第二十五章肝炎病毒 (hepatitis virus, HV)

第二十五章肝炎病毒 (hepatitis virus, HV)

以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的一组不同种属的病毒。

临床表现相似：乏力、消化道症状、肝功能异常、部分有黄疸

甲型肝炎病毒（ HAV ）、乙型肝炎病毒（ HBV ）、

丙型肝炎病毒（ HCV ）、丁型肝炎病毒（ HDV ）、

戊型肝炎病毒（ HEV ）、 GBV-C/HGV 、 TTV

黄热病毒、 CMV 、 EBV 、风疹病毒等

Viral Hepatitis - Historical Viral Hepatitis - Historical PerspectivePerspective

Viral Hepatitis - Historical Viral Hepatitis - Historical PerspectivePerspective

other : GBV-C/HGV, TTV,???

AA

Viral hepatitis

Entericallytransmitted EE

BB CC DDParenterallytransmitted

肝炎类型甲型乙型丙型丁型戊型virus HAV HBV HCV HDV HEV

科小 RNA 病毒

嗜肝 DNA 病毒

黄病毒未定肝炎病毒

生物学性状

大小 (nm) 27 42 60 35 30-32

形状二十面体球状球状球状二十面体基因组 ssRNA dsDNA ssRNA ssRNA ssRNA

包膜 — +(HBsAg) + +(HBsAg) —

传播途径粪 - 口输血、性行为、垂直

输血、性行为、垂直

输血、性行为、垂直

粪 - 口

临床特点

潜伏期 2-6 w 1-6 w 2-10 w 1-6 w 2-8 w

急性 + + + + +

慢性 — + + + —

重症少少少经常妊娠携带者 — + + + —

诱发肝癌 — + + 不明确 —

预防

Ig 丙球蛋白 HBIg 丙球蛋白 — —

疫苗灭活或减毒重组 (HBsAg) — HBsAg —

一、甲型肝炎病毒（ hepatitis A virus ， HAV ）

• Feinstone 于 1973 年应用免疫电镜技术在急性期肝炎患者粪便中发现。

• 1982 年国际病毒命名委员会将其分类为小 RNA 病毒科肠道病毒属 72 型。

• 近年又被单列为肠道病毒科的嗜肝 RNA 病毒属（ heparnavirus ）。

• HAV 引起的甲型肝炎是急性肝炎，主要经过粪 - 口途径传播，可造成暴发或散发流行，潜伏期短，发病急，一般不转为慢性，亦无慢性携带者，预后良好。

形态与结构

一）生物学性状

衣壳 : 20 面体立体对称，分实心颗粒和空心颗粒两种；由VP1-VP4 等 4 种多肽组成，其中 VP1 是主要的衣壳蛋白，其抗原决定簇的 NT 抗体，能中和所有的 HAV 株。

1 个血清型， 7 个基因型。

球形颗粒，无包膜和突起 :

基因组 : 线状 +ssRNA，稳定性高。

易感动物和细胞培养


人、黑猩猩、狨猴、猕猴、恒河猴等灵长类动物对 HAV

易感，接种病毒后均可出现临床、生化和组织学上急性肝炎的改变，粪便内可检出病毒。

HAV 可用 Vero 细胞、人胚肾细胞、传代猴肾细胞 (FRhK-4 、 FRhK-6) 、人胚肺 2 倍体成纤维细胞和人肝癌细胞株 (PLC/PRF/S) 等分离培养。但不引起 CPE 。因此需用免疫荧光法或放射免疫法检出培养的 HAV 。

抵抗力


耐酸碱（ pH2-10）、耐热、耐有机溶剂。高压 (121 20 min)℃ 、煮沸 (5 min) 、干热 (180 1 ℃

h) 、 UV (1.1 瓦／ 1 min) 、甲醛 (1:4 000 、 37 3 d)℃ 以及氯 (10-5 ppm 、 30 min) 等处理均可使之灭活。鉴于 HAV 有相当大的抵抗力，因此对肝炎患者及其排泄物处理应特别小心。

传染源与传播途径

二）致病性与免疫性

传染源：多为患者和隐性感染者。患者潜伏期后期及

急性期的血液和粪便均有传染性。

传播途径：主要通过粪 - 口途径传播，或经粪便污染的

食物。未有患急性甲型肝炎的孕妇传染给胎儿的

病例。

传播方式

致病机制


HAV 主要侵犯儿童和青年，且多为隐性感染 ;

