дослідження IPPHS (International Primary PulmonaryHypertension Study), задишка, очевидно, пов’язана з розтяганнямлегеневої артерії, була початковим симптомом в 91% хворих зПЛАГ, біль у грудній клітці — в 16%, непритомності — в 14%.Осиплість голосу, спостережувана в пацієнтів з ПЛАГ, також можебути обумовленою тиском дилатованої легеневої артерії на лівийповоротний гортанний нерв.


Задишка (Національний реєстр США) була початковим симп-томом в 60% хворих, однак її частота збільшилася до 90% до часупостановки діагнозу. Іншими симптомами були слабість (19% напочатку захворювання, 47% до часу постановки діагнозу), біль вгрудній клітці (5 і 47%), «непритомні стани або непритомності (13і 77%), набряки ніг (3 і 37%) і серцебиття (5 і 33%). Синдром Рей-но виявлявся в 10% хворих, причому майже всі вони були жінка-ми. У більшості випадків синдром Рейно передує появі задишки.

Симптоми, що дозволяють припускати наявність ПЛАГ, вклю-чають задишку при фізичному навантаженні, підвищену стомлю-ваність або слабість, болі в грудній клітці, непритомності (або на-півнепритомні стани), периферичні набряки й важкість у животі(або правому підребер’я). Такі загальні клінічні симптоми, як підви-щена стомлюваність, задишка й синкопальні епізоди при фізично-му навантаженні, звичайно пов’язують з периферичною вазодила-тацією в умовах фіксованого серцевого викиду.

При фізикальному дослідженні виявляють набухання шийних вен,послаблення пульсу на сонній артерії і розлитий систолічний поштовхбіля лівого краю грудини. У більшості хворих підсилений легеневийкомпонент II тону і вислухуються III або IV тони з правих відділівсерця. Можливі шум трикуспідальної недостатності, шум Грема Стілла,ціаноз, набряки. Симптом барабанних паличок нехарактерний.

Всі ці симптоми вкрай неспецифічні й повинні обов’язковооцінюватися в комплексі з даними анамнезу й результатами інстру-ментальних досліджень, до того ж вони виявляються головнимчином на пізніх стадіях захворювання.

При обстеженні хворого з підозрою на ЛАГ особливу увагу вартозвернути на можливість прийому лікарських препаратів або заборо-нених речовин. Скарги на появу (або посилення) задишки, слабості,болів у грудній клітці й непритомностей в осіб (особливо в жіноксереднього віку), які регулярно приймають (або приймали) анорек-сигенні препарати з приводу ожиріння або заборонені речовини вякості психостимуляторів, можуть служити достатньою підставою длядетальнішого клініко-інструментального обстеження з метою виклю-чення ЛАГ. Те ж відноситься до наркоманів, які вдихають кокаїн або


вводять внутрішньовенно психотропні речовини, витягнуті тим чиіншим способом з роздрібнених таблеток, у складі яких як наповню-вачі використовуються лактоза, крохмаль, тальк, желатин, віск, це-люлоза, а також солі заліза, алюмінію й титану.

Сімейний анамнез мало може допомогти в діагностиці ЛАГ,оскільки діагноз сімейної форми ЛАГ припускає наявність доку-ментованої ЛАГ у близьких родичів, чого, на жаль, у повсякденнійклінічній практиці не спостерігається.

Скринінг. Легенева гіпертензія може бути виявлена й в асимп-томатичних пацієнтів, які проходять обстеження із приводунаявності в них таких захворювань, що можуть супроводжувати-ся ЛАГ (наприклад системні захворювання сполучної тка-нини,портальна гіпертензія, ВІЛ-інфекція, вроджене захво-рювання серця із системно-пульмональним сполученням).

Підтвердити припущення про наявність легеневої гіпер-тензіїможуть звичайні дослідження, наприклад, на ЕКГ вия-вити гіпертрофію правого шлуночка, як прояв ЛАГ. У більшостіпацієнтів з ПЛАГ є відповідні зміни на ЕКГ. Одночасно на огля-довій рентгенографії органів грудної порожнини можна відзначитипроксимальне розширення легеневої артерії й/або кардіомегалію.

Обидва методи: ЕКГ в 12 відведеннях і рентгенографія —можуть бути простими й доступними скринінговими методамидля виявлення ЛАГ. Разом з тим, варто підкреслити, що ці методиможуть не виявити змін не тільки на ранній стадії в пацієнтів ізсимптоматичною легеневою артеріальною гіпертензією, але й напізній стадії хвороби.

Виявлення легеневої гіпертензії

Виявлення легеневої гіпертензії вимагає деяких стандарт-них обстежень, таких як об’єктивне (фізикальне) обстеження,ЕКГ, оглядова рентгенографія органів грудної порожнини, Доп-плер-ЕхоКГ.

Фізикальне обстеження. У початкових стадіях ПЛАГ фізи-кальне обстеження часто не виявляє порушень. Класичні симп-


томи хвороби проявляються значно пізніше, коли розвиваєтьсягіпертрофія правого шлуночка і його недостатність. При обстеженніхворого звертають на себе увагу наступні симптоми, що вказуютьна наявність гіпертрофії правого шлуночка й наявність ранніх про-явів правобічної серцевої недостатності при хронічній ЛАГ:

— Систолічний підйом по парастернальній лінії зліва— Акцент 2 тону над легеневою артерією (клапанний компо-

нент)— Шум трикуспідальної регургітації— Підвищений тиск у яремних венах— Додатковий 3 серцевий тон— Гепатомегалія— Периферичні набряки й асцитПочаткові прояви легеневої гіпертензії включають випинан-

ня ліворуч по парастернальній лінії, акцент легеневого компо-нента другого тону, пансистолічний шум трикуспідальної ре-гургітації, діастолічний шум легеневої недостатності й третій тонправого шлуночка.

Розтягання яремних вен, гепатомегалія, периферичні набря-ки, асцит і похолодання кінцівок виникає в пізнішій стадії принаявності недостатності правого шлуночка. В ході фізикальногообстеження цієї категорії пацієнтів нерідко виявляють епігастральнупульсацію внаслідок дилатації правого шлуночка серця й пуль-сові коливання в проекції легеневої артерії; характерною є висо-ко амплітудна хвиля а флебограми яремних вен. При аускультаціїнад легеневою артерією може вислухуватися клацання вигнан-ня, розщеплення й акцент II тону. Досить часто прослуховуютьпередсердний ритм галопу, який краще прослуховується по ліво-му краю грудини в нижніх її відділах; у ряді випадків визначаєть-ся систолічний шум на легеневій артерії або ранній діастолічнийшум легеневої регургітації. Центральний і/або периферичний ціа-ноз так само може бути присутнім. Аускультація легенів звичай-но патології не виявляє.

При аускультації серця у хворих з первинною ЛАГ, включе-них у Національний Реєстр США, визначалися акцент II тону над


легеневою артерією (3%), правошлуночковий III тон (23%), пра-вошлуночковий IV тон (38%), систолічний шум трикуспідальноїрегургітації (40%) і діастолічний шум легеневої регургітації (13%).

Електрокардіографія (ЕКГ) може представити прямі абопобічні докази наявності легеневої гіпертензії. На ЕКГ практичнозавжди вдається виявити ознаки гіпертрофії й перевантаження пра-вого шлуночка (ПШ), дилатації правого передсердя, відхиленняелектричної осі серця вправо, інверсію зубця Т у правих груднихвідведеннях. Однак необхідно пам’ятати, що нормальна ЕКГ невиключає наявність важкої легеневої гіпертензії.

За даними Національного реєстру США, електрокардіографічніознаки гіпертрофії ПШ були в 87% хворих з первин-ною ЛГ, а відхи-лення електричної осі серця вправо — в 79%. Однак електрокарді-ографія не відрізняється достатньою чутливістю (55%) і специфічн-істю (70%), тому має обмежене значення в клінічній практиці длядіагностики ЛАГ. Електрокардіографічні ознаки гіпертрофії ПШ і пе-ревантаження правого передсердя є пізніми й непрямими ознакамиЛАГ. Проте, під час відсутності специфічних клінічних проявів вони,фактично, є єдиною достатньою підставою для допплер-ехокардіогра-фічного дослідження з визначенням тиску в легеневій артерії, а потімі для катетеризації правих відділів серця.

Трансторакальна Допплер-ехокардіографія є інформативнимнеінвазивним скринінговим тестом для пацієнтів з підозрою налегеневу гіпертензію. При ЕхоКГ виявляють дилатацію й гіпертро-фію правого шлуночка й зменшення порожнини лівого шлуночказа рахунок випинання в нього міжшлуночкової перегородки (оз-нака перевантаження правого шлуночка тиском). При допплеровсь-кому дослідженні виявляють виражене збільшення кровотоку всистолу передсердь у порівнянні з раннім діастолічним наповнен-ням шлуночків. Визначається швидкість потоку трикуспідальноїрегургітації, тиск у правому шлуночку й систолічний тиск у леге-невій артерії. Відповідно до нормальних показників тиску в леге-невій артерії, помірною легеневою гіпертензією можна вважатипульмональний систолічний артеріальний тиск 36-50 мм рт.ст. абошвидкість кінцевої трикуспідальної регургітації 2,8-3,4 м/с (за


умови нормального тиску в правому передсерді 5 мм рт.ст.). Не-обхідно відзначити, що за допомогою даних показників можнауникнути хибно позитивних діагнозів, особливо в людей похило-го віку. При наявності у пацієнтів симптомів (функціональний класNYHA ІІ-ІІІ) обов’язковим є підтвердження за допомогою катете-ризації правих відділів серця. У пацієнтів з асимптоматичним пе-ребігом (функціональний клас NYHA І) повинна бути виключенанаявність супутнього системного захворювання сполучної ткани-ни, і ЕхоКГ повинна бути повторена через 6 місяців. Так самоможливість хибно негативних результатів ЕхоКГ повинна бути вик-лючена при наявності явної клініки. Додаткові ехокардіографічнізміни включають дилатацію правого шлуночка, ослаблення функціїшлуночка, зменшення розміру лівого шлуночка, дилатацію ниж-ньої порожнистої вени, перикардіальний випіт. ЕхоКГ так самодозволяє провести диференціальну діагностику із захворювання-ми клапанів лівої половини серця й захворюваннями міокарда(клінічний клас 2 — легенева гіпертензія, викликана захворюван-нями лівого серця) і вродженими захворюваннями серця. Внутрі-шньовенне введення контрасту може допомогти у виявленні де-фектів міжпередсердної перегородки, що може бути підтвердженеза допомогою трансторакальної ЕхоКГ.

Допплер-ЕхоКГ незамінна в діагностиці клапанних пороківсерця та вроджених пороків серця зі скиданням крові зліва напра-во. Допплер-ЕхоКГ є також єдиним неінвазивним методом длявизначення тиску в легеневій артерії, хоча вона не одержала ши-рокого поширення й має певні обмеження.

За спостереженнями P.Currie et al. (1997) результати доп-плер-ЕхоКГ збігаються з даними катетеризації ПШ у 80% хво-рих з підвищеним тиском у ПШ і в 57% хворих без патологіїсерця. Це означає, що допплер-ЕхоКГ скоріше є якісним, ніжкількісним, методом оцінки тиску в ПШ. Інші дослідники та-кож сумніваються в точності визначення тиску в легеневій ар-терії за допомогою допплер-ЕхоКГ.

Допплер-ЕхоКГ з визначенням систолічного тиску в леге-невій артерії через високу вартість рекомендується проводити


тільки в тих випадках, якщо ймовірність виявити ЛАГ доситьвисока. Наприклад, експерти ВООЗ вважають, що допплер-ЕхоКГ з визначенням систолічного тиску в легеневій артеріїпоказана лише близьким родичам хворих з документованою(ідентифікованою) ПЛАГ.

Визначення СТЛА (середнього тиску в легеневій артерії) не-прямим методом — за максимальною швидкістю регургітуючогопотоку через тристулковий клапан, вимірюваною при допплер-ЕхоКГ — не вважається досить надійним методом діагностики ЛАГ.Справа в тому, що допплер-ЕхоКГ не дозволяє точно розрахувативеличину СТЛА, а рівень систолічного тиску в легеневій артерії вцей час не використається як критерій ЛАГ. До того ж допплер-ЕхоКГ — недостатньо надійний метод ранньої діагностики ЛАГ,оскільки часто дає хибно позитивні результати.

Із цієї причини катетеризація правих відділів серця є обов’яз-ковою для діагностики ЛАГ. До того ж вона дозволяє оцінити гостріреакції легеневого русла на вазодилататори, без чого при ліку-ванні ЛАГ не рекомендується використовувати високі дози анта-гоністів кальцію.

Радіонуклідна вентрикулографія дозволяє оцінити функціо-нальний стан як ЛШ, так і ПШ. Через особливості будови ПШ ійого розташування в грудній клітці радіонуклідна вентрикулогра-фія є більш точним методом оцінки скорочувальної функції ПШ,ніж ехокардіографія. Радіонуклідна вентрикулографія може вико-ристовуватися також для оцінки впливу проведеної терапії на фун-кціональний стан ПШ у хворих із ЛГ різного походження.

Оглядова рентгенографія органів грудної порожнини доз-воляє оцінити стан паренхіми легенів і визначити розміри камерсерця, особливо правого шлуночка. На рентгенограмі грудної кліткизвичайно виявляють розширення стовбура й великих гілок леге-невої артерії під час відсутності змін у легенях, візуалізуєтьсязбільшення розмірів серцевої тіні за рахунок дилатації правогошлуночка й правого передсердя, а також розширення легеневоїартерії. По ходу гілок легеневої артерії до периферії відзначаютьїхнє різке звуження (рис.12).


Супутні стани (захворювання легенів середнього й важкогоступеня; легенева венозна гіпертензія, викликана лівошлуночко-вою недостатністю) можуть бути виключені за допомогою огля-дової рентгенографії органів грудної порожнини. Рентгенографіядопомагає в діагностиці легеневої венозної гіпертензії, виклика-ної ураженням лівих відділів серця, а також фіброзу й емфіземилегенів. Значне розширення проксимальних відділів легеневихартерій (90%) і гадане зникнення їхніх дистальних відділів (51%)характерні для ПЛАГ, особливо якщо ці зміни поєднуються з роз-ширенням правих відділів серця. При асиметричності ураженнявеликих легеневих артерій потрібне подальше обстеження для вик-лючення хронічної тромбоемболічної ЛАГ, підходи до лікуванняякої відрізняються від таких у хворих з ПЛАГ. Варто враховува-ти, що рентгенологічні ознаки ураження паренхіми легень і струк-турних змін серця можуть бути відсутніми не тільки при ідіопа-тичній ЛАГ, але також у хворих з ЛАГ, викликаною хронічноюальвеолярною гіповентиляцією (наприклад, при масивномуожирінні, кіфосколіозі й ін.), синдромом нічного апное, високо-гірною хворобою, нервово-м’язовими захворюваннями (міасте-нія, поліомієліт та ін.).

а б в

Рис. 12. Рентгенограми грудної порожнини у пацієнтів з ідіопа-тичною ЛАГ: а) збільшений стовбур легеневої артерії і збільшені правівідділи серця; права (б) і ліва (в) селективні ангіограми легені:збільшені в об’ємі центральні легеневі судини, але спазмовані перифе-ричні за відсутності ознак легеневої емболії (за A.J.Peacock, 1999).


Функціональні легеневі тести. Визначення клінічного класувимагає додаткових обстежень, таких як функціональні леге-неві тести (включаючи визначення газового складу артеріаль-ної крові), щоб виділити пацієнтів з паренхіматозними захво-рюваннями легенів (клінічний клас III) — хронічними обструк-тивними захворюваннями легенів і фіброзом легеневої ткани-ни. Пацієнти з ЛАГ звичайно мають знижену здатність легене-вої дифузії монооксиду вуглецю (СО) (звичайно на рівні 40-80% від норми ) і зменшення легеневого об’єму від незначногодо помірного. Напруга кисню артеріальної крові (О

2 ) нормаль-

на або декілька нижча норми, вміст диоксиду вуглецю (СО2

)зменшений як результат альвеолярної гіпервентиляції.

Дослідження легеневої вентиляції й перфузії (В/П). При до-слідженні функції зовнішнього дихання в ряді випадків виявляютьлегкі рестриктивні порушення. Якщо виявлені обструктивніпорушення, варто шукати причини вторинної легеневої гіпертензії.При вентиляційно-перфузній сцинтіграфії легенів або не знаходятьзмін, або виявляють множинні дрібні дефекти перфузії. Субсег-ментарні й сегментарні дефекти перфузії служать показанням доангіопульмонографії. Ангіопульмонографія при первинній легеневійгіпертензії сполучена з певним ризиком. Рекомендується прово-дити тільки селективну ангіопульмонографію з низькоосмолярнимрентгеноконтрастним засобом. Щоб уникнути брадикардії, викли-каної підвищенням парасимпатичного тонусу, перед досліджен-ням уводять 1 мг атропіну.

Сполучення важкої легеневої гіпертензії зі сцинтіграфічнимиознаками ТЕЛА (сегментарні й більші дефекти перфузії) вказує нахронічну, а не на гостру оклюзію гілок легеневої артерії, оскількине гіпертрофований правий шлуночок не може забезпечити нор-мального викиду проти раптово підвищеного у легеневій артерії.

Вивчення легеневої вентиляції й перфузії легенів необхідне длявиявлення хворих із хронічною тромбоемболічною легеневоюгіпертензією (Клінічний клас IV). При ЛАГ вентиляція й перфузіяможе бути абсолютно в межах норми, однак можливі також пери-феричні несегментарні дефекти перфузії, вони нормально венти-


люються, таким чином виникає невідповідність В/П. У хворих ізхронічною тромбоемболічною легеневою гіпертензією нормальновентильовані з порушеною перфузією дефекти звичайно виявля-ються в часткових і сегментарних ділянках. Розрізнені дефектиперфузії присутні при легеневому венооклюзивному захворюванні.Такі пацієнти мають потребу в ретельному подальшому обстеженні(комп’ютерна томографія). У пацієнтів з паренхіматозним захво-рюванням легень ділянки порушення перфузії відповідають ділян-кам порушеної вентиляції.

Комп’ютерна томографія органів грудної клітки (КТ) можебути необхідна пацієнтам з паренхіматозними захворюваннями ле-генів (Клінічний клас III) для кращої характеристики змін у па-ренхімі легенів. КТ проводять у випадках інтерстиціальних змінпри оглядовій рентгенографії органів грудної порожнини при відсут-ності ознак лівошлуночкової недостатності. У таких випадках ви-явлення дифузного центрального затемнення й стовщення міжча-сточкових перегородок може вказувати на легеневе венооклю-зивне захворювання. Додатковими ознаками є лімфаденопатія,плевральні затемнення й випіт.

Проведення контрастної спіральної КТ і легеневої ангіог-рафії потрібні пацієнтам з хронічною тромбоемболічною легене-вою гіпертензією (Клінічний клас IV) для оцінки показань до леге-невої ендоартеректомії (або у випадку сумнівних результатів дос-лідження легеневої перфузії). КТ ознаки хронічної тромбоемболії:повна оклюзія легеневих артерій, дефекти наповнення, пов’язані зтромбами, реканалізацією, стенозом. Стандартна легенева ангіог-рафія необхідна для виявлення пацієнтів із хронічною тромбоем-болічною легеневою гіпертензією, яким може допомогти прове-дення ендоартеректомії. Легенева ангіографія дозволяє точно виз-начити дистальну обструкцію, також є інформативною у випадкунедостовірних результатів спіральної КТ у пацієнтів з підозрою нахронічну тромбоемболічну легеневу гіпертензію за даними клінікий легеневої сцинтіграфії.

Біопсія легенів. Незважаючи на те, що ангіопульмонографіяй радіоізотопна сцинтіграфія легенів у більшості випадків дозво-


ляють досить виразно диференціювати первинну легеневу гіпер-тензію від легеневої тромбоемболії, часом виникає необхідністьморфологічної верифікації останньої. Біопсія легенів не має ве-ликого значення в діагностиці ПЛАГ, оскільки характерні для ЛАГгістопатологічні зміни в легеневих судинах не викликаються спе-цифічною причиною або патогенетичними механізмами, лишевідображають важкість й тривалість ЛАГ. Навіть плексогенні змінив легенях можуть виявлятися не тільки при первинній (ідіопа-тичній), але й у хворих із системною склеродермією й хроніч-ною тромбоемболічною ЛАГ. Зміни в легенях розподіляються не-рівномірно, тому вони можуть бути пропущені при біопсії. Дотого ж відкрита ендоскопічна біопсія легені поєднується з суттє-вим ризиком розвитку серйозних ускладнень, тому що для мор-фологічного дослідження необхідний достатній об’єм легеневоїтканини (не менше 2•2•1,5 см).

Визначення клінічного класулегеневої гіпертензії

Для остаточної оцінки пацієнтів з ЛАГ (Клінічний клас I) не-обхідне визначення основного стану, функціональних можливос-тей і характеристики гемодинаміки. Додаткові дослідження длявизначення типу включають УЗД внутрішніх органів, біохімічнийаналіз крові, гематологічні показники, вивчення функції щитовид-ної залози, аналіз на ВІЛ та імунологічні тести. Діагноз первинної(ідіопатичної) артеріальної легеневої гіпертензії виставляється, колине вдається виявити перераховані раніше стани.

Тип артеріальної легеневої гіпертензії. Внутрішньовенне вве-дення сольового розчину як контрастного середовища при прове-денні ЕхоКГ може допомогти виявити відкрите овальне вікно абодефект міжпередсердної перегородки у верхній частині, що можебути пропущене при використанні стандартної трансторакальноїЕхоКГ. Трансезофагальна ехокардіографія проводиться рідко йзвичайно використовується для визначення наявності й оцінки точ-ного розміру невеликих дефектів міжпередсердної перегородки.


Необхідно провести біохімічні, гематологічні аналізи й дослі-дження функції щитовидної залози. Системні захворювання спо-лучної тканини первинно виявляються по клінічних і лабораторнихкритеріях. Аутоімунні тести складаються з визначення антинукле-арних антитіл, включаючи анти-SCL70, анти-RNP. Близько 1/3пацієнтів з ідіопатичною АЛГ мають позитивний, але низький титрантинуклеарних антитіл (більше 1:80). Пацієнти зі значним підви-щенням рівня антинуклеарних антитіл і/або підозрілими клінічни-ми ознаками вимагають проведення подальшого серологічногообстеження й консультації ревматолога. Пацієнти повинні дати зго-ду й пройти серологічний тест на ВІЛ.

Цироз печінки й/або портальна гіпертензія можуть бути вик-лючені за допомогою ультразвукового сканування. Використанняконтрастних речовин може поліпшити діагностику. Портальна гіпер-тензія може бути підтверджена визначенням збільшення градієнтатиску між нормальними й звуженими ділянками печінкової венипід час катетеризації правих відділів серця.

Навантажувальні тести. Об’єктивне вивчення фізичнихможливостей пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією —дуже важливий інструмент для визначення важкості захворюван-ня й ефекту від лікування. Найчастіше використовуються тест ше-стихвилинної ходьби і кардіопульмональне навантажувальне тес-тування з виміром газового обміну. Тест шестихвилинної ходьбитехнічно простий — передбачає виживання при ідіопатичній ЛАГ,обернено пропорційний важкості стану по функціональних класахНью-Йоркської кардіологічної асоціації. Кардіопульмональне на-вантажувальне тестування дозволяє виміряти вентиляцію й газо-обмін у легенях під час фізичного навантаження й це дає додатковідані про патофізіологію процесу, на відміну від стандартних на-вантажувальних тестів. Однак, дане дослідження складніше й ре-зультати можуть розходитися з даними тесту шестихвилинної ходь-би. Можливо, це обумовлено недостатньою чутливістю кардіопуль-монарного навантажувального тесту у відповідь на лікування, прицьому лікування має менший ефект при максимальних наванта-женнях і більший при субмаксимальних фізичних навантаженнях.


Тест із 6-хвилинною ходьбою. Найлегшим, кращим і реаль-ним методом визначення щоденної активності пацієнтів є тест із6-хвилинною ходьбою. Тест простий на стільки, на скільки й зву-чить. Для проведення потрібен тільки досвідчений спостерігач,який буде стежити, як швидко пацієнт може ходити по квартирі йвільній поверхні протягом установленого часу — 6 хвилин. Цейпростий тест дуже чутливий до зміни функції серця й може пе-редбачити наступну захворюваність і смертність пацієнтів. Резуль-тат тесту може варіювати, відповідно важливо проводити обсте-ження в динаміці, а не як одиничний варіант (наприклад, у формісамоконтролю лікування). Поліпшення функції правого шлуноч-ка на тлі ефекту від терапії також можна простежити, використо-вуючи даний тест. Його результати можуть бути об’єднані з час-то використовуваним індексом задишки Борга — самостійнимвизначенням сприйманої задишки.

Гемодинаміка. Катетеризація правих відділів серця необхіднадля підтвердження діагнозу ЛАГ, оцінки важкості гемодинамічнихпорушень і тестування вазореактивності легеневої циркуляції.

Катетеризація правих відділів серця була й залишається золо-тим стандартом у діагностиці ПЛАГ, однак вона може виконувати-ся лише при обґрунтованій підозрі на наявність ЛАГ і лише в томувипадку, коли підтвердження діагнозу може вплинути на вибір більш«агресивної» і дорогої терапії. Катетеризація правих відділів серцядля підтвердження діагнозу обов’язково потрібна важким хворим(III або IV ФК по класифікації NYHA/WHO), яким планується більш«агресивна» і дорога терапія простаноїдами та блокаторами ендо-телінових рецепторів. У всіх інших випадках діагностика ЛАГ по-винна ґрунтуватися на клініко-анамнестичних даних і результатахрентгенографії органів грудної клітки, електро- і ехокардіографії.

Катетеризація серця необхідна для оцінки центральної ге-модинаміки й виключення внутрішньосерцевого скидання крові.Катетеризацію правих відділів проводять катетером Свана-Ган-ца. Скидання крові справа наліво може бути обумовлене відкри-тим овальним вікном, але скидання зліва направо завжди вка-зує на вроджену ваду серця. Обстеження хворих з первинною


легеневою гіпертензією, безумовно, поєднане з великим ризи-ком, однак федеральне коопероване дослідження США не вия-вило жодного летального результату, ні навіть важких усклад-нень серед 300 хворих, яким проводили і ангіопульмоногра-фію, і катетеризацію серця.

Катетеризація правих відділів серця повинна виконуватися лишев спеціалізованих клініках, де є можливість провести складнілікарські тести з вазодилататорами. Надалі хворі з документова-ною ЛАГ повинні перебувати під спостереженням у цих же клініках.

Наявність ЛАГ визначається за значенням легеневого артері-ального тиску >25 мм рт. ст. у спокої або >30 мм рт. ст. при фізич-ному навантаженні, за тиском заклинювання легеневої артерії <15мм рт. ст. і легеневому опорі >3 мм рт. ст./л/хв. Катетеризація лівихвідділів серця необхідна в рідкісних випадках, коли тиск у лівомупередсерді не може бути виміряний. Оцінка тиску заклинюваннялегеневої артерії дозволяє розрізнити артеріальну й венозну гіпер-тензію в пацієнтів з супутніми ураженнями лівих відділів серця.

Важкість ЛАГ може бути представлена на основі наступнихпоказників тиску в системі легеневої артерії:

— Помірна: 25-45 мм рт. ст.— Середня: 46-65 мм рт. ст.— Важка: більше 65 мм рт. ст.

Оцінка важкості й прогнозу захворювання

Найбільшу перешкоду в постановці клінічного діагнозу напочатку перебігу хвороби складають неспецифічна природа сим-птомів і підступництво ознак повільно розвиненої хвороби.

Катетеризація правих відділів серця важлива для обстеженняпацієнтів із встановленою ЛАГ, тому що гемодинамічні показникимають прогностичну значимість.

При клінічній підозрі на ЛАГ катетеризація правих відділів серцядля підтвердження або виключення діагнозу виконується у хворихлише в тому випадку, якщо систолічний тиск у легеневій артерії,


визначений за допомогою допплер-ЕхоКГ, перевищує 35 мм рт. ст.(швидкість трикуспідального потоку більше 2,8-3,4 м/с), а симп-томи за важкістю відповідають II-IV функціональному класу (ФК)за класифікацією NYHA. Гострі проби з вазодилататорами при ка-тетеризації правих відділів проводяться, якщо у хворого з підоз-рою на ЛАГ у спокої систолічний тиск у легеневій артерії переви-щує 45 мм рт. ст., а СТЛА — 35 мм рт. ст.

Підвищений середній тиск у правому передсерді, середнійлегеневий артеріальний тиск, зменшення серцевого викиду та цен-тральна венозна насиченість О

2 вказують на гірший прогноз у

пацієнтів з ПЛАГ. Передбачається, що тривале застосування бло-каторів кальцієвих каналів подовжує тривалість життя пацієнтів зідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією за умови підви-щеної чутливості (10-15%) у порівнянні з не чутливими пацієнта-ми. Пацієнти, яким можуть допомогти блокатори кальцієвих ка-налів, визначаються по різкій відповіді у вигляді вазодилатації підчас катетеризації правих відділів серця. Тестування різкої вазоди-латації може проводитися тільки в спеціалізованих центрах з вико-ристанням легеневих дилататорів короткої дії для зменшення по-тенційного ризику. У даний час використовуються внутрішньо-венно простациклін або аденозин та інгаляції оксиду азоту.

Різко позитивна вазореактивна відповідь визначається у ви-падку зменшення середнього легеневого артеріального тиску>10 мм рт. ст. для досягнення абсолютного значення<40 мм рт. ст. зі збільшеним або незміненим серцевим викидом.Як правило, тільки близько 10-15% пацієнтів з ідіопатичною леге-невою артеріальною гіпертензією мають такі показники.

Пацієнти з позитивною реакцією більш імовірно дадуть трива-лу відповідь на тривале застосування великих доз блокаторів каль-цієвих каналів, і тільки ця категорія хворих може одержувати цейвид лікування. Емпіричне лікування блокаторами кальцієвих ка-налів без проведення тесту на вазореактивність строго проти-показане через можливі серйозні ускладнення.

Пацієнти з позитивною реакцією на лікування високими до-зами блокаторів кальцієвих каналів визначаються як пацієнти з


функціональним класом I або II з незначними змінами гемоди-наміки після декількох місяців монотерапії. Тільки біля полови-ни пацієнтів з позитивною реакцією на вазореактивний тест та-кож дають тривалий позитивний результат на блокатори кальці-євих каналів, і тільки в цьому випадку продовження моноте-рапії виправдане.

Необхідність вазореактивного тесту й тривале лікування бло-каторами кальцієвих каналів менш виправдане для пацієнтів зартеріальною легеневою гіпертензією, викликаною такими ста-нами як системні захворювання сполучної тканини або вродженізахворювання серця, у порівнянні з ПЛАГ. Однак експерти при-пускають, що такі випадки також мають потребу в проведеннітесту й тривалої терапії блокаторами кальцієвих каналів при відпо-відних показниках.

Катетеризація легеневого судинного русла необхідна дляоцінки гемодинаміки й вазореактивності під час гострої меди-каментозної провокації. Зниження легеневого судинного опо-ру у відповідь на гостру провокацію вазодилататорами спос-терігається приблизно в 30% пацієнтів, і передбачає позитив-ну відповідь на хронічну терапію оральними блокаторами каль-цієвих каналів. Для пацієнтів, що не реагують під час гостроїперевірки, безперервне внутрішньовенне введення епопросте-нолу (простациклін, PGI2) поліпшує гемодинаміку й толе-рантність до фізичного навантаження і продовжує виживанняпри важкій ПЛГ (NYHA, функціональний клас III-IV). Пере-садка легенів припустима в пацієнтів, яким не допомагає ме-дикаментозна терапія.

Для визначення прогнозу на вихідному етапі діагностикиабо після проведення спрямованої терапії при ПЛАГ запропо-новано проводити аналіз численних параметрів, представленихв таблиці 9.

На практиці прогностична значимість окремого показника вконкретного пацієнта як правило менша, ніж цінність декількохпоєднаних ознак.


Таблиця 9Показники, що мають прогностичне значення у хворих

з легеневою артеріальною гіпертензією

1. Клінічні показники.

1.1 ФК (за класифікацією NYHA/WHO).1.2 Зміни ФК після тривалої терапії епопростенолом.1.3 Вказівки на право-шлуночкову недостатність в анамнезі.

2. Фізична працездатність.

2.1 Проба з 6-хвилинною ходьбою (ходьба на відстань менше 250-322 м вказує на поганий прогноз життя).

2.2 Проба з 6-хвилинною ходьбою після тривалої терапії епопросте-нолом (ходьба на відстань менше 250 м до лікування епопросте-нолом або менше 380 м після терапії вказує на поганий прогнозжиття).

2.3 Максимальне споживання кисню (споживання <10,4 мл/кг/хв нависоті фізичного навантаження вказує на поганий прогноз життя).

3. Ехокардіографічні параметри.

3.1 Випіт в перикарді.3.2 Розміри правого передсердя.3.3 Індекс ексцентричності лівого шлуночка.3.4 Допплерографічний індекс (Tei) для правого шлуночка.

4. Гемодинамічні параметри.

4.1 Тиск в правому передсерді (>12 мм рт. ст. вказує на поганий прогноз).4.2 СТЛА (>65 мм рт. ст. вказує на поганий прогноз).4.3 Насичення змішаної венозної крові киснем.4.4 Позитивна відповідь на гострі проби з вазодилататором.4.5 Зниження легеневого судинного опору менше ніж на 30% після

3 міс терапії епопростенолом.

5. Аналізи крові.

5.1 Гіперурикемія.5.2 Вихідні рівні мозкового натрійуретичного пептиду.5.3 Концентрації мозкового натрійуретичного пептиду

після 3 міс терапії епопростенолом.5.4 Тропонін — виявлення, особливо персистування в крові.5.5 Рівень норадреналіну в плазмі.5.6 Рівень ендотеліну-1 в плазмі.


Диференціальна діагностика

Диференціальної діагностики первинної ЛАГ як такої, строгоговорячи, не існує.

Оскільки при вторинних ЛАГ, які складають до 99% всіх ви-падків ЛАГ, клінічна картина визначається симптомами й ознака-ми основного захворювання. При підозрі на ЛАГ диференціальнадіагностика повинна проводитися між різноманітними хронічнимизахворюваннями, які можуть лежати в основі клінічного симпто-мокомплексу, який включає задишку, нетипові для стенокардії болів грудній клітці й набряки гомілок.

Відповідно до Венеціанської класифікації, венооклюзивна хво-роба легенів і гемангіоматоз легеневих капілярів, в основі якихлежать первинні ураження легеневих вен і капілярів відповідно,відносяться до тієї ж категорії ЛАГ, що й ідіопатична, сімейна йасоційована форми ЛАГ, при яких вражається прекапілярна части-на легеневого русла. Прижиттєва діагностика венооклюзивної хво-роби легенів і гемангіоматозу легеневих капілярів вкрай важка,хоча недавно проведені дослідження вказують на перспективністьвикористання для цього спіральної комп’ютерної томографії.

Диференціальна діагностика між венооклюзивною хворобоюлегенів і гемангіоматозом легеневих капілярів, з одного боку, іпрекапілярними формами ЛАГ з іншого практично неможлива безбіопсії легенів. Тим часом розмежування між цими варіантами ЛАГмає важливе клінічне значення, оскільки лікарські препарати, щодіють як легеневі артеріальні вазодилататори (наприклад, епопро-стенол), з успіхом використовуються при лікуванні прекапілярнихформ ЛАГ (ідіопатичної, сімейної й асоційованої), але вони марніабо навіть небезпечні у хворих з венооклюзивною хворобою йгемангіоматозом легеневих капілярів, які первинно вражають ле-геневі вени або капіляри.

Клінічне значення має також диференціальна діагностика міжпервинною (ідіопатичною) ЛАГ і хронічною тромбоемболічноюЛАГ, при яких підходи до лікування принципово розрізняються.Так, наприклад, непрямі антикоагулянти використовуються прилікуванні обох форм ЛАГ, однак високі дози антагоністів кальцію


й тривалі інфузії простацикліну (епопростенолу) застосовуютьсялише при лікуванні ідіопатичної, сімейної й асоційованої форм ЛАГ.

Біопсія легенів не завжди може допомогти в розмежуванніцих форм ЛАГ, оскільки плексогенні зміни, характерні для пер-винної (ідіопатичної) ЛАГ, іноді можуть виявлятися й при хронічнійтромбоемболічній ЛГ. Диференціальна діагностика між первинною(ідіопатичною) ЛАГ і хронічною тромбоемболічною ЛГ, насампе-ред, ґрунтується на ретельному аналізі всієї сукупності клініко-анамнестичних даних і результатів інструментальних досліджень.

