με στόχο δράσης τις στερόλες με στόχο δράσης το κυτταρικό ...œΑΘΗΜΑΤΑ...The most overt distinction between fungal and mammalian

Αντιμυκητικά φάρμακα:-με στόχο δράσης τις στερόλες-με στόχο δράσης το κυτταρικό τοίχωμα-αναστολείς σύνθεσης νουκλεϊκών οξέων

Αναπλ. Καθ. Γ. ΒρυώνηΕργαστήριο Μικροβιολογίας

Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ

Ζυμομύκητες

Υφομύκητες

Δίμορφοι

CryptococcusCandida

Aspergillus Mucormycetes Dermatophytes

Histoplasma

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6f/Cryptococcus_neoformans_using_a_light_India_ink_staining_preparation_PHIL_3771_lores.jpg

Επιπολής Δερματοφυτικές σώματος, νυχιών, τριχωτού κεφαλής

Καντιντίαση δέρματος κόλπου-

βλεννογόνων

Συστηματικές (εν τω βάθει) Αφορούν όλο το σώμα, τα

όργανα και το αίμα Αποκτούν όλο και μεγαλύτερο

ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια λόγω αύξησης των ευπαθών ομάδων ασθενών

Μυκητιάσεις

Μεγάλη νοσηρότητα και θνητότητα

Ανάγκη για άμεση αντιμετώπισηΑπαραίτητη η γνώση της τοπικής επιδημιολογίας

για την έναρξη εμπειρικής αγωγής

Presenter

Presentation Notes

Superficial involves the skin, hair and nails. Does anyone remember another name for onychomycosis? (tinea unguium) All tinea infections can be treated topically except….. Capitus and onychomycosis Subcutaneous is confined to the dermis or adjacent structures, very rare unless in tropical or exotic locations Sebborrheic dermatitis: inflammatory condition, overproduction of cells and sebum, overgrowth of normal skin fungus (yeast). Dandruff is a symptom of sebborrheic dermatitis but not all dandruff is caused by fungal overgrowth. Dandruff is always confined to scalp, whereas s.d. can be around nose and eyebrows as well. Do you remember some OTC treatments: clotrimazole cream and tablet, miconazole. When would someone have complicated yeast infection? Diabetes (high blood sugar, yeast may flourished), immunocompromised, pregnancy, recurrent infx. Oral and topical treatment are therapeutically equivalent, oral preferred due to convenience

1. Σημαντικές φυλογενετικές διαφορές μεταξύ των διαφόρων μυκήτων

2. Οι μύκητες είναι ευκαρυωτικοί οργανισμοί όπως και τα θηλαστικά

3. Ανάγκη για καθορισμό (αναγνώριση) στόχου όπου η βλάβη που θα προκληθεί να μην είναι αναστρέψιμη, αλλά μυκητοκτόνος και να μη βλάπτει το ανθρώπινο κύτταρο.

Δυσκολίες για την παρασκευή του ιδανικού αντιμυκητιακού

Ομάδα Ουσία Τρόπος χορήγησης

Αλλυλαμίνες Ναφτιφίνη,

Τερμπιναφίνη

τοπικά

per os, τοπικά

Αντιμεταβολίτες Φλουκυτοσίνη per os

Αζόλες (ιμιδαζόλες) Μπιφοναζόλη

Βουτοκοναζόλη

Κλοτριμαζόλη

Εκοναζόλη

Κετοκοναζόλη

Μικοναζόλη

Οξικοναζόλη

Σουλκοναζόλη

Τερκοναζόλη

Τιοκοναζόλη

τοπικά

τοπικά

τοπικά

τοπικά

per os, τοπικά

τοπικά

τοπικά

τοπικά

τοπικά

τοπικά

Αζόλες (τριαζόλες) Φλουκοναζόλη

Ιντρακοναζόλη

Βορικοναζόλη

Ποσακοναζόλη

per os, iv

per os, iv, oral suspension

per os, iv

per os, iv

Ισαβουκοναζόληper os και iv

Ομάδα Ουσία Τρόπος χορήγησης

Εχινοκανδίνες Ανιντουλαφουγκίνη

Κασποφουνγκίνη

Μικαφουνγκίνη

iv

iv

iv

Πολυένια Αμφοτερικίνη Β

Λιποσωμιακή αμφοτερικίνη Β

Αμφοτερικίνη lipid complex

Αμφοτερικίνη Β colloidal dispersion

Νυστατίνη

iv, τοπικά

iv

iv

iv

τοπικά, per os

Άλλα Αμορολφίνη

Βουτρεναφίνη HCl

Ciclopiroxolamine

Γκριζεοφουλβίνη

Haloprogin

Tolnaftate

Undercylenate

τοπικά

τοπικά

τοπικά

per os

τοπικά

τοπικά

τοπικά

Το κυτταρικό τοίχωμα των μυκήτων: η σημαντικότερη διαφοροποίηση από τα ζωικά κύτταρα

mannoproteins

b1,6glucans

b1,3

chitin

ergosterol

b1,3 glucansynthase

Cellmembrane

Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999; Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

Presenter

Presentation Notes

The most overt distinction between fungal and mammalian cells is the cell wall of fungi. The uniqueness of this structure makes it a premier target of antifungal drugs. Although the cell wall was initially considered an almost inert cellular structure that protected the cell against osmotic offense, more recent studies have demonstrated that it is a dynamic organelle. The major components of the cell wall are glucan and chitin, which are associated with structural rigidity, and mannoproteins. Biosynthesis of β (1-3) glucans is under the control of a membrane protein complex, the glucan synthase. There are at least two subunits of this enzyme, one a catalytic subunit in the plasma membrane, the other a GTP-binding subunit that activates the catalytic subunit. In the periplasmic space, neosynthesized β 1-3 glucans are modified and associated to the other cell wall polysaccharides (chitin, galactomannan and β 1-3, 1-4 glucan) to produce the rigid three-dimensional network characteristic of the cell wall.