机体的免疫应答也参与了肝脏的损伤，即抗HAV(IgM 和 IgG) 在肝脏与 HAV 结合形成免疫复合物，或 Tc(CTL) 对感染病毒肝细胞的攻击所致。

HAV 的致病性粪－口途径传播

小肠淋巴结中大量增殖

入血并形成病毒血症

肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）

通过胆汁随粪便排出体外

感染后可产生持久免疫力。

早期： IgM ；同时，从粪便中检出 sIgA 抗体。

恢复期： IgG ，并可持续多年；

特异细胞免疫应答。

免疫性


甲型肝炎血清学变化过程

　　实验室诊断不依靠分离病毒

1. 血清学检查：检测抗 HAV 常用 RIA 和 EIA 法。检测抗HAV IgM 有助于早期诊断；测抗 HAV IgG 有助于流行病学调查；测粪便中抗 HAV IgA 也有助于诊断。

2. 病毒检测：潜伏期末期和急性期早期，取粪便用免疫电镜检测 HAV 颗粒；用放射免疫 (RIA) 或酶免疫 (EIA) 法检测HAV 的抗原。

3. 病毒核酸检测：应用 cDNA-RNA 分子杂交技术及 PCR 技术检测 HAV 的 RNA ，方法特异、敏感。用斑点杂交法可检出 10-9 mg核酸。

三）微生物学检查法

HAV 感染后以隐性感染和无黄疽型病例占多数，因此传染源较难控制。

预防：

一般性预防：搞好卫生，切断传播途径。

特异性预防：接种疫苗，

减毒甲型肝炎活疫苗 (H2 株和 L1 株 ) ；国外灭活疫苗（ HM175 株、 CR326-F 株），

HAV 基因工程疫苗正在研制中。

人工被动免疫：注射丙种球蛋白。

四）防治原则

治疗：甲型肝炎为自限性疾病，经治疗可痊愈，

不转慢性亦不留后遗症。

用药宜简。

四）防治原则

HAV引起的甲型肝炎是一个消化道传染病，传播途径为粪 - 口途径，甲型肝炎的过程是一个病毒消灭性的感染，无 HAV携带者，可用减毒活疫苗进行预防。

HAV总结

1989 年在美国夏威夷召开的国际肝癌会上，将肠道传播

的非甲非乙型肝炎病毒正式命名为戊型肝炎病毒，是戊

型肝炎（ hepatitis E ， HE ）的病原体。

戊型肝炎主要经粪－口途径传播常引起大流行，其临

床和流行病学特点类似甲型肝炎。

二、戊型肝炎病毒（ hepatitis E virus ， HEV ）

HEV 呈球形，无包膜，表面呈现锯齿状，类似杯状病毒。到目前为止，世界各地分离到的病毒只有一个血清型。 HEV 直径 27-38 nm ， 20 面体立体对称，核酸为线形 +ssRNA ，

易感染动物是猕猴，也可感染非洲绿猴、恒河猴、猫猴和黑猩猩等灵长类动物，口服或静注含有 HEV 病原材料均可使之感染。


•主要通过粪 - 口途径传播，饮水被病毒污染可造成水源性暴发流行，也可通过密切接触、食物污染等方式传播。

•患者多见于 20-40 岁成年人，潜伏期为 2-9 w ，多数患者于病后 6 w 即好转或痊愈。少数患者可表现为重症肝炎，甚至可导致死亡。孕妇感染时，发病率高，病情严重，常发生流产或死产。