Для того, щоб установити діагноз первинної легеневої гіпер-тензії, необхідно виключити відомі причини підвищення тиску в ма-лому колі кровообігу. Хронічні бронхолегеневі захворювання, щоускладнюються легеневою гіпертензією й формуванням легеневогосерця, характеризуються відомими порушеннями вентиляційноїфункції легенів. Так, зокрема, варто виключити такі інтерстиціальнізахворювання легенів, як саркоїдоз і пневмоконіоз (силікоз), щонерідко супроводжуються розвитком гіпоксичної легеневої гіпер-тензії. Катетеризація серця і/або ехокардіографія допоможуть вик-лючити вроджені вади серця, а ангіопульмонографія й радіоізотопнесканування легенів дозволяють у переважній більшості випадків ве-рифікувати тромбоемболію легеневої артерії. При проведенні ангіо-пульмонографії для профілактики можливої раптової смерті здійсню-ють селективне введення невеликих об’ємів рентгеноконтрастноїречовини в праву й ліву гілки легеневої артерії. Клінічні прояви ре-цидивуючої тромбоемболії гілок легеневої артерії й первинної леге-невої гіпертензії досить схожі. Однак розходження в підході до ліку-вання хворих (так, при тромбоемболії легеневої артерії досить ефек-тивні антикоагулянти, перев’язка нижньої порожньої вени й ембо-лектомія) змушують проводити ретельний диференціальний діагнозміж зазначеними захворюваннями. У типових випадках при пер-винній легеневій гіпертензії перфузійна сканограма легенів та ангіо-пульмонограми не виявляють змін, тоді як при тромбоемболії леге-невої артерії виявляються характерні дефекти легеневої перфузії (насканограмах) і/або оклюзія артеріальних стовбурів і порушення кро-вонаповнення артеріальної системи легенів (на ан-


гіопульмонограмах). У хворих, які перенесли тромбоемболію леге-невої артерії, при динамічній рентгенографії органів грудної кліткиможе бути діагностований інфаркт легені. У рідкісних випадках ос-таточно диференціювати первинну легеневу гіпертензію й тромбо-емболічну хворобу допомагає відкрита біопсія легені. У частинипацієнтів з легеневою тромбоемболією не вдається підтвердити фактфлеботромбозу вен нижніх кінцівок, малого таза або наявності при-стінкових тромбів у порожнині правого передсердя. Як казуїстикуописують випадки розвитку легеневої гіпертензії при паразитарнихінвазіях — шистосомозі, філяріатозі, а також внаслідок розповсюд-женого легеневого тромбозу у хворих із серповидно-клітинноюанемією. Необхідно помітити, що, незважаючи на ретельне клініко-інструментальне обстеження, лише відкрита біопсія легені дозволяєнадійно ідентифікувати три головні морфологічні типи легеневоїгіпертензії — венооклюзивну, тромбоемболічну (тромботичну) і плек-сиформну артеріопатії, які досить часто клінічно класифікуються якпервинна легенева гіпертензія.

Деякі вроджені захворювання серця можуть бути вклю-чені лише в ході ехокардіографії або катетеризації серця. Сте-ноз легеневої артерії звичайно відрізняється від первинної ле-геневої гіпертензії наявністю «запізнілого» м’якого тону зак-риття клапанів легеневої артерії, тоді як при периферичних сте-нозах легеневих артерій вислухується акцент II тону. Необхід-но також мати на увазі можливість вродженого шунта «зліванаправо» на рівні легеневої артерії, міжпередсердної абоміжшлуночкової перегородок. Тривалий розщеплений II тонхарактерний для хворих з дефектом міжпередсердної перего-родки. Синдром Ейзенменгера в сполученні з дефектомміжшлуночкової перегородки або незрощенням артеріальноїпротоки нерідко може нагадувати первинну легеневу гіпертен-зію; однак, як правило, для хворих із цією формою вродженоїпатології серця й судин властиві ціаноз, поліцитемія, остеоди-строфія нігтів і фаланг кистей у вигляді «барабанних паличок»,а за даними катетеризації й манометрії серця, виявляється знач-ний градієнт тиску «справа наліво» на рівні шлуночків, пе-редсердь або легеневої артерії.


Шум трикуспідальної або легеневої регургітації й передсерд-ний ритм галопу при первинній легеневій гіпертензії можутьбути помилково оцінені як акустичні ознаки ревматичногомітрального або аортального пороків серця, або навпаки.Надійна діагностика первинної легеневої гіпертензії вимагає вик-лючення захворювань, що супроводжуються підвищенням тис-ку в порожнині лівого передсердя — стенозу лівого атріовент-рикулярного отвору (мітральний стеноз), міксоми передсердя,так званого «трьохпередсердного» серця. Звичайно в подібнійклінічній ситуації досить провести ехокардіографію, однак урідкісних випадках доводиться прибігати до визначення леге-невого тиску «заклинювання» або катетеризації лівих порож-нин серця й ангіографії.


Розділ 7

ЗАГАЛЬНИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ПІДХІД І ТРАДИЦІЙНІ МЕТОДИ ЛІКУВАННЯ

ПЕРВИННОЇ ЛЕГЕНЕВОЇ АРТЕРІАЛЬНОЇГІПЕРТЕНЗІЇ

Менше десяти років тому лікування первинної легеневої арте-ріальної гіпертензії (ПЛАГ) базувалося на знанні лише окремихланок патогенезу хвороби, і більшою мірою було емпіричним ізвичайно неефективним.

Пошуки адекватного лікування протягом декількох десятилітьрозвивалися драматично. Вони супроводжувалися й продовжу-ють супроводжуватися великою кількістю експериментальних іклінічних випробувань, які періодично демонструють ефективністьвипробуваних методів лікування, спрямовані на усунення окре-мих проявів ПЛАГ.

Медикаментозну терапію звичайно підрозділяють на тра-диційну (стандартну, звичайну) і сучасну.

До першої відносять антагоністи кальцію, дігоксин, діуретикий антикоагулянти, до другої — простаноїди (епопростенол, треп-ростеніл, ілопрост), блокатори ЕТ-рецепторів (бозентан, амбри-зентан, ситаксентан) та інгібітори ФДЕ 5-го типу (силденафіл, вар-денафіл, тадалафіл).

Традиційні препарати досить часто використовуються при ліку-ванні хворих з ЛАГ, причому не тільки пацієнтів у загальній

Розділ 7. Загальний терапевтичний підхід...143

клінічній практиці, але й у рандомізованих клінічних досліджен-нях, у яких селективні легеневі вазодилататори зазвичай додаютьдо традиційної терапії.

У більшості випадків ПЛАГ неухильно прогресує, незважаю-чи на проведене лікування, яке по суті виявляється паліативним.

Підходи до лікування хворих з ПЛАГ суттєво відрізняютьсявід підходів до лікування у хворих з іншими вторинними формамилегеневої гіпертензії (ЛГ), за винятком загальних заходів, оксиге-нотерапії, тривалого призначення непрямих антикоагулянтів та ан-тагоністів кальцію (АК). Це пояснюється особливостями патогене-зу й патоморфології ЛАГ, а головне — більш високим рівнем тис-ку в легеневій артерії.

Незважаючи на появу нових та ефективніших лікарських пре-паратів для лікування легеневої гіпертензії, необхідно підкреслити,що багато хто з традиційних методів лікування й сьогодні можутьбути корисними.

Оборотні фактори, що сприяють легеневій гіпертензії, необхі-дно ретельно ідентифікувати й усунення їх розглядати як шляхи нетільки паліативного лікування, але й у деяких випадках, як мож-ливість ефективно лікувати хворобу. Усунення гіперволемії, пол-іцитемії та гіпоксемії може значно поліпшити стан пацієнта. Ліку-вання передбачуваного тромбозу in situ може сповільнити прогре-сію хвороби.

Загальні заходи

Обов’язковим для всіх пацієнтів з ПЛАГ вважається усунен-ня обставин, які б могли підсилити ЛГ. До таких відносяться сим-птом-орієнтоване власне навантаження, усунення додаткової пуль-мональної вазоконстрикції, зниження альвеолярної концентрації кис-ню в гірській місцевості й польотах на літаках, збереження необх-ідного забезпечення киснем.

Загальні лікувально-профілактичні заходи у хворих з ПЛАГістотно не відрізняються від таких у хворих з хронічним легене-вим серцем. Вони включають: дозовані фізичні навантаження (уни-кання ходьби більше ніж на 1500 метрів) і припинення паління,


профілактику інфекційних ускладнень з боку легенів, психологіч-на допомога й адекватний вибір хірургічного лікування. Хворим зЛАГ варто уникати перебування в задимлених приміщеннях, в умо-вах помірної гіпобаричної гіпоксії, тобто на висоті вище 1500 мнад рівнем моря, уникати польоту на пасажирських літаках з не-герметичними кабінами.

Вагітність і пологи в пацієнток з ЛАГ пов’язані з високимризиком розвитку ускладнення й смерті (30-50%). Рекомендаціїпро необхідність обмежувати або уникати настання вагітності вжінок з ЛАГ прийнято Американською асоціацією хвороб серця йАмериканським кардіологічним коледжем. Вагітність може по-гіршувати перебіг ПЛАГ і приводити до смерті матері й/або дити-ни. Несприятливий вплив вагітності пояснюють збільшенням об-’єму циркулюючої крові й споживання кисню, що приводить дозбільшення навантаження на правий шлуночок. Крім того, про-гресуванню ЛАГ можуть сприяти збільшення концентрації проко-агулянтних факторів під час вагітності, а також ризик розвиткутромбоемболії легеневих артерій, джерелом якої можуть служититромбоз глибоких вен нижніх кінцівок та амніотична рідина. ПриЛАГ жінкам дітородного віку рекомендується використовуватиефективні протизаплідні засоби, зокрема хірургічну стерилізаціюхворої жінки або її чоловіка. Користуватися пероральними кон-трацептивами не рекомендується, оскільки гормони, що містятьсяв них, можуть підсилювати тромбоутворення, у тому числі в леге-невому руслі.

Фізичну активність рекомендується дозувати таким чином, щобне допускати виникнення вираженої задишки, болів у грудній клітціабо непритомностей. Варто уникати фізичних навантажень післяїжі і в жарку або холодну погоду. Щоденні дозовані фізичні наван-таження можуть поліпшити якість життя хворих з ЛАГ і зменшитивиразність симптомів захворювання.

Хворі з ПЛАГ відрізняються підвищеною чутливістю до зни-ження концентрації гемоглобіну. Тому навіть невелика анемія будь-якої етіології в них вимагає негайного лікування. У той же час ерит-роцитоз з підвищеними рівнями гемоглобіну й гіперв’язкістю, що


розвивається під впливом тривалої гіпоксії, може впливати на пе-ребіг ЛАГ і погіршувати якість життя хворих. Тому у хворих з ПЛАГнеобхідно кількаразове визначення концентрації гемоглобіну.

Необхідно особливу увагу звертати на застосування су-путніхлікарських препаратів, які можуть по-різному впливати на перебігЛАГ і правошлуночкової недостатності. Пацієнтам варто катего-рично відмовитися від прийому анорексигенів, які можуть викли-кати розвиток хвороби, а саме: від амінорексу,фенфлураміну, дексфенфлураміну, а також амфетамінів (у томучислі фенілпропаноламіну). Варто мати на увазі, що заборо-нені препарати в якості лікарських, а саме фенфлурамін і дексфен-флурамін можуть міститися в офіційно не дозволених ком-бінова-них засобах для схуднення, наприклад «тайських таблетках».

Вплив антидепресантів і нових анорексигенів на розвиток хво-роби недостатньо вивчений, однак повідомлень про несприятливілегеневі ефекти цих препаратів у даний час немає. У всякому разі,новий анорексиген сибутрамін і антидепресант з групи селектив-них інгібіторів зворотного захвату серотоніну флуоксетин, які, які заборонені фенфлурамін і дексфенфлурамін, блокують зворот-ний захват серотоніну, не розглядаються якпрепарати, що збільшують ризик розвитку хвороби.

Хворим з ЛАГ по можливості варто уникати застосуваннябудь-яких нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), включа-ючи ацетилсаліцилову кислоту (аспірин) і селективні інгібіторициклооксигенази-2 (рофекоксиб, целекоксиб), оскількивони гальмують синтез вазодилатуючого простацикліну. Є такождані, що НПЗЗ підсилюють гіпоксичну легеневу вазоконстрикцію.Через те, що НПЗЗ також гальмують синтез простагландину Е

2 в

нирках, вони можуть підвищувати системний АТ й викликати зат-римку рідини в організмі й тим самим сприяти декомпенсації пра-вошлуночкової недостатності.

Трансформація, реконструкція – це стовщення стінки судини йінші, пов’язані з ним структурні зміни, які мають місцев пацієнтів з тривалою легеневою гіпертензією. Саме вониприймаються до уваги для потенційної терапевтичної цілі. Переко-


нання в тому, що ключ до ефективного лікування хронічної хворо-би повинен полягати в профілактиці або модернізації навіть повністюзміненої стінки судин не викликає сумніву, оскільки ці зміни наба-гато важливіші й складніші в патогенезі хвороби, ніж вазоконст-рикція. У цей час інтенсивні дослідження націлені на розуміння про-цесу трансформації й вивчення способів управління внутрішньокл-ітинними шляхами, що регулюють проліферацію й апоптоз. Засто-совувані нові лікарські препарати для лікування ЛАГ, так само якбагато інших, що піддаються на сьогоднішній день дослідженню,володіють здатністю загальмувати процес трансформації.

Всі пацієнти з легеневою гіпертензією й правошлуночковоюдисфункцією, поза залежністю від причини, повинні одержуватидіуретики (зменшити навантаження на правий шлуночок), про-тиаритмічні препарати, такі як дігоксин і/або аміодарон (дляпідтримки синусового ритму при будь-яких обставинах) і варфа-рин. Прийом варфарину здатний подвоїти 3-літнє виживанння приПЛАГ. Антагоністи кальцію (наприклад, дилтиазем або ніфедіпін)ефективно знижують артеріальний легеневий тиск на 6-10% упацієнтів з різкою позитивною судинорозширювальною відпові-ддю, що в підсумку приводить до значного поліпшення в клініцій рівня виживання в невеликих групах пацієнтів. Більшість анта-гоністів кальцію (однак з можливим виключенням амлодіпіну)мають протипоказання — виражену правошлуночкову недо-статність через їх негативний інотропний ефект. Клінічна неясністьвикористання антагоністів кальцію для лікування вираженої ЛАГвимагає вивчення й моніторингу.

При ЛАГ протипоказане призначення кардіоселективногоантагоніста кальцію АК верапамілу, який має кардіодепресивнудію, в тому числі на міокард ПШ, і може викликати або збільшу-вати правошлуночкову недостатність у хворих з ПЛАГ так само,і при інших формах ЛГ. За даними порівняльних дослідженьверапаміл і ніфедіпін по-різному діють на легеневу гемодинам-іку у хворих з ЛАГ. Як верапаміл, так і в меншому ступені


ніфедіпін підвищують тиск у правому передсерді, що вказує нарозвиток дисфункції ПШ. При цьому серцевий викид зменшуєть-ся при застосуванні верапамілу, але збільшується при викорис-танні ніфедіпіну. Це дає підставу припускати, що у хворих зЛАГ, які одержують верапаміл, дисфункція ПШ може перерос-ти в явну правошлуночкову недостатність.

Терапія ускладнень, які порушують структуру й функцію ле-генів, у хворих на ПЛАГ націлена на те, щоб вплинути на гіпок-сичну або гіперкапнічну констрикцію судин поліпшенням внутр-ішньолегеневого обміну газів. Для цієї мети служать бронходи-лататори, кортикостероїди, при бактеріальній колонізації абоінфекції антибіотики або киснева терапія. Внутрішньовенна абооральна терапія вазодилататорами, які є показаними для поліпшен-ня правошлуночкової функції, збільшують у пацієнтів з первин-ним або вторинним захворюванням паренхіми легенів найчасті-ше несприятливе співвідношення вентиляції до перфузії й підси-люють гіпоксемію. На сьогодні вважається, що терапія ЛАГ та-ким медикаментом як кисень, показана тільки тоді, коли розви-вається гіпоксемія з парціальним тиском кисню <60(55) мм рт. ст.або показниками насичення киснем <93(90)% . Варто врахову-вати, що заміщення кисню підвищує ризик легеневих усклад-нень. Від подачі кисню одержують користь пацієнти з нічними,апное-обумовленими або обструктивними, а також пов’язанимиз фізичним навантаженням, порушеннями насичення киснем. Дітиз недостатністю правого серця й гіпоксіями в спокої внаслідоквисокої екстракції кисню повинні також одержувати лікуваннякиснем. Пацієнтам з високими значеннями гематокриту (>65-70%) показані кровопускання. Завдяки зниженню в’язкості пол-іпшується реологія крові, знижується опір судин і, разом з тим,поліпшується надходження кисню на периферії. Крім того, змен-шується ризик тромбоемболічних проявів.

Серцеві глікозиди та діуретики не вивчені відносно своєї ефек-тивності в пацієнтів з пульмональною гіпертензією. Тому вони ма-ють тільки індивідуальні показання. Таке індивідуальне показаннямає місце тільки з урахуванням значень елек-тролітів сироватки


при обмеженій функції правого шлуночка з утворенням набряків.Надмірного дефіциту інтравазального об’єму необхідно уникати,тому що явно залежний від наван-таження правий шлуночок при-водить до гострого падіння серцевого об’єму за одиницю часу.Крім того, підвищується ризик тромбозу. Часто буває необхіднезаміщення калію й магнію. Проблематичним представляється зас-тосування препаратів дигіталісу при комбінації ще доброї функціїгіпертрофованого правого шлуночка при діастолічному порушенніфункції лівої камери серця. Дигіталізація однак рекомендується привазодилативній терапії антагоністами кальцію.

Заміщення внутрішньоклітинного антагоніста кальцію(магнезіуму) показане при низьких рівнях в сироватці, такожяк і заміщення аргініну при знижених його рівнях. Загальнедоповнення аргініну для лікування ПЛАГ, проте, себе не виправдало.Контрольоване дослідження було перервано в Канаді.

Рівень виживання можна було б поліпшити за допомогою ан-тикоагуляції, проведеної у всіх пацієнтів з ПЛАГ з або без вазоди-лативної тривалої терапії.

Лікування первинної пульмональної гіпертензії проводить-ся з урахуванням патогенезу й патофізіології. Необхіднощоб клінічний стан, а не гемодинамічні дані визначаликонцепт лікування.

Звичайний пошук і розгляд всіх потенційно оборотних фак-торів потрібно вважати одним з фундаментальних принципів ліку-вання легеневої гіпертензії.

Оборотні фактори, що сприяють легеневійгіпертензії, та їх усунення

Гіперволемія, терапія діуретиками

Гіперволемія — одна з типових ознак у більшості пацієнтів злегеневою гіпертензією, особливо якщо в них має місце співісну-юча лівошлуночкова недостатність. Гіперволемія наступає як ком-


пенсація при зменшенні серцевого викиду, частково через збільше-ну секрецію альдостерону, що впливає на затримку нирками на-трію. Незважаючи на те, що дилатоване передсердя й головниймозок секретують натрійуретичні гормони (ANP і BNP), легеневівазодилататори роблять спробу нейтралізувати дію альдостерону,але цього явно недостатньо для підтримки гомеостазу. Нагромад-ження рідини веде до збільшення об’єму й тиску в правій поло-вині серця, приводячи до типових проявів: слабко вираженого на-бряку кінцівок (едемі), асциту й розтяганню вен шиї.

У міру подальшої прогресії печінка збільшується в об’ємі,більше рідини накопичується на ногах і в черевній порожнині, і, востаточному підсумку, розвивається анасарка. На цій стадії на-бряк стає маніфестним. Набряк кишечнику може прискорити ано-рексію, мальабсорбцію й гіпопротеїнемію, які підсилюють гіпер-волемію. У цій стадії хвороби може накопичуватися 10 літрів ібільше зайвої рідини.

Застосування сечогінних лікарських засобів можуть помітнопідвищити загальний стан пацієнтів.

Для зменшення гіперволемії пацієнтам з легеневою гіпертен-зією призначають цикл сечогінних засобів швидкої й тривалої дії.

Адекватна терапія діуретиками у випадку правошлуночковоїнедостатності дозволяє досягти гарних результатів. За останнімиданими 49-70% пацієнтів одержували діуретики.

Пацієнти з вираженою гіперволемією підлягають госпіталізації,їм призначають внутрішньовенні сечогінні засоби, оскільки набряккишки перешкоджає адекватному всмоктуванню цих ліків кишеч-ником. У не таких важких випадках пацієнтів можна лікувати ам-булаторно препаратами, застосовуваними per os. Пацієнтам з нор-мальною нирковою функцією призначають від 20 до 40 мг фуро-семіду (furosemide), 1 мг буметаміду (bumetanide) або 10-20 мгторасеміду (torsemide) щодня. Пацієнти з нирковою недостатністюабо ті, котрі раніше приймали сечогінні засоби, можуть зажадатипризначення більш високих початкових доз. Пацієнтів потрібно по-просити зважувати себе щодня й часто відвідувати амбулаторніприйоми, щоб оцінити адекватність видалення рідини з організму,


симптоматичної реакції, мобілізації набряку й/або асциту, і змен-шеної маси тіла. Обов’язково потрібно уникнути підвищеного діу-резу, що може стати причиною зменшення внутрішньосудинногооб’єму й погіршення ниркової функції. Оскільки пацієнти з леге-невою гіпертензією можуть бути надзвичайно чутливими до попе-реднього навантаження, системна гіпотонія — інший ризик змен-шеного внутрішньосудинного об’єму.

Оскільки пацієнти приймають діуретики, необхідний ретель-ний контроль ниркової функції (рівень креатиніну), а також при-ділити особливу увагу вмісту електролітів з урахуванням можли-вого розвитку азотемії, гіпокаліємії та метаболічного алкалозу. Крімтого, при високих дозах сечогінних засобів може спостерігатисявтрата магнію. Додавання усередину калію й рідше, магнію, не-обхідні для підтримки електролітного гомеостазу. Адекватний діу-рез вимагає відповідного призначення дози обраного сечогінногозасобу. Клініцист повинен почати з низької дози й збільшувати дозудоти, поки продукція сечі помітно не збільшиться. Призначеннясубтерапевтичної сечогінної дози два рази в день буде менш усп-ішною, ніж призначення дози, що сприяє підвищенню адекватно-го діурезу щодня. Вибір серед багатьох можливих режимів дозу-вання залежить головним чином від переваги й досвіду клініцис-та, але для фуросеміду, наприклад, встановлюють максимальнедозування в інтервалі 200-240 мг два рази в день внутрішньо, дляторсеміду до 200 мг щодня.

При відсутності в пацієнта адекватної відповіді на схему єди-ного сечогінного засобу, необхідно додати засоби для посиленняпотенційного сечогінного ефекту. Незважаючи на те, що метола-зон (metolazone) в дозі від 2,5 до 10 мг є потужнішим засобом,більш популярним є хондрохлортіазід (hondrochlorothiazide) в що-денній дозі 25-50 мг. Пацієнти повинні бути моніторовані, тобторетельно перевіряти внутрішньосудинний об’єм і вміст електролі-ту. Багаторазове застосування такої комбінації рідко необхідне йможе бути небезпечним.

Заміщення калію звичайно необхідне при агресивних дозуван-нях сечогінних засобів і повинне супроводжуватися частим тесту-


ванням рівня калію в сироватці крові. Разом з тим, не високі дозиприйому калію усередину, також як і сечогінні засоби, що зберіга-ють калій, можуть бути рекомендовані алдактон або тріамтерен, якітакож потенціюють сечогінний ефект. Чи є в алдактона лікувальнийефект на правошлуночкову дисфункцію, який встановлений прилівошлуночковій функції, залишається незрозумілим.

Гіпоксемія, киснетерапія

Альвеолярна гіпоксія як наслідок неадекватної вентиляції аль-веол (локальної чи генералізованої) має місце при будь-якій форміЛАГ і є потужним стимулом вазоконтрикції легеневих артеріол,різко погіршуючи перебіг ЛАГ. Задишка, яку пацієнти з ПЛАГчасто відзначають при мінімальній фізичній активності й навіть успокої, часто є єдиним симптомом захворювання. Легенева гіпер-тонія звичайно супроводжується артеріальною гіпоксемією, щоіноді викликає легеневу гіпертензію. Гіповентиляція є початкомтривалої альвеолярної гіпоксії, стимулюючи гіпоксичну легене-ву гіпертонію. Структурні зміни, що супроводжують ці процеси,називаються реконструкцією судин. Ці зміни, як вважають, є го-ловним нахилом до розвитку легеневого серця (структурні й/або функціональні зміни правого серця — це наслідок легеневоїгіпертонії через респіраторні порушення). Ця форма легеневоїгіпертензії звичайно відносно помірна й, принаймні, є частковоювідповіддю на оксигенацію.

Керівним принципом надання медичної допомоги пацієнтам злегеневою артеріальною гіпертензією повинне бути застосуваннякисневої терапії в тих випадках, коли насиченість PaО

2 або О

2 у

спокої або вночі знижується до 55 мм рт. ст., або 88%, а в пацієнтівз ознаками набряку або іншими проявами легеневого серця —нижче 60 мм рт. ст. або 90%. Хоча киснетерапія й не продовжуєвиживання пацієнтів з легеневою гіпертензією, застосування 100%-го кисню знижувало середній тиск у легеневій артерії з 56 до 53мм рт. ст. і легеневий судинний опір з 14 до 10,6, отже, як показа-


но, кисне терапія була слабким легеневим вазодилататором що, ймо-вірно, поліпшує функціональну здатність, особливо в пацієнтів зіндукованою гіпоксемією.

Застосування кисню підвищує ризик легеневих ускладнень,зокрема розвиток пневмонії. Варто підкреслити, що в пацієнтів зПЛАГ найчастіше відсутня яка-небудь альвеолярна гіпоксія.

При ПЛАГ порушення взаємозв’язку вентиляції й перфузіїнезначні. Тому не дивно, що у хворих з ПЛАГ не вдалося одержа-ти переконливих доказів користі від тривалої оксигенотерапії. Ок-ремі повідомлення про сприятливі ефекти кисню в низькихконцентраціях у хворих з ЛАГ не були підтверджені в контрольо-ваних дослідженнях. Отже, тривала оксигенотерапія не показанахворим з ЛАГ. Виключення становлять лише хворі з важкою пра-вошлуночковою недостатністю й гіпоксемією у спокої, пов’яза-ною зі значною екстракцією кисню тканинами. Ці хворі повинніодержувати безперервну оксигенотерапію, щоб підтримувати в нихнасичення крові киснем на рівні понад 90% (що приблизно відпо-відає рівню РаО

2 більше 60-65 мм рт. ст.).

Поліцитемія, тромбоз in situ,застосування антикоагулянтів

В’язкість крові — це функція гематокриту й, відповідно дозакону Poiseuille’s, гідрогазодинаміка, що безпосередньо пов’яза-на з опором. Фізіологічні дослідження, проведені кілька десятилітьтому, показали, що легеневий внутрішньосудинний опір помітнопідвищується при високому гематокриті. На ізольованих легеняхсобаки показано, що легеневий судинний опір фактично подво-юється, коли підвищується гематокрит до 60% і потроюється пригематокриті 80%.

Однак варто врахувати, що ці дослідження засновані на не-відкладних досвідах визначення гематокриту, і не відомо, які ефектидовгострокових змін гематокриту. Еритропоетин, уведенийпідшкірно пацюкам протягом декількох тижнів для збільшення ге-


матокриту, був не в змозі підвищити позитивний ефект зниженняхронічної гіпоксії в легеневій гемодинаміці й зменшити гіпертро-фію правого шлуночка. Ймовірно, це було пов’язано зі зменшен-ням важкості перебудови периферійних легеневих судин у по-рівнянні з гіпоксією в контролі й компенсаторному вивільненні ан-типроліферативного посередника (можливо оксиду азоту) увідповідь на високий гематокрит.

Передбачається, що тромби, які виявляють у периферійнихартеріях у багатьох пацієнтів із прогресуючою ЛАГ, сформовані insitu. Як вважають,тромбоз сприяє підвищенню легеневого судин-ного опору й прогресуванню хвороби. Тромби є, ймовірно, ре-зультатом вродженого або придбаного згущення крові, що лежитьв основі патогенезу ЛАГ. Альтернативний можливий механізм —це руйнування нормальних гомеостатичних механізмів на поверхніендотелію, викликане ушкодженням ендотеліальної клітини.

Підвищений тиск у правому передсерді, наявність помірної йважкої легеневої гіпертензії, системний венозний застій є фактора-ми ризику для розвитку тромбоемболії. З цього положення слідує,що навіть маленька легенева емболія може бути смертельною, колилегеневий судинний опір вже настільки високий. Для запобіганняцих потенційних ускладнень легеневої гіпертензії — тромбозу in situі легеневої емболії — необхідна антикоагулянтна терапія.

Імовірність сприятливого результату при лікуванні пацієнтів зПЛАГ антикоагулянтами оцінюється на основі ретроспективногоаналізу роботи окремих центрів. На жаль, пояснення й логічне об-ґрунтування необхідності використання антикоагулянтів у пацієнтівз ЛАГ не знайшли в літературі згоди. У пацієнтів з ПЛАГ у більшостіцентрів Північної Америки вважається оптимальним протромбіно-вий час від 1,5 до 2,5, у країнах Європи від 2,0 до 3,0.

Fuster et al. провів ретроспективний аналіз лікування 120пацієнтів з різними формами легеневої гіпертензії й виявив, щов 57% була виявлена тромбоемболія. Крім того, застосуванняантикоагулянтної терапії корелювало з поліпшенням показникавиживання. Ретроспективне дослідження було проведено вибі-рково. Проспективне дослідження Rich et al. провели в пацієнтів


з ПЛАГ і виявили, що терапія варфарином привела до поліпшен-ня показника виживання протягом п’яти років незалежно відтого, чи була відповідь на супутню терапію блокатора кальціє-вого каналу сприятливою. У третьому дослідженні 7 пацієнтівлікували варфарином у комбінації з вазодилататором (ізопроте-ренол або ніфедіпін) і порівнювали з групою з 13 нелікованихпацієнтів. У пролікованих пацієнтів показники виживання булизначно кращі, ніж у нелікованих.

ЛАГ супроводжується гіперкоагуляцією й зниженням фібри-нолітичного потенціалу, що пояснює високу частоту виявлення тром-ботичних уражень легеневих судин у хворих з цією патологією.Високий легеневий судинний опір і низький серцевий викид приво-дять до різкого зниження швидкості кровотоку отже і до підвищен-ня ймовірності тромбоемболічних ускладнень. У ретроспективно-му аналізі V. Fuster et al. (1984) показали, що виживання 78 хворихз ПЛГ, які довгостроково приймали непрямі антикоагулянти, зокре-ма варфарин, було вірогідно вищим, ніж у групі 37 хворих, які неприймали його. Варфарин практично подвоює 3-літнє виживанняхворих з ПЛГ, причому поліпшує прогноз як у пацієнтів, що відпо-відають на терапію антагоністами кальцію, так і невідповідних на неї.Хворі з ПЛГ, які приймали непрямі антикоагулянти, залишалися живіпротягом 5 років (30% осіб) і жили до 10 років (15% осіб) .

Хоча ці дослідження підтверджують думку про те, що тера-пія антикоагулянтами пацієнтів з ЛАГ корисна, відсутність ран-домізованих досліджень дозволяє вважати, що ця користь за-лишається гіпотетичною.

Стартова доза варфарину складає 2,5-5 мг. Подальший ре-жим дозування встановлюється індивідуально під контролем міжна-родного нормалізованого відношення (MHВ) до рівня 2-3. Повнадоза препарату повинна даватися один раз після вечірнього прийо-му їжі. Найбільш часті побічні ефекти варфарину — це насампередкровоточивість, рідко діарея, підвищення активності ферментівпечінки, екзема, васкуліти, випадання волосся.

Всі пацієнти з первинною ЛАГ повинні довічно приймативарфарин до стабілізації MHВ на рівні 2-3. Ранній початок такої


терапії у хворих з ПЛГ є вирішальним чинником сприятливогопрогнозу. При інших формах ЛГ варфарин варто призначатитільки при відсутності протипоказань, таких як ерозивні ура-ження шлунково-кишкового тракту, захворювання печінки, по-рушення згортаючої системи крові.

Як альтернатива варфарину ряду пацієнтам з ЛАГ з підви-щеним ризиком кровотечі або які не переносять цей препарат,раніше пропонувалося використовувати невеликі дози гепари-ну (до 15 000-20 000 ОД у добу) до підвищення активованогочасткового тромбопластинового часу в 1,5-1,7 рази в порівнянніз контролем. В останні роки успішно впроваджений у клінічнупрактику новий клас антикоагулянтів — низькомолекулярні ге-парини. Це фрагменти стандартного гепарину з молекулярноюмасою від 1000 до 10 000 дальтон. Зміна молекулярної масиістотно змінила фармакокінетику препаратів: більшість білківплазми крові з ними не зв’язуються, що виражається у відміннійбіодоступності при застосуванні низькомолекулярних гепариніву невеликих дозах і «передбачуваності» антикоагулянтного ефек-ту при фіксованій дозі. Найбільш доступними низькомолеку-лярними гепаринами є надопарін і еноксапарин. Протягом 1-гомісяця терапії застосовуються дози надопаріну 15 000 UAXa 1C2 рази в день або еноксапарину 1 мг на 1 кг маси тіла 2 рази вдень, надалі — менші профілактичні дози: надопарін 7500 UAXa1C 1-2 рази внутрішньо і еноксапарин 20-40 мг 1-2 рази.

Важливо пам’ятати й про можливості призначення дезагре-гантів у хворих з ЛАГ. Краще використання спеціальної формиаспірину, покритої кишково-розчинною оболонкою, що вивіль-няється в лужному середовищі кишечнику і зводить до мінімумуризик ульцерогенного ефекту.

Іншою формою ацетилсаліцилової кислоти є комбінованийпрепарат «Кардіомагніл», який складається з 75 мг ацетилсаліци-лової кислоти й 150 мг гідроксиду магнію і володіє антациднимивластивостями. Сучасні дозування й низький спектр побічнихефектів дозволяють розглядати кардіомагніл як один з найкращихпрепаратів для лікування даної патології.


Правошлуночкова дисфункціята серцеві глікозиди

У даний час дискусії навколо правошлуночкової дисфункціїсерця при ПЛАГ зосереджені переважно на її хронічній формі,повільному, поступовому зниженні правошлуночкової функції восіб з хронічною легеневою гіпертензією.

Незважаючи на те, що є зв’язок між високим рівнем легене-вої гіпертензії й правошлуночковою недостатністю, існує варіа-бельність серед хворих, що залежить від швидкості прогресії ле-геневої гіпертензії й невідомих факторів, що впливають наздатність правого шлуночка регулювати підвищений кінцевийдіастолічний тиск. У деяких пацієнтів має місце важка право-шлуночкова дилатація й недостатність при помірно підвищеномутиску; в інших хворих виявлені нормальні розміри й функціяправого шлуночка серця, незважаючи на систематично високийрівень легеневого артеріального тиску.

Звичайні терапевтичні заходи для лікування правошлуноч-кової серцевої недостатності при хронічному легеневому серцівключають низько сольову дієту, призначення дигіталісу, діу-ретиків. Проте, величезне значення мають заходи, спрямованіна зменшення об’єму циркулюючої крові (і гематокритногочисла), що може зажадати проведення декількох венотомійпротягом 2-3 тижнів, при кожній з яких видаляється 300-400 млкрові. Для попередження рецидивів гіперволемії можна рекомен-дувати повторні венотомії щомісяця або кожні 2 місяці. Діурети-ки (особливо етакринову кислоту) варто призначати з більшоюобережністю, ніж звичайно, через імовірність виникнення мета-болічного алкалозу. Метаболічний алкалоз підсилює дихальнунедостатність за рахунок пригнічення стимулюючої дії СО

2 на

дихальний центр. Інтенсивна терапія, спрямована в основномуна корекцію дихальних порушень, часто дає значний ефект, по-ліпшуючи газовий склад крові й зменшуючи виразність серцевоїнедостатності. Інші прояви звичайно зникають не так швидко.Для відновлення газового складу артеріальної крові, гематок-


ритного числа, серцевого викиду, тиску в легеневому стовбуріможе знадобитися кілька тижнів. Але протягом усього цього часутерапія повинна визначатися тим фактом, що кінцевий результатпри легеневому серці більшою мірою залежить від можливостікупірувати основне захворювання легенів, ніж нормалізуватизміни в серці й порушення гемодинаміки.