Ποιοί είναι οι στόχοι της αντιμυκητικήςθεραπείας;

Κυτταρική μεμβράνηΟι μύκητες χρησιμοποιούν κυρίως εργοστερόλη αντί της χοληστερόλης

Κυτταρικό τοίχωμαΑντίθετα από τα κύτταρα των θηλαστικών, οι μύκητες έχουν κυτταρικό τοίχωμα.

DNA σύνθεσηΟρισμένα φάρμακα ενεργοποιούνται επιλεκτικά από τους μύκητες , αναστέλλοντας την σύνθεση του DNA.

Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

Presenter

Presentation Notes

There are key differences between mammalian and fungal eukaryotic cells. This is the basis of drug selectivity.

Αντιμυκητικά με δράση στην κυτταρική μεμβράνη Κυτταρική μεμβράνη

Polyene antibiotics- Amphotericin B, lipid

formulations- Nystatin (topical)

Azole antifungals- Ketoconazole- Itraconazole- Fluconazole- Voriconazole- Posaconazole, - Isavuconazole- Miconazole, clotrimazole

(κλπ. τοπικής χρήσης)Allylamines

- terbinafineAtlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

Presenter

Presentation Notes

Above are antifungals which target the cell membrane. First of all we will look at the azole family. These drugs are far less toxic than amphotericin B.

Απομονώθηκε από τονStreptomyces nodosus

Μη υδροδιαλυτή Διαλυτή σε δεοξυχολικό

νάτριο Διαθέσιμη για IV χρήση ως

δεοξυχολικήαμφοτερικίνη B(Fungizone®)

Πολυένια - αμφοτερικίνη Β

Φάρμακο εκλογής για: Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα Μουκορμύκωση (ζυγομύκωση) Διεισδυτικές μυκητιάσεις που δεν ανταποκρίνονται σε

άλλα φάρμακα

Δράση της αμφοτερικίνης Β

Ergosterol

Amphotericin B

Cell Wall

Συνδέεται με την εργοστερόλη της

κυτταρικής μεμβράνης του

μύκητα.

Εκπόλωση μεμβράνης και σχηματισμός

πόρων.

Διαρροή ενδοκυττάριου περιεχομένου

Presenter

Presentation Notes

In the case of AmB - the compound has a affinity for ergosterol and the ability to become part of the lipid bilayer. By altering the distribution of ergosterol in the fungal cell membrane is causes disruptions in the cell membrane and the homeostasis of the fungal cell. While this is a very effective way to rapidly kill fungi there is a problem with this approach.

Δράση στην μεμβράνη των κυττάρων των θηλαστικών

Cholesterol

Amphotericin BThis can resultin a toxic effect of the host cells. AmB can damage host cellsparticularly in the kidneys.

Presenter

Presentation Notes

AmB also has affinity for cholesterol and potentially other sterols. This can result in a toxic effect of the host cells. As you well know AmB can damage host cells particularly in the kidneys. So while ergosterol can be a somewhat selective antifungal target - the exploitable difference in the fungal membrane is relatively limited.

Πρόβλημα δεοξυχολικής ΑΜΒ:Τοξικότητα

Άμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται κατά ή λίγο μετά την έγχυση πυρετός, ρίγη, ανορεξία, ναυτία, έμετοι, κεφαλαλγία σπανιότερα υπόταση, ερύθημα, αιθουσαίες διαταραχές,

αρρυθμία κ.α.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται μετά την έγχυση Τοπικά συμπτώματα, θρομβοφλεβίτιδα (συχνή) Νεφροτοξικότητα (συχνή) Νεφρική ανεπάρκεια Νεφροσωληναριακή οξέωση Βλάβη νεφρικής συμπύκνωσης Υποκαλιαιμία και απώλεια καλίου από τους νεφρούς Άλλες ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Αιματολογικές Αναιμία (συχνή) Θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, ακοκκιοκυτταραιμία (σπάνια)

Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια που προκαλεί η ΑΜΒ αποτελεί το κυριότερο πρόβλημα στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς














Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια που προκαλεί η ΑΜΒ αποτελεί το κυριότερο πρόβλημα στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς

Amphotericin B – Συνέργειες φαρμάκων

Ενίσχυση νεφροτοξικότητας Νεφροτοξικά φάρμακα Cyclosporine, aminoglycosides, foscarnet,

pentamidine Αντινεοπλασματικοί παράγοντες Cisplatin, nitrogen mustards

Presenter

Presentation Notes

Drugs which potentiate sodium loss or nephrotoxicity should be avoided.

Λιπιδιακές μορφές αμφοτερικίνης Β

Ribbon-like particlesCarrier lipids: DMPC, DMPGParticle size (µm): 1.6-11

Abelcet ® ABLC Amphotec ® ABCD Ambisome ® L-AMB

Disk-like particlesCarrier lipids: Cholesteryl sulfateParticle size (µm): 0.12-0.14

Unilaminar liposomeCarrier lipids: HSPC, DSPG, cholesterolParticle size (µm) : 0.08

DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholineDMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol

HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholineDSPG-Distearoyl phosphitidylcholine

λιπιδικό σύμπλεγμα με φωσφολιπίδια

1. Adapted from Hiemenz JW, et al. Clin Infect Dis. 1996;22(suppl 2):S133-S144.2. Adler-Moore J, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;49(suppl 1):21-30.3. Boswell GW, et al. J Clin Pharmacol. 1998;38:583-592.