•HEV 致病机制尚不明了，可能是病毒本身作用及机体免疫应答造成肝细胞损伤。

• 病后有一定免疫力。

二）致病性和免疫性

Symptoms

ALT

IgG anti-HEV

IgM anti-HEV

Virus in stool

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

11

12

13

Serological Course of HEV infectionT

iter

Weeks after exposure

1. 免疫电镜：

可取病人粪便标本进行常规免疫电镜检查 HEV颗粒。

2. 血清学方法

ELISA 或 Western印迹试验检测抗 HEV ，包括抗 HEV IgM

和抗 HEV IgG 。

3. HEV 核酸检测：

多采用 PCR法。可取患者粪便标本或血清标本检测 HEV RNA 。


原则上与甲型肝炎相同。主要措施是保护水源，防止被粪便污染，保证安全用水。在流行地区广泛宣传不喝生水，改善环境卫生和个人卫生，降低新患发病率。

免疫球蛋白预防无效。

本病治疗原则是早期发现，早期治疗。合并重症肝炎时按抢救暴发性肝功能衰竭的原则处理。

四）防治原则

嗜肝 DNA 病毒科（ hepadnaviridae ）；

是乙型肝炎病原体，主要经输血、注射、性行为和母婴传播。

起病徐缓，部分患者可转为慢性，少数还可导致肝硬化和肝癌。

三、乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus ， HBV ）

1963 年 Blumberg 在澳大利亚土著人血清中发现一种新抗

原，称为澳大利亚抗原（ Australia antigen ）；

1968 年确定这种抗原与血清型肝炎密切相关，称为肝炎

相关抗原（ hepatitis associated antigen ， HAA ）；

1970 年 D.S. Dane 在肝炎患者血清中发现具有传染性的颗

粒，即 Dane 颗粒（ Dane's particle ）。从而 HBV 被确认。

概述

a 小球形颗粒 (small spherical particle) ，直径 22 nm ，HBsAg ，不含 DNA 和 DNA 多聚酶，无感染性；

b 管形颗粒 (tubular particle) ，直径 22 nm ，长度在50-700 nm 之间，由小球形颗粒串联而成，无感染性；

c 大球形颗粒 (large spherical particle) ，即 Dane 颗粒，直径 42 nm ，有感染性。

形态与结构


Electron microscopy of hepatitis B virus-positive serum reveals 3 morphologically distinct forms of particles

spherical particle

(HBsAg)

Dane particle

(complete virion )

tubular particle

large spherical particle

Hepatitis B virus. Dane particle and incomplete particles that are Hepatitis B virus. Dane particle and incomplete particles that are found in patient's serum found in patient's serum

形态与结构


Dane颗粒是具有感染性的完整成熟的 HBV颗粒，直径为42 nm ，具有双层核壳结构：核心颗粒：直径为 27 nm 。颗粒内部：双股不完全环状 DNA 和 DNA 多聚酶。颗粒表面（内衣壳）：含有 HBcAg 和 HBeAg 。外壳（包膜）：厚 7 nm 。脂质双层：来源于宿主细胞包膜蛋白：病毒编码。含有 HBsAg 和 PreSAg

HBV 基因结构　　


HBV DNA 是由长链 L (负链 ) 和短链 S (正链 ) 组

成的不完全双链环状 DNA ，短链的长度相当于长

链的 50-85% 。

HBV DNA 长链有转录和翻译蛋白的功能，载有

病毒蛋白质的全部密码，有 4 个开放读码框架

(ORF) ，分别为 S 、 C 、 P 和 X区。

乙型肝炎病毒基因结构模式

S 区：衣壳蛋白。分别由 S 基因、 PreS1 与 PreS2 基因编码

HBsAg 、 PreS1 和 PreS2 Ag 。主蛋白 (main protein) ： HBsAg

中蛋白 (middle protein) ： HBsAg+PreS2Ag

大蛋白 (large protein) ： HBsAg+PreS2Ag+ PreS1Ag

C 区： C 基因和 preC 基因分别编码 HBcAg 和 PreC 蛋白

（是 HBeAg 的前体蛋白，经切割加工后形成HBeAg 并分泌到血循环中）。

P 区：最长， P 基因编码 HBV DNA 多聚酶。

末端蛋白区 (terminal protein, TP)

间隔区 (spacer)

聚合酶 /逆转录酶区 (DNA pol/RT)

Rnase H区。

X 区：编码 X 蛋白，可反式激活一些细胞的癌基因及病毒的基因等，可能与肝癌的发生有关。

HBV 复制周期

1. absorption, uncoating

2. dsDNA cccDNA

3. L- DNA mRNA

0.8kb HBxAg

2.1kb envelope proteins (HBsAg,PreS2)

2.4kb envelope proteins (HBsAg,PreS2,PreS1)

3.5kb P蛋白、 HBcAg 、 HBeAg前体蛋白

template for DNA replication(pregenomic RNA ， PgRNA)