Найефективніший спосіб відновлення правошлуночкової дис-функції складається в зниженні його перевантаження шляхом змен-шення легеневої гіпертензії, однак на практиці це бажання не зав-жди досяжне. Якщо легенева гіпертензія й правошлуночкова сер-цева дисфункція залишаються важкими, деякі клініцисти воліютьзастосовувати дігоксин для збільшення серцевої скоротності і впацієнтів, що приймають блокатори кальцієвих каналів, для захи-сту негативних інотропних ефектів на шлуночок серця. Разом зтим, показано, що при застосуванні дігоксину в експерименті натваринах і в просунутій фазі легеневої гіпертензії вазоконстрик-торного ефекту у легенях фактично не існує.

Клінічний комітет із практичних методичних рекомендацій(ACCP) зволів не обговорювати використання дігоксину в ліку-ванні легеневої гіпертензії і рекомендував застосовувати дігоксинпри лікуванні правошлуночкової дисфункції в осіб з важкою леге-невою гіпертензією як додатковий засіб, використати його в осіб зфібриляцією передсердь. Якщо застосування дігоксину необхід-но, то варто обов’язково враховувати його токсичність, особливов пацієнтів з існуючою нирковою недостатністю. Надмірні щоденні(0,125 мг) дози недоцільні в пацієнтів з низьким серцевим вики-дом, тому що стан нирок при їхній перфузії піддається ризику.

Лікування серцевої недостатності у хворих з ЛАГ має рядособливостей. Насамперед, це стосується використання серцевихглікозидів. Артеріальна гіпоксія приводить до розвитку стійкої та-хікардії, яка важко піддається дії глікозидів, що ускладнює адек-ватну оцінку ефективності препаратів і підвищує ризик розвиткушвидкої й неконтрольованої глікозидної інтоксикації. У комплекснійтерапії загострення серцевої недостатності можливе використанняневеликих доз внутрішньовенно дрібно або крапельно, однак при


тривалій підтримуючій терапії існує великий ризик побічних ефектів.Використання наперстянки в пацієнтів з рефрактерною право-

шлуночковою недостатністю, більшою мірою ґрунтується на суд-женнях клініцистів, ніж на науково доведеному рівні ефективності.Наперстянка може бути використана в пацієнтів з фібриляцією аботріпотінням передсердь для вповільнення шлуночкового ритму. Заданими недавнього рандомізованого контрольного клінічного дос-лідження дігоксин застосовували в 18-53% пацієнтів з ЛАГ. Пац-ієнти з кінцевою стадією ЛАГ лікуються в спеціалізованих цент-рах добутаміном. Дане лікування часто приводить до клінічногополіпшення, що може зберігатися якийсь час, як при вираженійлівошлуночковій недостатності.

Серцеві глікозиди не вивчені відносно своєї ефективності впацієнтів з пульмональною гіпертензією. Тому вони мають тількиіндивідуальні показання. Таке індивідуальне показання має місцетільки з урахуванням значень електролітів сироватки при обме-женій функції правого шлуночка з утворенням набряків. Надмірногодефіциту інтравазального об’єму необхідно уникати, тому що явнозалежний від перенавантаження правий шлуночок уможливлюєгостре падіння серцевого об’єму за одиницю часу. Крім того, підви-щується ризик тромбозу. Часто буває необхідне заміщення каліюй магнію. Спіролактону (альдактон) у низьких дозах приписуєтьсястримуюча дія на пульмонально-васкулярні й реактивно кардіальніпроцеси перебудови. Проблематичним представляється застосу-вання препаратів дигіталісу при комбінації ще нормальної функціїгіпертрофованого правого шлуночка при діастолічному порушенніфункції лівої камери серця. Дигіталізація, однак, рекомендуєтьсяпри вазодилативній терапії антагоністами кальцію.

В останні роки хворим з легеневою гіпертензією різної еті-ології стали призначати вазодилататори, такі як гідралазин, нітроп-руссид, простагландини, ніфедіпін. Дослідження, в яких вивчала-ся ефективність цих препаратів, проводилися з деяким побоюван-ням, особливо у хворих з захворюваннями власне легенів, колизменшення судинного тонусу в уражених областях могло підси-лити порушення взаємин між вентиляцією й кровотоком і тому


збільшити артеріальну гіпоксемію. Як правило, при однократнихпробах легеневі вазодилататори дійсно знижують тиск у легенево-му стовбурі до нормального рівня, небезпека ж посилення артері-альної гіпоксемії при цьому недооцінюється. Натомість серцевийвикид і доставка кисню тканинам збільшуються, у той час як тиску легеневому стовбурі знижується. Симптоматичне поліпшення яку спокої, так і при фізичному навантаженні, супроводжує збільшен-ня серцевого викиду й доставку кисню тканинам. Однак періодспостереження в цих дослідженнях був занадто коротким, а дов-гострокові наслідки такої терапії дотепер незрозумілі. Більше того,якщо розглядати роботу серця, то очевидно, що збільшення сер-цевого викиду часто знецінює пряму вазодилатуючу дію препара-ту, що не впливає на тиск у легеневому стовбурі й іноді навітьзбільшує його. Крім того, нерідко одночасно частішає пульс. Кінце-вим результатом збільшення серцевого викиду при відсутності змінтиску в легеневому стовбурі, а також при наявності тахікардії єзбільшення роботи серця. Тому виникає питання про те, чи мо-жуть легеневі вазодилататори, які володіють також прямою й реф-лекторною стимулюючою дією на серце, сприятливо впливати нарозвиток легеневого серця. Істинне місце легеневих вазодилата-торів у лікуванні хворих з легеневим серцем ще варто встанови-ти, у той час як антибіотики, бронходилататори й кисень вже заразможуть розглядатися як найважливіші компоненти терапії.


Розділ 8

ПРИНЦИПИ СУЧАСНОГО ЛІКУВАННЯ ПЕРВИННОЇЛЕГЕНЕВОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Лікування хворих з легеневою артеріальною гіпертензією(ЛАГ) представляє великі труднощі, оскільки на сьогодні не існуєлікарських засобів, здатних вибірково знижувати тиск у легеневійартерії, не викликаючи суттєвого зниження системного АТ.

Сучасні підходи до лікування хворих з ЛАГ включають загальнізаходи, медикаментозну терапію й хірургічні втручання (рис. 13).

Донедавна для тривалого лікування хворих з ЛАГ викорис-товували антагоністи кальцію, ефективність яких досить обмеже-на. В 90-і роки минулого сторіччя продемонстрована перспек-тивність використання при важкій ЛАГ лікарських препаратів двохінших класів — простаноїдів і блокаторів ендотелінових рецеп-торів. На початку XXI сторіччя з’явилися повідомлення про спри-ятливий вплив інгібітору фосфодіестерази ФДЕ 5-го типу сильде-нафілу на перебіг ЛАГ. Підставою для використання простаноїдів,блокаторів ендотелінових рецепторів та інгібіторів ФДЕ при ЛАГпослужили результати досліджень, у яких показана ключова рольу патогенезі ЛАГ різного походження дисбалансу між простацик-ліном і оксидом азоту, з одного боку, і ендотеліном і тромбокса-ном з іншого. При ЛАГ різного походження має місце дисфункціяендотелію, що проявляється, зокрема, зменшенням експресії про-стациклінсинтетази й недостатнім синтезом простацикліну. Про-стациклін є потужним дилататором всіх судинних басейнів. Він


Розділ 9

ПРОСТАЦИКЛІНОВА ТЕРАПІЯ ЛЕГЕНЕВОЇАРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Простацикліни (простагландини) — потужні ендогенні ва-зодилататори з цілим спектром додаткових ефектів: антиагрега-ційним, антипроліферативним і цитопротективним, які, власнекажучи, спрямовані на запобігання ремоделювання легеневихсудин: зменшення ушкодження ендотеліальних клітин і гіперко-агуляції. Це робить їх особливо привабливими для терапії хво-рих на легеневу гіпертензію. Причому позитивний ефект відзна-чається при тривалому призначенні простагландинів навіть упацієнтів з легеневою гіпертензією й негативною гострою про-бою з вазодилататором. Цікаво, що саме в таких хворих відзна-чений найбільший приріст строку виживання при лікуванні про-стациклінами. У пацієнтів з найбільш важкими формами захво-рювання (сатурація крові з легеневої артерії менше 63%) пол-іпшене виживання як до 1-го, так і до 2-го й 3-го року лікуван-ня. Тривала терапія простагландинами дозволяє подвоїти часочікування в листку трансплантації, зменшуючи ризик і пол-іпшуючи післяопераційний прогноз у хворих з ідіопатичноюЛАГ. Успіх застосування простациклінів описаний при сімейнійформі ЛАГ і ЛАГ, що розвинулася на тлі застосування анорек-тиків, захворювань сполучної тканини, вроджених вад серця,порто-легеневої гіпертензії, хронічної тромбоемболії в системілегеневої артерії, ВІЛ-інфекції.

Розділ 9. Простациклінова терапія легеневої артеріальної гіпертензії187

Перший клас лікарських препаратів, який був схвалений уСполучених Штатах Америки для специфічної терапії легеневоїгіпертонії, — це простацикліни, які зіграли ключову роль, особли-во при їхньому внутрішньовенному введенні, у лікуванні пацієнтівIV функціонального класу.

Простагландини інактивуються в кислому середовищі шлунка,тому споконвічно вони застосовувалися у вигляді постійного внут-рішньовенного введення з використанням інфузійної системи.

Епопростенол – це форма внутрішньовенного простацикліну(простагландин 1.1, стабілізованого в буфері гліцину (рН 10,5) зкоротким періодом напіврозпаду (близько 5 хв) – збільшує серце-вий викид і зменшує легеневий судинний опір, а при триваломузастосуванні поліпшує якість життя хворих з ЛАГ, збільшуючи їхнютолерантність до фізичних навантажень.

Як показали дослідження, епопростенол є ефективнимлікарським препаратом, здатним поліпшити функціональнуздатність і легеневу гемодинаміку в пацієнтів з ідіопатичноюлегеневою артеріальною гіпертензією (іЛАГ). Епопростеноловатерапія поліпшує також стан багатьох пацієнтів, які страждаютьна інші форми ЛАГ.

Однак ентузіазм з приводу застосування епопростенолу по-винен бути помірним у зв’язку з незручностями його вну-трішньовенного введення та вродженими ризиками. На сьогодніпри рандомізованих дослідженнях установлена ефективність нов-іших простациклінів, зокрема трепростинілу для підшкірного йвнутрішньовенного введення та інгаляційної форми ілопросту.Підшкірне застосування трепростинілу було скасовано через більу місці введення, але він є альтернативним препаратом для тихпацієнтів, які можуть цю процедуру добре переносити. Інгаляціїпрепарату ілопросту використовуються все ширше, тому що інга-ляційний шлях введення, у порівнянні із внутрішньовенним вве-денням, має менше системних побічних ефектів і поліпшує кисне-насичення. Поліпшена система прийому препарату робить йогозручнішим для пацієнтів. Який би із простациклінів не був обра-ний, через багато потенційних ускладнень необхідний постійний


контроль за станом пацієнтів після прийому препаратів, тим більше,що більшість форм через толерантність вимагає постійногозбільшення дози.

Клініцистові при виборі раціональної схеми лікування легене-вої артеріальної гіпертонії, ймовірно, цікаво і корисно мати уяв-лення про віртуальну «ідеальну» терапію.

Така терапія (крім усунення загальних симптомів ЛАГ, вклю-чаючи задишку, набряк, втому та стомлюваність) при відновленніфункціональної здатності повинна повністю змінити основну су-динну трансформацію, тромбоз і судинні ушкодження, запобігтиміокардіальній дисфункції з урахуванням репарації гіпертрофова-ного міокарда. Ці віртуальні заходи були б обмежені легеневоюсудинною сіткою і включали недорогі лікарські препарати, без сут-тєвих побічних ефектів або негативної взаємодії. Незважаючи нате, що така ідеальна терапія ще не доступна, необхідно відзначити,що минуле десятиліття нас значно наблизило до її реалізації.

З огляду на нестійкість метаболітів простагландину, таких якпростациклін і тромбоксан, дослідники висували гіпотезу, що на-сичення екзогенним простацикліном (PGI

2) при іЛАГ буде корис-

ними й ефективним засобом.Епопростенол, перший із простациклінів, вивчених і за-

стосованих у рандомізованих, контрольованих дослідженнях прилікуванні іЛАГ. В 1995 році епопростенол застосований для ліку-вання ЛАГ, асоційованої зі склеродермією, а з 1999 року — йіншого широкого спектра хвороб, включаючи вроджену спадкоє-мну хворобу серця, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), портальнугіпертонію і периферичну тромбоемболічну хворобу.Незважаючина властиві йому ускладнення й побічні ефекти, епопростенол підви-щує якість життя багатьох хворих ЛАГ і є єдиною терапією, яка, якпоказують дослідження, значно продовжила строки виживання.

Простациклін (епопростенол) був використаний у клінічнійпрактиці для підтримки стану пацієнтів до виконання серцево-ле-геневої трансплантації. Донедавна вважалося, що простацикліноватерапія є єдиним методом лікування ЛАГ. Доведено поліпшенняякості життя, фізичної витривалості й тривалості життя (короткий


період) у пацієнтів із ФК ІІІ-ІV. Застосування простацикліну доз-воляє відкласти (у деяких випадках скасувати) необхідність транс-плантації легенів.

Простациклін застосовується шляхом тривалого внутріш-ньовенного введення через швидкий період напіврозпаду (кількахвилин), що в сполученні з вартістю обмежили його широкезастосування. Простациклін відновлює ушкодження ендотеліюі стан гіперкоагуляції.

У теперішній час крім епопростенолу в арсеналі клініцистів єнаступні ефективні речовини для лікування ЛАГ: ілопрост для внут-рішньовенного («Іломедін» зареєстрований в Україні в 2006 році),інгаляційного («Вентавіс» зареєстрований в Україні в 2008 році)та перорального призначення, трепростиніл для підшкірного й внут-рішньовенного введення і берапрост для перорального прийому.

Через високу вартість та ризик, пов’язаний з тривалим внут-рішньовенним введенням, були спроби застосувати препаратінгаляційно, підшкірно і в таблетованому виді. Синтетичні ана-логи простацикліну, такі як ілопрост (інгаляційно) і берапрост(per os), виявилися зручнішими в застосуванні. Але є також іобмеження, необхідність частих інгаляцій ілопросту і ненадій-ного всмоктування берапросту.

Інший аналог простацикліну — трепростиніл — уводитьсяпідшкірно тривало. Але локальна токсичність у деяких пацієнтів (в ос-новному біль) у місці введення змушує зменшувати дозу, а відповідноефективність. Незважаючи на ці обмеження, доведена ефективність за-стосування препаратів простациклінового ряду, як засіб вибору.

Рандомізовані, контрольовані, колективні дослідження вста-новили, що епопростенол є безпечною й ефективною терапією ЛАГ.Менше інформації є щодо інших простациклінів, хоча були прове-дені рандомізовані й контрольовані дослідження й одержали схва-лення для підшкірного (в 2001) і внутрішньовенного (в 2004) вве-дення трепростинілу при лікуванні пацієнтів II і IV класів ЛАГ таінгаляційне застосування ілопросту в 2005 році. Пероральне зас-тосування берапросту після 12-місячного контрольованого рандо-мізованого дослідження було не рекомендоване.


Інфузійна терапія епопростенолом та ілопростом із застосу-ванням центрального катетера надзвичайно дорога (до 60 тис. до-ларів США в рік). Тому в умовах України доступним є простаг-ландин Е1, який історично першим із простагландинів застосова-ний при лікуванні ЛАГ на початку 80-х років минулого століття.Препарат має дуже короткий період напіврозпаду — близько 3хвилин, що робить його «ідеальним» для використання в гострихпробах, тому що є можливість швидко титрувати дозу до потрібноївеличини, а при необхідності майже моментально припинити про-ведення проби. 90% простагландину Е1 інактивується в легенях,тому у велике коло кровообігу при внутрішньовенному введеннівін надходить у вкрай малих концентраціях, не викликаючи сис-темної гіпотонії. Стартова доза препарату складає 5-10 нг/кг/хв,потім її поступово збільшують до 30 нг/кг/хв. Більше, ніж у поло-вини хворих з ідіопатичною ЛАГ відзначається помітне клінічнеполіпшення, а побічні ефекти були виражені не значно й не приво-дили до необхідності скасування препарату.

Ілопрост (рН 8,3, період напіврозпаду близько 30 хвилин) маєаналогічну епопростенолу молекулярну структуру й діє через ен-дотеліальні рецептори простацикліну. Ілопрост є сильнішим у по-рівнянні з епопростенолом вазодилататором: лише половина йогодози необхідна для одержання такої ж гемодинамічної відповіді,як при застосуванні епопростенолу.

Трепростиніл — трициклічний бензидинів аналог простацик-ліну, схвалений недавно Адміністрацією по контролю продуктівхарчування та лікарських препаратів (США). Зміни хімічної струк-тури дозволили збільшити період напівжиття (4-10 годин припідшкірному та 0,5-1 година при внутрішньовенному шляху вве-дення) і забезпечити можливість підшкірного використання препа-рату. Абсорбція трепростинілу після підшкірного введення 1,25 нг/кг/хв досягає 100% з рівнем стабільної концентрації до 10 годин.

Берапрост — активний аналог простацикліну, який, завдякициклопентабензофураніловій структурі, може застосовуватися peros. Попередні фармакокінетичні дані показали, що після перораль-ного прийому 80 мг препарату у хворих з ЛАГ протягом 15-30


хвилин відзначається динаміка гемодинамічних параметрів, а мак-симальна концентрація препарату досягається через 1,4 годин.Період напівжиття становить близько 1 години.

Необхідно враховувати, що хронічне передозування простаг-ландинів може спровокувати розвиток правошлуночкової сер-цевої недостатності. Найчастіші побічні ефекти простагландинів— це в болі в нижній щелепі, діарея, болі в животі, головні йм’язові болі, припливи, артралгії (табл. 12).

Таблиця 12Побічні ефекти нових лікарських засобів для лікування ЛГ

Трепростиніл

Берапрост

Бозентан

Силденафіл

Біль у місці пункції, фарингіт, висипка, головний біль,набряки, вазодилатація, нудота, гіпотензія, діарея по-червоніння обличчя, болі в щелепі, запаморочення,анорексія, болі в спині, грудній клітці, міалгія, гіпо-каліємія, артралгія, мелена

Почервоніння обличчя, гіпотензія, головний біль,нудота

Головний біль, диспепсія, назофарингіт, шкірна ви-сипка, почервоніння обличчя, слабість, набряки, ла-бораторні зміни (підвищення амінотрансфераз,білірубіну, зниження гемоглобіну, гематокриту),гіпотензія

Головний біль, почервоніння обличчя, дислепсія

ПростагландинЕ1

Епопростенол

Ілопрост

Лікарськийзасіб

Головний біль, почервоніння обличчя, болі в груднійклітці невизначеного характеру, диспепсія

Болі в нижній щелепі, головний біль, міалгія, нудота,запаморочення, гіпотензія, тривожність

Болі в суглобах, кашель під час інгаляції, почервоні-ння обличчя, набряк ясен, головний біль, біль у ще-лепі, печіння за грудиною

Побічні ефекти


Простациклін застосовується в дітей і підлітків із симптома-тичною легеневою гіпертензією (NYHA, ФК — III, IV) у виглядіепопростенолу (Flolan) у тривалих інфузіях, тривалій терапії.Описуються поліпшення перенесення фізичного навантаження,легеневої гемодинаміки й рівня виживання пацієнтів з первинни-ми та деякими формами вторинної ЛАГ. Простациклін після тес-тування оптимального дозування тривало вводиться під час ка-тетеризації серця через центральний доступ (Broviac-Katheter) задопомогою працюючого від батареї електронасоса. У підлітків ідорослих пацієнтів з позитивною доброю пульмо-артеріальною«відповіддю» він застосовується на початку найчастіше в дозі10-20 нг/кг/хвилину без системного падіння кров’яного тиску.Визначення дози відбувається при постійному вимірі кров’яноготиску з поступовим підвищенням дози до появи падіння систем-ного кров’яного тиску. Тривала терапія у вимірі безпеки почи-нається зі зменшеної дози 5 нг/кг. Тривала терапія пацієнтів безгострої легенево-артеріальної вазодилатації (що не дає реакції)починається найчастіше з дози 2-5 (максимально 10) нг/кг. Укожному разі варто уникати падіння кров’яного тиску.

Епопростенол знижує щомісячний ризик смерті на 66%, тодіяк трансплантація легенів — на 18%. Деякі заявлені на транс-плантацію пацієнти навіть були виключені із цього списку. Найб-ільшу користь від тривалого застосування епопрос-тенолу одержували однак пацієнти, в яких не відзначалосяніякого гострого пульмонально-вазодилатуючого ефекту. Клінічнасимптоматика, пульмональна гемодинаміка, і, насамперед, три-валість виживання були значно краще в цій групі пацієнтів. Рац-іональним є застосування препарату в осіб, якіне дають реакцію на збільшення дози на 1-2 нг/кг щотижня підконтролем кров’яного тиску. Підставою для цього служить нетільки дотепер нез’ясований розвиток толерантності, але йте, що на тривалому проміжку часу можна досягти можливо ви-сокого антипроліферативного ефекту. Інфузії простацик-ліну в дозуваннях 50-100 і навіть 150 нг/кг застосовуються не


тільки при нормальному системному кров’яному тиску, але йпри сприятливому ефекті на поведінці системного кровообі-гу. У деяких дітей антипроліферативна терапія простацикліноммає такий вплив на судинне ложе, що навіть зникаютьобструкції судин, які здавалися вже майже необоротними.Раптове переривання терапії епоростенолом може в окремих ви-падках викликати гостру недостатність правого серця. За-стосу-вання стабільнішого деривата простацикліну — ілопросту приймовірно схожому профілі дії має явні переваги. Іло-прост стабільний і, на відміну від епопростенолу, не такий чутли-вий до тепла й світла. Він зберігає свою дію протягом 20 хвилинпісля припинення інфузії. Вазодилатуюча дія 2 нг/кгілопросту порівнянна з дією в дозі 10 нг/кг епопростенолу, анти-агрегатна дія при цьому ж виявляється в 10 разів вище.Що стосується дітей, то не проведено ніяких відповідних контро-льованих досліджень із застосуванням ілопросту на відміну відепопростенолу. Аерований ілопрост володіє вираженою селек-тивною пульмональною вазодилатацією, яка зберігається протя-гом 15 і 90 хвилин. У дітей в якості гострих побічних дій відзастосування всіх простаноїдів описуються головні болі й симп-томатика почервоніння шкіри, у маленьких і груднихдітей іноді відзначають роздратований кашель і периназальні йпериоральні почервоніння шкіри, що вимагає захисту у ви-гляді цинкової пасти. Дослідження на дозвіл застосування пре-парату зараз проводяться у всій Європі. Досвід застосуванняінгаляційного ілопросту в дітей є на рівні окремих спроб. Інгаля-ційна форма застосування має особливі переваги при вториннійЛАГ у рамках інтерстиційного фіброзу легенів, на-приклад у грудних дітей і дітей молодшого віку з бронхопульмо-нальною дисплазією. Вплив на якість життя частих інгаля-ціяхпри виборі показань безумовно варто враховувати. У дітей іпідлітків відносно щоденних інгаляцій вибір обмежений,показання для інгаляційної терапії встановлюються також як і длявнутрішньовенної, по клінічному стані пацієнта у відповідність залгоритмом лікування.


Далі розглянемо фармакологію простагландинів і результатидосліджень епопростенолу, трепростинілу, ілопросту й берапрос-ту, що мають відношення до терапії ЛАГ.

Фармакологічна дія простацикліну

Простациклін [простагландин I2 (PGI

2)] був описаний уперше

в 1976 році як продукт метаболізму арахідонового вазодилататорациклооксигенази-1 групою дослідників на чолі із доктором JohnVane, нагороджених Нобелівською премією.

Простациклін функціонує в організмі як ендогенний авторегу-лятор легеневого кровообігу, допомагаючи підтримати низький опірлегеневих судин. Напіврозпад простацикліну триває кілька хвилин івін швидко засвоюється.

Синтез простацикліну контролюється нейрогуморально холі-нергічною системою й зменшується пропорційно діаметру легене-вої судини. Простацикліни синтезуються з дериватів арахідоновоїкислоти лінолевих мембранних попередників через фосфоліпазуA2, циклооксигеназу і пероксидазний шлях. Простациклін зв’я-зується з певними рецепторами клітинної мембрани, стимулюючиаденілатциклазу для збільшення внутрішньоклітинного цAMФ. Яквазодилататор, простациклін володіє багаточисельними екстрапуль-мональними ефектами, включаючи системне звуження судин, вик-ликане симпатичною нервовою стимуляцією, секрецію ангіотен-зину II при геморагічних експериментальних моделях шоку,інгібіцію секреції соляної кислоти слизовою оболонкою шлунка.

У пацієнтів з іЛАГ відзначаються патологічні рівні простациклі-ну, синтетази простагландину й тромбоксану, значно змінені екскре-ція 11-dehydro-thromboxane A

2 сечі та 2,3-dinor-6-keto-prostaglandin-

1a і, відповідно, стійких метаболітів вазоконстрикції простагландину,тромбоксану A

2 і простацикліну. Рівні метаболіту тромбоксану сечі в

пацієнтів з іЛАГ, у порівнянні з контрольною групою, вище (3224-5392 пкг/мг креатинину проти 1145 пкг/мг креатинину), а відношен-ня вазоконстриктора до метаболітів вазодилататора набагато вище впацієнтів з іЛАГ, ніж у контролі, тоді як метаболіти простацикліну змен-шені (304-369 пкг/мг креатинину проти 644 пкг/мг креатинину). Відсо-


ток артерій, експресуючих простациклін-синтетазу, включаючи ве-ликі, середні й дрібні легеневі артерії в пацієнтів з іЛАГ, зменшений упорівнянні із групою контролю.

Виражені відхилення функції тромбоцитів і протромбічногоіндексу, що сприяють розвитку іЛАГ, виявляються у 87% дорос-лих і 79% дітей з іЛАГ.

Клінічні застосування простациклінів

ЕПОПРОСТЕНОЛ

Перший опис довгострокового застосування епопростено-лу для успішного лікування іЛАГ був зроблений Jones D.K. etal. в 1987 році. Мова йшла про 27-літню жінку, в якої протягом6,5 років до лікування спостерігалася задишка при напрузі. Го-стре погіршення ознак задишки було відзначено через 11 тижнівпісля пологів. У неї не було виявлено ніяких ознак тромбоем-болічної хвороби. Лікування гідралазіном, кумадіном і ніфедіп-іном бажаного ефекту не приносило. Перед лікуванням епо-простенолом її систолічний легеневий артеріальний тиск був 100мм рт. ст., а її легеневий судинний опір відповідав 27 одиницямВуду. Їй була запропонована трансплантація серце-легені. Як ек-спериментальна підготовка до пересадки їй було призначене ліку-вання епопростенолом. У хворої була відзначена позитивна ре-акція на введення епопростенолу, зменшилася симптомизадишки при напрузі, стенокардії й непритомності. Значнозбільшилася можливість фізичного навантаження і її життєваздатність була відновлена.

У пацієнтів з ЛАГ визначається порушення регуляції ме-таболізму простациклінів, які беруть участь у процесах вазодила-тації й антипроліферативних процесах, що дає підставу вва-жатизастосування простацикліну раціональним. Внутрішньовенне засто-сування епопростенолу (синтетична сіль простацикліну) вивчалосяв пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ. Епопростенол поліпшує стан, толе-рантність до фізичних навантажень і гемо-динаміку. За даними дос-ліджень це єдиний препарат, що поліпшує виживання при ідіопа-


тичній формі. Оптимальна доза підбирається індивідуально, але вбільшості випадків складає від 20 до 40 нг/кг/хв. Однак можливийрозвиток ускладнень таких як: порушення насосної функції серця,розвиток місцевої інфек-ції, обструкція центрального венозного ка-тетера, сепсис. Епопростенол може застосовуватися і в пацієнтів зФК III, які рефрактерні до терапії антагоністами ендотелінових ре-цепторів або інших простаноїдів. Деякі автори ще застосовують упацієнтів ФК III перше покоління епопростенолу, у вигляді доведе-ного позитивного впливу на виживання. Клінічне застосування про-стацикліну в пацієнтів з ЛАГ розширилося завдяки синтезу стабіль-них аналогів, які мають різні фармакокінетичні властивості, але ма-ють однакові фармакокінетичні ефекти.

Рандомізовані контрольовані дослідження. Перше ран-домізоване контрольоване дослідженні було здійснено Rubin L.J.et al. в 1990 році. Воно свідчило про суттєве поліпшення симп-томів легеневої гемодинаміки, толерантності до фізичного на-вантаження при внутрішньовенному введенні епопростенолу па-цієнтам з ідіопатичною іЛАГ. Серед 18 пацієнтів цієї групи, щоприймали лікування, згодом (через 6 місяців) покращилися по-казники тесту шестихвилинної ходьби, значно збільшиласявідстань ходьби від 264±160 м до 370±119 м, а через 18 місяців— до 408±138 м. Показники легеневої гемодинаміки також знач-но покращилися, зменшилися РАР і PVR, збільшився серцевийіндекс (відношення хвилинного об’єму серця до площі поверхнітіла) (CI). Оцінка Kaplan-Meier одно-, двох- і трирічного вижи-вання цих пацієнтів становила відповідно 86,9%, 72,4%, і 63,3%у порівнянні з 77,4%, 51,6%, і 40,6% групи контролю.

У семи спостереженнях мали місце ускладнення: одне спос-тереження несмертельного сепсису; два смертельних випадки,пов’язаних з порушенням інструкції із застосування інфузійноїсистеми (тромбоз і сепсис); у двох пацієнтів відзначене швидкепогіршення загального стану; в однієї пацієнтки ускладнення обу-мовлене патологією пологів. У п’яти пацієнтів було тимчасове при-пинення введення препарату, оскільки спостерігалося погіршеннясимптомів легеневої гіпертонії.


Дослідження показало, що внутрішньовенне застосування епоп-ростенолу є перспективною, багатообіцяючою терапією. Висловле-но думку про те, що така терапія може використовуватися як «міст»до трансплантації легені, або служити як остаточна терапія.

Основне проспективне, контрольоване, рандомізоване дослід-ження із застосування епопростенолу у 81 пацієнта з функціональ-ними симптомами III або IV класу ідіопатичної ЛАГ провели BarstR.J. et al. (1996). Пацієнти одержували терапію блокаторами кальц-ієвих каналів, внутрішньовенне введення епопростенолу, а такожтрадиційну терапію або одну тільки традиційну терапію. Середня дозаепопростенолу наприкінці 12-тижневого лікування становила 9,2 нг/кг/хв. Шестихвилинна відстань ходьби (6MWD), головна зміннарезультату, значно поліпшені в 41 пацієнта, лікованих епопростено-лом разом з традиційною терапією (медіана: 315 м проти 362 м че-рез 12 тижнів). В 40 пацієнтів, лікованих тільки однією традиційноютерапією, погіршена відстань ходьби (медіана: 270 м проти 204 мчерез 12 тижнів, p<0,002). Відзначено суттєві поліпшення легеневоїгемодинаміки і якість життя у групі хворих, що приймали епопрос-тенол. Функціональний клас покращився в 40%, погіршився в 5%,і не було змін в 48% пацієнтів, лікованих епопростенолом. Середрандомізованих пацієнтів, які одержували звичайну терапію, функ-ціональний клас покращився в 3% випадків, погіршився в 10% і незмінювався в 87% пацієнтів. Вісім пацієнтів померли під час 12-тижневого лікування традиційними методами, що склало 20% смер-тності (у групі хворих, лікованих епопростенолом, жоден хворийне помер (p<0,003). Важкі ускладнення в групі лікування включа-ли: сепсис у чотирьох пацієнтів і не фатальну тромбоемболію в од-ного пацієнта. Це значиме дослідження привело до схвалення зас-тосування внутрішньовенного введення епопростенолу для лікуванняхворих з ідіопатичною ЛАГ з 1996 року.

Тривалі дослідження. Функціональні й гемодинамічні ефек-ти. Рандомізовані дослідження, описані вище, були відносно ко-роткими. Надалі були проведені довгострокові й ретроспективнідослідження із внутрішньовенного застосування епопростенолу впацієнтів з іЛАГ. Shapiro S.M. et al. (1997) відзначили суттєве


зменшення ознак порушення легеневого артеріального кровообігув 69 пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ, 18 з яких одержували епопрос-тенолову терапію більше 330 днів. McLaughlin V.V. et al. (1998) ви-користали багаторазові зондування правого відділу серця для за-безпечення детальнішого аналізу легеневої гемодинаміки в пацієнтів,яких довгостроково лікували епопростенолом. Двадцять сім пацієнтівз функціональним класом III або IV, яких лікували епопростено-лом, піддалися інвазивному гемодинамічному аналізу до і після16,7±5,2 місяців терапії. Під час госпіталізації хворих дозу епопро-стенолу починали з 22 нг/кг/хв і збільшували за показниками домаксимуму. Під час амбулаторного лікування дозу препарату такожзбільшували залежно від симптомів ЛАГ і побічних ефектів препа-рату. Середня доза епопростенолу наприкінці лікування становила40±15 нг/кг/хв. Час на біговій доріжці, вимірюваний відповідно допротоколу Naughton-Balke, поліпшувався в середньому від 261 се-кунди до 631 секунди. Поліпшення симптомів відзначене у всіхпацієнтів. Показники гемодинаміки наприкінці лікування вірогідноперевищували відзначену споконвічно вазореактивність, тестовануз аденозином і проведену перед початком затяжної епопростеноло-вої терапії. Відзначено 22%-е скорочення середніх показників леге-невого артеріального тиску (ЛАТ) (67±10 мм рт. ст. до 52±12 ммрт. ст., p<0,001) і 67%-е збільшення серцевих скорочень (3,75±1,19л/хв до 6,29±1,97 л/хв, p<0,001). ЛАТ упав на 53%, від16,7±5,4 одиниць Вуда до 7,9±3,8 одиниць Вуда (p<0,001). У двад-цяти шести з 27 пацієнтів було зменшення ЛАТ принаймні на 20%.Легеневий судинний опір споконвічно не реагував на введення епоп-ростенолу (r=0,56), ні на вазодилататор. Автори вважають, що ге-модинамічне поліпшення при тривалій епопростеноловій терапії, щоперевищило тестування на вазодилататор, є відповіддю на довгост-рокову терапію й відображає зниження хронічної судинної транс-формації завдяки можливому регресу стовщення стінки судини.

Аналогічні сприятливі результати спостереження в 16 пацієнтівз ідіопатичною ЛАГ, яких лікували внутрішньовенним введеннямепопростенолу, представлені Wax D. et al. (1999).


Вищезгадані рандомізовані, контрольовані й довгостроковідослідження були зосереджені, головним чином на ідіопатичнійЛАГ і ЛАГ, асоційованій зі склеродермією, але були проведені та-кож дослідження щодо застосування епопростенолу в пацієнтів зЛАГ, пов’язаною з безліччю інших порушень, зокрема, у пацієнтівз ЛАГ III і IV функціонального класу при вроджених вадах серця(n=7), хворобах сполучної тканини, саркоїдозі, периферичній тром-боемболічній хворобі, і порто-пульмональній гіпертензії.