Η αμφοτερικίνη B ενσωματώνεται σε διπλοστιβάδα φωσφολιπιδίων 1

Αρνητικά φορτισμένη εξωτερική επιφάνεια αυξάνει την χημική συγγένεια για τα κύτταρα των μυκήτων

Μόρια αμφοτερικίνης B παραμένουν εντός της λιποσωμικής διπλοστιβάδας παρά ελεύθερα

Η ελαττωμένη έκθεση στην ελεύθερη αμφοτερικίνη B εξηγεί, κατά ένα μέρος την χαμηλότερη τοξικότητα, του AmBisome2,3

Μόρια αμφοτερικίνης

Διπλοστοιβάδα φωσφολιπιδίων

ΕΓΚΑΡΣΙΑ ΤΟΜΗ ΛΙΠΟΣΩΜΑΤΟΣ

Presenter

Presentation Notes

This slide depicts a 3-dimensional cross-sectional representation of the AmBisome® liposome Small, unilamellar spherical vesicles < 100 nm (mean diameter, 60 to 70 nm)1,2 Phospholipid bilayer with amphotericin B intercalated within the bilayer The interior of the liposome does not contain active drug The external surface of the liposome is negatively charged, which greatly increases the affinity for fungal cells compared with neutral or positively charged liposomal surfaces Transition temperature (> 37°C) of the phospholipid components and the addition of cholesterol contribute to the stability of the liposome in vivo3 Amphotericin B molecules remain predominantly bound to the liposome rather than being released. Reduced exposure to free amphotericin B explains, in part, the lowered toxicity of AmBisome compared with conventional amphotericin B2,3 1.Hiemenz JW, Walsh TJ. Lipid formulations of amphotericin B: recent progress and future directions. Clin Infect Dis. 1996;22(suppl 2):S133-S144. 2.Boswell GW, Buell D, Bekersky I. AmBisome (liposomal amphotericin B): a comparative review. J Clin Pharmacol. 1998;38:583-592. 3.Adler-Moore J, Proffitt RT. AmBisome: liposomal formulation, structure, mechanism of action and pre-clinical experience. J Antimicrob Chemother. 2002;49(suppl 1):21-30.

• Άμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες, που εμφανίζονται κατά ή λίγο μετά την έγχυση

– φρίκια, ρίγος, πυρετός, φλεβίτιδα, υπόταση, αρρυθμία– Ανάλογα με τη σύνθεση

• Αθροιστική δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα:– K & Mg υπερκατανάλωση, αρρυθμία, αναιμία, νεφρική

ανεπάρκεια

• Παρόλα αυτά, σίγουρα πιό ασφαλή από AmB-D

Ούτε οι λιπιδιακές μορφές ΑΜ Βείναι χωρίς προβλήματα

AmB-D > ABCD > ABLC > LAMB

AmB-D > ABCD > ABLC > LAMB

Abelcet ® ABLC Amphotec ® ABCD Ambisome ® L-AMB

Presenter

Presentation Notes

What is an LBAP? Lipid-Based AmB prep… I introduced it now in the very fist slide. Arrhythmia is misspelled. Is the liver toxicity real? Done!

Τα σκευάσματα αμφοτερικίνης Β έχουν το ευρύτερο φάσμα από όλα τα αντιμυκητιακά

Οι λιπιδιακές μορφές αμφοτερικίνης Β αποτελούν σημαντικά φάρμακα στη φαρέτρα κατά των συστηματικών μυκητιάσεων

Τα Αmbisome και το Abelcet είναι οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες μορφές

Η δραστικότητα και ασφάλεια τους έχει μελετηθεί εκτενώς στην εμπύρετη ουδετεροπενία

Συνοπτικά ...

Αζόλες για συστηματικές λοιμώξεις

Ketoconazole (Nizoril) Itraconazole (Sporanox) Fluconazole (Diflucan) Voriconazole (Vfend)

Imidazole

Triazoles

“2η γενιά τριαζόλης”

Fluconazole Ketoconazole

ιμιδαζόλες 2 άτομα N, τριαζόλες 3 άτομα Ν

Χημική δομή:πενταμερής αζολικόςδακτύλιος που συνδέεται με δεσμό C ή N με άλλους αρωματικούς δακτυλίους

Presenter

Presentation Notes

The azoles are a very large group of synthetic agents, which includes drugs used in bacterial and parasitic as well as fungal infections. The majority are used as a topical treatment. The drugs listed here are the few which are suitable for systemic administration. The azoles are widely used because of their broad therapeutic window, wide spectrum of activity, and low toxicity. Members of the azole group have either an imidazole or triazole ring with N carbon substitution. Imidazole ring: five-membered ring structure containing two nitrogen atoms. Triazole ring: five-membered ring structure containing three nitrogen atoms. While ketoconazole was more widely used before the development of newer, less toxic, and more effective triazole compounds, fluconazole and itraconazole, its use has now been limited. Unfortunately, azoles are generally fungistatic (especially in Candida) and resistance to fluconazole is emerging in several fungal pathogens.

Azoles – Μηχανισμός δράσης

• Στους μύκητες, το ένζυμο του κυτοχρώματος CYP51A1 (family P450) απομεθυλάση 14-a της λανοστερόλης (lanosterol 14-a demethylase) μετατρέπει τη λανοστερόλη σε εργοστερόλη

Οι αζόλες συνδέονται με τo ένζυμο απομεθυλάση 14-a

της λανοστερόλης εμποδίζοντας την παραγωγή

εργοστερόλης

Presenter

Presentation Notes

The azoles inhibit the fungal P450 enzymes responsible for the synthesis of ergosterol, the main sterol in the fungal cell membrane. The azoles act through an unhindered nitrogen, which binds to the iron atom of the heme, preventing the activation of oxygen which is necessary for the demethylation of lanosterol. In addition to the unhindered nitrogen, a second nitrogen in the azoles is thought to interact directly with the apoprotein of lanosterol demethylase. It is thought that the position of this second nitrogen in relation to the apoprotein may determine the specificity of different azole drugs for the enzyme. The resulting depletion of ergosterol alters the fluidity of the membrane and this interferes with the action of membrane-associated enzymes. The overall effect is an inhibition of replication (ie. the azoles are fungistatic drugs). A further repercussion is the inhibition of transformation of candidal yeast cells into hyphae-the invasive and pathogenic form of the parasite. Since no drug acts with complete specificity, it is not surprising that the azoles also have some effect on the closely related mammalian p450 enzymes. These are a large family of haem proteins. Hepatic p450 enzymes are involved in the detoxification of drugs whereas extrahepatic enzymes play an important part in several synthetic pathways including steroid biosynthesis in the adrenal gland.