4. PgRNA L- DNA S+ DNA dsDNA

5. virion packaging and release

抗原组成

外壳：

HBsAg：三种颗粒所共有，是机体受 HBV 感染的主要标志之一。

具有抗原性，能刺激机体产生保护性抗体，即抗 HBs 。

根据 HBsAg抗原性差异， HBV 可分为 adr/adw 、 ayr/ayw 等 4种血清型。血清型分布有明显的地区差异，并与种族有关。

如欧美主要是 adr 型，为 A 基因型；我国以 adr 、 ayw 为多见。


HBsAg 的 a抗原决定簇

•A抗原决定簇由 HBsAg 的 124-147位氨基酸组成，亲水

性强， 124/137 、 139/147 的半胱氨酸形成二硫键，构成

两个环状结构。

•连续性抗原决定基，细胞免疫和体液免疫。

•制备疫苗。

抗原组成

PreS1 和 PreS2：

存在吸附肝细胞受体的表位；

部分 PreS1与内壳的 HSP70 结合，使内外层衣壳紧密联系；

其抗原性比 HBsAg 更强，抗 PreS1 和抗 PreS2 通过阻断 HBV与肝细胞的结合而起抗病毒作用。


抗原组成

衣壳

HBcAg：• 主要定位于感染细胞核内，不易从患者血清中检出。• 也可在肝细胞膜表面表达，宿主 CTL 作用的主要靶抗原。• 抗原很强，能刺激机体产生抗 HBc ，但无中和作用。• 检出高效价抗 HBc ，抗 HBc IgM则表示 HBV 在肝内处于复制状态；

抗 HBc IgG则表示感染过 HBV 。


抗原组成

衣壳HBeAg：

可作为 HBV复制及血清具有传染性的标志。急性乙型肝炎进入恢复期时 HBeAg消失，抗 HBe阳性；

但抗 HBe亦见于携带者及慢性乙型肝炎血清中。


易感动物和细胞培养　


　只有黑猩猩对 HBV 易感，接种后可发生与人类相似的

急慢性感染。

体外细胞培养尚未成功。近年来应用基因克隆技术，

可使 HBV 基因转移给小鼠或转染细胞株。将病毒 DNA

导入肝癌细胞后，病毒可复制并在细胞中表达

HBsAg 、 HBcAg 和 HBeAg 。有此细胞株可持续地产生

Dane颗粒。

抵抗力


HBV 对理化因素的抵抗力相当强：

对低温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等均有抵抗性。

高压灭菌 (121 15 min)℃ 、 0.5% 过氧乙酸、 5%次氯酸

钠、 3%漂白粉液、 0.2%新洁尔灭等均可使 HBV 失去感

染性，但仍保持 HBsAg 的抗原活性。

HBV 的感染性与 HBsAg 的抗原活性并非一致。

传染源　

急性、慢性乙肝患者及 HBsAg 无症状携带者均为传染

源，特别是无症状的 HBsAg 携带者做为传染源危害性更大。


乙型肝炎主要是经血液或注射途径传播即非胃肠道的感染 (parenteral infection)：

1. 血液、血制品传播：有少数 HBsAg阴性、而 HBV DNA

阳性的血液仍可引起感染。

2. 医源性传播：通过注射、手术、采血、拔牙、内窥镜检查、预防接种、针刺、纹身、各种医疗器具、甚至工作人员的手，均可传播乙型肝炎。

传播途径


3. 母婴传播：主要是在围产期，分娩时新生儿经产道接

触或吸吞入含 HBV 的母血、羊水、或分泌物所致，少数

可由于宫内感染 ( ＜ 10%) ，也可通过母乳、体液或密切

接触而传播。　

4. 接触传播：日常生活中如共用牙刷、洗澡刷子、剃须

刀等可引起 HBV 感染。通过唾液传播的可能性也应受到

重视。性交，尤其男性同性恋亦可传播 HBV 。因此，在

西方国家将乙肝列为性传播疾病 (STD) 之一。尿液、鼻

液、汗液和粪 - 口传播的可能性很小。

致病机制


乙型肝炎的临床表现呈多样性，可表现为无症状病毒携带者、急性肝炎、慢性肝炎及重症肝炎等。 HBV 的致病机制，除了 HBV 对肝细胞直接损害外，主要是通过宿主的免疫应答引起肝细胞的病理改变的临床表现。