Підбір пацієнтів для лікування. Внутрішньовенна епопрос-тенолова терапія є трудомісткою й складною й, на думку авторів,найкраще її проводити в спеціальних пульмональних центрах, якімають досвід лікування пацієнтів з ЛАГ і володіють парентераль-ними методами лікування. Пацієнти з функціональними класамиIII і IV і пацієнти, чутливі до лікування, повинні бути ретельновідібрані. Відбір повинен базуватися не тільки на важкості хво-роби, але також і на їхній готовності й здатності до такої агресив-ної терапії. Пацієнти, які не в змозі витримати призначення абохочуть дотримуватися простіших режимів лікування, є незадов-ільними або поганими кандидатами на епопростенолову терапію.Деякі центри розпочинають епопростенолову терапію тільки післятого, як оральні методи лікування були не в змозі значно пол-іпшити клінічний статус. Якщо епопростенолова терапія підхо-дить пацієнтові (включаючи функціональний клас (IV, III) із про-гресуючими симптомами, особливо з короткими 6-хвилиннимидистанціями, високим тиском у правому передсерді й/або низь-кими серцевими індексами), внутрішньовенне лікування епоп-ростенолом повинне бути розпочате швидко як початкова тера-пія. Для епопростенолової терапії служать протипоказанням лівош-луночкова дисфункція з фракцією викиду <30%. Більш раннідослідження епопростенолової терапії при лівошлуночковій не-достатності або декомпенсації були припинені через високусмертність, можливо пов’язану з коронарною недостатністю. Крімтого, епопростенол варто застосовувати з великою обережністю,якщо взагалі застосовувати, в пацієнтів з гострою хворобою ко-ронарних артерій.


Спосіб застосування й дозування. Терапію епопростеноломздійснюють за допомогою внутрішньовенного катетера, пере-важ-но з єдиним пунктуванням, щоб мінімізувати ризик інфікування.Епопростенол швидко гідролізується з напіврозпадомприблизно шість хвилин до 2 активних і 14 інактивуючих ме-таболітів, які згодом виводяться жовчними й нирковими сис-темами. Пацієнт (або помічник) щодня повинен сухий порошокепопростенолу розчинити і вводити суміш у касету насоса. Пор-тативний насос із батарейним живленням разом зі шматочкамильоду й сумкою найчастіше носять на поясі (у бляшаній банці),хоча деякі пацієнти стали дуже творчими в створенні способівприховання системи під їхнім одягом. Насос оснащений сигна-лом тривоги по закінченні введення. Інтервали не повинні пере-вищити три хвилини, щоб підтримувати призначену дозу препа-рату та уникати надмірного коливання в концентрації препарату.Терапія звичайно проводиться в клініці.

Описано багато різних режимів дозування епопростенолу. Спо-чатку клініцисти вважали, що доза епопростенолу повинна збільшува-тися регулярно необмежено й було розповсюдженим судження: «більше– значить краще». В 1999 році Rich і McLaughlin повідомили про 12пацієнтів з ідіоаптичною ЛАГ, в яких спостерігався синдром високогосерцевого об’єму, пов’язаний з надмірними дозами епопростенолу.Післязниження дози препарату серцевий об’єм зменшився без негативноговпливу на артеріальний легеневий тиск і клінічний статус. Це повідом-лення привело до використання «більш помірних» доз. У теперішнійчас прийнято призначати епопростенол стаціонарним хворим у дозі 2 нг/кг/день, збільшуючи щодня дозу по 2 нг/кг/день, доти, поки пацієнт незазнає негативних відчуттів, наприклад, нестерпний біль у щелепі, го-ловний біль або діарею (див. табл. 13). Під час перебування у лікарнібільшість пацієнтів переносить дозу від 4 до 8 нг/кг/хвилину. Стаціо-нарна госпіталізація складає звичайно три — п’ять днів, залежно відуміння пацієнта готувати стерильну суміш, управляти пересувним на-сосом введення, піклуватися про центральний венозний катетер і вияв-ляти несправності при надзвичайних критичних ситуаціях, потім хво-рого переводять на амбулаторне лікування.


Таблиця 13Рекомендований режим дозування для внутрішньовенного

введення епопростенолу

1. Стартова доза

2 нг/кг/хвДозування завжди встановлюється «як припустиме», що врівно-

важує симптоми ЛАГ (задишка, біль у грудині при напрузі або запа-морочення, втома) стосовно симптомів при передозуванні проста-цикліном (табл. 12).

2. Загальноприйнята доза в лікарні.

Збільшення на 2 нанограми/кг/хвилину щодня

3. На стадії поступлення в лікарню.

Збільшення на 2 нанограми/кг/хвилину багаторазово щодня

4. При виписці хворого (з лікувальної установи)

4-8 нанограмів/кг/хвилину

5. Перші три місяці

15-20 нанограмів/кг/хвилину

6. Перший рік

25-35 нанограмів/кг/хвилинуНаступні дози встановлюються залежно від симптомів, гемодина-

мічної відповіді.Деякі центри виконують правошлуночкове серцеве зондування

після першого року й регулюють дозування препарату відповідно дозмін серцевого індексу (див. текст).

Контроль. Амбулаторний огляд пацієнтів здійснюють у клініцікожні три місяці – виконується шестихвилинний тест ходьби начас і об’єктивно оцінюють реакцію на терапію. Стандартна практи-ка включає повторне серцеве зондування після одного року те-рапії. Одна з очікуваних змін гемодинаміки після терапії епопрос-тенолом – це вдосконалення серцевого індексу. Повторний вимірсерцевого індексу допомагає при виборі подальшої правильної дозиепопростенолу. Якщо серцевий індекс залишається менше ніж 2,5л/хв/м2, продовжують збільшувати дозу епопростенолу. Якщо сер-


цевий індекс перебуває в нормальному діапазоні 2,5-4,5 л/хв/м2,то дозу епопростенолу не збільшують.

Побічні ефекти й ускладнення. Побічні ефекти й ускладнен-ня при внутрішньовенному введенні епопростенолу представленів табл. 14.

Таблиця 14Побічні ефекти й ускладнення при внутрішньовенному

введенні епопростенолу

Колючий біль у щелепі часто є першим побічним симптомом і,як правило, виникає під час першої інфузії. Його використовуютьяк індикатор при лікуванні легеневої гіпертензії. У деяких хворихможливий розвиток асциту поза зв’язком із прогресуванням пра-вошлуночкової недостатності; його пояснюють судинорозширюваль-ною дією епопростенолу. За інформацією фірми-виробника, на по-чатку терапії частота почервоніння шкіри становить 50%, головногоболю — 49%, нудоти або блювоти — близько 32%, гіпотонії, пору-шення, болю в грудній клітці або запаморочення — близько 10%.Всі ці побічні ефекти виражені найбільшою мірою в тому випадку,якщо швидкість інфузії збільшують занадто швидко.

До можливих побічних ефектів безперервної внутрішньовен-ної інфузії епопростенолу відносяться наступні гострі й хронічніускладнення:

Надлишок простацикліну.

Раптове почервоніння обличчя, шиї; неспокійний стан; болі вщелепі; головні болі; нудота; блювота; болі в ногах; діарея;

Ускладнення: інфекція в ділянці введення катетера; сепсис; ви-падкове припинення або переривання (оклюзія, розрив або переміщен-ня лінії; збій насоса; непритомність або раптова смерть); крововиливу ділянці введення; парадоксальна емболія; тромбоцитопенія.

Дефіцит простацикліну.

Задишка, біль у грудині, втома, нездужання.


Гострі: головний біль, почервоніння шкіри, еритема, нудота,блювота, діарея, анорексія, запаморочення, гіпотонія, асцит, на-бряк легенів.

Хронічні: біль у ногах і стопах, алопеція, лейкоцитокластич-ний васкуліт, сип, іноді з інтенсивною еритемою, тромбоцитопе-нія, серцева недостатність із високим серцевим викидом, анемія,тромбоцитопенія, панцитопенія, зниження маси тіла.

Пацієнти, що перебувають на амбулаторному лікуванні, по-винні мати при собі резервний насос.

Ускладнення, пов’язані з катетеризацією, включають інфіку-вання катетера, тромбоз. Можуть спостерігатися ознаки поновлен-ня симптомів після різкого скасування лікування. Через короткийчас напіврозпаду простацикліну пацієнти можуть зазнати симптомивідновлення легеневої гіпертонії «рикошетні симптоми», коли вве-дення різко припинене в результаті зсуву катетера або збою насоса.

Постійний катетер у центральній вені служить джерелом інфек-ційних ускладнень. Так, при лікуванні епопростенолом 240 хво-рих з ЛАГ спостерігалося від 10 до 40 випадків сепсису на 100осіб у рік і 8 випадків смерті від інфекційних ускладнень. Не-обхідність безперервної інфузії епопростенолу за допомогою ав-томатичного портативного дозатора пояснює високу вартість те-рапії, що досягає 60-100 тис. доларів США в рік. Тому епопрос-тенол не одержав широкого поширення і в останні роки витісняєть-ся іншими простаноїдами, які не мають потреби в безперервномувнутрішньовенному введенні.

ТРЕПРОСТИНІЛНедоліки внутрішньовенного введення епопростенолу стиму-

лювали пошук альтернативних препаратів лікування.Трепростиніл — бензиденовий аналог простацикліну. Період

напівжиття трепростинілу в плазмі крові становить близько 3 го-дин, що значно більше, ніж у простацикліну (епопростенолу). Томупри його раптовому скасуванні менш імовірний розвиток рико-шетної ЛАГ. На відміну від простацикліну (епопростенолу), вінстабільний при кімнатній температурі й нейтральному рН, може


призначатися у вигляді підшкірної інфузії, а тому не викликає та-ких побічних ефектів безперервної внутрішньовенної терапії, якінфекція або тромбоз. До того ж терапія трепростинілом набагатодешевша від терапії епопростенолом. Він не вимагає ніяких охо-лоджуючих компресорів і може вводитися підшкірно з викорис-танням безперервного інфузійного насоса, який наближається зарозмірами до пейджеру подібного тому, який використовуєтьсядля інфузії інсуліну хворим на цукровий діабет 1-го типу. Крімтого, усунення безперервної внутрішньовенної терапії усуває ри-зики сепсису й парадоксальної емболії.

Рандомізоване, контрольоване дослідження. Застосуваннятрепростинілу найбільш перспективне у хворих з важкою первин-ною (ідіопатичною) ЛАГ і ЛАГ, асоційованою з дифузними захво-рюваннями сполучної тканини, тобто, з найгіршими результатамипроби з 6-хвилинною ходьбою (менше 150 м) і/або IV ФК, однакпередбачається, що його застосування марне при ЛАГ, асоційованійз вродженими вадами серця зі скиданням крові зліва направо.

Проведене порівняльне дослідження показало, що внутріш-ньовенне застосування епопростенолу і підшкірне введеннятрепростинілу мають однотипний екстрений ефект на легене-ву ге-модинаміку. Експериментальна стадія дослідження базувалася нарандомізованих 25 пацієнтах з ЛАГ з підшкірним введенням треп-ростинілау і 12 – із введенням плацебо протягом восьми тижнів.Застосування трепростинілу збільшило 6 хвилинне фізичне наван-таження (проходження по доріжці до 37±17 м, у порівнянні з 28±6м, у групі контролю). Легеневий судинний опір знизився на 20% угрупі із застосуванням трепростинілу, хоча цей показник не знач-но відрізнявся від контролю. У пацієнтів, лікованих трепростині-лом, відзначався біль і еритема в ділянці введення, що було не-стерпним для деяких пацієнтів.

У двох наступних міжнародних фундаментальних рандомізова-них і комбінованих дослідженнях були застосовані більш низькі по-чаткові дози, ніж у попередньому дослідженні, з надією на те, щореакції в ділянці введення препарату будуть менш проблематичними.Чотириста сімдесят пацієнтів з функціональним класом II-IV ідіопа-


тичної ЛАГ або ЛАГ, обумовленої хворобами сполучної тканини чивроджених шунтів легенів, одержували підшкірно трепростиніл абоплацебо. Наприкінці 12-тижневого строку лікування середнє розход-ження в 6 хвилинній ходьбі між цими двома групами становило тільки16 м, що ставило питання про необхідність підвищення ефективностіпрепарату. Однак основний результат дослідження в пацієнтів, які одер-жали більшу дозу трепростинілу – 13,8 нанограмів/кг/хвилину, ре-зультат після тесту 6 хвилинної ходьби виявився вищим — їхня відстаньпрогулянки збільшилася на 36 м, а в пацієнтів, які одержали меншеніж 10 нанограмів/кг/хвилину, збільшення фактично не спостерігало-ся. Наступні дослідження показали, що зі збільшенням дози позитив-на динаміка захворювання була очевидна.

Інші статистично суттєві показники поліпшення включалискорочення задишки, невелике зниження тиску в легеневій артерії(-2,3 проти +0,7 мм рт. ст. у контролі), і невелике збільшення сер-цевого викиду (-0,12 проти -0,06 л/хв у контролі). Спостерігаласятенденція до поліпшення якості життя, але отримані результати недосягли статистично значимого числа, можливо пов’язаного зізменшеною рухливістю через біль.

Наступне рандомізоване дослідження підтвердило результатипопередніх повідомлень. На підставі цих результатів у 2002 році FDAсхвалила підшкірне введення трепростинілу для лікування пацієнтівII-IV ФК класу з ідіопатичною ЛАГ або ЛАГ, пов’язаною з хворо-бами сполучної тканини чи вродженими вадами серця.

В 2002 р. трепростиніл (ремодулін) у вигляді безперервноїпідшкірної або внутрішньовенної інфузії дозволено у США, Канадій Австралії для лікування ЛАГ у хворих з II, III і IV ФК. У країнахЄвропейського Союзу він дозволений для лікування первинної (ідіо-патичної) ЛАГ у хворих з III ФК.

При підшкірному введенні лікарського засобу усувається по-треба в приготуванні суміші й використанні портативної системинасоса, що забезпечує суттєву безпеку й надає додаткові зруч-ності й переваги в порівнянні із внутрішньовенним введенням епоп-ростенолу. На жаль, багато пацієнтів відзначають нестерпний більпри підшкірному введенні препарату.


Спосіб застосування й дозування. Показання для підшкірно-го введення трепростинілу подібні, як до епопростенолу, але навідміну від епопростенолу, FDA також схвалила використання треп-ростинілу в пацієнтів II ФК класу. Суттєва безпека й зручністьперед внутрішньовенним шляхом введення роблять його бажанимдля пацієнтів, які оцінюють ці переваги.

Дозування трепростинілу подібне до дозування епопростено-лу, але темпи введення декілька вищі. Початкова доза вливаннястановить 1,25 нг/кг/хвилину, а в пацієнтів з важкою патологієюпечінки — 0,625 нг/кг/хвилину, поступово збільшується в інтер-валі два рази в тиждень, близько 1,25 нг/кг/хвилину щораз.Збільшення можуть бути більш-менш швидкими, залежно відклінічної реакції. Типові дози після першого року терапії колива-ються від 30-80 нг/кг/хвилину. На відміну від епопростенолупідшкірне введення трепростинілу може проводитися вдома черезйого більшу безпеку. У західних країнах трепростиніл, також як іепопростенол поставляється спеціальними аптеками зі схваленнястрахових компаній. Медсестри розповідають пацієнтам, як само-стійно застосовувати препарат вдома. Введення препаратуздійснюється через систему, насос розміром з пейджер (Minimed)і 27 разових підшкірних інсулінових голок. Препарат набираєтьсяповільно в шприц без пухирців і завантажується в насос. Місцепідшкірного введення звичайно змінюється кожні три — чотиридні, хоча деякі пацієнти використовують ту ж саму ділянку протя-гом декількох тижнів, якщо вона — «добра». Звичайно для вли-вання використовують ділянку шкіри для вливання на животі, хочадеякі пацієнти віддають перевагу стегнам, бокам або середнім табічним поверхням верхньої частини руки.

Внутрішньовенне введення препарату. Наприкінці 2004 рокуFDA схвалила застосування трепростинілу для внутрішньовенно-го введення. Хоча трепростинілова терапія й зберігає ризик роз-витку сепсису й парадоксальної емболії, у цілому вона є більшбезпечною, ніж епопростенолова, оскільки має триваліший час на-піврозпаду препарату (приблизно 4,5 години), що дозволяє забільшу кількість часу надати медичну допомогу хворому у випад-


ку раптового припинення його надходження в організм. Крім того,внутріш-ньовенне введення трепростинілу зручніше, тому що вінне вимагає готування суміші й касета насоса замінюється черездень, а не щодня. Дані про легеневу гемодинаміку й функціональ-ний статус після переходів від епопростенолу й de novo нечис-ленні. Вважають, що обидві внутрішньовенні форми терапії одна-ково ефективні.

Сучасний Центр контролювання хвороб досліджував розви-ток сепсису в пацієнтів IV функціонального класу, лікованих треп-ростинілом і виявив, що, хоча сепсис розвивався нечасто при за-стосуванні обох лікарських засобів, проте при застосуванні тре-простинілу у пацієнтів IV функціонального класу він виявлявся в2,4 рази частіше, ніж у пацієнтів IV функціонального класу призастосуванні епопростенолу.

Сепсис, пов’язаний із трепростиніл-терапією, був викликанийчастіше грамнегативними бактеріями (pseudomonas і enterobacter)на відміну від грампозитивних інфекцій при застосуванні епопро-стенолу. Розходження в інфекціях вважають гіпотетичними, томущо дослідження було попереднім і не розробленим до кінця, длятого, щоб робити висновок. Самі ліки, як вважають, не були дже-релом інфекцій, але їх приготування й невелика дія на імунну сис-тему можливо сприяли розвиткові ускладнення.

Пацієнтам IV функціонального класу, які одержують тре-простиніл для усунення ускладнень, викликаних грамнегативни-ми бактеріями, пропонується призначення відповідних антибіотиків.

Дозування внутрішньовенного введення трепростинілу булоспірним. У недавнім дослідженні 27 пацієнтів з ЛАГ, які відмінилизастосування епопростенолу через ускладнення, доза трепростин-ілу була такою же, як початкова доза епоростенолу — 40 нг/кг/хвилину. Через дванадцять тижнів середня доза трепростинілу ста-новила 83 нг/кг/хвилину після того, як було проведене коректу-вання симптомів.

Інгаляції й прийом лікарського засобу всередину. Інгаляційніформи трепростинілу і його прийом всередину дотепер перебува-ють у стадії вивчення. На моделі овець, які приймали інгаляції тре-


простинілу, відзначено позитивний легеневий гемодинамічнийефект, ніж при внутрішньовенному введенні еквівалентних дозпрепарату. Попередні повідомлення щодо екстреної необхідностіінгаляції хворим трепростинілу свідчать на користь поліпшеннялегеневої гемодинаміки протягом, принаймі, декількох годин, щодозволило здійснювати чотириразовий щоденний прийом препа-рату. Результати вивчення інгаляційного способу введення трепро-стинілу, у порівнянні з плацебо, перевищують у середньому на 20метрів показники 6-хвилинного тесту ходьби.

Побічні ефекти й ускладнення. Найчастіші побічні симпто-ми виникають при тривалій, безперервній підшкірній інфузії тре-простинілу і включають головний біль, діарею, нудоту, висипку йбіль у нижній щелепі. Біль у щелепі й діарея спостерігається відпо-відно в 13% і 25% пацієнтів, що значно частіше, ніж у контролі. Ціпоказники нижчі, ніж при використанні епопростенолу, можливотому, що в багатьох пацієнтів при використанні трепростинілу дозабула нижчою. Болі в ділянці введення препарату зафіксували 85%пацієнтів, однак лише у 8% випадків пацієнти відмовилися від ліку-вання. Біль у ділянці введення був головним недоліком підшкірноїтрепростинілової терапії, що змусило деякі спеціалізовані центрине рекомендувати його застосування. Для профілактики побічнихефектів, що виникають у місці інфузії, використовуються різні за-ходи. Іноді корисним є місцеве призначення анальгетиків або не-стероїдних протизапальних засобів. Деякі хворі воліють мінятимісце ін’єкції кожні 3 дні, а не щодня. З огляду як на шлях введен-ня препарату, так і на тривалість його періоду напіврозпаду в плазмікрові, можна припускати, що «рикошетна» ЛАГ набагато меншеймовірна після припинення підшкірної інфузії трепростинілу, ніж післяприпинення внутрішньовенної інфузії епопростенолу.

Для мінімізації болю в ділянці введення проведені численні вип-робування із застосуванням знеболюючих препаратів, включаючилідокаїн, капсаїцин, кортикостероїди, нестероїдні та стероїдні проти-запальні препарати й наркотики. Невеликий тимчасовий успіх мавплогель, що збільшує проникнення в шкіру препарату. Його засто-совували в комбінації з лідокаїном, кетаміном, ібупрофеном і корти-


костероїдами. Ібупрофен per os, габапентин і навіть кортикостероїдидля короткочасного знеболювання можуть бути корисними.

На жаль, ніякий препарат не міг поки усунути біль у ділянціінфузії. Деякі пацієнти не можуть переносити препарат і припиня-ють його приймати, у той час як інші продовжують терапію, якщовони використовують наркотики всередину, іноді у високих до-зах, як супутні препарати.

ІЛОПРОСТІлопрост — стабільний аналог простацикліну, був дозволе-

ний у деяких європейських країнах і Новій Зеландії в інгаляційнихі внутрішньовенних формах протягом декількох років. FDA схва-лила інгаляції ілопросту наприкінці 2004 року. Період напіврозпа-ду ілопросту в плазмі крові становить 20-25 хвилин. На відмінувід простацикліну, він стабільний при кімнатній температурі й ней-тральному рН і може застосовуватися не тільки внутрішньовенно,але й у вигляді підшкірної інфузії, а тому не викликає таких по-бічних ефектів безперервної внутрішньовенної терапії, як сепсисабо тромбоз. Крім внутрішньовенної й підшкірної інфузії, ілопростможна призначати у вигляді аерозолю, а також внутрішньо. Прибезперервному внутрішньовенному введенні ілопрост настільки жефективний при ЛАГ, як і інфузія епопростенолу. Внутрішньовенніінфузії ілопросту використовуються також при лікуванні критич-ної ішемії нижніх кінцівок, синдрому Рейно й гострого респіра-торного дистрес-синдрому.

Інгаляційний шлях привабливіший, тому що він дозволяє по-ступити медикаменту в легені шляхом газообміну, потенційно роз-ширюючи кровоносні судини, таким чином, поліпшуючи вентиля-цію-перфузію й відповідно збільшуючи кисненасичення, все це змінімальними системними побічними ефектами. Інгаляційна тера-пія ЛАГ притягає можливістю більше виборчого впливу на леге-неве русло, а саме розширювати внутрішньоацинарні артерії, без-посередньо пов’язані з легеневими альвеолами. При цьому не відбу-вається розширення легеневих артерій, які кровопостачають не вен-


тильовані ділянки легенів, а зводиться до мінімуму ймовірністьневідповідності між вентиляцією й перфузією, яка може виникну-ти, якщо вазодилататор уводиться внутрішньовенно.

У хворих з первинною (ідіопатичною) ЛАГ інгаляція ілопростувикликає більш виражене й триваліше розширення легеневогорусла, ніж інгаляція оксиду азоту. Після інгаляції ілопросту СТЛАзнижується на 10-20% у порівнянні з вихідним рівнем, причомуефект зберігається протягом 30-90 хв. Через короткочасну дію дляодержання стійкого ефекту потрібні часті інгаляції (від 6 до 12 вдень), що є більшою незручністю для хворих. Тривалість кожноїінгаляції ілопросту з небулайзера складає від 5 до 15 хв.

Початкові клінічні випробування показали, що вдихання ілоп-росту швидко розширює легеневі судини, збільшує серцевий ви-кид і поліпшує кисненасичення й ці ефекти зберігаються протягомтрьох місяців. Тривалість ефективної гемодинаміки складає приблиз-но 90 хвилин. Рандомізоване, контрольоване Європейське дослід-ження 203 пацієнтів з функціональними класами III і IV ідіопатичноїЛАГ, а також ЛАГ, пов’язаної з патологією сполучної тканини, по-казало, що інгаляції ілопросту можуть бути використані в якостісупресора при хронічній тромбоемболічній хворобі. У більшостіпацієнтів з різними функціональними класами при лікуванні ілопро-стом відзначена позитивна динаміка хвороби, збільшилася відстаньпри 6-хвилинному тесті ходьби, зменшилася задишка, покращили-ся легенева гемодинаміка і якість життя, принаймні, безпосередньопісля інгаляцій. Показники виживання не мали достовірних відмінно-стей між досліджуваними групами. Хоча ілопрост добре перено-сився, мала місце тенденція до збільшення кількості непритомнос-тей серед пацієнтів, що одержують ілопрост, можливо через над-мірне лікування після занадто тривалих проміжків між терапією.Середня частота інгаляцій складала 7,5 у день.

Ілопрост, ймовірно, має тривалий сприятливий вплив на ле-геневу гемодинаміку. В 24 пацієнтів, які одержували інгаляції ілоп-росту протягом одного року, шестихвилинна відстань ходьбизбільшилася (363 проти 278 м, p<0,001), і середній тиск у леге-невій артерії був нижчим (52 проти 59 мм рт. ст., р<0,006). Однак


ряд дослідників вважають, що ілопрост має обмеження. Дослід-ження гемодинаміки за допомогою безперервного моніторингу ви-явило, що в ілопроста відзначається сприятлива легенева гемоди-наміка в спокої, але не при максимальному робочому наванта-женні. При тривалому п’ятирічному дослідженні, незважаючи наодин смертельний результат при переході на іншу терапію і транс-плантацію, тільки 29% пацієнтів не дожили до трьох років і 13% —до п’яти років. Однак є повідомлення про пацієнтів, у яких відзна-чене погіршення легеневої гіпертонії після переходу хворих із внут-рішньовенного введення епопростенолу на інгаляції ілопросту. Станпацієнтів повторно стабілізувався, після повернення до внутріш-ньовенного введення епопростенолу або ілопросту.

Інгаляції ілопросту застосовувалися в пацієнтів з легеневоюгіпертонією, пов’язаною з ідіопатичним легеневим фіброзом. У вось-ми пацієнтів з ідіопатичним фіброзом і легеневою гіпертонією, яківдихали ілопрост та епопростенол, спостерігалася вазодилатація іпокращилося кисненасичення, тоді як внутрішньовенне введенняепопростенолу та блокаторів кальцієвих каналів не були настількиселективними, а внутрішньовенне введення простацикліну суттєвозбільшило шунтування. Тривала терапія з інгаляціями ілопросту водного пацієнта з правобічною недостатністю серця викликала ста-більне поліпшення функціонального статусу.

Недавно опубліковані результати багатофакторного (у томучислі експериментального) дослідження безпеки й ефективностізастосування інгаляцій ілопросту та бозентану для оцінки легене-вої артеріальної гіпертонії. Шістдесят п’ять пацієнтів взяли участьу цьому подвійному, сліпому плацебо дослідженні, яким призна-чили інгаляції ілопросту, бозентану перорально та інгаляції плаце-бо. Через 12 тижнів комбінованої терапії проба 6-хвилинної ходь-би у хворих збільшилася на 26 м у порівнянні із плацебо і Нью-Йоркська Асоціація по захворюваннях продовжила випробуваннялегеневої гемодинаміки. Ці результати розширили показання ілоп-росту для спільного застосування з бозентаном.

Відбір пацієнтів. Інгаляції ілопросту показані для пацієнтівde novo або пацієнтів з ЛАГ (Групи ВООЗ 1) і функціонального


класу III-IV, які приймають бозентан перорально. Протипоказан-ня, крім гіперчутливості до простациклінів, не відомі.

Спочатку препарат застосовували, використовуючи аерозоль-ний пристрій, який важив 3 кг, не мав ніякого аварійного акумуля-торного енергопостачання. Процедура займала до 15 хвилин длякожної дози. Тепер є портативні, кишенькові інгаляційні пристрої збатарейним енергопостачанням, які важать менше 0,5 кг, дозволя-ють здійснювати введення дози приблизно протягом 10 хвилин.Інгаляції ілопросту починаються з дози 2,5 нанограм і, якщо до-пускається, ще додають 5 нанограм до дози, повторюють кожні 3години протягом дня.

Про супердози не повідомляється, але поява звичайнихознак надлишку простацикліну, включаючи головний біль, гіпо-тонію, нудоту, блювоту, і діарею, вимагають зменшення дози.Хоча інгаляційний шлях введення препарату має очевидні пе-реваги безпеки перед внутрішньовенним шляхом і уникає болюпідшкірного введення, багато пацієнтів вважають частоту ліку-вання обтяжною, а кашель – додатковим потенційним побічнимефектом.

ВЕНТАВІСДокладна інформація про препарат ВЕНТАВІС ®(Ілопрост):

1 ампула з 2 мл розчину для інгаляцій містить 26,8 мкг ілопростутрометамолу, що відповідає 20 мкг ілопросту.

Лікарська форма:Розчин для інгаляцій.Показання:Лікування пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією та

вторинною легеневою гіпертензією середнього або тяжкого ступе-ня внаслідок захворювань сполучних тканин або спричиненоюлікарськими засобами.

Лікування вторинної легеневої гіпертензії середнього або тяж-кого ступеня внаслідок хронічної неоперабельної тромбоемболіїлегеневої артерії.


Протипоказання:Вагітність; Лактація; Патологічні стани, при яких дія препара-

ту на тромбоцити може підвищити ризик кровотечі (наприклад,виразкова хвороба шлунка або дванадцятипалої кишки в стадіїзагострення, травма, внутрішньочерепна кровотеча); Тяжка ішем-ічна хвороба серця або нестабільна стенокардія; Інфаркт міокардапротягом останніх 6 місяців; Декомпенсована серцева недостатністьза відсутності ретельного контролю лікаря; Тяжкі аритмії; Підозрана застійні явища в легенях; Цереброваскулярні захворювання (на-приклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт) упродовж останніх3 місяців; Легенева гіпертензія внаслідок венозної оклюзії; Спад-кові або набуті вади клапанів з клінічно вагомими порушеннямифункції міокарда, що не пов’язані з легеневою гіпертензією; Підви-щена чутливість до ілопросту або до будь-якого іншого компонен-ту препарату.

Вказівки до застосування:Застосування з інгаляторами: Для інгаляційної терапії препа-

ратом Вентавіс слід застосовувати СЕ сертифіковані компресорніінгалятори. Інгалятори, що підходять для інгаляції ілопросту, по-винні доставляти 2,5 мкг або 5 мкг ілопросту в трубці за період 5-10 хвилин. Мас-Медіанний Діаметр аерозолю становить 3-4 мкм,а загальний вихід – 0,05-0,4 мл/хв. Щоб мінімізувати ризик не-навмисного впливу препарату, рекомендується використовуватиВентавіс з інгаляторами з системою фільтрів або системою длязапуску інгаляції та підтримувати кімнату у добре провентильова-ному стані.

Побічні реакції:Крім місцевих реакцій, спричинених введенням ілопросту

шляхом інгаляції, таких як посилений кашель, побічні ефекти ілоп-росту пов’язані з фармакологічними властивостями простациклінів.

Найпоширеніші побічні реакції, що спостерігались в клінічнихдослідженнях, включають вазодилатацію, гіпотензію, головний більта посилений кашель.

Синкопальний стан є поширеним симптомом самої хвороби,але також зустрічається під час терапії. Збільшення частоти синко-


пальних станів може бути пов’язане із загостренням захворюван-ня або недостатньою ефективністю препарату.

Периферичний набряк є дуже поширеним симптомом самоїхвороби, але також зустрічається під час терапії. Збільшеннячастоти виникнення периферичного набряку може бути пов’я-зане із загостренням захворювання або недостатньою ефектив-ністю препарату.

Були поширеними випадки кровотечі. Як і очікувалось у цієїпопуляції пацієнтів, причому при одночасному застосовуванні ан-тикоагулянтів їх частота збільшувалась. Частота випадків виник-нення кровотечі не відрізнялася для пацієнтів, які застосовувалиілопрост або плацебо.

Умови зберігання:Зберігати у недоступному для дітей місці, при температурі не

вище 30°С. Не використовувати після закінчення терміну придат-ності!

Olschewski, H., et al. Diagnosis and Therapy of Chroni…Pneumologie 2006; 60: 749-771.

ООО «Байер», 04071, г. Киев, ул. Верхний Вал, 4б. Тел.: (044)220-33-36; факс: 220-33-01. www.bayer.ua

БЕРАПРОСТБерапрост – перший стабільний аналог простацикліну, з дов-

шим періодом напіврозпаду, ніж епопростенол, є підходящим за-собом для перорального лікування. При пероральному прийомінатще він швидко всмоктується. Концентрація берапросту натріюдосягає максимуму через 30 хв. Період його напіврозпаду в плазмікрові після однократного прийому становить близько 35-40 хв.При тривалому застосуванні й прийомі під час їжі максимальнаконцентрація берапросту знижується, однак період напіврозпаду вплазмі крові подовжується до 3-3,5 годин.

Берапрост застосовується для лікування ЛАГ у Японії з1995 року. У неконтрольованих дослідженнях показано, що вінполіпшує показники легеневої гемодинаміки у хворих з первин-


ною (ідіопатичною) ЛАГ. За даними ретроспективного аналізу, упорівнянні зі стандартною терапією, берапрост підвищує виживан-ня. Так, 3-річне виживання при його застосуванні становить 76%у порівнянні з 44% при призначенні стандартної терапії. Неконтро-льовані випробування препарату в Японії показали позитивні ефектив пацієнтів з легеневою гіпертензією, пов’язаною з вродженимисерцевими вадами та з хронічною тромбоемболічною легеневоюгіпертонією. Одне нерандомізоване японське дослідження пацієнтівз ідіопатичною ЛАГ, у яких проведене лікування берапростом,виявило, що 3-х літнє виживання хворих склало 76% і тільки 44%серед пацієнтів, лікованих традиційно. Тримісячне, рандомізова-не, контрольоване дослідження в Європі пацієнтів класів II і III зЛАГ показало суттєві поліпшення результатів тесту 6 хвилинноїходьби (25,1 м), поліпшення функціонального класу й зменшеннязадишки, хоча легенева гемодинаміка не покращилася. Однак, принаступному 12-місячному, рандомізованому, контрольованомудослідженні в Сполучених Штатах 116 пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ,а також з ЛАГ, пов’язаною з хворобою сполучної тканини абовродженими системними легеневими шунтами, не було відзначе-но аналогічного ефекту, хоча виявлено поліпшення результатів те-сту 6 хвилинної ходьби через три та шість місяців.

Японські дослідники Оио F. et al. (2003) повідомили проуспішне використання берапросту при лікуванні 18 хворих зII-III ФК і важкою вторинною прекапілярною ЛАГ. У 8 хво-рих ЛГ була наслідком хронічної тромбоемболії, в 7 – пов’я-зана із системними захворюваннями сполучної тканини і в 3відзначалася резидуальна ЛАГ після оперативного закриттядефекту міжпередсердної перегородки. Берапрост призначалиперорально, починаючи з 60 мкг/добу. Протягом 1-2 тижнівдозу берапросту підвищували на 60 мкг/добу до максималь-ної стерпної. Досягнута доза берапросту коливалася від 60 до360 мкг/добу. Під впливом терапії середня тривалість терапіїстановила 2,3 місяці, ФК знизився в 10 (56%) хворих, СТЛАзменшився в середньому на 10%, ЛСО — на 17%; СВ прицьому збільшився на 11%.


Дія берапросту вивчалася у хворих з ЛАГ II-III ФК у двохрандомізованих дослідженнях, одне з яких проводилося уЄвропі (3 місяці), а інше — у США (12 місяців). У дослідженнявключали хворих з первинною (ідіопатичною) ЛАГ і ЛАГ, асоц-ійованою з дифузними захворюваннями сполучної тканини абовродженими вадами серця або іншими захворюваннями.

В 3-місячному плацебо контрольованому Європейськомудослідженні ALPHABET (Arteria Pulmonary Hypertension AndBeraprost European Trial спостерігалося значне збільшення толе-рантності хворих до фізичного навантаження — достовірнезбільшення відстані, пройденої за 6 хвилин (у середньому на 25секунд, у тому числі на 46 секунд у підгрупі хворих з первин-ною ЛАГ і тільки на 5 м у хворих з вторинними формами ЛАГ).Під впливом берапросту значно зменшилася задишка, однак ФКне знизився. Значного поліпшення гемодинаміки при лікуванніберапростом також не відзначено.

В 12-місячному плацебо контрольованому Американськомудослідженні толерантність хворих до фізичного навантаження (заданими проби з 6-хвилинною ходьбою) значно збільшилася в перші3-6 місяців терапії, а надалі не змінювалася. Через 12 місяців різни-ця у відстані, пройденій за 6 хвилин, між порівнюваними групамистановила всього 23 м. Задишка зменшилася в перші 6 місяцівтерапії берапростом, однак ФК у більшості хворих не змінився.Значного поліпшення гемодинаміки при лікуванні берапростомтакож не спостерігалося.

На підставі результатів рандомізованих досліджень був зроб-лений висновок, що на початку терапії берапрост при перорально-му прийомі має сприятливі ефекти переважно при первинній (ідіо-патичній) ЛАГ у хворих з II-III ФК; згодом, через 6 місяців, тера-певтичні ефекти препарату значно слабшають.