Ergosterol

Cell Wall

Οι Αζόλες παρεμβαίνουν στη βιοσύνθεση της Εργοστερόλης

Υπάρχει ένας βαθμός διασταυρούμενης αντίδρασης με ένζυμα του κυτοχρώματος p450 των θηλαστικών

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακαΠαρεμπόδιση της στεροειδογένεσης(ketoconazole, itraconazole)

Presenter

Presentation Notes

An alternative way to use ergosterol as a selective target has been to block the biosynthesis of this membrane component. This approach is more selective for fungi over the Amphotericin B approach. By reducing levels of ergosterol the cell becomes less viable. This may also be due to the accumulation of toxic intermediates in the ergosterol biosynthetic pathway. While the azoles effectively inhibit the growth of fungi they have had issues with lack of Aspergillus activity, static effects on Candida species and issues with drug interactions due to cross reactivity with mammalian P450 enzymes. Nevertheless, the azoles have been a very important addition to the antifungal arsenal.

Fluconazole

Καλά ανεκτή IV/PO formulations Καλή φαρμακοκινητική

μυκοστατικό Ανερχόμενη αντοχή Στενό φάσμα Αλληλεπιδράσεις με

άλλα φάρμακα (Drug interactions)

Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα

Presenter

Presentation Notes

Fluconazole is a triazole antifungal drug. It is marketed as Diflucan. It can be given orally or intravenously.

Fluconazole – φάσμα

Καλή δράση εναντίον C. albicans και C. neoformans Non-albicans πιθανόν ανθεκτικά Δερματόφυτα (π.χ. Trichophyton spp) Δίμορφοι μύκητες

C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosisC. tropicalisC. kefyr

Πάντα ανθεκτικόΕνδογενής αντοχή

Μερικές φορές ανθεκτικό

Presenter

Presentation Notes

Fluconazole is principally active against Candida spp. and Cryptococcus spp. However, the spectrum of activity is very wide and includes: 1)Dermatophytes e.g Trichophyton species 2)Dimorphic fungi 3)Some yeasts e.g. C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis and Cryptococcus neoformans. A limitation of the azoles is the emergence of resistance in fungi , especially Candida species to fluconazole. Non-albicans isolates are often more resistant to fluconazole compared to C. albicans isolates. Candida krusei is intrinsically resistant to fluconazole. Also, isolates of Candida glabrata often generate considerably high fluconazole MICs, with as many as 15% of isolates being completely resistant. Acquired resistance to fluconazole among C. albicans strains has been reported particularly in HIV-infected patients. Most, but not all, C. albicans strains resistant to fluconazole are cross-resistant to other azoles. There are a few reports of fluconazole-resistant strains of C. neoformans recovered from AIDS patients with relapsed meningitis. �Fluconazole has no meaningful activity against Aspergillus spp. or most other mould fungi.�

In vitro δραστικότητα και κατά των ανθεκτικών στη φλουκοναζόλη Candida spp., περιλαμβάνοντας και την C. krusei, καθώς και κατά Aspergillus spp, Fusarium spp και Talaromyces (Penicillium) marneffei

Δεν είναι δραστική έναντι ζυγομυκήτων

Ενδείξεις χορήγησης Σε συστηματική ασπεργίλλωση Σε διηθητικές λοιμώξεις από είδη Candida

ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη Σε σοβαρές λοιμώξεις από Scedosporium spp.

και Fusarium spp.

Βορικοναζόλη

ΒορικοναζόληΑνεπιθύμητες ενέργειες

Αναστρέψιμες διαταραχές οράσεως Διαταραχή ηπατικών ενζύμων Η μακροχρόνια χρήση της για χημειοπροφύλαξη

συνδέθηκε με εμφάνιση επιλοιμώξεων από ζυγομύκητες

Itraconazole

Ευρύτερο φάσμα από τη φλουκοναζόλη

δραστική έναντι ασπεργίλλων,δερματοφύτωνhistoplasma

Presenter

Presentation Notes

N substitution of the imidazoles such as ketoconazole has created a family of drugs called the triazoles that have the same MOA as imidazoles, a similar or broader spectrum of activity and less effect on human sterol synthesis. Pharmacodynamics—AUC/MIC Compared to ketoconazole, newer azoles have fewer drug interactions, broader spectrum, less hormonal inhibition (testosterone and glucocorticoids), better distribution into body fluids, less GI distress, and less hepatotoxicity

Itraconazole - ανεπιθύμητες ενέργειες

Διαταραχές γεύσης Ναυτία-έμετοι Οσμωτική διάρροια (ιδίως σε δόσεις > 400 mg/ημέρα) Μακροχρόνια συμμόρφωση δύσκολη


Χημική δομή: Παράγωγο της ιτρακοναζόλης

F

NN

N

F

O

ON NNNN

O

OH

H3C

H

H3C

•Οι διαφορές της δομής του μορίου με τις άλλες αζόλεςπροσδίδουν σταθερότητα στο μεταβολισμό λόγω ενισχυμένης σύνδεσης με τον υποδοχέα

Eλάχιστα υδατοδιαλυτή

Διαθέσιμη σε από του στόματος μορφή Πρόσφατα και iv μορφή

Πολύ ευρύ φάσμα δραστικότητας που καλύπτει ποικίλους ζυμομύκητες και υφομύκητες, όπως Candida spp, Aspergillus spp, Fusarium spp, Scedosporium spp, Bipolaris, και Zygomycetes

Λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα σε σχέση με τις άλλες αζόλες

Δεν έχει δοκιμαστεί εκτεταμένα στις καντιντιάσεις


Ποσακοναζόλη: Eνδείξεις χορήγησης

Διηθητική Ασπεργίλλωση σε ενήλικες ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην Αμφοτερικίνη Β ή την Ιτρακοναζόλη ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα

Φουσαρίωση σε ενήλικες ασθενείς με νόσο ανθεκτική στην Αμφοτερικίνη Β ή σε ασθενείς οι οποίοι είναι δυσανεκτικοί στην Αμφοτερικίνη Β

Για στοματοφαρυγγική καντιντίαση

Μια νέα ευρέως φάσματος τριαζόλη έναντι Ζυμομυκήτων Υφομυκήτων και Δίμορφων μυκήτων.