1．细胞介导的免疫病理损伤2．体液免疫所致的免疫损伤3．自身免疫所致的损伤

• 细胞免疫损伤– 肝细胞内出现 HBV抗原，细胞免疫强弱与临床过程轻重与转归密切相关

免疫力过强可出现重症肝炎，过低则是慢性肝炎

• 体液免疫损伤– 先天性无丙种球蛋白血症患者乙肝仍表现为典型的肝炎病变

– 免疫复合物沉积于肝内，诱生大量 TNF，导致重症肝炎，主要造成肝外症状表现

• 自身免疫损伤– HBV感染后，肝细胞自身抗原性改变，诱生自身免疫反应肝特异性脂蛋白抗原（ Liver specific protein, LSP）暴露

免疫性　　体液免疫：

抗 HBs ：中和体液中 HBV ，使其失去感染性。

抗 PreS2 ：封闭病毒与肝细胞表面的 PHSA受体，阻止

病毒吸附于肝细胞。

抗 HBe ：可与肝细胞表面 HBeAg 结合后，通过补体

介导而参与破坏病毒感染的肝细胞。

NT 抗体


细胞免疫：

主要依靠 CTL 。 CTL 对 HBV 感染的肝细胞 ( 靶细胞 ) 有直

接杀伤作用。据认为，针对 HBcAg 的 CTL 在清除 HBV 感

染的靶细胞中有较重要的作用。

免疫性


HBV 与原发性肝癌HBV 感染与原发性肝癌的发生有密切关系，其依据是：

①经流行病学调查表明，乙型肝炎患者及 HBsAg 携带者的原

发性肝癌发生率明显高于未感染人群（ 217倍）；

②用与 HBV 分子生物学相似的土拨鼠肝炎病毒 (WHV) 可诱

发土拨鼠原发性肝癌。而未感染鼠则无一只发生肝癌；

③用 HBVDNA探针与肝癌组织进行 Southern 印迹核酸杂交

时，获得阳性结果，说明肝癌细胞染色体上整合有 HBV DNA 。

Possible Outcomes of HBV Infection

3-5% of adult-acquired infections

95% of infant-acquired infections

12-25% in 5 years

6-15% in 5 years 20-23% in 5 years

Acute hepatitis B infection

Chronic HBV infection

Cirrhosis

Chronic hepatitis

Liver failureHepatocellular carcinoma

Liver transplant DeathDeath

采用血清学方法检测患者血清中 HBV抗原、抗体，

并根据这些标志进行分析判断。

近年来，临床上也常采用 PCR技术对乙型肝炎进

行辅助诊断。


检测 HBV 抗原、抗体常用的方法有 RIA 、 ELISA法，间接血凝、反向间接血凝，对流免疫电泳、双向琼脂扩散法等。

检测的项目主要是 HBsAg 和抗 HBs 、 HBeAg 和抗 HBe 、以及抗 HBc （两对半），必要时也可检测 PHSA 、 PreS1 和

PreS2 的抗原和抗体。

上述各项检查组成一套乙型肝炎病毒抗原抗体检测系统 (HBV 血清标志 ) 。


Symptoms

HBeAg anti-HBe

Total anti-HBc

IgM anti-HBc anti-HBsHBsAg

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Typical Serologic Course

Weeks after Exposure

Titre

Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery

IgM anti-HBc

Total anti-HBc

HBsAg

Acute(6 months)

HBeAg

Chronic(Years)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52

YearsWeeks after Exposure

Titre

Progression to Chronic Hepatitis B Virus InfectionTypical Serologic Course

1. HBsAg：感染性（ + ）；传染性（ + ）；抗 HBs： NT抗体，免疫力（ + ）；

2. HBcAg ： DNA复制标志，血清中（ - ），肝细胞核内（ + ）；抗 HBc：无中和作用，包括抗 HBc IgM ：体内有病毒复制，急性乙肝或慢性乙肝的急性发作期抗 HBc IgG：慢性过程或恢复期

3. HBeAg：感染性（ + ）；传染性（ + ）；恢复期（ - ）；抗 HBe：无中和作用，恢复期（ + ），携带者，慢性（ + ）；

4. PreS1 、 PreS2 和 PHSA受体：新感染（ + ）；抗 PreS1 、抗 PreS2： NT抗体，恢复期（ + ）；

HBsAg anti-HBsAg

HBeAg anti-HBeAg

anti-HBcAg

描述

+ - - - - 肝功正常为无症状携带者；肝功异常为正患乙肝

+ - + - - 同上，传染性强+ - + - + “大三阳”传染性最强+ - - + + “小三阳”急性感染趋向恢复- + - + +/- 肝炎恢复期- - - - + 感染过 HBV 或“窗口期”- + - - - 接种乙肝疫苗成功；