Причини недостатньої ефективності берапросту при ЛАГ, упорівнянні з епопростенолом, трепростинілом та ілопростом, не-відомі. Серед можливих причин називають більш слабку вазоди-


латуючу й антипроліферативну дію берапросту, тахіфілаксію (роз-виток толерантності при тривалому застосуванні). Певне значенняможе мати важкість стану хворих з ЛАГ, включених у Європейсь-ке й Американське дослідження. Так, у рандомізовані досліджен-ня з вивчення епопростенолу, трепростинілу та ілопросту включа-лися майже винятково хворі з III-IV ФК (89-100%). Навпроти, уЄвропейському та Американському дослідженнях в 49-53% ран-домізованих хворих був II ФК, а в них суттєва користь від засто-сування простаноїдів малоймовірна.

У Японії й Південній Кореї берапрост (дорнер) дозволенийдля лікування первинної (ідіопатичної) ЛАГ у хворих з II-III ФК,однак у США і Європі його подальші випробування припинені.


Розділ 10

БЛОКАДА ЕНДОТЕЛІНУ ПРИ ЛЕГЕНЕВІЙАРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТОНІЇ

Блокатори ендотелінів (ЕТ-рецепторів) широко викорис-товуються при лікуванні ідіопатичних та асоційованих форм ЛАГу хворих III-IV ФК, оскільки, на відміну від епопростенолу йінших простаноїдів, вони можуть призначатися перорально.

Клінічна фармакологія блокаторівендотелінових рецепторів

Небажані фармакологічні ефекти ендотеліну-1, у тому числі ухворих з ЛАГ, можна послабити декількома способами. Першийспосіб — використати інгібітори ендотелій-1-перетворюючого фер-менту, який каталізує кінцеву стадію утворення ендотеліну-1 з йогонеактивного попередника. Цей спосіб поки не має виходу в клінічнупрактику, оскільки не існує високоселективних інгібіторів ендо-телій-1-перетворюючого ферменту. Доступні в даний час інгібіто-ри (наприклад, фосфорамідон) одночасно гальмують активністьінших металопротеаз, які містять цинк, зокрема нейтральної ендо-пептидази, яка каталізує деградацію ендотеліну-1. Крім того, існу-ють альтернативні шляхи утворення ендотеліну-1 без участі ендо-телій-1-перетворюючого ферменту.

Другий спосіб — блокада специфічних ЕТ-рецепторів. Крімтого, можливе використання неспецифічних антагоністів ендо-

Розділ 11. Оксид азоту та інгібітори фосфодіестерази....243

Розділ 11

ОКСИД АЗОТУ ТА ІНГІБІТОРИФОСФОДІЕСТЕРАЗИ В ЛІКУВАННІ ПЕРВИННОЇ

ЛЕГЕНЕВОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Підставою для використання оксиду азоту, а потім ще йінгібіторів фосфодіестерази (ФДЕ) при легеневій артеріальній гіпер-тензії (ЛАГ), послужили результати досліджень, у яких показанаключова роль дисбалансу між оксидом азоту та простацикліном зодного боку, та ендотеліном і тромбоксаном А2 з іншого, у пато-генезі ЛАГ різного походження.

При ЛАГ різного походження має місце дисфункція ендоте-лію, що проявляється, зокрема, зменшенням активності нітрок-сид-синтетази в ендотеліальних клітинах легеневих артерій. Це даєпідставу припускати, що легенева вазоконстрикція й підвищенийлегеневий судинний опір (ЛСО) у хворих з первинною (ідіопатич-ною) ЛАГ принаймі частково пов’язана з недостатнім утвореннямоксиду азоту ендотелієм легеневого русла. Незважаючи на недо-статнє утворення оксиду азоту, гладка мускулатура легеневих ар-терій і артеріол хворих з ЛАГ, як вважають, зберігає здатність роз-слаблюватися у відповідь на введення оксиду азоту ззовні. Цеприпущення підтверджується даними про те, що у хворих з пер-винною (ідіопатичною) ЛАГ вдихання оксиду азоту викликає знач-не зниження середнього тиску в легеневій артерії (СТЛА) і ЛСО(у середньому на 20-25%). Загальний периферичний судинний опір


(ЗПСО) і рівень системного артеріального тиску (АТ) при цьомузнижуються незначно, що вказує на високу селективність дії ок-сиду азоту (в інгаляціях) на легеневе судинне русло.

Підходи до відновлення ендотелій-залежноївазодилатації

При ЛАГ виявляється зниження активності нітроксид-синтетазив ендотеліальних клітинах легеневих артерій і недостатнє утворенняоксиду азоту з L-аргініну, що проникає в клітини за допомогою ме-ханізму активного транспорту. В ендотеліальних клітинах аргініновийпереносник розташовується поруч з нітроксид-синтетазою.

Активність нітроксид-синтетази в ендотеліальних клітинах су-динної стінки, включаючи легеневі артерії, може бути збільшеназа допомогою деяких лікарських препаратів — наприклад,інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), анта-гоністів кальцію й статинів. Збільшення вивільнення оксиду азо-ту почасти обумовлює судинорозширювальну дію цих кардіо-васкулярних препаратів. Однак збільшення експресії нітроксид-синтетази під впливом інгібіторів АПФ, антагоністів кальцію і ста-тинів не може заповнити дефіциту оксиду азоту при ЛАГ. До тогож, вплив цих кардіоваскулярних препаратів на активність нітрок-сид-синтетази не обмежується легеневим руслом і їхнє викорис-тання в досить високих дозах у хворих з ЛАГ неможливе черезнебезпеку зниження системного АТ. З тієї ж причини при ліку-ванні ЛАГ неможливо використати високі дози нітровазодилата-торів, які є донаторами оксиду азоту.

Додавання екзогенного L-аргініну, очевидно, збільшує утво-рення оксиду азоту, однак дефіцит аргініну є лише при персисту-ючій легеневій гіпертензії (ЛГ) немовлят. У дітей з персистуючоюЛГ внутрішньовенна інфузія L-аргініну (500 мг/кг за 30 хв.) суп-роводжується збільшенням вмісту кисню в артеріальній крові.

За спостереженнями S. Mehta і співавт., в 10 хворих з ЛАГвнутрішньовенна інфузія L-аргініну (500 мг/кг за 30 хв.) виклика-


ла зниження СТЛА (у середньому на 15,8%) і ЛСО (на 27%), щоможна порівняти з ефектами внутрішньовенного введення проста-цикліну (зниження СТЛА й ЛСО на 13,0 і 46,6% відповідно).

Тривале внутрішньовенне введення високих доз L-аргінінубуло неможливе, оскільки вони викликали зниження системногоАТ, а в низьких дозах (13 м за 90 хв.) впливали на легеневу гемо-динаміку у хворих з первинною (ідіопатичною) ЛАГ і ЛАГ, асоц-ійованою із системною склеродермією.

Nagaya N. et al. (2001) повідомили, що застосування L-аргі-ніну впливало на легеневу гемодинаміку й толерантність дофізичного навантаження у 19 хворих з ЛАГ. Гострі гемоди-намічні ефекти вивчались після прийому L-аргініну всередину в дозі50 мг/кг. Відзначено достовірне зменшення СТЛА в се-редньому на 9% (з 53 до 48 мм рт. ст.; р<0,05) і ЛСО на 16% (з 1-4,8 до 12,4 од. Вуда), що супроводжувалося помірним зниженнямсистемного АТ (з 92 до 87 мм рт.ст.). Після тижневого прийому L-аргініну в добовій дозі 150 мг/кг спостерігали збільшення погли-нання кисню на максимумі фізичного навантаження й зменшенняутворення двоокису вуглецю. При прийомі плацебо гемодинаміка йтолерантність до фізичного навантаження не змінилися.

У переважної більшості дорослих хворих з ЛАГ вміст L-аргініну в крові, очевидно, цілком достатній для синтезу оксиду азоту,і введення екзогенного L-аргініну даремне. Цим, ймо-вірно, можнапояснити, чому дотепер не виконано жодноготривалого рандомізованого дослідження з вивчення ефектів L-аргінінупри внутрішньому прийомі (150 мг/кг) у хворих з ЛАГ. Тим паче, щоє підстави для сумніву в безпеці тривалої терапіїL-аргініну. Так, у рандомізованому плацебо контролюючому до-слідженні VINTAGE MІ (2006) не відзначено користі від 6-місячноїтерапії L-аргініном (до 3 г 3 рази в день) у хворих, які перенесли гос-трий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST. Більше того, дослід-ження VINTAGE MI було достроково припинене, оскільки виявленопідвищення ризику смерті в літніх хворих, що одержували L-аргінін.

Гемоглобін — основний інактиватор оксиду азоту в кро-в’я-ному руслі. Теоретично, але не практично можна збільшити вміст


оксиду азоту в крові шляхом зниження концентрації гемоглобіну,наприклад, за допомогою кровопускання.

Інші речовини, здатні окисляти оксид азоту (цитохроми, а та-кож тіолові сполуки й вільні радикали кисню), інактивують лишейого незначну частину, причому діють головним чином у позасу-динному просторі. Тому застосування антиоксидантів не можепривести до суттєвого підвищення вмісту оксиду азоту в крові.

Інгаляції оксиду азоту на легеневе судинне русло більш вира-жено й селективно діють, ніж будь-які лікувальні заходи, спрямо-вані на збільшення утворення ендогенного оксиду азоту. Тому інга-ляції оксиду азоту займають значне місце в оцінці оборотності підви-щеного ЛСО у хворих з ЛГ різної етіології, а також у коротко-часній терапії ЛГ у немовлят, хворих з гострим дистрес-синдро-мом і після операцій у хворих з вродженими вадами серця зі ски-данням зліва-направо.

Інший потенційний шлях заповнити дефіцит оксиду азоту ухворих з ЛАГ — потенціювати судинорозширювальний ефект ен-догенного оксиду азоту в легеневому руслі шляхом або стиму-ляції утворення цГМФ, або гальмування інактивації цГМФ за до-помогою інгібіторів ФДЕ. Лікарських препаратів, здатних стиму-лювати утворення цГМФ, в даний час не існує. Зате існує великечисло селективних або неселективних інгібіторів ФДЕ, які при-датні для клінічного застосування.

Fullerton D.A. et al. (1997) повідомили про успішне застосу-вання неселективного інгібітору ФДЕ 5-го типу діпирідамолу дляподолання рефрактерності ЛГ до інгаляцій оксиду азоту в 10 хво-рих з вадами серця після протезування клапанів. Спочатку СТЛАперевищував 30 мм рт. ст. Окремо ні інгаляції оксиду азоту, ні внут-рішньовенне введення (0,2 мг/кг) не зменшували ні СТЛА, ні ЛСО.За допомогою комбінованої терапії вдалося домогтися значної ди-латації легеневого русла, у результаті чого рефрактерність ЛГ дотерапії була переборена. І СТЛА, і ЛСО значно зменшилися, серце-вий викид збільшився, а середній системний АТ не змінився.

Інші дослідники також спостерігали потенціювання судинороз-ширювальної дії оксиду азоту на легеневе судинне русло при дода-


ванні діпирідамолу або іншого інгібітору ФДЕ запрінаста в клініціабо експерименті. Діпирідамол, крім цього, послабляє рикошетнуЛГ, що розвивається після припинення інгаляції оксиду азоту післяоперацій на серце з приводу вроджених вад серця. Описаний си-нергізм між інгібітором ФДЕ 5-го типу діпирідамолом та інгібіторомФДЕ 3-го типу мілріноном відносно зменшення підвищеного ЛСО.

Не дивлячись на обнадійливі результати цих спостережень,діпирідамол та інші інгібітори ФДЕ не одержали широкого зас-тосування при лікуванні хворих з первинною (ідіопатичною)ЛАГ та асоційованими формами ЛАГ, оскільки потрібне їхнєвнутрішньовенне введення.

Перспективнішим при лікуванні ЛАГ виявилося застосуван-ня всокоселективних інгібіторів ФДЕ 5-го типу, зокрема, силдена-філу, які за своєю силою перевершують діпирідамол і до того жможуть призначатися всередину.

Як відомо, ФДЕ 5-го типу є основним ізоферментом ФДЕ вкавернозному тілі статевого члена. При селективному гальмуванніактивності ФДЕ 5-го типу підвищується концентрація цГМФ у ГМКкавернозних артерій і трабекул кавернозних тіл, що викликає їхнєрозширення, збільшення припливу артеріальної крові до каверноз-них тіл і підвищення внутрішньокаверного тиску. Це веде до здав-лення підоболонкових вен з обмеженням венозного відтоку (вено-оклюзивний механізм) і тим самим сприяє ерекції. Поліпшенняерекції при гальмуванні активності ФДЕ 5-го типу послужило підста-вою для використання селективних інгібіторів ФДЕ 5-го типу длялікування еректильної дисфункції. Крім кавернозного тіла статево-го члена, висока активність ФДЕ 5-го типу виявляється в гладкіймускулатурі легеневих артерій (і бронхів), де ізофермент регулюєвнутрішньоклітинну концентрацію цГМФ і тим самим обмежує опо-середковувану оксидом азоту вазодилатацію (і бронходилатацію).Відповідно при призначенні інгібіторів ФДЕ 5-го типу підсилюєтьсявикликувана оксидом азоту вазодилатація легеневих артерій, щоприводить до зменшення ЛО.

Таким чином, із численних потенційних підходів до запов-нення дефіциту оксиду азоту при ЛАГ у клінічній практиці вияви-


лися корисними всього два — введення екзогенного оксиду азо-ту за допомогою інгаляцій і потенціювання ефектів ендогенногооксиду азоту й селективних інгібіторів ФДЕ 5-го типу.

Інгаляції оксиду азоту:можливості й обмеження

Оксид азоту є ліпофільним газом, що легко дифундує черезбіологічні мембрани й краще розчинюється у водних розчинах,ніж кисень та оксид вуглецю, але гірше, ніж двооксид вуглецю.

Інгаляційний оксид азоту — єдиний доступний селективнийлегеневий вазодилататор. При вдиханні терапевтична дія оксиду азотуобмежується легеневим руслом, якщо його концентрація не пере-вищує 40 ppm (parts per million — частин на мільйон). Оксид азотупроникає через альвеолярно-капілярну мембрану й розслаблює глад-ку мускулатуру легеневих артерій, але не викликає дилатацію сис-темних артерій. Інгаляційний оксид азоту в низькій концентрації (1-10 ppm) може поліпшувати співвідношення між вентиляцією й пер-фузією шляхом перерозподілу легеневого кровотоку від погано вен-тильованих альвеол до нормально вентильованих ділянок легенів.Максимальна дилатація легеневого русла досягається при концент-рації інгаляційного оксиду азоту від 10 до 100 ppm.

Терапевтичну ефективність інгаляційного оксиду азоту неможна значно підвищити, збільшуючи його концентрацію, ос-кільки зі збільшенням концентрації оксиду азоту прискорюєть-ся його окислювання, а значить і збільшується утворення мет-гемоглобіну, нітритів і нітратів.

Отже, інгаляційний оксид азоту важко дозувати й дотепер неіснує зручних пристроїв для його дозування. Тим часом, ретель-ний контроль за концентрацією інгаляційного оксиду азоту маєважливе значення, оскільки дозволяє уникнути токсичних ефектівне тільки високих концентрацій метгемоглобіну, але й двооксидуазоту, який є продуктом окислювання оксиду азоту.

Період напіврозпаду оксиду азоту після інгаляції короткий істановить не більше 3-5 с. Це затрудняє його тривале викорис-


тання в якості легеневого вазодилататора. Проте інгаляції оксидуазоту виявилися корисними й безпечними при проведенні гострихлікарських проб у хворих з ЛАГ, які використовуються для відбо-ру хворих для тривалої терапії, наприклад антагоністами кальцію.

В одному дослідженні автори зрівняли гострі гемодинамічніефекти інгаляційного оксиду азоту й ніфедипіну per os в 17 хво-рих з первинною (ідіопатичною) ЛАГ. Оксид азоту в концентрації80 ppm інгалювали протягом 7 хвилин, причому показники гемо-динаміки вимірювали в останні 2 хвилини. Ніфедіпін уводили по20 мг щогодини протягом 8 годин, якщо тільки не розвиваласясистемна гіпотонія та інші побічні ефекти.

Інгаляції оксиду азоту були безпечними у всіх 17 хворих ісупроводжувалися зменшенням СТЛА (або ЛСО) не менше, ніжна 20% у 7 (21%) хворих. Ніфедіпін був безпечним в 14 із 17хворих, причому в 7 (47%) він зменшив СТЛА (або ЛСО) не мен-ше, ніж на 20%. У 2 хворих ніфедіпін викликав важку системнугіпотонію у відповідь на першу дозу, причому один хворий помервід шоку. В одного хворого введення ніфедіпіну було перерваночерез помірну гіпотонію. З 10 хворих, які не реагували на оксидазоту, 9 не реагували також на ніфедіпін. Ця інгаляція оксиду азотуяк проба для прогнозування ефектів ніфе-діпіну має 87,5% чут-ливість, 100% специфічність і 94% прогностичну точність.

При гострій пробі у хворих з ЛАГ звичайно використовуютьсяконцентрації вдихуваного оксиду азоту від 20 до 40 ppm, однак удеяких випадках може знадобитися її підвищення до 80 ppm. Концен-трацію оксиду азоту підвищують східчасто, причому тривалість кож-ного щабля становить 5 хвилин, так що загальна тривалість інгаляціїоксиду азоту не перевищує 40-60 хв. Іноді використовують лишеодну 5-хвилинну інгаляцію оксиду азоту в концентрації 80 ррm.

Гостра гемодинамічна дія інгаляційного оксиду азоту (40ppm) на легеневе русло порівнянна з внутрішньовенною інфу-зією простацикліну та інгаляціями ілопросту. Однак на відмінувід простацикліну й ілопросту, інгаляційний оксид азоту не вик-ликає системної вазодилатації. Однак варто мати на увазі, щооксид азоту іноді може діяти як легеневий вазоконстриктор. На-


приклад, Ricciardi M. J. et al. (1998) спостерігали збільшенняЛСО на 6-26% при інгаляції оксиду азоту в 3 з 17 (18%) хво-рих з первинною (ідіопатичною) ЛАГ. Про парадоксальнезбільшення СТЛА й/або ЛСО повідомляли інші дослідники. Підчас гострої проби з інгаляційним оксидом азоту з 35 хворих зПЛАГ М. Hoeper M.M. et al. (2000) відзначили підвищення СТЛАв 10 (29%) хворих і збільшення ЛСО — в 6 (17%). Sitbon O. etal. (1995) спостерігали підвищення ЛСО після інгаляції оксидуазоту в 11 з 35 (31%) хворих з ЛАГ. Меха-нізми парадоксаль-ної реакції легеневого русла на інгаляції оксиду азоту невідомі,однак за спостереженнями Voelkel N et al. (1995) у певних екс-периментальних умовах, наприклад в присутності гемолізату,оксид азоту по невідомих причинах може стати сильним леге-невим вазоконстриктором.

У хворих з ЛАГ припинення інгаляції оксиду азоту може вик-ликати рикошетну ЛГ. Ця рикошетна ЛГ особливо небезпечна ухворих з первинною (ідіопатичною) ЛАГ, в яких вона звичайнодосить виражена й супроводжується збільшенням внутрішньо ле-геневого шунтування справа-наліво, а значить і зниженням окси-генації крові. Попереднє застосування селективного інгібітору ФДЕ5-го типу силденафілу послабляє реакцію на скасування інгаляційоксиду азоту. З побічних ефектів оксиду азоту, які звичайно спо-стерігаються, якщо його концентрація перевищує 50-100 ppm, най-більше значення має метгемоглобінемія. Спорідненість оксиду азотудо гемоглобіну в 3000 разів вища, ніж у кисню. Тому він легкозв’язується з гемоглобіном з утворенням нітрозилгемоглобіну, якийпотім перетворюється в метгемоглобін. Повторне визначення кон-центрації метгемоглобіну потрібне під час інгаляцій оксиду азоту.

Інгаляційний оксид азоту може гальмувати агрегацію тром-боцитів і збільшити час кровотечі, хоча про геморагічні усклад-нення в літературі не повідомлялося. У хворих з порушенням ско-рочувальної функції лівого шлуночка оксид азоту може виклика-ти її подальше погіршення й навіть сприяти розвитку набряку ле-генів. Передбачувані механізми порушення функції лівих відділівсерця при інгаляції оксиду азоту включають збільшення припливу


крові до лівого шлуночка й підвищення тиску в лівому передсердів результаті розширення легеневого русла й прямої кардіодепре-сивної дії. Ретельне спостереження за серцевим викидом і тискому лівому передсерді (або тиском заклинювання легеневих капі-лярів) потрібне під час інгаляцій оксиду азоту.

Токсичні побічні ефекти інгаляційного оксиду азоту можутьбути обумовлені високими концентраціями не тільки метгемо-глобіну, але й двооксиду азоту, який є продуктом окислюванняоксиду азоту. Двооксид азоту в 5-20 разів токсичніший, ніж ок-сид азоту, і не є вазодилататором. Окислювання оксиду азотувідбувається повільно, однак утворення двооксиду азоту значнозбільшується в присутності високих концентрацій кисню. Так,при вдиханні 100% кисню протягом 23 секунд концентрація дво-оксиду азоту досягає токсичного рівня. У дослідах на тваринахпоказано, що двооксид азоту ушкоджує сурфактант, викликаєатрофію війок і може приводити до атрофії ворсинок, гіпертрофіїй осередковій гіперплазії епітелію дистальних бронхіол.

З огляду на складності й небезпеки, пов’язані з інгаляційноютерапією оксидом азоту, її необхідно виконувати тільки на спец-іальній апаратурі, і здійснювати інгаляційну терапію тільки підго-товленим персоналом. Випускаються комерційні установки дляінгаляції оксиду азоту, які дозволяють подавати газ у концентраціївід 0,1 до 80 ppm і одночасно вимірювати концентрації оксидуазоту й двоокису азоту. Крім того, під час інгаляції оксиду азотупотрібен контроль за вмістом метгемоглобіну в крові.

Короткочасний характер судинорозширювальної дії оксиду азотуутрудняє його тривале використання в якості легеневого вазодила-татора у хворих з ЛАГ. До того ж інгаляції оксиду азоту важкодозувати і, виходить, важко уникнути токсичних побічних ефектів іпотенційно летальних ускладнень. Більше того, через токсичністьтривале застосування оксиду азоту просто неможливе. У СШААдміністрацією з контролю за безпекою й здоро-в’ям на виробництві(Occupational Safety and Health Administration) установлена верхнямежа безпечного застосування оксиду азоту в людини — концент-рація 5 ppm протягом 8 годин кожного 24-годинного періоду.


Адміністрація США з контролю за якістю харчових продуктів ілікарських препаратів (Food and Drug Administration) вважає оксидазоту експериментальними ліками й дозволила використовувати йоголише в немовлят з гіпоксемічною респіраторною недостатністю.

Таким чином, у даний час застосування інгаляцій оксиду азотуу хворих з ЛАГ обмежується, головним чином, використанням угострих лікарських пробах.

Циклічний ГМФ — фосфодіестераза5 типу (ФДЕ-5)

Лікарські препарати, які збільшують внутрішньоклітинну про-дукцію цГМФ, є ефективними легеневими вазодилататорами йантимітогенами гладкої мускулатури.

Циклічний ГМФ — фосфодіестераза 5 типу (ФДЕ-5, або ФДЕ5)селективно циркулює в легеневому кровотоку.

Експресія й активність гена ФДЕ-5 знижується в пацієнтів злегеневою гіпертензією. Пригнічення цГМФ — фосфодіестерази 5типу підвищує внутрішньоклітинну концентрацію цГМФ, що впідсумку розслаблююче й антипроліферативно діє на клітини гладкоїмускулатури судин. Отримано експериментальні й клінічні пере-конливі свідчення екстреної й тривалої ефективності інгібіції ФДЕ-5 при різних формах ЛАГ. Силденафіл — активна при перорально-му прийомі форма інгібітору цГМФ — фосфодіестерази 5 типу.Дія була вивчена на 278 пацієнтах, які приймали силденафіл у до-зуванні 20, 40 або 80 мг три рази в день. Поліпшення фізичноїздатності, гемодинаміки, ФК спостерігалося при прийомі трьохданих доз силденафілу. Доза 20 мг затверджена Адміністрацією зконтролю за продуктами й ліками (США) і країнами Європи, Близь-кого Сходу та Африки. У цих дослідженнях показано, що силде-нафіл у дозах від 20 мг до 100 мг три рази в день адекватно пол-іпшує легеневу гемодинаміку, збільшує функціональну здатністьсудинної системи легенів. У попередніх повідомленнях передба-чається, що комбінація інгібіторів ФДЕ-5 з будь-якими іншими ме-тодами лікування, які збільшують рівень цГМФ (NO, натрій-уре-


тичні пептиди) або cAMP (простацикліни) або впливає на інші шляхи(блокатори ендотелінових рецепторів), може бути корисною в ліку-ванні цієї складної хвороби. Однак для цього необхіднідодаткові дослідження, щоб краще пізнати механізми сприятли-вих ефектів при використанні комбінаційної терапії.

Циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ) є вторинним вну-трішньоклітинним мессенджером, який розслаблює гладку муску-латуру й інгібує проліферацію гладком’язових клітин. Природно,одним з підходів у терапії легеневої гіпертонії є керування цГМФшляхом, забезпечення необхідного збільшення його внутрішньо-клітинного рівня й використання цього сприятливого фактора. Ок-сид азоту та натрійуретичні пептиди стимулюють синтез цГМФ, алетривале клінічне застосування цих засобів непрактичне. Єдина прак-тично застосовна й доступна в даний час тривала терапія легеневоїгіпертонії складається в застосуванні силденафілу, який діє шляхомзбільшення рівня цГМФ. Силденафіл — лікарський препарат дляперорального вживання, являє собою фосфодіестеразу-5 (ФДЕ-5)— інгібітор, який сповільнює метаболізм цГМФ.

У цьому розділі ми розглянемо питання фармакології, клінічноїефективності використання інгібітору ФДЕ-5, головним чином сил-денафілу, коротко обговорюючи й інші можливі підходи дозбільшення синтезу цГМФ.

Модуляція цГМФ у легеневійсудинній системі

Внутрішньоклітинний цГМФ є проміжною ланкою легеневоїсудинної релаксації. Він інгібує клітинну проліферацію шляхомактивізації цГМФ-зв’язаних протеїнкіназ і K-каналів.

цГМФ утворюється в результаті дії:— оксиду азоту (NO), який стимулює розчинну гуанілат цик-

лазу, або натрійуретичних пептидів (ANP і BNP передсердяй мозку), що стимулюють макрочастку гуанілат циклази;

— впливу через натрійуретичний A або B рецептори. Оксид


азоту, що періодично виділяється ендотеліальними кліти-нами, або в результаті розщеплення L-аргініну синтетазоюокису азоту (eNOS).

Зниження рівня експресії eNOS і передбачуване зменшеннясинтезу NO є ланками в патогенезі ЛАГ.

Натрійуретичні пептиди також відіграють фізіологічну роль умодуляції легеневої судинної та правошлуночкової гіпертрофії підчас як гострих, так і хронічних експериментальних форм легеневоїгіпертонії, і як діючий фактор ЛАГ (рис. 15).

Рис. 15. Схема, що зображує компоненти цГМФ шляху. Окисазоту й натрійуретичні пептиди діють на гуанілат циклазу, щобстимулювати продукцію цГМФ, який діє через кальційзалежні ка-нали калію й розширює судини. цГМФ метаболізується ФДЕ5.Збільшення цГМФ підсилює дії вазодилататора й повертається доФДЕ3, сповільнюючи метаболізм цАМФ і підсилюючи ефект вазоди-лататора. Силденафіл, тадалафіл і варденафіл блокують дію ФД5 ізбільшують рівень цГМФ.

ГЦ = гуанілат циклаза; NO = оксид азоту; цAMP = циклічнийаденозин монофосфат; цГМФ= циклічний гуанозин монофосфат;ФДЕ = фосфодіестераза.


Фосфодіестерази (ФДЕ) являють собою суперсімейство фер-ментів, що включає 15 ізоформ (або типів), які каталізують гідролізциклічних нуклеотидів (цАМФ або цГМФ).

Ізоформи ФДЕ розрізняються специфічністю до субстратів(цАМФ або цГМФ) і розподілом у тканинах. Наприклад, цАМФслужить субстратом для ФДЕ 3-го й 4-го типів, а цГМФ —субстратом для ФДЕ 5-го типу. За даними імунохімічного анал-ізу ФДЕ 3-го типу розташовується в кардіоміоцитах і ГМК су-дин, а також у тромбоцитах. ФДЕ 5-го типу локалізується в ГМКсудин і бронхів, а також у тромбоцитах. Доведено наявність ФДЕ5-го типу в кардіоміоцитах собак та мишей, однак поки неясно,чи є вона в серці людини.

Тільки ФДЕ-5 — ізофермент вибірково перетворює цГМФ вінактивну форму.

Існує тісна взаємодія між цГМФ- і цАМФ-залежними шляха-ми передачі сигналу, що варто мати на увазі при призначенніінгібіторів ФДЕ. Так відомо, що цГМФ гальмує активність ФДЕ 3-го типу, яка гідролізує цАМФ. У результаті цього підвищуютьсявнутрішньоклітинні концентрації цАМФ, а виходить, можуть підси-люватися опосередковувані цАМФ фізіологічні й біохімічні ефек-ти в різних тканинах, де розташовується ФДЕ 3-го типу, наприк-лад, скорочення кардіоміоцитів, розслаблення гладкої мускулату-ри судин і гальмування агрегації тромбоцитів.

В основі фармакологічних ефектів великої кількості лікарськихпрепаратів лежить їхня здатність гальмувати активність ФДЕ. У зв’яз-ку із цим розрізняють неспецифічні й специфічні інгібітори ФДЕ.

У неспецифічних інгібіторів ФДЕ гальмування активності ФДЕ— один з декількох основних механізмів. Наприклад, діпирідамолмає антитромбоцитарну дію не тільки за допомогою гальмуванняактивності ФДЕ 5-го типу в тромбоцитах, але й за допомогою галь-мування зворотного захоплення аденозину еритроцитами, тромбо-цитами й ендотеліальними клітинами. Інший неспецифічний інгібіторФДЕ теофілін частково діє як блокатор А1 -і А2-аденозинових (абопурінергічних) рецепторів, зокрема, типу 2В. До неспецифічнихінгібіторів ФДЕ відносяться також папаверин і пентоксифілін.


До специфічних інгібіторів ФДЕ гальмування активності ФДЕє основним механізмом дії, причому в клінічній практиці звичай-но використовуються препарати, що володіють певною вибіркові-стю впливу на ізоферменти того чи іншого типу. Першими булистворені селективні інгібітори ФДЕ 3-го типу (амрінон, мілрінон,вес-нарінон, еноксімон), які намагалися використовувати при ліку-ванні серцевої недостатності в якості кардіотонічних препаратів су-динорозширювальної дії. Селективні інгібітори ФДЕ 5-го типу (сил-денафіл, тадатафіл і варденафіл) застосовуються не тільки при пер-винній ЛАГ, але й при лікуванні еректильної дисфункції, а селек-тивні інгібітори ФДЕ 4-го типу (циломиласт і рофлюміласт) — прилікуванні хронічної обструктивної хвороби легенів.

У легеневих артеріях є велика кількість активної ФДЕ-5, щопідтверджено безліччю як експериментальних, так і клінічних формлегеневої гіпертонії. Крім вазодилатації інгібіція ФДЕ-5 також змен-шує синтез ДНК і клітинну проліферацію в легеневій артерії люди-ни, зокрема гладком’язових клітин, і стимулює апоптоз. Припус-кають, що інгібіція ФДЕ-5, крім того має ефект антимодернізаціїлегеневої судинної сітки. Крім ФДЕ-5 у легенях висока активністьФДЕ-3, яка специфічно інактивує цAMФ. Цей феномен названий«перехресним зв’язком», завдяки якому цГMФ негативно повер-тається на ФДЕ-3 і сповільнює інактивацію цAMФ. Як і цГМФ,цAMФ також володіє вазодилататорною і антипроліферативноюлегеневою судинною активністю. Таким чином, легеневі вазоди-лататорні ефекти цГМФ досягнуті не тільки через цГМФ-зв’язаніпротеїн-кінази, але також і через збільшувані цAMФ, і невідомо,чи є вони мессенджерами або їхня комбінація є найважливішою.

Підвищена експресія ФДЕ-5 при легеневому гіпертензив-ному статусі наводить на думку, що збільшена деградаціяцГМФ сприяє патогенезу легеневої гіпертонії. Тому сприятли-вий вплив цГМФ на легеневу судинну сітку при ЛАГ можебути відновлений через:

— збільшення продукції цГМФ шляхом впливу оксиду азотуабо натрійуретичних пептидів;


— блокування діяльності ФДЕ-5 для вповільнення деградаціїцГМФ.

Оксид азоту і натрійуретичні пептиди знижують легеневугіпертоензію в експериментальних моделях, але вони вимага-ють безперервного інгаляційного або внутрішньовенного вве-дення в організм, що створює технічні складності й підвищуєціну клінічного застосування. Проте три інгібітори ФДЕ-5 длявповільнення метаболізму цГМФ у пацієнтів, здатних відновитидисфункцію ЛАГ, одержали усне схвалення Асоціацією. Це сил-денафіл (ViagraТM), який застосовується вже протягом майжедесятиріччя, тадалафіл (CialisТM) і ярденафіл (LevitraТМ). У да-ний час найбільш вивченим є силденафіл.

Зниження інгібіції ФДЕ-5при експериментальній ЛАГ

На сьогодні створено кілька експериментальних моделей ле-геневої гіпертонії для оцінки механізмів хвороби й відповідей напотенційні методи лікування. Це моделі гострої й хронічної гіпоксіїз використанням лікарських препаратів олеїнової кислоти, яка вик-ликає гостре пошкодження легені, ускладнене легеневою гіперто-нією, препаратів, отриманих з алкалоїду — monocrotaline pyrrole(монокроталін піррол — C4H5N, безбарвна нерозчинна токсичнарідина, яка має кільце з п’яти елементів, що містить один атомазоту), і шляхом гострої інфузії легеневого вазоконстриктора тром-боксанового міметика U46619.

В експерименті показано, що інгібітори ФДЕ-5, одні або в комб-інації з інгібіторами ФДЕ3, ефективно розширюють легеневі артеріїнезалежно від шляху введення лікарського засобу – внутрішньовен-ного, перорального або інгаляційного. Комбінація інгаляційного вве-дення NO і силденафілу або внутрішньовенне введення передсердно-го натріуретичного пептиду з пероральним прийомом силденафілусупроводжуються значним збільшенням цГМФ і викликає більшу ле-геневу вазодилатацію, ніж прийом тільки одного силденафілу.


У пацюків у стані хронічної гіпоксії інгібіція ФДЕ-5 такожзнижує легеневу гіпертонію й зменшує пропорцію дистальнихлегеневих мускуляризованих (гіпертрофованих) артерій. Післяшеститижневого введення пацюкам з питною водою монокро-таліну спостерігався розвиток легеневої гіпертонії, а після вве-дення силденафілу, у результаті підвищення рівня цГМФ, зни-жувалася легенева гіпертонія, зменшувався об’єм гіпертро-фованих гладком’язових клітин у стінці периферичних леге-невих артерій і спостерігалася регресія гіпертрофії правого шлу-ночка. Також покращилося виживання експериментальнихтварин, але не відзначено ніякого ефекту з боку газового об-міну й зміни з боку системного артеріального тиску. Ці ре-зультати вказують на те, що ФДЕ5 діє також як і гострий вазо-дилататор і має хронічний антипроліферативний вплив на ле-геневу циркуляцію у тварин з експериментальною легеневоюгіпертонією.

Вазодилатаційні та антиреконструктивні ефекти інгібіціїФДЕ-5 є залежними від збереження NO/натрійуретичного пеп-тидного цГМФ шляху. В порівнянні з контролем дикого типу,при введенні силденафілу досягнута менша редукція стінкисередньої легеневої артерії в мишей з хронічною гіпоксією тазруйнованим геном, що кодує ендотеліальну NO синтетазу(eNOs), і не відзначене зменшення ступеня гіпертрофії право-го шлуночка (RV) або м’язової оболонки легеневих судин.Точно так само у мишей з експериментальною хронічноюгіпоксією та зруйнованим геномом циклази, пов’язаної з ре-цептором натрійуретичного пептиду (NPR-A) не відзначене зни-ження підвищеного середнього тиску, зменшення ступенягіпертрофії правого шлуночка й легеневої судинної перебудо-ви в порівнянні з контрольною групою дикого типу. Ці резуль-тати вказують на те, що ендогенні натрійуретичні пептиди йсинтез NO сприяють легеневим судинним ефектом під впли-вом силденафілу.