Έγκριση για θεραπεία Διεισδυτικής ασπεργίλλωση Μουκορμύκωσης

Πλεονεκτήματα: Διαθεσιμότητα ως υδατοδιαλυτή iv φόρμουλα Εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητα η per os χορήγηση Προβλέψιμη φαρμακοκινητική

Isavuconazole: ευρέως φάσματος τριαζόλη

Allylamines – Terbinafine

Αναστέλλουν τη σύνθεση της εργοστερόλης ουσίας απαραίτητης γιατην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων(μυκητοστατική δράση)

Προκαλούν συσσώρευση του σκουαλενίου που είναι άμεσα τοξικό γιατους μύκητες (μυκητοκτόνος δράση)

Αλλυλαμίνες (τερμπιναφίνη)

αναστολή της σύνθεσης της εργοστερόλης καλή απορρόφηση από το ΓΕΣ, συνδέεται σε υψηλό ποσοστό

στις πρωτεΐνες του πλάσματος και συγκεντρώνεται στο λιπώδη ιστό στο δέρμα, στα νύχια και στο σμήγμα.

Δεν εκκρίνεται με τον ιδρώτα, έχει ηπατικό μεταβολισμό και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται με τα ούρα

Χρήση: σε δερματο- και ονυχο- μυκητιάσεις δεν αναφέρεται αντοχή ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες αλλά έχει αναφερθεί

σύνδρομο Stevens-Johnson και χολοστατική ηπατίτιδα χορήγηση per os και τοπικά

Presenter

Presentation Notes

shows activity against all dermatophytes,22 but has much higher efficacy against Trichophyton species than Microsporum.29,33 At higher doses, terbinafine is more effective against M. canis but confers no advantage over griseofulvin,35 and prolonging treatment does not improve efficacy.36 In part, this is because for M. canis infection, the minimum inhibitory concentration for terbinafine (and to some extent itraconazole) can exceed the maximum concentration reported in hair, contributing to treatment failures.37 Additionally, terbinafine is not excreted in the sweat or sebum of prepubertal children, and cannot be incorporated into the hair shaft in children, so does not effectively reach the scalp surface where the arthroconidia are located in Microsporum infections, accounting for its relative inefficacy.38

Δερματοφυτίες τριχωτού κεφαλής

Μικρόσπορα – εξώτριχα στελέχη Γκριζεοφουλβίνη 1η επιλογή: ιτρακοναζόλη 2η επιλογή: φλουκοναζόλη

(περιορισμένη εμπειρία) 3η επιλογή: τερμπιναφίνη (πρέπει να

χορηγείται?)

Τριχόφυτα – ενδότριχα στελέχη Γκριζεοφουλβίνη 1η επιλογή: τερμπιναφίνη,

ιτρακοναζόλη, φλουκοναζόλη

Presenter

Presentation Notes

α. Η κλινική εικόνα μπορεί να υποδείξει τον παρασιτισμό της τρίχας? Ναί Εξώτριχα στελέχη (μικρόσπορα): τρίχες κομμένες Ενδότριχα στελέχη (τριχόφυτα): εικόνα μαύρων στιγμάτων

Δερματοφυτίες τριχωτού κεφαλής

Μικρόσπορα – εξώτριχα στελέχη Γκριζεοφουλβίνη 1η επιλογή: ιτρακοναζόλη 2η επιλογή: φλουκοναζόλη

(περιορισμένη εμπειρία) 3η επιλογή: τερμπιναφίνη (πρέπει να

χορηγείται?)

Τριχόφυτα – ενδότριχα στελέχη Γκριζεοφουλβίνη 1η επιλογή: τερμπιναφίνη,

ιτρακοναζόλη, φλουκοναζόλη

Presenter

Presentation Notes

α. Η κλινική εικόνα μπορεί να υποδείξει τον παρασιτισμό της τρίχας? Ναί Εξώτριχα στελέχη (μικρόσπορα): τρίχες κομμένες Ενδότριχα στελέχη (τριχόφυτα): εικόνα μαύρων στιγμάτων

Αντιμυκητιακά με δράση στη σύνθεση DNA/RNA

Cell membrane• Polyene antibiotics• Azole antifungals

DNA/RNA synthesis• Pyrimidine analogues- Flucytosine (Ancotil)

Cell wall• Echinocandins-Caspofungin acetate (Cancidas)

Presenter

Presentation Notes

Flucytosine is an anti-metabolite type of antifungal drug. It is a synthetic fluorinated pyrimidine which is available for intravenous infusion or oral administration. It is marketed as Ancotil.

Fluorinated pyrimidineΣχετίζεται με την φθοριο-Ουρακίλη (fluοrouracil)

Flucytosine

The drug is selectively toxic to fungi because mammalian cells lack cytosine deaminase.