感染过 HBV已恢复

“ 两对半”及其临床意义

血清 HBV DNA检测

核酸分子杂交及 PCR技术检测 HBV DNA 可用于乙型肝

炎的诊断及流行病学调查。

常用斑点杂交法将特异的 HBV DNA探针与患者血清进行杂交检测血清中 HBV DNA ，方法敏感、特异，能测出 0.1-

1pg 核酸。

用 PCR技术检测患者血清中 HBV DNA, 在临床上也已用于辅助诊断，特别是定量 PCR能测出 DNA拷贝数量，可做为药物疗效的考核指标。

采取切断传播途径为主的综合性措施：

对乙肝患者及携带者的血液、分泌物和用具等要严格消毒灭菌；

严格筛选献血员，防止血液传播；提倡使用一次性注射器及输液器；

凡手术操作，使用接触过血液的医疗器械等也必须严格消毒，要防止病人与医务人员间的相互传播；

对高危人群要进行特异性预防。

四）防治原则

主动免疫

• 接种乙型肝炎疫苗是最有效的预防措施。

• 乙型肝炎疫苗是纯化的 HBsAg ，不含 HBV DNA ，具有良好免疫原性，而无感染性。

• 应用的疫苗有两种，即 HBsAg 血源疫苗和 HBV 基因重组疫苗。另有 HBsAg 多肽疫苗或 HBV DNA 疫苗均在研究之中。

四）防治原则

被动免疫乙肝免疫球蛋白（ HBIg ）是由含有高效价抗 HBs 人血清提纯而成，可用于紧急预防。主要用于以下情况：

① 医务人员或皮肤损伤被乙型肝炎患者血液污染伤口者；

② 母亲为 HBsAg 、 HBeAg阳性的新生儿；

③ 发现误用 HBsAg阳性的血液或血制品者；

④ HBsAg 、 HBeAg阳性者的性伴侣。

四）防治原则

HBV 小结

• 有包膜的病毒，有特异的肝组织亲嗜性

• HBV感染的细胞可释放大量的无 DNA 的 HBsAg颗粒

• 病毒的多种蛋白质共用一个基因序列骨架，但有不同的启

动子启动转录

• 基因组为部分环状双链 DNA，病毒含逆转录酶借环状的

RNA中间型复制

• HBV 的 DNA基因成分可整合到宿主染色体上

HCV 主要经血或血制品传播，目前占输血后肝炎的 80-90% ，在我国丙型肝炎流行率为 2.1% 。

其临床和流行病学特点类似乙型肝炎，但症状较轻，演变为慢性者多见，部分患者可发展为肝硬化或肝癌。

四、丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus ， HCV ）

• 1978 年 WHO 将非甲非乙型肝炎病毒按传播途径

分为肠道传播的非甲非乙型病毒和肠道外传播的

非甲非乙型肝炎病毒

• 1989 年进一步将前者命名为戊型肝炎病毒（ HE

V ），将后者命名为丙型肝炎病毒（ HCV ）

• 目前将 HCV 和庚型肝炎病毒（ HGV ）列入黄病

毒科（ Flavivurus ） Hepacivirus属

HCV 呈球形，其直径约为 30-60 nm ，外有

脂蛋白包膜。


核酸——单正链 RNA 、含 9 个基因区衣壳—— C 蛋白组成包膜——含 E1 、 E2/NS1 基因编码蛋白

形态结构


5’ 端 UTR 核酸序列保守性强，病毒株间差异小，可用于诊断。包膜蛋白区和非结构蛋白 1区基因易变异，包膜蛋白抗原性变异，不被抗体识别，病毒持续存在，易发展成慢性；单一的 ORF ，编码区位于 5’端，非编码区位于 3’

端。

基因结构

目前对 HCV尚不能通过血清分型，而根据 NS5 基因序列

同源性及亲缘关系分析可将世界各地分离到的毒株分为

6 个基因型， 11 个基因亚型 (a 、 b 、 c 表示 ) 。

准种： HCV同一基因亚型内不同基因异质性群体。 (E2)