Клінічні ефекти інгібіціїфосфодіестерази-5 в лікуванні ЛАГ

У цей час застосовують 3 селективних інгібітори ФДЕ 5-готипу — силденафіл, тадалафіл і варденафіл.

Силденафіл (віагра) був першим селективним інгібітором ФДЕ5-го типу, дозволеним для лікування еректильної дисфункції.

Надалі область клінічного застосування силденафілу розши-рилася. У даний час силденафіл дозволений у США для лікуванняне тільки еректильної дисфункції, але й ЛАГ. Крім того, в експери-менті продемонстрована його здатність захищати серце від репер-фузійного ушкодження. Є дані про те, що силденафіл запобігаєрозвитку дисфункції лівого шлуночка в мишей з кардіоміопатією,викликаною доксорубіцином, а також послабляє гіпертрофію лівогошлуночка, викликану перевантаженням тиском.

Біозасвоєння силденафілу складає в середньому 40%, а пер-іод напівжиття силденафілу в плазмі крові близько 4 годин. Ус-моктування силденафілу сповільнюється у випадку його прийомупісля вживання жирної їжі й спиртних напоїв. Тому силденафілрекомендується приймати натще. Концентрації силденафілу в плазмізначно підвищуються у хворих старше 65 років (у середньому на40%), при цирозі печінки (на 80%) і важкій нирковій недостат-ності (на 100%), що варто враховувати при визначенні початковоїдози препарату для лікування ЛАГ.

Тадалафіл (сіаліс) значно триваліше діє, ніж силденафіл і варде-нафіл. Так, період напівжиття тадалафілу в плазмі крові становить 18-22 години, а дія в більшості чоловіків триває до 36 годин. Біодос-тупність тадалафілу складає понад 80%, причому його всмоктування(на відміну від силденафілу) не залежить від прийому їжі й алкоголю.

Варденафіл (левітра) є сильнішим і селективнішим, ніж сил-денафіл і тадалафіл, інгібітором ФДЕ-5. За силою гальмування ак-тивності ФДЕ-5 він приблизно в 10 разів перевершує силденафіл ітадалафіл. Завдяки більшій селективності варденафіл не викликає(або рідко викликає) порушення колірного сприйняття й пригніченнясперматогенезу, які пов’язані із пригніченням активності ФДЕ 6-


го типу й ФДЕ 11-го типу відповідно. Тривалість дії варденафілу йсилденафілу однакові. Біодоступність варденафілу складає близь-ко 20%, причому його всмоктування (на відміну від силденафілу)не залежить від прийому їжі й алкоголю.

Таким чином, нові селективні інгібітори ФДЕ 5-го типу тада-лафіл і варденафіл мають певні переваги перед силденафілом. Протеперші спроби використати селективні інгібітори ФДЕ 5-го типу влікуванні хворих з ЛАГ наприкінці минулого сторіччя були пов’я-зані із силденафілом. Накопичений до теперішнього часу досвідзастосування силденафілу при лікуванні ЛАГ, включаючи резуль-тати рандомізованих досліджень, послужив підставою для дозво-лу його використання при лікуванні первинної (ідіопатичної) ЛАГі ЛАГ, асоційованої з дифузійними захворюваннями сполучної тка-нини у хворих з III функціональним класом (ФК) з метою пол-іпшення фізичної працездатності й зниження СТЛА. Для лікуванняЛАГ силденафіл випускається під комерційною назвою «реваціо»(«revatio») у таблетках по 20 мг. Рекомендована доза силденафілу(реваціо) для лікування ЛАГ складає 20 мг 3 рази в день.

У декількох клінічних дослідженнях показано, що силденафілє потужним і швидко діючим легеневим вазодилататором упацієнтів з ЛАГ. В одному з них проведене порівняння гострої відпо-відної реакції на пероральний прийом силденафілу (сумарна доза— 100 мг), iNO (40 ppm) і аерозольного ілопросту (15-20 мг) в10 пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ. Всі три препарати значно знизилисередній тиск у ЛА й легеневий судинний опір (ЛСО), але ілоп-рост зменшив PVR більше, ніж на 20% в 7 з 10 пацієнтів у по-рівнянні з 4 із 10 при прийомі кожного з інших засобів і був єди-ним, котрий зміг значно поліпшити кисневе насичення.

В іншому дослідженні у відповідь на прийом силденафілу (75 мг)в 12 з 13 пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ і функціональним класом III абоIV зменшився легеневий опір на 27%, збільшився серцевий індекс безпідняття тиску, у той час як при лікуванні iNO (80 ppm) легеневийсудинний опір знизився на 19%, серцевий індекс залишився без зміни.При комбінації двох препаратів зменшився легеневий судинний опір ізбільшився серцевий індекс більше, ніж при дії тільки одного препара-


ту, а саме силденафілу, який продовжив ефект інгаляцій NO. У групіхворих ЛАГ, що складається з 20 і 5 пацієнтів, відповідно, силденафіляк виявилося, був досить потужним легеневим вазодилататором, ефектякого потенціювався комбінацією інгаляцій NO або ілопростом.

Наведені факти підтверджують високу ефективність силдена-філу, яка може бути посилена як дією цAMP, так і цГМФ.

Небагато відомо про вплив на легеневу гемодинаміку іншихкомерційно доступних інгібіторів ФДЕ-5. У літературі наведені ре-зультати одного клінічного дослідження про порівняльну характе-ристику клінічних відповідних реакцій на застосування силденаф-ілу, тадалафілу й варденафілу в 60 пацієнтів з ЛАГ. Ці три препара-ти помітно відрізнялися своєю кінетикою легеневої вазорелаксації:найшвидший ефект відзначений при прийомі варденафілу; щодолегеневої гемоциркуляції, то найбільш легенево-селективними булисилденафіл і тадалафіл; артеріальне кисневе насичення, або окси-генацію, поліпшив тільки силденафіл. Ці розходження вказують нате, що тривалі клінічні ефекти препаратів у пацієнтів з ЛАГ можутьвідрізнятися, але ці результати повинні бути перевірені.

У декількох неконтрольованих дослідженнях висловлюєтьсяприпущення про те, що інгібіція ФДЕ-5 сприятливо впливає налегеневу циркуляцію в пацієнтів ЛАГ. При обстеженні п’ятипацієнтів з ідіопатичною ЛАГ, які приймали силденафіл протягомтрьох місяців (50 мг перорально три рази в день), відзначене пол-іпшення функціонального класу, принаймі, на один клас. У всіхпацієнтів, збільшилася відстань 6-хвилинної ходьби із 376±30 до504±27 м (p<0,0001), середній тиск у ЛА впав з 70±3 до 52±3 ммрт. ст. (p<0,007), індекс легеневого судинного опору понизивсяз 1702±151 до 996±92 (p<0,006), при ЯМР-вимірюванні встанов-лене зменшення правошлуночкової маси серця. Препарат добрепереносився, системний артеріальний тиск був незмінним і не спо-стерігалося ніяких негативних впливів. Наступне проспективне дос-лідження базується на тривалому застосуванні силденафілу в 10пацієнтів. У даний час мова йде про симптоматичне поліпшення у9 хворих, препарат ними добре переноситься. В одному з двохплацебо контрольованих перехресних випробуваннях відзначений


функціонально сприятливий вплив силденафілу в порівнянні з пла-цебо. Після двох тижнів терапії силденафілом (25 мг три рази щодня)покращена відстань 6-хвилинної ходьби (267 проти 170 м), показ-ник задишки Borg під час фізичних вправ (3,56 проти 5,11) і сис-толічний тиск у ЛА, оцінений ехокардіограмою, склав 55 проти 75мм рт. ст., всі показники p<0,05. Ці результати свідчать про те, щосприятлива відповідна реакція на силденафіл може бути доситьшвидкою, протягом двох тижнів.

В основному рандомізованому дослідженні із застосуван-ня силденафілу (SUPER-1) взяли участь 278 пацієнтів, які одер-жували по 20, 40 або 80 мг силденафілу або плацебо три разина день протягом 12 тижнів. У пацієнтів з ідіопатичною формоюЛАГ і ЛАГ, асоційованою з захворюваннями сполучної ткани-ни, діагностований функціональний ІІ-IV клас, їх тест 6-хви-линної відстані становив від 100 до 450 м. Прийом силденафілудозволив значно, порівняно з плацебо, збільшити 6-хвилиннувідстань (45, 46 і 50 м відповідно для трьох доз), але не буловідзначено істотного поліпшення інших клінічних ознак залеж-но від застосовуваної дози. Легенева гемодинаміка також знач-но покращилася, але статистично суттєвих розходжень між гру-пами з різним дозуванням препарату виявлено не було. Тиски влегеневій артерії склали відповідно +0,6, -2,1, -2,6 і -4,7 ммрт. ст., для плацебо й трьох різних доз, відповідно. Час клінічно-го погіршення не був відстрочений в порівнянні із плацебо, хочабула тенденція до більшої кількості госпіталізацій у групі плаце-бо. Серед 222 пацієнтів, які приймали участь в однолітньомупроекті по застосуванню силденафілу (більшість з яких прий-мали препарат у дозі 80 мг), спостерігалося поліпшення тесту6-хвилинної ходьби в порівнянні з вихідними даними й стано-вило 54 м (31), але ця відстань практично залишилася незмінноюпісля 12-тижнів лікування.

Узагальнення результатів вищезгаданих досліджень, особ-ливо основного випробування (SUPER-1) переконливо свідчитьна користь того, що силденафіл поліпшує симптоматику захво-


рювання, функціональну здатність і легеневу гемодинамікупацієнтів з ідіопатичною ЛАГ. Отримані результати порівнянні зтими, які наведені відносно застосування простациклінів і анта-гоністів ендотелін-рецептора, за винятком того, що в порівнянніз бозентаном не було відзначено істотного клінічного погіршен-ня. Останнє може пояснюватися відносно короткою тривалістювипробування (12 тижнів) і низьким відсотком виникненняклінічних симптомів погіршення в групі плацебо (10%).

На основі вищезгаданих досліджень FDA схвалив засто-сування силденафілу для терапії ЛАГ у червні 2005 року, алетільки в дозі 20 мг три рази в день. Більш високі дози буливизнані як «не рекомендовані». Hoepper M.M. et al. (2006) усвоєму листі редактору журналу «Новини медицини Англії»вказав на те, що рекомендації FDA засновані були на результа-тах клінічного спостереження протягом усього 12 тижнів і щоефективність більш високих доз могла б виявити себе пізніше,крім того підгрупа пацієнтів, у якій мала місце відповідна реак-ція на вищі дози, могла б продемонструвати відновлення гемо-динаміки при тривалому застосуванні високих доз — 80 мг ібільше. Невдалі наслідки цього випробування є ще й результа-том не бажання страхових компаній оплачувати збільшення до-зування препарату в пацієнтів, які спочатку позитивно відреа-гували на дозу 20 мг, оскільки це значно збільшило б вартістьпервинного проекту.

Нові й довгостроково діючі та багатообіцяючі інгібіториФДЕ-5, такі як тадалафіл і варденафіл, завдяки довшому часунапіврозпаду дозволяють застосовувати їх у менш частому ре-жимі. Однак відносно цих препаратів поки не повідомляєтьсяпро проведення ніяких довгострокових випробувань. Є лишеопис випадку з драматичним розвитком клінічної картини увідповідь на введення 20 мг епопростенолу жінці похилоговіку, в якої розвинувся гіпотонічний криз. Застосування тада-лафілу дозволило перейти з функціонального IV класу до III-го, а потім до II класу протягом шестимісячний періоду.


Силденафіл

У 90-і роки минулого століття з’явилися перші повідом-лення про те, що інгібітори ФДЕ-5-го типу здатні значно змен-шувати ЛСО і СТЛА у хворих з ЛАГ. В 2000 р. опублікованеповідомлення про значне зниження СТЛА й поліпшення станув молодого хворого з важкою формою ЛАГ. У невеликих йкороткочасних неконтрольованих дослідженнях показано, що ухворих з ЛАГ II або III ФК силденафіл (25-100 мг 3 рази вдень) викликає значне зменшення СТЛА й ЛСО, що супровод-жується збільшенням серцевого викиду. При лікуванні силде-нафілом у хворих підвищується толерантність до фізичного на-вантаження, що проявляється збільшенням відстані, пройденоїза 6 хвилин, на 100-200 м у порівнянні з вихідними значеннямиабо з ефектом у групі плацебо. Задишка й слабість також змен-шуються, а ФК знижується при лікуванні силденафілом. За да-ними тривалих спостережень сприятливі ефекти силденафілу збе-рігаються протягом щонайменше одного року.

Гострі гемодинамічні ефекти силденафілу порівнянні з інгаля-ціями оксиду азоту, хоча його системні ефекти більше виражені.Зокрема, в одному дослідженні ЛСО знизився в середньому на27% після прийому силденафілу і на 19% після інгаляції оксидуазоту. Серцевий викид збільшується після застосування силдена-філу й не змінюється після інгаляції оксиду азоту. Тиск за-клинювання легеневих капілярів знижується під впливом силде-нафілу й не змінюється після інгаляції оксиду азоту. Як і діпиріда-мол, силденафіл підсилює й подовжує гемодинамічні ефекти інга-ляцій оксиду азоту. Зокрема під впливом комбінованої терапіїбільшою мірою зменшується ЛСО і тиск заклинювання легеневихкапілярів, збільшується серцевий викид.

Клінічні спостереження свідчать, що силденафіл може потен-ціювати гемодинамічні ефекти внутрішньовенної інфузії епопрос-тенолу. А це служить підставою для його тривалого використанняв комбінації з епопростенолом у хворих з важкою ЛАГ. Як відо-мо, в основі судинорозширювальної дії епопростенолу (проста-цикліну) лежить стимуляція утворення цАМФ, тоді як дія силдена-


філу опосередковується цГМФ-залежними механізмами. Проте ме-ханізм потенціювання гемодинамічних ефектів епопростенолу прикомбінуванні із силденафілом цілком можна пояснити, якщо вра-хувати тісну взаємодію між цГМФ- і цАМФ-залежними шляхамипередачі сигналу й зокрема здатність цГМФ гальмувати активністьФДЕ 3-го типу, яка гідролізує цАМФ. Тривалі ефекти силденафілувивчалися в одиничних рандомізованих дослідженнях. Так, SastryB.K.S. et al. (2004) вивчили клінічну ефективність силденафілу врандомізованому подвійному сліпому перехресному дослідженнів порівнянні з плацебо. У дослідження були включені 22 хворих зпервинною (ідіопатичною) ЛАГ II або III ФК. Після рандомізаціїхворі одержували силденафіл у дозі 25-100 мг 3 рази в день абоплацебо. Через 6 тижнів терапію міняли на альтернативну. Час ви-конання фізичного навантаження збільшився на 44% з 475±168сек. наприкінці прийому плацебо до 686±224 сек. наприкінці прийо-му силденафілу (р<0,0001). При лікуванні силденафілом задишкай слабість за даними анкетування зменшувалися, значно збільшивсясерцевий індекс — у середньому на 23% (р<0,0001), тоді як СТЛАзнизився недостовірно (з 105,2 до 98,5 мм рт. ст.).

В 2005 р. опубліковані результати подвійного сліпого плацебоконтрольованого дослідження SUPER (Sildenafil Use in Pulmonaryarterial hypERtension), в якому оцінювалися ефекти різних доз сил-денафілу в 278 хворих з ЛАГ II або III ФК (середній вік 49+15років). У це дослідження включали хворих як з первинною (ідіо-патичною) ЛАГ, так і з ЛАГ, асоційованою з дифузними захворю-ваннями сполучної тканини або коригуючими вродженими вада-ми серця зі скиданням зліва направо. До лікування СТЛА переви-щував 50 мм рт. ст.

На першому етапі дослідження хворі протягом 12 тижніводержували плацебо або одну з доз силденафілу (20 мг, 40 мгабо 80 мг 3 рази в день). Після 12 тижнів терапії відстань, прой-дена хворими за 6 хвилин, збільшилася в порівнянні з вихіднимзначенням у всіх 3 групах хворих, які одержували силденафіл,— у середньому на 45 м (+13,0%), 46 м (+13,3%) і 50 м (+14,7%)при прийомі силденафілу в добовій дозі 60, 120 і 240 мг відпов-


ідно (р<0,001 для всіх порівнянь). При прийомі силденафілу увсіх дозах, що вивчалися, вірогідно знизився СТЛА і покращив-ся ФК. Наприклад, при лікуванні силденафілом ФК покращивсяв 41% хворих і погіршився в 3%. У групі плацебо ФК покра-щився в 10% і погіршився в 13%. В той же час частота клінічно-го погіршення не відрізнялася у хворих, що одержували силде-нафіл і плацебо. Найчастішими побічними ефектами силденафілубули диспепсія та діарея.

У 222 хворих з ЛАГ, які продовжували одержувати моноте-рапію силденафілом протягом 1 року, відстань, пройдена за 6 хви-лин, збільшилася в середньому на 51 м у порівнянні з вихіднимзначенням. У хворих, які спочатку одержували плацебо, після йогозаміни силденафілом відстань, пройдена за 6 хвилин, збільшиласяв порівнянні з вихідним значенням у середньому на 42 м.

На другому етапі дослідження 259 хворих спостерігалися про-тягом менше 1 року, причому дозу силденафілу намагалися підви-щити до 80 мг 3 рази в день. Під кінець року живими залишилися94% хворих, які одержували силденафіл.

Тривала терапія добре переносилася хворими й рідко су-проводжувалася вираженими побічними ефектами. За час до-слідження померли 4 хворих (по одному в кожній групі лікуван-ня). У групі плацебо хворий помер від правошлуночкової не-достатності; хворий, який одержував 60 мг силденафілу в день,помер від тромбоемболії легеневої артерії. У групі пацієнтів,які одержували 240 мг силденафілу в день, один помер від гос-трого інфаркту міокарда, інший (у період титрування дози, на тліприйому 120 мг/добу) – від пневмонії. Крім того, 8 хворих дост-роково припинили лікування, з них 4 — через побічні ефекти, роз-цінені як, можливо, пов’язані з прийомом силденафілу(на момент прийняття рішення лікар не знав, що приймає хворий).

З огляду на однакову клінічну ефективність трьох різних дозсилденафілу, Адміністрація США по контролю за якістю харчовихпродуктів і лікарських препаратів (FDA) дозволила використову-вати при лікуванні ЛАГ силденафіл у дозі 20 мг 3 рази в день.


Силденафіл (реваціо) рекомендується для лікування ЛАГ у хво-рих з II або III ФК. Клінічний ефект силденафілу у хворих з ЛАГIV ФК не вивчався. Проте окремі спостереження дають підставувикористовувати його в комбінації із простаноїдами (епопросте-нолом або ілопростом) при лікуванні важкої ЛАГ.

Блокатори ендотелінових (ЕТ) рецепторів вважаються препа-ратами вибору для тривалого лікування ЛАГ у хворих з II або IIIФК. Тому представляють інтерес результати порівняння клінічноїефективності силденафілу та блокаторів ЕТ-рецеп-торів.

Недавно були опубліковані результати 16-тижневого дослідженняSERAPH (Sildenafil versus Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonaryhypertension), в якому порівнювалися ефекти силденафілу й неселек-тивного блокатора ЕТ-рецепторів бозентану у 26 хворих з первин-ною (ідіопатичною) ЛАГ або ЛАГ, асоційованою з дифузними захво-рюваннями сполучної тканини. Силденафіл призначали в дозі 50 мг 2рази в день протягом 4 тижнів, а потім його дозу підвищували до 50мг 3 рази в день. Бозентан призначали в дозі 62,5-125 мг 2 рази вдень. Після 16 тижнів терапії відстань, пройдена за 6 хвилин, однако-вою мірою збільшилася у хворих, які одержували силденафіл і бо-зентан. Час виконання фізичного навантаження у хворих, які отриму-вали силденафіл, був більшим, ніж у пацієнтів, котрі отримували бо-зентан. Якість життя поліпшувалася на тлі терапії силденафілом і незмінювалася на тлі терапії бозентаном. На відміну від бозентану, тера-пія силденафілом супроводжувалася збільшенням серцевого викидуй зменшенням маси міокарда правого шлуночка, а також вмісту моз-кового натрійуретичного пептиду.

З огляду на результати дослідження SERAPH, a також те, щосилденафіл не володіє гепатотоксичністю, його можна вважатикориснішим і безпечним препаратом для тривалого лікування ЛАГу хворих з II або III ФК, ніж бозентан.

Були спроби здійснити перевірку можливості застосуван-ня інгібіторів ФДЕ-5, зокрема силденафілу, у пацієнтів з різни-ми формами ЛАГ. Наприклад, застосування силденафілу по-ліпшує легеневу гемодинаміку й здатність пристосування в осібз гострим гіпоксичним артеріальним тиском у спокої або під


час руху, так само як під час тривалого перебування на великійвисоті. У групі з 11 пацієнтів із вторинною ЛАГ та ідіопатичноюкардіоміопатією застосування ФДЕ-5 із силденафілом понизи-ло тиск у ЛА на 12%, збільшило серцевий індекс на 14% і змен-шило легеневий опір на 12%. У комбінації з iNO збільшеннясерцевого індексу було більше, ніж з одним із препаратів (30%),знижувало серцевий об’єм на 50% і продовжило гемодинаміч-ний ефект від інгаляції NO. Силденафіл є потенційно привабли-вим препаратом при лікуванні не тільки ідіопатичної, але й іншихформ ЛАГ.

У даний час проводиться багато центрове подвійне сліпе плацебоконтролююче дослідження COMPASS-2, в якому передбачається оціни-ти ефекти комбінації бозентану й силденафілу в 600 хворих з первинною(ідіопатичною) ЛАГ і асоційованими формами ЛАГ. Спочатку всі хворібудуть одержувати інгібітор ФДЕ-5 силденафіл у дозі не менше 20 мг 3рази в день протягом не менше 3 місяців. Після рандомізації до силдена-філу передбачається додати бозентан (125-250 мг/добу) або плацебо.Первинними кінцевими точками вважаються захворюваність і (або)смертність і результати проби з 6-хвилинною ходьбою. Перший етап дос-лідження триватиме 16 тижнів, потім хворі будуть спостерігатися протя-гом 1 року. Результати дослідження COMPASS-2 очікуються в 2009 р.

Побічні ефекти й толерантність

Силденафіл був легко й швидко допущений до клінічних випробу-вань. Під час основного клінічного випробування пацієнтів турбувавголовний біль і нерідко спостерігалися носові кровотечі. Крім того,мали місце кілька інших побічних ефектів, зокрема розлад шлунка,діарея, міалгія й візуальні порушення, зокрема неішемізована артеріо-оптична невропатія. Офтальмологічні порушення спостерігалися впацієнтів з факторами ризику такими як діабет, гіпертонія, порушенняпериферичного кровообігу, але не було повідомлень про їхню наявністьу пацієнтів з легеневою гіпертонією. Пацієнти з легеневою гіпертензієюдійсно іноді зауважують синюватий туман по периферії полів зору (11%пацієнтів), але при цьому немає порушень гостроти зору.


Обмеження й протипоказання до призначеннясилденафілу

Терапія силденафілом, а також тадалафілом і варденафіломмає певні обмеження, які обумовлені як механізмом дії селектив-них інгібіторів ФДЕ-5, так і основним шляхом їхньої елімінації.

Механізмом дії селективних інгібіторів ФДЕ-5 пояснюєть-ся неможливість застосування силденафілу, тадалафілу й вар-денафілу одночасно з нітровазодилататорами, включаючи нітрог-ліцерин під язик для купірування приступу стенокардії. До при-значення нітратів необхідно повне виведення селективнихінгібіторів ФДЕ 5-го типу з організму, для чого потрібен час,рівний 6 періодам напівжиття конкретного препарату. Для сил-денафілу та варденафілу цей час становить близько 24 годин, адля тадалафілу — більше 4 діб. Аналогічно селективні інгібіто-ри ФДЕ-5 можна призначати хворим, які одержували нітрова-зодилататори, лише через період, необхідний для повного ви-ведення нітратів з організму.

Одночасне застосування із селективними інгібіторами ФДЕ-5значно підсилює судинорозширювальну дію нітровазодилататорів, щопроявляється розвитком різкої гіпотонії, яка може привести до смерті.

Основний шлях елімінації з організму всіх трьох селективнихінгібіторів ФДЕ-5 — метаболізм у печінці за участю цитохромногоізоферменту Р-450 CYP-3A4. Тому при призначенні силденафілу,тадалафілу й варденафілу варто брати до уваги можливі ефекти,пов’язані з їхньою взаємодією з іншими препаратами, які метабо-лізуються за участю печінкового ізоферменту CYP-3A4. Списоктаких лікарських препаратів нараховує кілька десятків назв.

Варто мати на увазі, що безпека силденафілу, як і інших селектив-них інгібіторів ФДЕ-5, не вивчалася у хворих із системною гіпотонією(АТ менше 90/50 мм рт. ст.) або у тих, які недавно перенесли інфарктміокарда, а також у хворих зі спадкоємними дегенеративними захво-рюваннями сітківки, такими, наприклад, як пігментний ретиніт, при якомув деяких випадках має місце генетичний дефект ФДЕ сітківки. Тому втаких ситуаціях застосування силденафілу не рекомендується.


Таким чином, селективний інгібітор ФДЕ-5 силденафіл роз-ширив можливості тривалої терапії ЛАГ у хворих, оскільки вик-ликає значну вазодилатацію легеневого русла й добре перено-ситься при тривалому застосуванні. При лікуванні хворих з ЛАГвін може використовуватися як у якості монотерапії, так і в ком-бінації із внутрішньовенною інфузією епопростенолу, інгаляція-ми ілопросту або прийомом бозентану.

Взаємодія з іншими препаратами

Комбінувати застосування інгібіторів ФДЕ-5 з препаратами,які також стимулюють продукцію цГМФ, необхідно з великою обе-режністю, тому що таке сполучення може підсилювати системніпобічні ефекти, особливо системну гіпотонію. Тому застосуваннянітратів вважається одним із протипоказань для пацієнтів, що прий-мають силденафіл!

Безумовно, однією із цілей комбінованої терапії є можливістьвикористання спільних дій препарату, як це, наприклад, спостері-гається при інгаляції NO і введенні натрійуретичних пептидів, колиспостерігається сукупний позитивний вплив на легеневу гемоди-наміку. Теоретично обережне сполучення застосування інгібіторівФДЕ5 і нітратів могло б зробити сприятливий вплив на легеневугемодинаміку, однак це необхідно перевірити на практиці.

Інша потенційно важлива взаємодія могла б спостерігатисяв сполученні застосування силденафілу й бозентану. Бозентанприскорює метаболізм силденафілу й знижує його рівень при-близно на 50%. З іншого боку, навпаки, силденафіл сповільнюєметаболізм бозентану приблизно на 50% і подвоює його рівень.Хоча при такій постановці питання могла б підсилитися гепато-токсичність бозентану, але в даний час це не доведено. Тому ре-комендацій з регулювання дози при застосуванні цих двохлікарських препаратів поки немає.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу переважноопосередкований ізоформами цитохрому Р

450 — CYP3A4 (голов-

ний шлях) і CYP2C9 (другорядний шлях). Тому інгібітори цих ізо-


ферментів можуть зменшувати кліренс силденафілу, а індуктори— збільшувати.

Дослідження in vivo. Дані популяційного фармакокінетично-го аналізу клінічних випробувань виявили зменшення рівня клірен-су силденафілу і/або збільшення його засвоєння при пероральномузастосуванні, коли він застосовується одночасно зсубстратами CYP3A4 і в комплексі субстрати CYP3A4 з бета-блокаторами. Вони були єдиними чинниками, що статистично до-стовірно впливали на фармакокінетику силденафілу прилегеневій артеріальній гіпертензії. Тривалість дії силденафілу впацієнтів, які застосовували субстрати CYP3A4 і комбінацію суб-стратів CYP3A4 з бета-блокаторами, була вищою відповід-но на 43% і 66% порівняно з пацієнтами, котрі не приймали препа-рати цієї групи. Тривалість дії силденафілу, що застосовується якмонотерапія у дозі 80 мг тричі на добу, була у 5 разів довша, по-рівняно з даними при прийомі 20 мг тричі на добу. Цей діапазонконцентрацій охоплює подібне збільшення тривалості дії силдена-філу, що спостерігалось у спеціально розроблених дослідженняхвзаємодії з лікарськими засобами, а саме: з інгібіторами CYP3А4,такими як саквінавір та еритроміцин (за винятком потужнихінгібіторів типу кетоконазол, ітраконазол і ритонавір). Сумісне за-стосування потужніших інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетокона-золу, ітраконазолу, ритонавіру) та силденафілу цитрату не реко-мендується. У дослідженні на здорових особах одночасне при-значення бозентану (антагоніста ендотеліну), який є помірним індук-тором CYP3A4, CYP2C9 і CYP2C19, у сталому режимі (125 мгдвічі на добу) із силденафілом у сталому режимі (80 мг тричі надобу) спричинило зниження AUC (площа під кривою концентра-ція/час) на 62,6% (площа під кривою концентрація/час) силденаф-ілу і на 55,4% С

max (максимальна концентрація) силденафілу. Ком-

бінація двох препаратів не призводила до клінічно значимих змінартеріального тиску (в положенні лежачи на спині та в положенністоячи) і добре переносилась здоровими особами. Корекція дозиможе знадобитися при одночасному застосуванні бозентану абоінших індукторів CYP3A4.


В іншому дослідженні у здорових добровольців супутнє вве-дення інгібітора протеази ВІЛ ритонавіру, потужного інгібітораCYP3A4, у постійному режимі (500 мг двічі на добу) з силденафі-лом (100 мг одноразове застосування) спричинило збільшення(в 4 рази) на 300% C

max силденафілу і 1000% (в 11 разів) збіль-

шення AUC силденафілу в плазмі. Через 24 год рівні силденафі-лу в плазмі все ще дорівнювали приблизно 200 нг/мл, порівняноз 5 нг/мл, коли застосовувався лише силденафіл. Наведене вищезумовлено тим, що ритонавір діє на широкий діапазон субстра-тів Р

450. На підставі цих результатів фармакокінетики одночасне

призначення силденафілу з ритонавіром не рекомендується. У ходідослідження супутнє введення інгібітора протеази ВІЛ саквінаві-ру, інгібітора CYP3A4, у постійному режимі (1200 мг тричі надобу) з силденафілом (100 мг одноразове застосування) спри-чинило збільшення C

max на 140% силденафілу і на 210% збільшен-

ня AUC силденафілу. Силденафіл не має впливу на фармакокіне-тику саквінавіру. При одночасному призначенні силденафілу ізсаквінавіром корекція дози не потрібна. Очікується, що сильнішіінгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть ви-являти більш значний ефект.

При одноразовому застосуванні силденафілу 100 мг одно-часно з еритроміцином, інгібітором CYP3A4 у постійному режимі(500 мг двічі на добу протягом 5 днів), спостерігали 182% збільшен-ня системної експозиції силденафілу (AUC). При одночасномупризначенні силденафілу з еритроміцином корекція дози не потрібна.У здорових осіб не було жодного підтвердження впливу азитром-іцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, C

max, Т

max, кон-

станту швидкості виведення або наступний період напіввиведеннясилденафілу або його основного циркулюючого метаболіту. Ци-метидин (800 мг), неспецифічний інгібітор CYP3A4, на 56%збільшував концентрації силденафілу у плазмі, коли він застосо-вувався одночасно з силденафілом (50 мг) у здорових добро-вольців. Одноразове застосування дози антацидних препаратів(гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливало на засвоєннясилденафілу. Супутнє застосування пероральних контрацептивів


(етиніл естрадіол 30 мкг і левоноргестрол 150 мкг) не мало впли-ву на фармакокінетику силденафілу.

Вплив силденафілу цитрату на інші лікарські засоби. In vitro:Силденафіл — слабкий інгібітор ізоформ цитохрому Р

450 1А2,

2С9,2С19, 2D6,2Е1 і ЗА4 (ІС50 (половинна інгібуюча концен-трація)> 150 мкМ). In vivo: Відповідно до відомого впливу нашляхи метаболізму окису азоту/циклічного гуанозину монофос-фату (цГМФ), силденафіл потенціював гіпотензивні ефекти нітратів,тому його одночасне призначення з донорами окису азоту або нітра-тами в будь-якій формі протипоказане.

У трьох специфічних дослідженнях взаємодії лікарських за-собів вивчена взаємодія альфа-блокатора доксазозину (4 мг і 8 мг)та силденафілу (25 мг, 50 мг чи 100 мг), що застосовувались од-ночасно пацієнтами з доброякісною гіперплазією передміхуровоїзалози (ДГПЗ), які приймали доксазозин. У ході цього дослід-ження спостерігали додаткові зменшення значень систолічного ідіастолічного артеріального тиску лежачи на спині 7/7 мм рт. ст.,9/5 мм рт. ст., і 8/4 мм рт. ст., у положенні стоячи — 6/6 мм рт. ст.,11/4 мм рт. ст., і 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасномупризначенні силденафілу і доксазозину у поодиноких випадках по-відомлялося про симптоматичну ортостатичну гіпотензію, а такожзапаморочення (легкого та помірного ступеня) без випадків не-притомності. Одночасне призначення силденафілу пацієнтам, якізастосовують альфа-блокатори, може спричинити симптоматичнугіпотензію у схильних до цього осіб. У ході спеціального дослід-ження взаємодії, коли силденафіл у дозі 100 мг призначався одно-часно з амлодипіном пацієнтам з артеріальною гіпертензією, спос-терігалося додаткове середнє максимальне зниження систо-лічно-го артеріального тиску у положенні лежачи на спині — 8 мм рт. ст.та діастолічного артеріального тиску — 7 мм рт. ст. Дані додатко-вого зниження артеріального тиску були подібні до аналогічних,коли силденафіл призначався здоровим добровольцям як моноте-рапія. Не було продемонстровано істотної взаємодії силденафілу(у дозі 50 мг) з толбутамідом (у дозі 250 мг) чи варфарином (удозі 40 мг), які метаболізуються за участю цитохрому CYP2C9.


Силденафіл (у дозі 50 мг) не підсилював кровоточивість, спричи-нену ацетилсаліциловою кислотою (у дозі 150 мг). Силденафіл (удозі 50 мг) не підсилював гіпотензивний вплив алкоголю у здоро-вих добровольців із значеннями максимальних рівнів алкоголю укрові 80 мг/дл. У дослідженні на здорових особах силденафіл упостійному режимі (80 мг тричі на день) спричинив збільшенняAUC на 49,8% і збільшення C

max бозентану

(125 мг двічі на день) на 42%. У дослідженні на здорових особахсилденафіл (у дозі 100 мг) не впливав на рівноважний стан фар-макокінетики інгібітора протеази ВІЛ саквінавіру і ритонавіру, якіє субстратами цитохрому CYP3A4. Силденафіл не впливав на рівнів плазмі пероральних контрацептивів (етиніл естрадіол30 мкг і левоноргестрол 150 мкг).

Фармакодинаміка. Силденафіл є ефективним і селективнимінгібітором специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5) цикліч-ного гуанозин-монофосфату (цГМФ) — ферменту, який відпові-дає за розщеплення цГМФ. Крім присутності ферменту в печери-стому тілі статевого члена, ФДЕ 5 також знаходиться в легеневійсудинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує рівень цГМФвсередині клітин гладких м’язів легеневих судин, у результаті чогознижується тонус останніх. У пацієнтів з легеневою артеріальноюгіпертензією таке явище може спричинити вазодилатацію легене-вого судинного русла і меншою мірою — розширення судин си-стемного кровообігу.

Дослідження in vitro засвідчили, що силденафіл є селектив-ним щодо ФДЕ 5. Його вплив значно потужніший на ФДЕ 5, ніжна інші відомі фосфодіестерази. Його селективність в 10 разіввища, ніж для ФДЕ 6, яка залучена у фотоперетворювальний шляхметаболізму в сітківці, також є в 80 разів вищою, ніж для ФДЕ 1,і в 700 разів вищою, ніж для ФДЕ 2,3, 4, 7, 8, 9, 10 і 11. Зокремасилденафіл має більш ніж у 4000 разів вишу селективність до ФДЕ5, ніж до ФДЕ 3, цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази,яка залучена у регулювання серцевої скоротливості.