5-fluorouridylic acid

5-fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP)-- DNA synthesis inhibitor (via inhibtion of thymidylate synthase)

Presenter

Presentation Notes

Mechanism of Action: 5FC itself has no intrinsic antifungal activity; its anti-mycotic activity results from the rapid conversion of 5-FC into 5-FU within susceptible fungal cells. 5FC enters fungal cells aided by cytosine permease enzyme. This system is energy dependent and coupled to a proton gradient. Once inside, it is converted to 5-fluorouracil (5FU) by the enzyme cytosine deaminase. The drug is selectively toxic to fungi because mammalian cells lack cytosine deaminase. Fungi lacking cytosine deaminase are not sensitive to 5-FC. 5-FU on the other hand, cannot be used as an antifungal drug, since it is highly toxic to mammalian cells and also because it is poorly taken up into fungal cells. After uptake of 5-FC into the fungal cell and conversion into 5-FU, two mechanisms can be distinguished by which 5-FU exerts its antifungal activity. The first mechanism: 5FU is converted by UMP pyrophosphorylase into 5-fluorouridylic acid (FUMP), which is phosphorylated further to FUTP. This is incorporated into RNA, resulting in disruption of protein synthesis. The second mechanism: 5FU is also converted to 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (fdUMP), a potent inhibitor of thymidylate synthase, which is a key enzyme in the biosynthesis of DNA, since this enzyme is a crucial source of thymidine . Thus, 5FC acts by interfering with pyrimidine metabolism, as well as RNA, DNA, and protein synthesis in the fungal cell. To summarise, it is converted intracellularly to: 5-fluorouracil (5-FU) 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP)-- DNA synthesis inhibitor (via inhibtion of thymidylate synthase) fluorouridine triphosphate (FUTP) -- RNA synthesis inhibitor 5-FC shows both fungistatic and fungicidal (higher concentrations) activity against yeasts. Only fungistatic activity was observed against Aspergillus fumigatus implying multiple modes of action.

Flucytosine Περιορισμένο φάσμα

Candida εκτός C. krusei Cryptococcus neoformans Aspergillus species

Συνέργεια με amphotericin B

Ανάπτυξη αντοχής όταν χορηγείται σαν μονοθεραπείαΑπαραίτητος ο συνδυασμός

Ανεπιθύμητες ενέργειες:• Όχι συχνές • Γαστρεντερικές διαταραχές• Αιματολογικές διαταραχές• παθολογικές ηπατικές εξετάσεις

Presenter

Presentation Notes

Much narrower spectrum of action than amphotericin B In most laboratories, an MIC of 20 ug/mL or less is considered susceptible for flucytosine

Cell membrane• Polyene antibiotics• Azole antifungals

DNA/RNA synthesis• Pyrimidine analogues- Flucytosine

Cell wall• Echinocandins-Caspofungin acetate (Cancidas)

Ατιμυκητιακά με δράση στο κυτταρικό τοίχωμα

Presenter

Presentation Notes

Flucytosine is an anti-metabolite type of antifungal drug. It is a synthetic fluorinated pyrimidine which is available for intravenous infusion or oral administration. It is marketed as Ancotil.

Κανδίνες(Εχινοκανδίνες-Πνευμοκανδίνες)

Αποτελούν μια νέα ομάδα αντιμυκητιακών Αναστολείς της συνθετάσης της γλυκάνης Στόχος που δεν υπάρχει στα κύτταρα των θηλαστικών

Μοναδικός μηχανισμός δράσης ώστε να μη παρατηρείται διασταυρούμενη αντοχή με τις αζόλες και τα πολυένια ,με τα οποία δυνητικά εμφανίζει συνέργεια

• Γνωστές και ως πνευμοκανδίνες λόγω της δραστικότητας τους και κατά της Pneumocystis jirovecii

Εχινοκανδίνες

Φάσμα Είδη Candida + non-albicans ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη Aspergillus spp. (όχι Fusarium, ζυγομύκητες κλπ. υφομύκητες) Όχι Cryptococcus neoformans

Presenter

Presentation Notes

The echinocandins are a recently-developed class of antifungal agents that interfere with fungal cell wall synthesis through the inhibition of glucan synthesis. The lack of glucan synthesis enzymes in mammalian tissue makes this an attractive target for antifungal activity. The mode of action of the echinocandins means they possess an unusual extended spectrum of activity. They are not active at all against Cryptococcus neoformans, since this pathogen has little or no β(1,3)-D-glucan synthase enzyme. On the other hand, they are very active against Pneumocystis carinii. (unlike other antifungal agents) because the wall of the ‘cyst’ form of this fungus contains β(1,3)-D-glucan synthase. They have a fungicidal action. There are currently three such agents at present, 1) Caspofungin 2) Micafungin 3) Anidulafungin Cilofungin, the first member of the group, reached clinical trials but was abandoned because of side effects associated with the carrier used for the parenteral formulation. A major breakthrough in antifungal therapy occurred in January 2001 with FDA fast track approval for the marketing of caspofungin (Cancidas ®), The unique action of this particular class of drug is very useful for 2 reasons: The echinocandins are active against Candida spp. isolates that are resistant to the azoles and amphotericin B. 2) Since their activity is specific to fungal cell walls, it bodes well for minimal toxicity.

Ergosterol

Η συνθετάση της γλυκάνης βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη και ευθύνεται για την

παραγωγή της β-(1,3)-D-γλυκάνης του τοιχώματος των μυκήτων

ΚανδίνεςΜηχανισμός Δράσης

Αναστολή της δράσης του ενζύμου συνθετάση της γλυκάνης (B-1,3 –D glucan synthase), το οποίο σχηματίζει πολυμερή στο κυτταρικό τοίχωμα. Αποτέλεσμα: λέπτυνση του κυτταρικού τοιχώματος και καταστροφή του κυττάρου.