基因分型

黑猩猩是 HCV唯一易感动物模型。

细胞模型为 JFH-1/HCVcc （ cell culture ）


HCV 对氯仿、乙醚等有机溶剂敏感， UV照射、 100

5 min℃ 、 20%次氯酸、福尔马林 (1:1000) 均可使HCV失活。

易感动物和细胞培养

抵抗力

• HCV 主要通过输血或血制品、注射、性交和母婴传播。

• 潜伏期为 2-26 w ，平均 7.4 w ，但由输血或血制品引起的丙型肝炎潜伏期较短，大多数在输血后 5-12 w 发病。大多数患者不出现症状或症状较轻，多为无黄疽型， 90%以上的患者演变为慢性肝炎，进而发展为肝硬变，甚至原发性肝癌。

•关于 HCV 感染的慢性化机制，目前认为 HCV 直接损害肝细胞、免疫病理损伤、细胞凋亡三个方面导致肝细胞破坏。


HCV 感染后：

抗 HCV IgM：出现较早，持续时间短；

抗 HCV IgG：出现较迟 (82 d) 。

保护作用不强（准种），常 HBV 、 HCV同时感染。


Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Recovery

Symptoms +/-

Time after Exposure

Tit

eranti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths

HCV RNA

Serologic Pattern of Chronic HCV Infection with Progression infection

Symptoms +/-

Time after Exposure

Tit

eranti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths

HCV RNA

1. 抗 HCV 抗体的检测

通过 ELISA 、放射免疫法检测抗 HCV IgG 或 IgM 。若抗 HCV IgM阳性时可对 HCV 感染进行早期诊断。

2.HCV RNA 检测

多采用 RT-PCR检测 HVC RNA 。该法敏感性和特异性好，可以提高 HCV RNA检出率，供诊断时做参考。


严格筛选献血人员和加强血制品的管理，控制输血传播。

其他预防措施同 HBV 。

免疫球蛋白有无预防作用尚无定论。

目前还无特异性防治对策， IFN-α联合利巴韦林。

四）防治原则

1977 年， δ 肝炎病毒（ hepatitis δ virus ），

1984 年， HDV ，丁型肝炎的病原体。

缺陷病毒，必须在 HBV 或其它嗜肝 DNA 病毒辅助下才

能复制，因此其致病必须同时有 HBV 感染，病情较单纯

感染 HBV 的患者严重。

五、丁型肝炎病毒（ hepatitis D virus ， HDV ）

• HDV 为直径 35-37 nm 的球形颗粒，核心含有环状 -

ssRNA 和 HDAg (δ抗原 ) 。 HDV 表面为 HBV 包膜，主要含有 HBsAg 。

• HDV 不能独立复制，须在 HBV 或其他嗜肝 DNA 病毒辅助下才能增殖。

• 抗基因组可编码 HDAg ，刺激机体产生抗 HD 。

• HDV仅有一血清型，敏感动物是黑猩猩、土拨鼠和北京鸭等。


HBsAg

RNA

antigen

•传播方式：与 HBV 基本相同，主要经输血或注射传播。与HBV相比， HDV母婴垂直传播少见，而性传播相对重要。

•由于 HDV 是缺陷病毒，而且其衣壳为 HBsAg ，从而决定了HDV 只能感染 HBsAg阳性者，其感染有两种形式：

共同感染 (coinfection)：与 HBV同时感染；

重叠感染 (superinfection)：在慢性乙型肝炎或 HBsAg

携带者的基础上再感染 HDV 。　


重叠感染

慢性HBV+HDV

联合感染

HBV+HDV

潜伏期

急性肝炎

肝硬化

暴发性肝炎

慢性丁肝

• HDV 致病作用主要是病毒对肝细胞的直接损伤，而机体免疫应答对丁型肝炎发病无明显影响。　

• HDV 感染后产生抗 HDV IgM ，抗 HDV IgG 。

• 丁型肝炎发展为慢性时，抗 HDV IgM 和 IgG 常呈持续高效价，可做为慢性丁型肝炎诊断指标。

• 抗 HDV 不能清除病毒，其作用还有待研究。


anti-HBs

Symptoms

ALT Elevated

Total anti-HDV

IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg

Serological Course of Acute HDV infection