Силденафіл спричинює незначні і транзиторні зниження сис-темного артеріального тиску, у більшості випадків без клінічних


проявів. Середнє максимальне зниження значення систолічногоартеріального тиску лежачи на спині після прийому 100 мг препа-рату внутрішньо становило 8,3 мм рт. ст. Відповідна зміна значен-ня діастолічного тиску у положенні лежачи на спині становила 5,3мм рт. ст. Після тривалого застосування в режимі 80 мг тричі надобу здоровим добровольцям-чоловікам максимальною середньоюзміною від основного рівня значення систолічного артеріальноготиску у положенні лежачи на спині було зниження на 9,0 мм рт. ст.Відповідна зміна в бік зниження значення діастолічного артеріаль-ного тиску в положенні лежачи на спині становила 8,4 мм рт. ст.

Після тривалого застосування 80 мг силденафілу тричі на добупацієнтами із системною артеріальною гіпертензією, середньою ве-личиною зменшення значення початкового систолічного і діастолі-чного тиску було 9,4 мм рт. ст. і 9,1 мм рт. ст. відповідно. Післятривалого застосування 80 мг силденафілу тричі на добу пацієнта-ми із легеневою артеріальною гіпертензією спостерігалося менш ви-ражене зниження значення систолічного і діастолічного артеріаль-ного тиску, ніж вищезгадане (зменшення в обох випадках на 2 ммрт. ст.). Це може бути пов’язано з покращанням хвилинного серце-вого викиду, що є вторинним ефектом силденафілу, пов’язаним ізвпливом на резистентність судин бронхів та легень.

Одноразове пероральне застосування силденафілу у дозі 100 мгздоровими добровольцями не мало клінічно значимого впливу напоказники ЕКГ. Не повідомлялося про клінічно значимий вплив напоказники ЕКГ після тривалого застосування 80 мг силденафілутричі на добу пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією.При дослідженні гемодинамічних ефектів разової пероральної дози100 мг силденафілу у 14 пацієнтів з тяжкою ішемічною хворобоюсерця (ГХС) (>70% стенозу принаймні однієї коронарної артерії),значення середнього систолічного і діастолічного артеріального тискуу стані спокою знижувалось на 7% і 6% відповідно у порівнянні зпочатковим (основним) рівнем. Середнє значення легеневого сис-толічного артеріального тиску знижувалось на 9%. Силденафіл невиявив жодного впливу на хвилинний об’єм серця і не знижуваврух крові по стенозованих коронарних артеріях.


В осіб, котрі виконували відтінковий тест (Famsworth-Mimsell100), через 1 год після прийому 100 мг силденафілу, були вияв-лені незначні і транзиторні відмінності в розпізнаванні кольору(синій/зелений), ці ефекти зникали через 2 год після прийому пре-парату. Можливий механізм такої зміни в розпізнаванні кольорупов’язаний з інгібуванням ФДЕ 6, яка залучена в фотоперетворю-вальний каскад реакцій у сітківці. Силденафіл не впливає на гос-троту зору, контрастну чутливість, показники електроретиногра-ми, внутрішньоочний тиск або пупілометрію. У ході плацебо-кон-трольованого дослідження у пацієнтів із документально підтверд-женою ранньою, пов’язаною з віком макулярною дегенерацією(n=9), силденафіл (разова доза 100 мг) не продемонстрував жод-них значимих змін у проведеному дослідженні зору, а саме: гос-троти зору, сітки Амслера, моделювання розпізнавання кольорівсвітлофора, периметру Хамфрі і фотостресу (світлового удару).

Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артері-альною гіпертензією (ЛАТ) Рандомізоване, подвійно-сліпе, пла-цебо-контрольоване дослідження було проведено в 278 пацієнтівз первинною легеневою артеріальною гіпертензією, ЛАГ, пов’я-заною з дифузним захворюванням сполучної тканини (ДЗСТ), іЛАГ, що виникла після хірургічного лікування вроджених ура-жень серця. Пацієнти були рандомізовані в одну з чотирьох груплікування: плацебо, силденафіл 20 мг, силденафіл 40 мг або сил-денафіл 80 мг, тричі на добу. 277 з 278 рандомізованих пацієнтівотримували щонайменше 1 дозу досліджуваного препарату. Дос-ліджувана популяція складалася з 68 (25%) чоловіків і 209 (75%)жінок віком у середньому 49 років (діапазон: 18-81 рік) і вихід-ним (основним) значенням тесту 6-хвилинної дистанції ходьбивід 100 до 450 м (у середньому — 344 м). У 175 пацієнтів (63%),залучених до дослідження, була діагностована первинна легене-ва гіпертензія, у 84 (30 %) — ЛАГ, пов’язана із дифузним захво-рюванням сполучної тканини (ДЗСТ), і у 18 (7%) пацієнтів —ЛАГ після хірургічного лікування вроджених уражень серця.Більшість пацієнтів відносилось до функціонального класу II заВООЗ (107,39%) або за МС (НІ (health insurance)) (160,58%);


менше пацієнтів відносились до класу І (10,4%) або IV (9,3%)на початковому (вихідному) рівні. Пацієнти з величиною фракціївикиду лівого шлуночка <45% або величиною фракції скоро-чення лівого шлуночка <0,2 не досліджувались.

Силденафіл (або плацебо) додавались до вже існуючої терапіїпацієнтів, до якої могла бути включена комбінація антикоагулянтів,дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню.Використання простацикліну, його аналогів і антагоністів рецеп-торів ендотеліну, так само як і додавання аргініну, не допускалось.Пацієнти, у котрих раніше проводилося невдале лікування бозен-таном, були виключені з дослідження.

Кінцевою точкою первинної ефективності була зміна значеннятесту 6-хвилинної дистанції ходьби від вихідного рівня на 12-му тижнідослідження. Статистично достовірне збільшення значення тесту 6-хвилинної дистанції ходьби спостерігалось в усіх 3 групах пацієнтів,котрі застосовували силденафіл у порівнянні зі значенням у групіплацебо. Зростання величини значень теста «6-хвилинної дистанціїходьби» для пацієнтів, які застосовували силденафіл 20 мг, 40 мг і80 мг становили 45 м (р<0,0001), 46 м (р<0,0001) і 50 м (р<0,0001)відповідно. Достовірних відмінностей ефекту залежно від величинидози силденафілу не було виявлено.

Збільшення дистанції ходьби було очевидним після 4 тижнівлікування і цей ефект утримувався на 8-й і 12-й тижні. В середнь-ому результати лікування послідовно показали збільшення показ-ників тесту 6-хвилинної дистанції ходьби в усіх групах лікуваннясилденафілом в порівнянні з плацебо в усіх визначених субпопу-ляціях на основі демографічних показників, географічних тери-торій, особливостей захворювання (зокрема результати були под-ібними між групами та етіологією функціональних класів ВООЗ) івихідних параметрів (прогулянковий тест і гемодинаміка). Всі па-цієнти, які застосовували різні дози силденафілу цитрату, мали ста-тистично достовірне зниження значення середнього легеневого ар-теріального тиску (сЛАТ) порівняно з тими, хто застосовував пла-цебо. В осіб, які приймали дози 20 мг, 40 мг і 80 мг, виявленоплацебо-скориговане зменшення сЛАТ -2,7 мм рт. ст., -3,0 мм рт.


ст., і -5,1 мм рт. ст. відповідно. Не виявлено будь-яких відміннос-тей ефекту між різними дозами силденафілу. Покращання такожспостерігалося в значеннях легеневого судинного опору (ЛСО),тиску правого передсердя (ТПП) і хвилинного об’єму серця. Зміничастоти серцевих скорочень і системного артеріального тиску булинезначними. Зниження величини ЛСО було пропорційно більшимпорівняно зі зниженням величини системного судинного опору(ССО). Частота виникнення випадків клінічного погіршення стану(зокрема госпіталізації через легеневу артеріальну гіпертензію)підтвердила сприятливу тенденцію в групах лікування силденафі-лом. Протягом 12-тижневого періоду відсоток пацієнтів, які зас-тосовували дози 20 мг, 40 мг і 80 мг силденафілу і в яких відзна-чалося покращання принаймні в І функціональному класі за ВООЗ(28%, 36% і 42% осіб відповідно), був більший порівнянно з пла-цебо (7%). У пацієнтів, які лікувалися силденафілом, в порівнянніз плацебо також спостерігалось покращання показників якостіжиття, особливо фізичного функціонування, сприятлива тенденціящодо показника шкали диспное Борга. Кількість осіб, які повиннібули застосовувати додатково інші класи лікарських засобів длялікування легеневої артеріальної гіпертензії, була вищою у групіплацебо (20%) порівнянно з пацієнтами, котрі застосовували сил-денафіл (13% у пацієнтів, котрі застосовували силденафіл у дозі20 мг, 16% у пацієнтів, котрі застосовували силденафіл у дозі 40 мгі 10% у пацієнтів, котрі застосовували силденафіл у дозі 80 мг). У259 з 277 пацієнтів лікування було проведено довготривале досл-ідження. 94% з цих пацієнтів залишилися живими протягом 1 року.

Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артеріаль-ною гіпертензією (ЛАГ) при використанні в комбінації з епопро-стенолом

Дослідження було проведено в 267 пацієнтів з легеневоюартеріальною гіпертензією, яка стабілізувалася внутрішньовен-ним введенням епопростенолу. Були включені пацієнти з первин-ною ЛАГ, з ЛАГ, пов’язаною з дифузним захворюванням спо-лучної тканини (ДЗСТ), і ЛАГ, що виникла після хірургічноголікування вроджених уражень серця. Пацієнти були поділені на


чотири групи: плацебо, силденафіл 20 мг, силденафіл 40 мг тасилденафіл 80 мг тричі на добу в комбінації з епопростенолом.Кінцевою точкою первинної ефективності була зміна значення тесту6-хвилинної дистанції ходьби від вихідного рівня на 16-му тижнідослідження. Статистично достовірне збільшення значення тесту6-хвилинної дистанції ходьби спостерігалось в групах пацієнтів,котрі отримували силденафіл, порівнянно зі значенням у групі,що застосовувала плацебо. Середні зміни на 16-му тижні порівня-но з вихідними даними становили 30,1 м для групи силденафілу,порівняно з 4,1 м для групи, що застосовувала плацебо. Такимчином, різниця складала 26,0 м (95% ДІ: 10,8, 41Д) (р=0,0009).Пацієнти в групі, що застосовували силденафіл, досягали стати-стично значимого зменшення середніх показників легеневогоартеріального тиску порівняно з групою, що застосовувала пла-цебо. Середній плацебо-коригований лікувальний ефект -3,9 ммрт. ст. відзначений на користь групи, що застосовувала силде-нафіл (95% ДІ: -5,7, -2,1) (р=0,00003). Час до погіршення стану(зокрема смерть, трансплантація легенів, госпіталізація через ле-геневу артеріальну гіпертензію, початок терапії бозентаном абозміна доз епопростенолу внаслідок клінічного погіршення ста-ну), оцінений для всіх 265 пацієнтів, був статистично значимодовший для пацієнтів, котрі приймали силденафіл, порівняно зплацебо (р=0,0074).

Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентра-ція в плазмі спостерігається в межах від 30 до 120 хв (медіана 60хв) після перорального застосування дози препарату натще. Се-редня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванністановить 41% (діапазон 25-63%). Після перорального застосу-вання силденафілу тричі на добу AUC і С

max зростають пропорцій-

но до дози у діапазоні доз 20-40 мг. Після пероральних доз 80 мгтричі на добу було виявлено більше ніж пропорційне до дози зро-стання концентрацій силденафілу в плазмі крові.

Коли силденафілу цитрат приймається з їжею, швидкістьвсмоктування зменшується. При вживанні їжі з високою жирні-стю середня затримка Т

max — до 60 хв і середнє скорочення С

max


— до 29%, однак ступінь абсорбції не порушується (AUC знижу-валась на 11%).

Силденафіл метаболізується, головним чином, мікросомаль-ними ізоферментами печінки CYP3A4 (головний шлях) і CYP2C9(другорядний шлях). Основний циркулюючий метаболіт є продук-том N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт, подібно до сил-денафілу, має вибірковість дії до фосфодіестерази, його активністьin vitro щодо ФДЕ 5 дорівнює приблизно 50% активності вихідно-го лікарського засобу. Концентрація в плазмі крові здорових доб-ровольців цього метаболіту становить приблизно 40% концентраціїдля силденафілу. Метаболіт N-десметил у подальшому метаболі-зується з термінальним періодом напіввиведення приблизно 4 год.Однак у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією співвідно-шення метаболіту UK-103,320 до силденафілу є вищим. Концент-рація N-десметил метаболіту в плазмі крові становить приблизно72% концентрації силденафілу після застосування 20 мг тричі надобу (фармакологічна дія метаболіту становила 36% від дії силде-нафілу). Подальший вплив на ефективність не відомий.

Адміністрація по контролю за харчовими продуктами й лікарсь-кими засобами США (FDA) 6 червня 2005 року повідомила просхвалення застосування препарату силденафілу цитрат (RevatioTM),призначеного для лікування пацієнтів з первинною легеневою гіпер-тензією. Як відомо, цитрат силденафілу є діючою речовиною пре-парату Віагра, призначеного для терапії пацієнтів з еректильноюдисфункцією. Отримані переконливі докази того, що застосуван-ня силденафілу цитрат є ефективним методом лікування ЛАГ. Схва-лення FDA препарату Revatio ґрунтується на результатах велико-масштабного рандомізованого подвійного сліпого плацебо конт-ролюючого дослідження, участь у якому прийняли 277 пацієнтів зпервинною легеневою гіпертензією. У його ході вивчалася толе-рантність пацієнтів до фізичних навантажень після 12 тижнів фар-макотерапії. Пацієнтам, рандомізованим на 4 порівнянні групи,відповідно призначали силденафілу цитрат по 20 мг, 40 мг, 80 мг 3рази на добу або плацебо за аналогічною схемою. У порівнянні іззастосуванням плацебо у всіх пацієнтів, яким був призначений сил-


денафілу цитрат, виявлено достовірне поліпшення показника тесту6-хвилинної ходьби (стандартного методу вивчення толерантностідо фізичних навантажень, використовуваного в клінічних дослід-женнях у пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією). Пацієн-ти добре переносили препарат при призначенні у всіх 3 досліджу-ваних дозуваннях. Найпоширенішими побічними реакціями булиголовний біль, диспептичні розлади, відчуття жару, носові крово-течі й порушення сну. Зважаючи на те, що достовірного дозоза-лежного підвищення клінічної ефективності силденафілу цитрат ви-явлено не було, FDA схвалила застосування препарату в мінімальнійдозі – 20 мг 3 рази в добу.

У пацієнтів, які приймали силденафілу цитрат, було відзначенезниження тиску в легеневому стовбурі й поліпшення інших функ-ціональних показників серцевої діяльності. Після завершення дос-лідження також були отримані й результати довгострокових спос-тережень за пацієнтами, які продовжили прийом силденафілу цит-рат. До кінця 1-го року терапії в більшості з них показники тесту6-хвилинної ходьби й функціональний клас залишалися стабіль-ними, і 94% пацієнтів дотепер живі. Таким чином, препарат сил-денафілу цитрат став першим пероральним лікарським засобом,схваленим до застосування в пацієнтів на початкових стадіях роз-витку первинної легеневої гіпертензії.

У 2007 році Міністерством охорони здоров’я Українизатверджено «Інструкцію для медичного застосування «Реваціо»(Revatio, Pfizer PGM, France) для лікування легеневої артеріальноїгіпертензії» (Наказ 454 від 06.08.07, реєстраційне посвідчення UA/6839/01/01).

Для перорального застосування у дорослих рекомендованадоза силденафілу цитрату становить 20 мг тричі на добу. Силдена-філу цитрат слід приймати приблизно з інтервалом 6-8 годин підчас або після їди. Безпека та ефективність силденафілу для дітейне вивчалась.

Протипоказання. Одночасне застосування з донорами оки-су азоту або нітратами в будь-якій формі. Гіперчутливість до ак-тивної речовини або до будь-якого з наповнювачів.


Побічні реакції. Побічні ефекти вивчені при застосуванні пре-парату Реваціо у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією,які застосовували Реваціо в добових дозах у діапазоні від 20 до80 мг тричі на добу, у період до 12 тижнів та щонайменше протя-гом 1 року. Загальна частота припинення лікування у пацієнтів, якізастосовували силденафіл у рекомендованій дозі 20 мг тричі надобу була низькою (2,9%) та подібною у порівнянні з пацієнтами,котрі застосовували плацебо (2,9%). У ході 16-тижневого контро-льованого плацебо-дослідження застосування Реваціо пацієнтам удобових дозах від 20 мг до 80 мг додатково до внутрішньовенно-го введення епопростенолу при легеневій артеріальній гіпертензіїбуло порівняно з лікуванням пацієнтів, яким застосовували плаце-бо та епопростенол. Загальна частота припинення лікування черезвиникнення побічних ефектів становила в групі силденафіл/епоп-ростенол 5,2% порівняно з 10,7% в групі плацебо/епопростенол.Найчастішимими небажаними реакціями, які виникали (більшезначення, що дорівнює 10%) при застосуванні препарату Реваціопорівняно з плацебо, були головний біль, припливи крові, диспеп-сія, біль у спині, діарея і біль у кінцівках.

Передозування. У ході дослідження зі здоровими доброволь-цями при застосуванні окремих доз до 800 мг побічні ефекти булиподібні до тих, що спостерігались при нижчих дозах, але більшвираженіші. У випадках передозування повинна проводитись стан-дартна симптоматична терапія. Гемодіаліз, як очікується, не при-скорить кліренс, оскільки силденафіл зв’язаний з білками плазмиі не виділяється в сечу.

Особливості застосування. Внаслідок застосування Реваціопокращується толерантність до фізичних навантажень і знижуєть-ся середній легеневий артеріальний тиск. Силденафіл виявляє су-динорозширювальні властивості і, як наслідок, спричиняє незнач-не і транзиторне зниження артеріального тиску. Перед тим, як при-значити силденафілу цитрат, лікар повинен ретельно зважити, чиможе така судинорозширювальна дія препарату несприятливо впли-нути на пацієнтів з деякими супутніми станами, наприклад, напацієнтів з артеріальною гіпотензією у стані спокою (AT<90/50)


або із зневодненням, тяжким порушенням відтоку крові з лівогошлуночка та дисфункцією вегетативної нервової системи.

У період після впровадження препарату у широку медичнупрактику повідомлялося про серйозні серцево-судинні ускладнен-ня, які за часом збігаються з прийомом силденафілу: інфаркт міо-карда, раптову серцеву смерть, вентрикулярну аритмію, геморагіч-ний інсульт та транзиторну ішемічну атаку. У більшості пацієнтівмали місце попередні серцево-судинні фактори ризику. Такі випад-ки спостерігалися переважно протягом або відразу після сексуаль-ного навантаження, незначна частина — через короткий період післяприйому силденафілу без сексуальної активності. Інші випадки трап-лялися через години або дні після застосування силденафілу та сек-суальної активності. Таким чином, неможливо встановити прямузалежність таких випадків із застосуванням силденафілу, сексуаль-ною активністю, із супутніми серцево-судинними захворюваннями,комбінацією цих факторів або іншими факторами.

В усіх випадках застосування інгібіторів ФДЕ 5, до яких відно-ситься і силденафіл, у період після впровадження препарату ушироку лікарську практику було повідомлено про поодинокі ви-падки неартеріальної передньої ішемічної оптичної нейропатії(НПІОН), що є причиною погіршення зору або його втрати.Більшість пацієнтів мали такі фактори ризику, як низьке значенняспіввідношення площини екскавації до площини диска зоровогонерва («стиснутий диск»), вік більше 50 років, цукровий діабет,артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, гіперліпідемія ітютюнопаління. Жодного причинного зв’язку не було виявлено міжзастосуванням інгібіторів ФДЕ 5 і НПІОН. Лікарі повинні обгово-рити наявність підвищеного ризику виникнення НПІОН з особа-ми, в яких вже були зареєстровані симптоми НПІОН. Пацієнтиповинні бути попереджені про необхідність негайного зверненнядо лікаря у разі раптового погіршення зору.

Одночасне призначення силденафілу пацієнтам, які застосо-вують альфа-блокатори, в окремих схильних осіб може спричи-нити симптоматичну гіпотензію. Для того щоб мінімізувати мож-ливість розвитку ортостатичної артеріальної гіпотензії, пацієнти


повинні мати стабільну гемодинаміку під час терапії альфа-блока-торами перед початком застосування силденафілу. Лікарі повинніпорадити пацієнтам як діяти у випадку виникнення симптомів ор-тостатичної артеріальної гіпотензії.

Легеневі вазодилататори можуть значно погіршувати стан сер-цево-судинної системи пацієнтів, котрі мають оклюзивне уражен-ня легеневих вен. Через те, що нині немає клінічних даних щодозастосування Реваціо у пацієнтів з оклюзивним ураженням леге-невих вен, призначати препарат цим пацієнтам не рекомендується.

Безпека силденафілу не була досліджена у пацієнтів з виявле-ними спадковими дегенеративними вадами сітківки, наприклад,пігментним ретинітом (незначна частина пацієнтів мала генетичніпорушення ретинальної фосфодіестерази), тому цим пацієнтам Ре-ваціо слід призначати з обережністю.

Дослідження in vitro на тромбоцитах людини виявили, щосилденафіл підсилює антиагрегаційний ефект нітропрусиду на-трію. Немає жодної інформації про безпеку при застосуваннісилденафілу у пацієнтів з геморагічними діатезами або гостроюпептичною виразкою. Таким чином, для цієї групи пацієнтів сил-денафіл слід застосовувати з обережністю. Силденафілу цитратслід застосовувати з обережністю у пацієнтів з анатомічною де-формацією статевого члена (викривлення статевого члена, ка-вернозний фіброз, хвороба Пейроні) або у пацієнтів, схильнихдо пріапізму (з наявними серповидно-клітинною анемією,мієломною хворобою або лейкемією).

Частота виникнення носової кровотечі була вищою у пацієнтівз легеневою артеріальною гіпертензією, спричиненою захворюван-нями сполучної тканини (силденафіл 12,9%, плацебо 0%), ніж упацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією (сил-денафіл 3,0%, плацебо 2,4%), і була вищою в пацієнтів, котрі зас-тосовували силденафіл одночасно з антагоністом вітаміну К (пе-рорально) (8,8% проти 1,7%, які не застосовували одночасно ан-тагоніст вітаміну К).

Розділ 12. Статини в лікуванні легеневої гіпертензії285

Розділ 12

СТАТИНИ В ЛІКУВАННІЛЕГЕНЕВОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Статини були запропоновані як потенційний метод лікуваннялегеневої гіпертензії, виходячи з різноманіття механізмів їхньої дії,що включає антизапальні, антипроліферативні, проапоптотичні ха-рактеристики, а також медіатори відновлення ендотелієм вазоактив-них дій. В умовах експериментальної легеневої гіпертонії на пацю-ках, індукованої монокроталіном або гіпоксією, статини зменшува-ли легеневу гіпертонію, правошлуночкову гіпертрофію, структурнуперебудову легеневих судин і сприяли відновленню продукції ендо-теліальними клітинами окису азоту. Майбутні клінічні дослідженняз визначення ефективності статинів у пацієнтів з легеневою артері-альною гіпертонією варто розглядати як ймовірнісні. Поява інгібіторівредуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил-кофермента А (HMG-Co), абостатинів, зробила переворот у лікуванні гіперхолестеринемії. Стати-ни застосовуються для лікування серцево-судинних захворювань,при яких необхідно знизити рівень холестерину в сироватці крові.Ряд механізмів, завдяки яким статини приносять користь при су-динній патології, дали підставу застосувати їх у терапії легеневоїартеріальної гіпертонії. Ці механізми включають здатність статиніврегулювати проліферацію попередників ендотеліоцитів, експресіюендотелієм антитромботичних модуляторів, збільшення продукціїендотелієм окису азоту, пригнічення запалення й гіперплазії гладко-м’язових клітин стінок судин.


Розділ 13

ПОКАЗАННЯ ДО ХІРУРГІЧНИХ МЕТОДІВЛІКУВАННЯ ІДІОПАТИЧНОЇ ЛЕГЕНЕВОЇ

АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Балонна передсердна септостомія проводиться при важко-му стані пацієнтів як паліативний захід перед трансплантацією ле-генів. Дане втручання повинне проводитися тільки в спеціалізова-них центрах.

Трансплантація легенів або легенів і серця необхідна пацієн-там (ФК III і IV) із симптомами, які не піддаються лікуванню дос-тупними медикаментозними засобами. Трьох- і п’ятилітнє вижи-вання після трансплантації легенів або легенів і серця складає при-близно 55% і 45% відповідно.

Показання до трансплантації легенівабо комплексу легені-серце

Якщо всі можливості терапії легеневої гіпертензії, включаючинаявну недостатність правого серця зі створенням клапана висо-кого тиску на рівні передсердь (атріальна септостомія), вичерпані,то для окремих пацієнтів, як останній захід, залишається тількитрансплантація легенів або легені-серце.

Трансплантація серце-легені в даний час є єдиною можливі-стю нормалізації фізичного навантаження в пацієнтів з легеневоюгіпертензією. Незадовільні результати, особливо при ідіопатичній

Розділ 13. Показання до хірургічних методів лікування...295

легеневій артеріальній гіпертензії, у сукупності з дефіцитом до-норських органів пояснюють пошук в усьому світі альтернатив-них концепцій лікування.

Сучасний досвід центра трансплантації в Ганновері показує, щов пацієнтів з іЛАГ після трансплантації явно менш сприятливі прогно-зи, ніж у пацієнтів з муковісцидозм, емфіземою або фіброзом ле-генів. Однорічний строк виживання пацієнтів з іЛАГ після трансплан-тації становить 55%, через 5 років живими залишаються тільки 40%.

Ці дані роблять трансплантацію легенів у дітей особливо пробле-матичною, тому що не завжди можна розраховувати на неускладне-ний перебіг, і смерть із трансплантованими легенями часто буває змуками. Після постановки діагнозу іЛАГ у дітей необхідно зважитивсі альтернативні терапевтичні методи й запропонувати по можливостінайбільш оптимальну схему лікування. У майбутньому можливо транс-плантації легенів і серця-легенів будуть мати кращі результати й станеможливим хірургічне лікування легеневої гіпертензії.


Розділ 14

ПРОГНОЗ

Про тривалість клінічного перебігу первинної легеневої гіпер-тензії відомо мало, оскільки спочатку захворювання протікає май-же безсимптомно. Відповідно до ряду досліджень, хворі вмира-ють у середньому через 2-3 роки після постановки діагнозу.

Точніше всього очікувану тривалість життя можна визначитипо функціональному класу серцевої недостатності (класифікаціяНью-Йоркської кардіологічної асоціації).

При серцевій недостатності II і III функціонального класу се-редня тривалість життя становить 3,5 роки, IV — всього 6 місяців.Більшість хворих вмирають від правошлуночкової недостатності,або наступає раптова смерть, що досить є характерним для цьогозахворювання.

Несприятливі прогностичні ознаки — тиск у правому перед-серді вище 15 мм рт. ст. і серцевий індекс нижче 2 л/хв/м2.

Донедавна дані про рівень виживання при ідіопатичній ЛАГпрактично були відсутні. Прогноз у пацієнтів з нелікованою іЛАГпоганий. У групі зі 137 пацієнтів із ПЛГ (Великобританія) середнійчас виживання склав 3-4 роки. Середня тривалість життя при ідіо-патичній ЛАГ, зареєстрована фахівцями Національного ІнститутуЗдоров’я в США, становить 2,8 років. Дані Шотландії, отримані заперіод з 1986 по 2001 роки, говорять про зниження смертностіпри ідіопатичній ЛАГ. Дослідження у Франції дало подібні резуль-

Розділ 14. Прогноз297

тати. Дослідження Національних Інститутів охорони здоров’я по-казали 64% виживання на першому році хвороби й 48% виживан-ня через 3 роки з моменту постановки діагнозу. На результати невпливали вік, вік початку хвороби, стать, тривалість симптомів,позитивні тести на антинуклеарні антитіла, сімейний анамнез, ви-користання оральних контрацептивів, вагітність або паління. Упацієнтів з ПЛГ індекс ударного об’єму, серцевий індекс, тиск управому передсерді й середній тиск у легеневій артерії при катете-ризації мають прямий позитивний кореляційний зв’язок з вижи-ванням. Пацієнти, які піддаються тривалій терапії блокаторами каль-цієвих каналів, мають 95% шанс 5-літнього виживання, якщо од-ночасно застосовується лікування антикоагулянтами.

Епопростенол збільшив виживання пацієнтів, які не піддають-ся лікуванню вазодилататорами. Більшість хворих помирає відпрогресуючої правошлуночкової недостатності, а раптова смертьконстатована приблизно в 7% дорослих хворих.

Середня тривалість життя дітей від моменту постановки діаг-нозу при природному перебігу первинної легеневої гіпертензії ста-новить 2-3 роки. В 60% випадків діти вмирають від серцевої де-компенсації або раптово. Факторами ризику синкопе й раптовоїсмерті при первинній легеневій гіпертензії є артеріальна гіпотензія,ішемія міокарда, дисфункція синусового вузла.


Список літератури

1. Бабак О.Я. Особенности клинической симптоматики у больных с хро-нической постэмболической легочной гипертензией / О.Я. Бабак, Е.Крахмалова, Л.С. Вайейкова // Укр. терапевт. журн. — 2005. — N 4.— С. 9-13.

2. Белозеров Ю.М., Агапитов Л.И. Первичная легочная гипертензия удетей // Российский вестник перинатологии и педиатрии — 2005. — Т.50, №2. — С. 7-13.

3. Блокаторы кальциевых каналов в амбулаторном лечении больныхпожилого возраста с изолированной систолической гипертензией /Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Николенко В.Ю. и др. // IV Укр. конф.молодих вчених, присв. пам’ятi акад. В.В.Фролькiса.-К., 2003.-С. 94-95.

4. Игнатенко Г.А. Первичная легочная гипертензия: современный взглядна проблему //Архив клинической и экспериментальной медицины.— 2007. — Т.16, №2. — С.230-236.

5. Игнатенко Г.А., Синяченко О.В., Звягина Т.В., Гринь В.К. Роль окси-да азота в пульмонологии // Оксид азота в терапевтической практике.— Донецк: Юго-восток, 2001. — 58-66 с.

6. Задорін Є.М. Вплив блокаторів кальцієвих каналів на клінічний пе-ребіг різних варіантів судинної легеневої гіпертензії, стан NO-систе-ми та вільнорадикальні процеси ліпопереокислення: Автореф. дис...канд. мед. наук: 14.01.11 / Є.М. Задорін; Нац. мед. ун-т ім. О.О.Бого-мольця. — К., 2005. — 25 с.

7. Крылова Ю.О. Артериоло-капиллярный кровоток в легких и легоч-ная гипертензия при стандартной базисной терапии у больных бронхи-альной астмой: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.00.43 / КрыловаЮлия Олеговна; Дальневост. науч. центр физиологии и патологии ды-хания Сиб. отд-ния Рос. акад. мед. наук; Благовещенск: 2006. — 24 с.

8. Легочная гипертензия, эндотелиальная дисфункция и их коррекциялизиноприлом у больных с сердечной недостаточностью при сочета-нии ишемической болезни сердца и хронической обструктивной бо-лезни легких / С. А. Прибылов // Кардиология. — 2006. — Т. 46, N 9.— С. 36-40.

9. Обследование больного с легочной гипертензией в клинике сердеч-но-сосудистой хирургии: метод. рекомендации для врачей / Науч.центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулаева РАМН,Рос. мед. акад. последиплом. образования, Каф. сердечно-сосудистойхирургии; М.: НЦССХ им. Бакулева РАМН, 2008. — 64. — ISBN978-5-7982-0210-2

Список літератури299

10. Прибылов С.А. Диагностика, нейрогуморальные механизмы, лечениеэндотелиальной дисфункции и легочной гипертензии при сердечной не-достаточности различной этиологии в клинике внутренних болезней:автореф. дис.... д-ра мед. наук: 14.00.05 / Прибылов Сергей Александро-вич; Курск. гос. мед. ун-т; Воронеж: 2006. — 46 с.

11. Стан NO-системи в тромбоцитах крові хворих на ідіопатичну легене-ву гіпертензію та його зміни в умовах лікування блокатором кальці-євих каналів дилтіаземом / К.М. Амосова, А.В. Коцюруба, Є.М. За-дорін, Ю.І. Губський, Л.Ф. Конопльова // Доп. НАН України. — 2007.— N 8. — С. 183-189.

13. Ahmadi-Simab K, Kцhler A, Gross WL. Sustained success of therapywith inhaled iloprost for severe pulmonary arterial hypertension associatedwith systemic sclerosis and pulmonary fibrosis. Clin Exp Rheumatol.2007 Sep-Oct;25(5):760-2.

14. Aldashev A.A. et al. Phosphodiesterase type 5 and high altitudepulmonary hypertension. Thorax 2005; 60(8):683-7.

15. Arbustini E, Marziliano N, Porcu E, Pasotti M, Grasso M, Tagliani M,Disabella E, Diegoli M, Pilotto A, Ghio S, Campana C, D’Armini A,Viganт M. Gene symbol: BMPR2. Disease: Pulmonary hypertension,primary. Hum Genet. 2008 Feb;123(1):112-3.

16. Ashley-Koch AE, Elliott L, Kail ME, De Castro LM, Jonassaint J, JacksonTL, Price J, Ataga KI, Levesque MC, Weinberg JB, Orringer EP, CollinsA, Vance JM, Telen MJ. Identification of genetic polymorphismsassociated with risk for pulmonary hypertension in sickle cell disease.Blood. 2008 Jun 15;111(12):5721-6.

17. Barst RJ, Langleben D, Badesch D, Frost A, Lawrence EC, Shapiro S, etal. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selectiveendothelin-A receptor antagonist sitaxsentan. J Am Coll Cardiol 2006;47:2049-56.

18. Benedict N, Seybert A, Mathier MA. Evidence-based pharmacologicmanagement of pulmonary arterial hypertension. Clin Ther. 2007Oct;29(10):2134-53.

19. Bloodstream infections among patients treated with intravenousepoprostenol or intravenous treprostinil for pulmonary arterialhypertension — Seven sites 2003-2006. Morb Mort Wkly Rep 2007;56:170-2.

20. Bloom F.E. Neurotransmission and the central nervous system. In:Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. Eds.J.G. Hardman, L.E. Limbird. 10th edition. New York: McGraw-Hill2001;293-320.


ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ

1.У хворого К. 17 років з НЦД за кардіальним типом прове-дено ЕхоКГ. Структурної патології не виявлено. Знайдено мінімальнуфункціональну регургітацію на тристулковому клапані. Який сис-толічний тиск у стовбурі легеневої артерії є нормальним?

А. 20-30 мм рт. ст.В. 40-50 мм рт. ст.С. 60-70 мм рт. ст.D. 80-90 мм.рт. ст.E. 100-110 мм рт. ст.

2.У хворої С. 36 років зі скаргами на задишку, втому, біль угрудях, синкопальні стани, діагностовано ідіопатичну артеріальнулегеневу гіпертензію. Що є основним критерієм діагнозу «легене-ва артеріальна гіпертензія»?

А. Поява центрального ціанозуВ. Протодіастолічний шум пульмональної недостатностіС. Повна блокада правої ніжки п. ГісаD. Підвищення середнього тиску у легеневій артерії >25 мм

рт. ст. у спокої та >30 мм рт.ст. при навантаженніЕ. Зниження легеневої дифузії СО2 на 40-80% від належного

рівню

3.Хвора П. 42 років з ідіопатичною артеріальною легеневоюгіпертензією скаржиться на задишку, втому, біль у грудях, запа-морочення, що виникають під час звичайних фізичних наванта-жень. До якого функціонального класу легеневої гіпертензії згіднокласифікації NYHA/WHO (1998) належить хвора

А. IB. IIC. IIID. IVE. 0

Тестові завдання301

4.З якою частотою ідіопатична артеріальна легенева гіпертен-зія виявляється в популяції?

A. 1-4 випадки на 1 млн. населенняB. 30-50 випадків на 1 млн. населенняC. 300-400 випадків на 1 млн. населенняD. 2-5 тис. випадків на 1 млн. населенняE. 20-30 тис. випадків на 1 млн. населення

5.Яке співвідношення жінки/чоловіки серед хворих на ідіопа-тичну артеріальну легеневу гіпертензію?