Candida albicansC. glabrataC. guillermondiiC. kruseiC. parapsilosisC. pseudotropicalisC. tropicalisC. lusitaniae

Aspergillus sppHistoplasma capsulatumParacoccidiodes spCoccidiodes immitisPneumocystis jirovecii (πρώην carinii)

Φάσμα

Ιn vitro μελέτες έδειξαν δραστικότητα των κανδινών έναντι δημιουργίας βιομεμβρανών

(biofilms)Πιθανή προληπτική και θεραπευτική

ικανότητα των κανδινών στις καντιντιασικές λοιμώξεις που σχετίζονται με καθετήρα

Anidulafungin

ChemicalDegradation

HepaticMetabolism

Micafungin*

EnzymaticBiotranformation

Renal Elimination

Caspofungin

Hepatic Metabolism

ChemicalDegradation

1. ECALTA® SPC.2. Cancidas for Injection [package insert]. Whitehouse Station, NJ:

Merck & Co, Inc. February 2005.3. Mycamine for Injection [package insert]. Tokyo, Japan: Astellas

Pharma, Inc. June 2006.4. Balani S.K., Xu X., Arison B.H. et alDrug Metab Dispos.

2000;28:1274-1278.5. Raasch RH. Expert Rev Anti Infect Ther. 2004;2:499-508.

Φαρμακοκινητικό προφίλ των εχινοκανδινών

Εχινοκανδίνες – ανεπιθύμητες ενέργειες

Γενικά καλά ανεκτές Φλεβίτιδα, γαστρεντερικές διαταραχές, υποκαλιαιμία Παθολογικές ηπατικές εξετάσεις Caspofungin Συχνότερα παθολογικές ηπατικές εξετάσεις Συχνότερα πόνος και φλεβίτιδα κατά την έγχυση.

Ασφάλεια των εχινοκανδινών

Οι Εχινοκανδίνες έχουν πλεονεκτικό προφίλ ανοχής Η ανιντουλαφουγκίνη , η κασποφουγκίνη και η

μικαφουγκίνη προκαλούν παρόμοιες ή λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από το φάρμακο σύγκρισης1-3

1. Reboli AC, et al. N Eng J Med. 2007; 356: 2472-2482.2. Mora-Duarte J, et al. N Eng J Med. 2002; 347: 2020-2029.3. Kuse ER, et al. Lancet. 2007; 369: 1519-1527.

Presenter

Presentation Notes

All the echinocandins have a favourable tolerability profile in comparison with other antifungal agents The rates of common adverse events are shown in the supplementary slide

Κανδίνες - ΣυμπέρασμαΗ ασφάλεια και η καλή ανοχή οι σχετικά λίγες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα η συνεργική τους δράση με άλλα αντιμυκητιακά

τις καθιστούν ελκυστική επιλογή στη θεραπεία των συστηματικών μυκητιάσεων τόσο μόνες τους όσο και σε συνδυασμό με αζόλες ή αμφοτερικίνη Β

Γκριζεοφουλβίνη βενζολικό κυκλοεξάνιο που παράγεται

από Penicillium μηχανισμός δράσης: σύνδεση με τους

μικροσωληνίσκους και με τις σχετιζόμενες με αυτούς πρωτεΐνες και αναστολή της μίτωσης

δραστική στις τριχοφυτίες, στις δερματοφυτίες και στις ονυχομυκητιάσεις (στις τελευταίες προτιμώνται πιο δραστικά φάρμακα όπως η τερβιναφίνη και η ιτρακοναζόλη)

έχει καλή απορρόφηση από το ΓΕΣ παρουσία λιπαρής τροφής.

Συγκεντρώνεται στην κεράτινη στιβάδα, μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται με τους νεφρούς

ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες χορήγηση per os

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΙΠΟΛΗ ΜΥΚΗΤΙΑΣΕΩΝ

ΜΥΚΗΤΑΣΦΑΡΜΑΚΟ

Δερματόφυτα Candida Malassezia(Pityrospora)

Ιτρακοναζόλη + + +

Τερμπιναφίνη + +-

-

Φλουκοναζόλη + + +

Αντοχή στα αντιμυκητικά

Αντίθετα με τα βακτήρια, στους μύκητες δεν έχουν περιγραφεί πλασμίδια ή transposons που να ενισχύουν την αντοχή στα αντιμυκητικά.

Kanafani & Perfect, CID 2008, 46: 120-128

Αντοχή στη φλουκυτοσίνη παρατηρείται σε ασθενείς με εν τω βάθει καντιντίαση ή κρυπτοκόκκωση και μονοθεραπεία.

Αντοχή στις εχινοκανδίνες αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια θεραπείας και είχε σχέση με θεραπευτική αποτυχία. C.parapsilosis και C.guilliermondii έχουν ελαττωμένη ευαισθησία λόγω πολυμορφισμού της περιοχής Fks1p hotspot . Οι ίδιες μεταλλαγές και σε άλλα είδη μυκήτων.

Αντοχή στην αμφοτερικίνηΒ είναι σπάνια. Πρόσφατες αναφορές αυξανόμενων MICs σε στελέχη C. krusei και C. glabrata.Ενδογενής αντοχή συχνά παρατηρείται σε C. lusitaniae καιTrichosporon asahii.

Συχνότητα αντοχής

Σημαντική αντοχή στις αζόλες αναπτύχθηκε από στελέχη ασθενών με χρόνια στοματοφαρυγγική καντιντίαση και μακροχρόνια θεραπεία. Γενικά, αντοχή της C. albicans στις αζόλες είναι ασυνήθιστη σε άλλες καταστάσεις, όπως κολπική καντιντίαση ή καντινταιμία.

Αντοχή στην amphotericin B

Ελάττωση σύνδεσης με την εργοστερόλη λόγω: Ελάττωσης της συγκέντρωσης της εργοστερόλης Τροποποίησης του μορίου-στόχου

Aspergillus terreus: amphotericin B υψηλή θνητότητα

1. White et al. Clinical Microbiology Reviews, April 1998, p. 382-402, Vol. 11, No. 22. Pfaller MA 2006, Clinical Microbiology Reviews, 19 (2): 435-447.