Time after exposure

Tit

er

Jaundice

Symptoms

ALTTotal anti-HDV

IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg

Serological Course of HDV superinfection

Time after exposure

Tit

er

1. 血清学方法：

用 ELISA 或 RIA检测血清中 HDVAg 或抗 HDV 。

2. 核酸分子杂交法：

检测血清中 HDV RNA 。其浓度与 HDVAg平行。抗HDV 出现后， HDV RNA 转阴。 HDV RNA 的存在标志 HDV

复制以及血清有传染性。


目前尚无特效药物，据报道用重组 IFNα 或 γ 治疗丁型肝炎，可抑制病毒复制，且可改善临床症状。

预防原则与乙型肝炎相同，主要为严格筛选献血人员和血制品，防止注射或其它操作的医源性传染，开展卫生宣传教育，避免性传播。

四）防治原则

HAV 、 HEV甲戊经口入血流

隐急多见免疫久

甲肝助诊 IgM

预防活苗和丙球 HBV 、 HCV 、 HDV

血道为主乙丙丁，母胎性道可入侵

乙肝检测两对半，抗原抗 C示致病

抗 E 抗 S 表好转，肝功正常不必惊

免疫致病易转慢，疫苗三针注幼婴

目前，除公认的甲、乙、丙、丁和戊型肝炎外，尚存在可经肠道外传播而引起的急、慢性肝炎，统称为非甲～戊型肝炎。其中研究较多的是庚型肝炎病毒（ HGV ）和输血传染性病毒（ TTV ）。

它们对肝脏和肝外的致病性至今尚不能确定，特别是 TTV

的感染未发现对人体有致病性。从其分离的来源考虑，将GBV-C/HGV 和 TTV统称为新近发现的肝炎相关病毒（ Hepatitis-related viruses ）。

六、新近发现的肝炎相关病毒

A 、庚型肝炎病毒（ HGV ）

1995 年，美国科学家先后从输血后非甲 - 戊型肝炎病人

血清中获得的两株肝炎相关病毒核苷酸序列，分别命名为

GB 病毒 -C 和庚型肝炎病毒（ Hepatitis G virus, HGV ）。

后来发现二者是同一种病毒的不同分离株。由于至今尚未

正式命名，故有 HGV 、 GBV-C 及 GBV-C/HGV 之称。

传染源：

主要是庚型肝炎病毒感染者或病毒携带者。灵长类动物虽可感染该病毒，但其自然感染情况及其作为传染源的意义尚不清楚。

传播途径：

经血或肠道外传播。受血者、静脉内毒瘾者、接触血液的医务人员等感染率高。此外，也可经母婴传播性传播。

HGV 多为持续感染。由于传播途径相同， HGV 常与HBV 、 HCV 等重叠感染，但该病毒并不加重乙型和丙型肝炎的临床症状和肝脏酶学的变化，有研究表明合并HGV 感染的 HCV 感染者中，有些病人的 HCV 感染消失，ALT恢复正常，而 HGV 感染持续存在。因此，对 HGV

的致病性尚需进一步研究。

HGV 对干扰素敏感，故对 HGV 的治疗，特别对 HCV 和

HGV合并感染的病例可使用干扰素 (IFN)治疗。临床证明用病毒唑治疗庚型肝炎效果不佳。

B 、输血传染性病毒（ TTV ）

1997 年日本学者 Nishizawa 等应用代表性差异分析法

（ representational difference analysis, RDA ）从一名输血后非甲 -

庚型肝炎病人（ T. T. ）中克隆到一个 DNA片段，而且发现该

DNA 类似于病毒的基因组。

按病人姓氏缩写命名为 TT 病毒（ TT virus, TTV ），恰与经血

传播病毒 (transfusion transmitted virus,TTV)巧合。

TTV 主要通过输血或血制品传播，但也可通过粪 -口途径、唾

液飞沫、精液和乳汁等多途径传播。在一些动物血清中亦发现

了 TTV DNA 的存在，但其是否具有传染源的意义尚不清楚。

TTV 在人群中感染率高，据报道欧美等发达国家正常献血员

血清中 TTV DNA检出率约 33-76% ，在非甲－庚型肝病慢性

肝炎检出率为 46％。

TTV 常与 HCV 重叠感染。 TTV 感染一般表现为无症状携带

者，至今尚未发现 TTV 有引起肝炎或其他疾病的能力。因

此， TTV 是否有嗜肝性和致病性尚不明确，正在研究之中。

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第二十五章 肝炎病毒 (hepatitis virus, HV)

第二十五章肝炎病毒 (hepatitis virus, HV)