A. 1/2В. 2/1С. 1/3D. 1/5E. 5/1

6.У хворої Р. 38 років зі скаргами на задишку, біль у грудяхта втому, що раніше приймала «тайські таблетки» для схуднення,виявлено легеневу артеріальну гіпертензію. Вживання яких фар-макологічних сполук може асоціюватися з розвитком цієї пато-логії?

А. амінорексВ. кокаїнС. фенфлюрамінD. мета-амфітоміниE. все перелічене

7.Наявність артеріоловенулярних анастомозів (шунтів) в ма-лому колі кровообігу є механізмом що:

А. підвищує насичення венозної крові киснемВ. перешкоджає значному підвищенню тиску в легеневому

стовбуріС. сприяє зниженню переднавантаження на правий шлуночокD. забезпечує трофіку легеневої паренхімиE. все перелічене


8.Які властивості є характерними для легеневих артеріол?A. зовнішній діаметр ?1000 мкм, з позалегеневою та внутріш-

ньоорганною локалізацієюB. зовнішній діаметр 100 - 1000 мкм, супроводжують брон-

хіоли та альвеолярні ходиC. зовнішній діаметр <100 мкм, розташовані на рівні альвео-

лярних перегородокD. зовнішній діаметр близько 8 мкм, становлять значну час

тину міжальвеолярних перегородокE. зовнішній діаметр >100 мкм, розташовані в міжчасточко-

вих прошарках сполучної тканини

9.Який тиск крові у судинах малого кола кровообігу віднос-но відповідних відділів великого кола?

A. більший в 2-3 разиB. більший в 4-5 разиC. менший в 2-3 разівD. менший в 5-7 разівE. дорівнює тиску у великому колі

10.Який нормальний тиск у лівому передсерді й великих ле-геневих венах?

A. 4-8 мм рт. ст.B. 15-18 мм рт. ст.C. 20-25 мм рт. ст.D. 30-35 мм рт. ст.E. 40-45 мм. рт. ст.

11.Збудження барорецепторів легеневих артерій в областібіфуркації легеневого стовбура, що виникає при підвищенні тискув малому колі кровообігу, призводить до наступних рефлекторнихзмін, що мають назву рефлексу Паріна:

A. тахікардія та підвищення тиску у великому колі кровообігуB. тахікардія та зниження тиску у великому колі кровообігуC. брадикардія та зниження тиску у великому колі кровообігу


D. брадикардія та підвищення тиску у великому колі кровообігуE. рефлекторна зупинка серця

12.Які з нижче наведених факторів підсилюють утворення ен-дотеліну-1?

A. простациклінB. простагландин Е2C. кортизолD. естрогениE. гепарин

13.Які з нижче наведених факторів зменшують утворення ен-дотеліну-1?

A. ангіотензин-ІІB. ацидозC. вазопресинD. простациклінE. тромбін

14.Синтез оксиду азоту, як одного з головних регуляторів су-динного тонусу, зокрема ендотелію відбувається у наступних мор-фологічних структурах:

A. гладком’язові клітини судинB. нейтрофілиC. нейрониD. макрофагиE. все перелічене

15.У хворого П. 62 років, що страждає на ХОЗЛ, знайдено по-рушення дифузійної здатності легенів (DLCO). Оберіть найбільш віро-гідний механізм цього явища з урахуванням характеру патології:

A. екстрапульмональний (обмеження рухомості діафрагми)B. знижування зв’язування з гемоглобіномC. підвищення зв’язування з гемоглобіномD. зниження трансмембранного переносуE. все перелічене


16.У хворого 22 років діагностована первинна легенева гіпер-тензія. Відомо, що в патогенезі цього захворювання лежить ремо-делювання і дисфункція ендотеліальних клітин.

Підвищення якої речовини відіграє важливу роль в розвиткупатогенезу цього захворювання?

A. Оксид азоту (NO)B. ПростациклінC. Ендотелін – 1D. ГістамінE. Адреномедуллін

17.Порушення продукції оксиду азоту є однією з основнихланок в патогенезі ідіопатичної легеневої гіпертензії. Які основніфункції оксиду азоту?

A. Підвищення тонусу легеневих судинB. Підвищення згортання кровіC. Зниження тонусу легеневих судинD. Зменшення агрегації тромбоцитівE.Зниження тонусу легеневих судин і зменшення агрегації

тромбоцитів

18.Хворий, що страждає на первинну легеневу гіпертензіювпродовж 5 років, госпіталізований в пульмонологічне відділен-ня у зв'язку з погіршенням стану. Назвіть один з декількох основ-них патофізіологічних феноменів в розвитку ремоделювання ле-геневих судин.

A. Редукція легеневого судинного руслаB. Збільшення продукції оксиду азотуC. Зменшення продукції ендотеліну - 1 ендотеліальними клітинамиD. Збільшення еластичності легеневих судинE. Збільшення продукції простацикліну

19.Зміна концентрації серотоніну, який синтезується з аміно-кислоти L -триптофана, відіграє велику роль в патогенезі легене-вої артеріальної гіпертензії.


Як змінюється його концентрація в крові і тромбоцитах прицьому захворюванні?

A. Концентрація серотоніну в плазмі крові і тромбоцитах збільшується

B. Концентрація серотоніну в плазмі крові і тромбоцитах зни- жується

C. Концентрація серотоніну в плазмі крові знижується, але в той же час підвищується в тромбоцитах

D. Концентрація серотоніну в плазмі крові підвищується, але в той же час знижується в тромбоцитах

E. Концентрація серотоніну в плазмі крові підвищується, а в тромбоцитах залишається без змін

20.Одним з патологічних процесів, що відіграє роль в рекон-струкції легеневих судин, є проліферація гладком'язових клітин.

Який чинник стимулює цю проліферацію?A. Підвищена експресія рецепторів потенціалзалежних Ca

каналів і збільшений приплив кальцію у клітиниB. Знижена експресія рецепторів потенціалзалежних Ca ка

налів і знижений приплив кальцію у клітиниC. Підвищена експресія рецепторів потенціалзалежних Na

каналів і збільшений приплив натрію у клітиниD. Знижена експресія рецепторів потенціалзалежних Na

каналів і знижений приплив натрію у клітиниE. Підвищений рівень оксиду азоту

21.Хворий Л. госпіталізований з важкою формою первинноїлегеневої гіпертензії. Назвіть ознаки ураження легеневих судин примаксимальному ступені ушкодження на тлі важкої форми легене-вої гіпертензії.

A. Фіброз інтими з початковим звуженням просвіту судинB. Гіпертрофія й гіперплазія медіїC. Гіперплазія інтимиD. Ангіоматозні ураженняE. Фібриноїдний некроз, некротизуючий васкуліт


22.Морфологічна класифікація уражень судин при легеневійгіпертензії відображає сучасне розуміння гістопатології легеневоїартеріальної гіпертензії.

Які два основні типи морфологічних судинних змін прийняторозглядати на сьогодні?

A. Легеневий капілярний гемангіоматоз і легенева венооклю- зивна хвороба

B. Тромботична артеріопатія і плексогенна артеріопатіяC. Ізольований артеріїт і фіброз інтими й гіпертрофія медіїD. Легеневий капілярний гемангіоматоз та ізольований артеріїтE. Тромботична артеріопатія і легеневий капілярний геманг-

іоматоз

23.Гладком'язові клітини стають гіпертрофованими, збільшу-ючи товщину артерій та артеріол при розвитку легеневої гіпертензії.

У якому шарі легеневих артерій виникають дані ураження?A. Ендотелію судинB. МедіїC. ІнтиміD. АдвентиціїE. Ендотелію судин та адвентиції

24.Вивчення морфологічної структури судин при легеневійгіпертензії допомагає

оцінити перебіг і тяжкість захворювання.Яке стовщення інтими є найбільш характерною ознакою ле-

геневої плексогенної артеріопатії?A. ЕксцентричнеB. Концентричне шаруватеC. Концентричне не шаруватеD. Будь-який з цих типівE. Жоден з цих типів

25.Легенева венооклюзивна хвороба є однією з форм пер-винної легеневої гіпертензії.


Опишіть типові морфологічні ознаки цієї форми.A. Плексиформні ушкодження, гіпертрофія медії, фібрино-

їдна дегенераціяB. Гіпертрофія медії і мускуляризація немускуляризованих

артерійC. Проліферація й фіброз інтими легеневих вен і венул з

повною оклюзією прекапилярних артеріол, реканалізовані тромби (ситоподібні ураження)

D. Новотвір тонкостінних кровоносних судин у легеневій па-ренхіміE. Ексцентричний фіброз інтими з гіпертрофією медії, тром-

би свіжі або організовані

26.Назвіть одну з найбільш рідкісних морфологічних формпервинної легеневої гіпертензії.

A. Легенева капілярна гіперплазіяB. Тромботична артеріопатіяC. Плексогенна легенева артеріопатіяD. Ізольована гіпертрофія медіїE. Ізольований артеріїт

27.Важливим кроком у процесі об'єктивізації й уніфікації діагностикилегеневої гіпертензії стало прийняття діагностичної морфологічної схеми.

Назвіть морфологічні ознаки тромботичної артеріопатії.A. Концентрична шарувата проліферація й фіброз, відсутність

тромботичних або плексиформних ураженьB. Ексцентричний фіброз інтими і гіпертрофія медії, тромби

які, пройшли організацію і реканалізаціюC. Новотвір тонкостінних кровоносних судин у легеневій

паренхіміD. Стовщення середньом'язової оболонки артеріїE. Набряк плеври, перегородок і гіпертрофія медії

28.До пульмонологічного відділення надійшов хворий з ви-раженою задишкою 45 за 1 хвилину. Подих поверхневий, ціаноз,


кашель з мокротинням. Цілеспрямований розпит допоміг устано-вити, що 3 дні тому відбулася нічна аспірація зубного протезу. Якеускладнення розвилося в хворого?

A.Хронічна дихальна недостатність.B.Тромбоемболія легеневої артерії.C.Аспіраційна пневмонія.D.Гострий бронхіт.E.Спонтанний пневмоторакс.

29.Хвора С., 45 років, продавець, страждає на ожиріння III сту-пеня. Раптово відчула біль за грудиною, серцебиття, задишку. Напе-редодні спостерігався біль, почервоніння і набряк лівої гомілки. Об-'єктивно – дифузійний ціаноз, набряклі шийні вени, задишка 46 за 1хв. Діяльність серця ритмічна, акцент і роздвоєння ІІ тону над легене-вою артерією, ЧСС 118 за 1 хвилину, АТ 90/60 мм рт.ст. ЕКГ – сину-сова тахікардія, синдром SIQIII, депресія сегмента STI-II, і підйомсегмента STIII. У грудних відведеннях – неповна блокада правої ніжкипучка Гиса. Для якого стану характерні ЕКГ-порушення?

A. Гіпертрофії лівого шлуночка.B. Інфаркту міокарда.C. Гіпертрофії правого передсердя.D. Гіпертрофії лівого передсердя.E. Гемодинамічного перевантаження правого шлуночка.

30.Хворий Д., 60 років скаржиться на задишку при мінімаль-ному фізичному навантаженні, кашель з невеликою кількістю сли-зуватого мокротиння. Курить і кашляє понад 35 років. Рік томуназад помітив набряки на ногах, з?явилася важкість у правомупідребер’ї. Об-но: теплий ціаноз. Над легенями коробковий відтінокперкуторного звуку, послаблений везикулярний подих, поодинокісухі хрипи. Тони серця приглушені, пульс 100 за 1 хв. Печінка на6-8 см нижче реберної дуги. Набряки гомілок. На ЕКГ: кут a=1000,у відведеннях III, аVF, V1-2 високі зубці R з депресією ST до 0,5мм косонисхідного характеру та двофазні Т (-/+), у лівих груднихвідведеннях глибокі зубці S, ширина QRS=0,08”. Вкажіть веду-


чий синдром ускладнюючий течію захворювання?A. Бронхообструктивний.B. Гострий коронарний синдром.C. Дихальної недостатності.D. Правошлуночкової серцевої недостатності.E. Лівошлуночкової серцевої недостатності.

31.Хворий О., 50 років переніс тромбоемболію дрібних гілоклегеневої артерії і інфаркт-пнемонію. Тривалий час страждає наварикозну хворобу нижніх кінцівок. Джерелом тромбів були гли-бокі вени гомілок. Лікар збирається призначити варфарин для проф-ілактики можливих емболій. На підставі якого лабораторного тес-ту лікар повинен визначити дозу варфарину?

А. На підставі часу згортання крові.В. На підставі АЧТВ.С. На підставі сироваткового рівня фібриногену.D. На підставі вихідного міжнародного нормалізаційного

відношення.Е. На підставі кількості тромбоціитів в периферичній крові.

32.Хворий Ф., 60 років скаржиться на кашель з гнійним мок-ротинням, важкість в правому підребер'ї, набряки на ногах. Ка-шель близько 15 років. Набряки на ногах відзначає більш 2-х років.Об'єктивно: стан хворого відносно задовільний. Дифузний ціаноз,акроціаноз. Над легенями сухі свистячі хрипи. Діяльність серцяритмічна, акцент ІІ тону на легеневій артерії, пульс 92 за 1 хв.,артеріальний тиск 145/90 мм рт.ст. Печінка на 10 см виступає з-підкраю реберної дуги. На ЕКГ – ознаки гіпертрофії правого перед-сердя і повна блокада правої ніжки пучка Гіса. Встановіть діагноз.

A. Ідіопатична легенева гіпертензія. Хронічне легеневе серце СН2Б.

B. Двобічна пневмонія. Хронічне легеневе серце СН2Б.C. Ішемічна хвороба серця СН2Б.D. ХОЗЛ. Хронічне легеневе серце СН2Б.E. Бронхіальна астма, хронічне легеневе серце Н2Б.


33.Хворий Р., 69 років скаржиться на задишку при мінімально-му фізичному навантаженні, кашель з невеликою кількістю слизува-того мокротиння, який турбує більш 20 років. Об-но: теплий ціаноз.Над легенями коробковий відтінок перкуторного звуку, послабленийвезикулярний подих, поодинокі сухі хрипи. Тони серця приглушені,пульс 100 за 1 хв. Акцент ІІ тону на легеневій артерії. Печінка на 6-8см нижче реберної дуги. Набряки гомілок. Встановлено діагноз: ХОЗЛ.Вторинна легенева гіпертензія. Яке неінвазивне дослідження доціль-но провести для визначення ступеня легеневої гіпертензії?

A. Пікфлоуметрію.B. Денситометрію.C. Біопсію.D. Селективну ангіопульмонографію.E. Ехокардіографію.

34.Хворий С., 57 років, скаржиться на задишку при помірно-му фізичному навантаженні з утрудненням видиху, що зникає післявідкашлювання мокротиння. Кашель понад 30 років. Курить. По-мірний ціаноз. При аускультації легень – послаблений везикуляр-ний подих, сухі свистячі хрипи. Показник ОФВ1 70% від належ-ного. Про що свідчить цей показник?

A. Про наявність бронхіальної обструкції.B. Про наявність набряку легень.C. Про наявність легеневої гіпертензії.D. Про наявність пневмосклерозу.E. Про наявність запальної інфільтрації легень.

35.Хворий П., 50 років, надійшов до відділення для обсте-ження з діагнозом ХОЗЛ 2 ступеня, емфізема легень, ЛН ІІ. Заданими реопульмонографії встановлена прекапілярна легеневагіпертензія. Про що свідчать дані реопульмонографії?

A. Про наявність бронхоспазму.B. Про наявність легеневої гіпертензії.C. Про наявність тромбів в порожнині правого передсердя.D. Про наявність пневмосклерозу.


E. Про наявність гіпервентиляційного синдрому.

36.У хворої, що знаходиться в хірургічному відділенні післяхолецистектомії на 8 добу гостро виникла задишка, стискуючий більза грудиною, серцебиття, спостерігалося запаморочення. При ог-ляді: стан хворої важкий, частота дихань 40 за 1 хв., дифузний ціа-ноз, набухання шийних вен, над легенями везикулярне дихання. ЧСС– 128 за 1 хв., АТ - 90/60 мм рт.ст. На ЕКГ – ритм синусовий, 130 захв., в І відведенні виражений зубець S, в ІІІ, ІІІвд – зубець q, деп-ресія сегмента ST в I-II відведеннях і підйом ST у III стандартномувідведенні. Тест на вміст тропоніну Т в сироватці крові негативний.Позитивний якісний тест на D-дімер. Що з хворою?

A. Тромбоемболія дрібних гілок легеневої артерії.B. Гострий інфаркт міокарда.C. Гостра лівошлуночкова серцева недостатність.D. Двобічна пневмонія.E. Бронхообструктивний синдром.

37.Хворий Ф., 70 років, три дні тому раптово відчув різку за-дишку, біль за грудиною. Сьогодні зранку з'явилося кровохаркання,підвищилася температура тіла до 38 градусів. При огляді: вираженийдифузійний ціаноз. ЧД - 28 за1 хвилину. Над легенями ліворуч унижньому відділі визначається тупий перкуторний звук, вислуховуєть-ся послаблений подих і шум тертя плеври. Тони серця приглушені,ЧСС 116 за хв., АТ - 90/55 мм рт.ст. В ділянці правої гомілки –варикозне розширення вен, набряк та гіперемія шкіри. На ЕКГ – по-вна блокада правої ніжки п. Гіса, ознаки перевантаження правогопередсердя (Р pulmonale). Встановлена тромбоемболія дрібних гілоклегеневої артерії, лівобічна інфаркт-пневмонія. Для уточнення локал-ізації джерела тромбів хворому необхідно провести:

A. КТ брюшної порожнини.B. УЗД вен гомілок.C. Фіброгастроскопію.D. КТ грудної порожнини.E. Спірографію.


38.Хворий Р., 69 років скаржиться на задишку при мінімаль-ному фізичному навантаженні, кашель понад 15 років. Об-но: теп-лий ціаноз. Над легенями коробковий відтінок перкуторного звуку,послаблений везикулярний подих, поодинокі сухі хрипи. Тони сер-ця приглушені, пульс 100 за 1 хв. Акцент ІІ тону і розщеплення йогов зоні проекції клапану легеневої артерії. Печінка на 6-8 см нижчереберної дуги. Набряки гомілок. При ЕхоКГ визначений середнійсистолічний тиск крові в легеневій артерії 45 мм рт.ст. Які значеннясистолічного тиску крові в легеневій артерії є нормальними?

A. >35 мм рт.ст.B. >80 мм рт.ст.C. >45 мм рт.ст.D. <25 мм рт.ст.E. >25 мм рт.ст.

39.Хворий Ю., 55 років, шахтар, курить. Знаходиться в онко-логічному відділенні після операції, що проведена 7 днів тому зприводу злоякісного новоутворення кишечника. При вставанні зліжка на 3-й день після операції, раптово відчув біль в грудях,задишку, кашель. Шкірні покриви блідні, губи ціанотичні. ЧДР 32за хв. Над легенями перкуторний звук легеневий, дихання жорст-ке везикулярне, хрипів немає. Акцент і роздвоєння ІІ-го тону налегеневій артерії. ЧСС 110 за 1 хвилину. АТ 80/50 мм рт. ст. НаЕКГ: ритм синусовий 115 за 1 хв., електрична вісь відхилена пра-воруч (кут ?+120о). У відведеннях ІІІ, avF, V1 – V3 негативнийзубець Т амплітудою до 2 мм. Вкажіть основний фактор ризикурозвитку тромбоемболії дрібних гілок легеневої артерії у хворого?

A. Вік.B. Стать.C. Наявність злоякісного утворення.D. Професія.E. Куріння.

40.Хворий Л., 70 років, три роки тому переніс великовогнище-вий інфаркт міокарду. В останні півроку збільшилася частота нападів


стенокардії напруги. Скаржиться на стискаючий біль за грудниною,серцебиття, відчуття перебоїв у серцевій діяльності, що виникли кількагодин назад. Хворий блідий, шкіра покрита холодним потом, АТ 80/40мм рт.ст., діяльність серця аритмічна (часті правошлуночкові екстраси-столи), ЧСС 130 за 1 хв., слабого наповнення, ЧД 28 за 1 хв. Лікарь«швидкої» припустив зовиток гострого інфаркту міокарду, ускладне-ний кардіогенним шоком. Однак, при надходженні до стаціонару буввиявлений прихований флеботромбоз (набряклість і біль лівої ноги, щовиникли 4 дні тому), а при динамічному ЕКГ- дослідженні з’явиласяблокада правої ніжки п. Гіса, відхилення кута серця праворуч на фоніпісляінфарктних рубцевих змін бокової стінки лівого шлуночка (пато-логічні Q) і появи негативних глибоких зубців Т в V1-V3, що дозволи-ло переглянути діагноз. Вкажіть остаточний діагноз.

A. Інфаркт міокарду (повторний).B. Кардіогенний шок.C. Нестабільна стенокардія.D. Тромбоемболія дрібних гілок легеневої артеріїE. Перикардит.

41.У хворого А., 39 років, що страждає на дилатаційну кардіом-іопатію з ознаками право- і лівошлуночкової серцевої недостатності,раптово розвинулася задишка до 33 за 1 хв., з?явився ціаноз губ. Ар-теріальний тиск 100/50 мм рт.ст. В нижніх відділах легенів дрібнопу-хирчасті хрипи з двох боків. Зміщена права і ліва межі серця. Варикоз-ної хвороби вен на нижніх кінцівках немає. На ЕКГ низькоамплітуднаЕКГ, негативні зубці Т в V1-V3, у II, III, aVF відведеннях – «гострі»,високі зубці Р. На рентгенограмі кардіомегалія, виявлене негомогеннетрикутної форми затемнення з чіткими контурами праворуч. Встанов-лена ТЕЛА дрібних гілок легеневої артерії, що ускладнена інфаркт-пневмонією. Вкажіть найбільш ймовірне джерело тромбоемболії.

A. Гомілки.B. Праве передсердя.C. Ліве передсердя.D. Лівий шлуночок.E. Верхня порожниста вена.


42.Хворий, що страждає на ДКМП 3 тижня тому перенесТЕЛА з успішним тромболізисом. Який засіб вторинної профілак-тики тромботочних ускладнень повинен застосувати лікар в по-дальшому цьому хворому.

A. Аспірин.B. Варфарин.C. Гепарин.D. Дипіридамол.E. Тіклопидин.

43.Хворий Т., 65 років, занедужав гостро, з'явилася важказадуха, біль в лівій половині грудної клітини, кашель, кровохар-кання. Через кілька годин підвищилася температура до 38,1о С.При огляді: положення змушене – сидить. Дифузний ціаноз і акро-ціаноз. Дихання поверхневе через біль в грудної клітині, ЧД-28 за1 хв. Над легенями ліворуч у нижньому відділі позаду визначаєть-ся тупий перкуторний звук, аускультативно – послаблений подих,шум тертя плеври. АТ 95/65 мм рт.ст. В області правої гомілкирозширена венозна сіть. На ЕКГ: електрична вісь серця відхиленапрворуч, кут ? =+92о. Неповна блокада правої ніжки пучка Гіса.Р “pulmonale”. Який метод дослідження необхідний у першу чергудля підтвердження діагнозу ТЕЛА?

A. Дослідження Д-дімера у крові.B. Аналіз крові.C. Аналіз мокроти.D. Бронхоскопія.E. Рентгенографія органів грудної клітини.

44.У хворого знайдені ознаки легеневого серця: пульсація вепігастральній області, зсув правої межи серця праворуч, пози-тивний симптом Ріверо-Корвальо. Чим ще може проявитися син-дром легеневого серця?

A. Задишкою с нападами ядухи.B. Шумом Грехем-СтіллаC. Акцентом 2-го тону над легеневою артерією.


D. Набряками на гомілках.E. Всім перелічуваним.

45.Хворий А., 46 років, скаржиться на задишку інспіраторногохарактеру при ходьбі, відчуття скутості в грудній клітці. Задишка тур-бує протягом останніх 2-3 років. З 30-річного віку хворіє анкилозую-чим спонділоартритом, різко обмежена рухливість в шийному і груд-ному відділах хребта, рухливість нижнього краю легких близько 2см. дихання везикулярне ослаблене, хрипів немає, подвоєння й ак-цент ІІ-го тону над легеневою артерією. На рентгенограмі: легені безпатології, розширення легеневої артерії. Який основний механізмрозвитку легеневої гіпертензії має місце у хворого?

А. Анатомічне зменшення кількості легеневих капілярів.В. Обструкція просвіту легеневої артерії.С. Гіповентиляція легенів.D. Збільшений тиск в легеневих венах.Е. Знижений тиск в легеневих венах.

46.Хворий А., 54 роки, скаржиться на задишку експіраторно-го характеру при підйомі на 2-й поверх, кашель з мізерною мокро-тою (переважно вранці). Кашель турбує з 25-річного віку. Об'єктивно:помірний дифузний ціаноз, чд - 24 за 1 хв. Форма грудної кліткинагадує діжку, розширення міжреберних проміжків, надключичніямки згладжені, тимпанічний відтінок перкуторного звуку, ослабле-не везикулярне дихання з подовженим видихом, розсіяні сухі хри-пи, акцент і подвоєння ІІ-го тону над легеневою артерією, систоліч-ний шум у мечовидного відростка, що посилюється на вдиху. Вположенні лежачи звертає на себе увагу розширення і систолічнапульсація яремних вен. Помірна набряклість гомілок. Виділіть сим-птоми, що відносяться до проявів легеневої гіпертензії?

A. ЗадишкаB. КашельC. Акцент ІІ-го тону над легеневою артерієюD. Ослаблення везикулярного диханняE. Сухі хрипи в легенях


47.Хворий 47 років, скаржиться на задишку на тлі фізичногонавантаження. В анамнезі хворіє на ХОЗЛ протягом 15 років. Об-но: дифузний теплий ціаноз, над легенями множинні сухі хрипи.Межи серцевої тупості зміщені вправо, акцент II тону над легене-вою артерією, систолічний шум біля мечоподібного відростка гру-дини. Печінка у краю реберної дуги. На рентгенограмі: збільшеніправі відділи серця, проксимальне розширення легеневої артерії.Тиск в легеневій артерії 48 мм рт.ст. На ЕКГ - RV1 - 9 мм, RV1+SV5- 12 мм, інверсія зубця T у V1-V2, P-pulmonale у I, II, III, aVF таправих грудних відведеннях. У хворого:

A. Декомпенсоване легеневе серцеB. Компенсоване легеневе серцеC. Серцева недостатність IIБ стадіїD. Серцева недостатність III стадіїE. Серцева недостатність IIА стадії

48.Хворий 26 років, обстежений в клініці з приводу вираже-ної легеневої гіпертензії. Етіологічний чинник не визначений. Якуназву має така форма легеневої гіпертензії?

A. Вторинна.B. Змішана.C. Ідіопатична (первинна)D. ПридбанаE. Ізольована.

49.У хворого виявлені ознаки ідіопатичної легеневої гіпер-тензії. Виберіть найвірогіднішу причину даного синдрому.

А. Ревматизм, комбінований порок мітрального клапануВ. Синдром нічного апноеС. Тромбоемболія легеневої артеріїД. ХОЗЛЕ. Сімейна легенева артеріальна гіпертензія

50.У хворої 23 років, з вираженою ексипираторною задиш-кою при фізичній нагрузці, анамнез без особливостей, при обсте-


женні відсутні ознаки паренхиматозного легеневого процессу, зах-ворювання серця, а також тромбоемболії легеневої артерії – запідоз-рена первинна легенева гіпертензія. Тиск в легеневій артерії 48 ммрт.ст. Найточніший спосіб визначення тиску в легеневій артерії - це:

A. Вимірювання центрального венозного тиску;B. Катетеризація правих відділів серця і легеневої артерії;C. Рентгенографія органів грудної порожнини;D. ЕхоКГ;E. Радіоізотопне сканування легенів;

51.Пацієнту з первинною легеневою гіпертензією було вирішенозастосувати препарати, що збільшують внутрішньоклітинну продукціюциклічного ГМФ. Які з наведених препаратів мають таки властивості?

A. СимвастатинB. БозентанC. СилденафілD. АмбризентанE. Оксид азоту

52.Який препарат є водночас і потужним вазоділататором, ізменшує фіброзування та гіпертрофію гладком’язових судин?

A. БозентанB. СитаксзентанC. АмбризентанD. Всі вищепереліченіE. Жодний з вище перелічених

53.Пацієнт має первинну легеневу гіпертензію і миготливу арит-мію з приводу чого приймає варфарин. Чи можна приймати вар-фарин з антагоністами ендотелінових рецепторів?

A. Ні, треба відмінитиB. Так, але треба відкорегувати відносно МНСC. Так, безконтрольноD. Так, але дозу треба зменшити на 10%E. Так, але дозу треба підвищити на 10%


54.Які обмеження застосування інгаляцій оксиду азоту не доз-воляють його використання в терапії ЛАГ?

A. Коротку тривалість ефекту через швидкий період напіврозпадуB. Незручність дозуванняC. Ризик утворення метгемоглобінуD. Ризик утворення нітратів і нітритівE. Все вищеперераховане

55.Які ефекти інгаляцій оксиду азоту можна очікувати упацієнтів з первинною легеневою гіпертензією?

A. Знижує фіброзуванняB. Зменшує кількість гладеньком’язових клітин судинC. ДіуретичнийD. Розслаблення легеневих судинE. Все вищеперераховане

56.Пацієнту з первинною легеневою гіпертензією призначенийсилденафіл. Прийом яких ліків протипоказаний при даній терапії?

A. НітрогліцеринуB. АспіринуC. ВарфаринуD. БозентануE. Вітаміну Е

57.Які клінічні ефекти статинів спостерігаються у пацієнтів зпервинною легеневою гіпертензією?

A. Підвищення синтезу оксиду азотуB. Зниження тонусу судин стінки і покращення функції ендотеліюC. Пригнічує ріст гладеньком’язових клітин судинD. Знижує тромбоцитоутворення у судинахE. Все перераховане

58.Пацієнт з первинною легеневою гіпертензією приймає сил-денафіл. З чим можна комбінувати силденафіл у цього пацієнта?

A. Епопростенол


B. ІлопростC. БозентанD. СимвастатинE. З будь яким з перерахованих

59.Пацієнт страждає на первинну легеневу гіпертензію. Йомупризначені блокатори ендотелінових рецепторів. Що відноситьсядо блокаторів ендотелін-рецепторів?

A. СимвастатинB. ІлопростC. ЕпопростенолD. БозентанE. Варфарин

60.Пацієнт страждає на первинну легеневу гіпертензію. Тера-пію було вирішено почати з інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу.Що відноситься до цих препаратів?

A. СимвастатинB. ІлопростC. ЕпопростенолD. БозентанE. Силденафіл

61.До традиційної медикаментозної терапії при ПЛАГ відно-сять застосування:

A. ПростаноїдівB. Блокаторів ЕТ рецепторівC. Інгібіторів ФДЕ 5 типуD. ДіуретиківE. Аспіріну

62.До сучасної медикаментозної терапії при ПЛАГ відносятьзастосування:

A. Антагоністів кальціюB. Дігоксину


C. ДіуретиківD. АнтикоагулянтівE. Інгібіторів ФДЕ 5 типу

63.Застосування якого з наведених препаратів варто уникатиу хворих на ПЛАГ у зв’язку з гальмуванням вазоділятуючого про-стацикліну?

A. ВарфаринуB. РофекоксібуC. ДігоксинуD. СілденафілуE. Фуросеміду

64.За наявності у хворого з ПЛАГ ознак правошлуночковоїсерцевої недостатності, обов’язковим є призначення:

A. ДіуретиківB. Протиаритмічних засобівC. АнтикоагулянтівD. Усіх препаратів, що зазначені вищеE. Жодного з препаратів, що зазначені вище

65.При призначенні хворим на ПЛАГ антагоністів вітаміну К,необхідним є моніторинг показника міжнародного нормалізацій-ного відношення (МНВ). Який рівень МНВ є оптимальним у такоїкатегорії хворих?

A. 0,5 – 1,5B. 1,0-1,9C. 2,0-3,0D. 3,1-4,0E. 4,1-6,0

66.Усім хворим з ПЛАГ рекомендовано проводити пробу наоборотність легеневої гіпертензії з вазоділятаторами короткої дії.Якій з наведених препаратів може бути застосований для прове-дення такої проби?


A. НітрогліцеринB. НіфедипінC. АденозінD. КаптопрілE. Гідралазін

67.Сучасне ставлення до використання антагоністів кальцію(АК) у хворих на ПЛАГ передбачає:

A. Призначення великих доз АК усім хворим на ПЛАГB. Призначення маленьких доз АК усім хворим на ПЛАГC. Призначення великих доз АК хворим, які демонструють

оборотність легеневої гіпертензії у пробі з вазоділятаторамикороткої дії і позитивний результат проби з АК.

D. Призначення великих доз АК усім хворим на ПЛАГ за наявності вираженої правошлуночкової серцевої недостатності.

E. Антагоністи кальцію протипоказані усім хворим на ПЛАГ

68.Який з антагоністів кальцію протипоказаний до застосу-вання у хворих на ПЛАГ через значний негативний інотропнийефект?

A. НіфедипінB. ВерапамілC. ДілтіаземD. АмлодипінE. Лацидипін

69.Який шлях уведення ілопросту може бути застосованийпри лікуванні хворих на ПЛАГ?

A. ПероральнийB. ІнгаляційнийC. ВнутрішньовеннийD. Підшкірне введенняE. Будь який з тих, що вказані вище.


70.Який шлях уведення трепростинілу може бути застосова-ний при лікуванні хворих на ПЛАГ?

A. ПероральнийB. ІнгаляційнийC. ВнутрішньовеннийD. Підшкірне введенняE. Будь який з тих, що вказані вище.

71.Яка кількість інгаляцій ілопросту є необхідною для одер-жання стійкого терапевтичного ефекту?

A. 1 інгаляція на добуB. 2-3 інгаляції на добуC. 4-5 інгаляцій на добуD. 6-12 інгаляцій на добуE. 13-20 інгаляцій на добу

72.Пацієнткам з ПЛАГ рекомендується уникати вагітності. Якийз методів контрацепції категорично протипоказаний при ПЛАГ?

A. Прийом комбінованих оральних контрацептивівB. Місцеве застосування сперміцидних речовинC. Застосування бар’єрного метода контрацепціїD. Хірургічна стерилізація жінки або її чоловікаE. Будь-який з методів, що зазначені вище є прийнятним.

73.Пацієнткам з ПЛАГ рекомендується уникати вагітності.Найбільш надійним методом контрацепції у такої категорії хворихвважається:

A. Прийом комбінованих оральних контрацептивівB. Місцеве застосування сперміцидних речовинC. Застосування бар’єрного метода контрацепціїD. Хірургічна стерилізація жінки або її чоловікаE. Будь-який з методів, що зазначені вище є прийнятним.


ВІДПОВІДІ ДО ТЕСТОВИХ ЗАВДАНЬ

1-A

2-D

3-C

4-A

5-B

6-E

7-B

8-C

9-D

10-A

11-C

12-C

13-D

14-E

15-D

16-C

17-E

18-A

19-D

20-A

21-E

22-B

23-B

24-B

25-C

26-A

27-B

28-C

29-E

30-D

31-D

32-D

33-E

34-A

35-B

36-A

37-B

38-D

39-C

40-D

41-B

42-B

43-A

44-E

45-C

46-C

47-B

48-C

49-E

50-B

51-C

52-D

53-B

54-E

55-D

56-A

57-E

58-E

59-D

60-E

61-D

62-E

63-B

64-D

65-C

66-C

67-C

68-B

69-E

70-A

71-D

72-A

73-D


Н а у к о в е в и д а н н яза редакцією

ІГНАТЕНКО Григорій Анатолійович

ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ПЕРВИННОЇЛЕГЕНЕВОЇ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Підписано до друку 23.08.2012.Формат 60х84/16.Папір офсетний. Друк офсетний. Гарнітура Times.

Обл.-вид. арк. 20,46. Ум. друк. арк. 18,63.Тираж 300 прим. Зам. № 256.

Державне підприємство«Ордена “Знак пошани” всеукраїнське державне

багатопрофільне видавництво “Донбас”».83015, м. Донецьк, пр. Б. Хмельницького, 102.

Свідоцтво про внесення до Державного реєстру суб'єктавидавничої справи ДК № 728 від 19.12.2001 р.

Віддруковано у друкарні ТОВ «Каштан».83017, м. Донецьк, б. Шевченка, 29.

Учбовий посібник

Documents

УДК 616.24:616.12-08.331.1-021.3-07-08(075.8)cardiology.dnmu.ru/Data/eBooks/LG_s.pdfлегенева артеріальна гіпертензія» (іЛАГ). Під ідіопатичною