Αντοχή στις αζόλες - Μηχανισμοί 1) Point mutations στο γονίδιο ERG11που κωδικοποιεί το CYP51A1

•Αλλαγή στην ποιότητα ή ποσότητα του ενζύμου•Ελαττωμένη πρόσβαση του φαρμάκου στο στόχο•Συνδυασμός

Ελαττωμένη συγγένεια (affinity) για αζόλες

2) Ενεργή απομάκρυνση της αζόληςμε την ενεργοποίηση δυο ειδών μεταφορέων (multidrug efflux transporters): Αυτούς που κωδικοποιούνται από τα MDR γονίδια (φλουκοναζόλη)και αυτούς της ATP-binding cassette superfamily που κωδικοποιούνται από τα CDR γονίδια (διάφορες αζόλες).

12 2

Presenter

Presentation Notes

FIG. 1. Molecular mechanisms of azole resistance. In a susceptible cell, azole drugs enter the cell through an unknown mechanism, perhaps by passive diffusion. The azoles then inhibit Erg11 (pink circle), blocking the formation of ergosterol. Two types of efflux pumps are expressed at low levels. The CDR proteins are ABCT with both a membrane pore (green tubes) and two ABC domains (green circles). The MDR protein is an MF with a membrane pore (red tubes). In a "model" resistant cell, the azoles also enter the cell through an unknown mechanism. The azole drugs are less effective against Erg11 for two reasons; the enzyme has been modified by specific point mutations (dark slices in pink circles) and the enzyme is overexpressed. Modifications in other enzymes in the ergosterol biosynthetic pathway contribute to azole resistance (dark slices in blue spheres). The sterol components of the plasma membrane are modified (darker orange of membrane). Finally, the azoles are removed from the cell by overexpression of the CDR genes (ABCT) and MDR (MF). The CDR genes are effective against many azole drugs, while MDR appears to be specific for fluconazole. Reprinted from reference 221 with permission of the publisher. ��

Αντοχή του Aspergillus fumigatus στις αζόλες

Αντικαταστάσεις αμινοξέων στο γονίδιο cyp51A.

Ελάττωση της εργοστερόληςστην κυτταρική μεμβράνη.

Αντοχές Aspergillus

Ανερχόμενη αντοχή στις αζόλες: UK (Manchester) και Ολλανδία.

Dutch study: 2000 isolates A. fumigatus over 14 y32 R in all azoles30 the same dominant mechanism: single aminoacid change in cyp51A gene

Snelders et al. 2008, PLoS Med. 5: e219

Υπερβολική χρήση αζολών στη γεωργία

Μηχανισμοί αντοχήςεχινοκανδίνες

1. Επίκτητες μεταλλαγές στα FKS1και FKS2 γονίδια σε είδη Candida και A. fumigatus

2. Ενεργοποίηση αντισταθμιστικών μηχανισμών (π.χ. PKC cell integrity pathway) με αύξηση της χιτίνης

Επίκτητη αντοχή και CandidaΟυσία

Στόχος

Μετάλλαξηγονιδίου-στόχου (απώλεια affinity)

Up-regulation στόχου(ανταγωνισμόςφαρμάκου και στόχου)

Αντλίες εκροής(μειωμένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση φαρμάκου)

Αζόλες

P450 demethylase

Candida Candida Candida


Glucan synthase

Candida

Επίκτητη αντοχή και CandidaΟυσία

Στόχος

Μετάλλαξηγονιδίου-στόχου (απώλεια affinity)

Up-regulation στόχου(ανταγωνισμόςφαρμάκου και στόχου)

Αντλίες εκροής(μειωμένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση φαρμάκου)

Αζόλες

P450 demethylase

Candida Candida Candida


Glucan synthase

Candida

Αντοχή σε αζόλες και κανδίνες συγχρόνως είναι ασυνήθιστη

Η C. glabrata: είδος Candida στο οποίο παρατηρήθηκε αντοχή σε αζόλες και κανδίνεςσυγχρόνως

…. Και ΌΧΙ μόνο…

Pfaller et al. Int J Antimicrob Agents. 2011 Apr 21.

Μηχανισμοί αντοχής

Candida auris

Νέο είδος Candida

Candida auris

Νέο είδος Candida

Συνήθως αντοχή σε FLU Υψηλές MIC σε VRC, ΑΜΒ, CAS Αντοχή στις 3 κυριότερες ομάδες αντιμυκητικών:

αζόλες, εχινοκανδίνες, ΑΜΒ

• Το είδος του μύκητα• Η τοπική επιδημιολογία• Προηγηθείσα αντιμυκητιακή αγωγή• Σοβαρότητα της λοίμωξης• Η ανοσολογική κατάσταση • Η ικανότητα του φαρμάκου να φτάνει επιθυμητά επίπεδα• Η εντόπιση και έλεγχος της λοίμωξης• Η ταχύτητα της κλινικής ανταπόκρισης• Η συνέπειες της υποτροπής• Η ασφάλεια/τοξικότητα του φαρμάκου• Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα• Μέγεθος/είδος αντοχής• Κόστος

Τι πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν για την επιλογή του κατάλληλου αντιμυκητικού

Σύνοψη

Διατίθενται αρκετά αποτελεσματικά αντιμυκητικάΤα παλαιότερα χαρακτηρίζονται από μεγάλη τοξικότηταΤα νεότερα είναι λιγότερο τοξικά και έχουν ευρύ φάσμαΑναπτύσσεται αντοχή, αλλά όχι όπως στα βακτήρια.Για τον έλεγχο των διεισδυτικών λοιμώξεων είναι

απαραίτητη η μελέτη της τοπικής επιδημιολογίαςΑνάγκη για νέα φάρμακα Απαραίτητες περισσότερες κλινικές μελέτες

Documents

με στόχο δράσης τις στερόλες με στόχο δράσης το κυτταρικό ...œΑΘΗΜΑΤΑ...The most overt distinction between fungal and mammalian