病毒性乙型肝炎首都医科大学附属北京佑安医院

病毒性乙型肝炎

首都医科大学

附属北京佑安医院

王曙照

病毒性肝炎现状

我国乙肝病毒感染者逾 1.2 亿 10%

乙型肝炎患者近 3 千万

每年近 30 万人死于肝炎或肝癌

北京市人口 7 ％为慢性 HBV 感染

病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高

乙型病毒性肝炎乙肝

（一）病原学

HBV 属嗜肝 DNA 病毒

土拨鼠肝炎病毒（ WHV ）

地松鼠肝炎病毒 (GSHV)

鸭乙型肝炎病毒（ DHBV ）

土拨鼠肝炎病毒（ WHV ）

地松鼠肝炎病毒 (GSHV)

鸭乙型肝炎病毒（ DHBV ）

世界上 20 亿人感染过 HBV约 4 亿慢性 HBV 感

染者75% 为亚洲人25-33% 患肝硬化或肝癌每年约 100 万人死于 HBV 感

染其中 50-85% 为中国人

HBV 感染的严重性

人类死亡原因的第 9 位

HBV 历史• 1965年 Blumberg—澳大利亚抗原• 1970年 Dane---Dane 颗粒 (HBV 颗粒）• 1973年 Kaplan---DNA 聚合酶• 1974-75年 Summers--- 阐明病毒的分子

结构• 1978-80---- 发展了嗜肝 DNA 病毒科

脱氧核糖核酸

1. HBV 形态结构

大球形颗粒（ Dane 颗

粒）

小球形颗粒

管形颗粒

乙肝病毒

• 乙型肝炎病毒（电镜）• DANE 氏颗粒直径 42NM 核心直径 27NM

• 乙肝病毒模式图• 显示 DANE 氏颗粒管型颗粒小球形颗粒

● Dane 颗粒 :42nm, 完整的 HBV 颗粒

● 小球形颗粒：直径 22 nm 数量最多

● 管形颗粒： 22×40～ 400 nm

后两者均为过剩的病毒外壳，仅含 HBsAg ，无感染性。

“空心汤团”

乙肝3. HBV 血清标志物及其临床意义

（ 1） HBsAg●出现时间： HBV 感染后 1～ 6 个月（潜伏期）

平均 70 天。

●持续时间：急性自限性肝炎： 6 个月内可消失急性自限性肝炎： 6 个月内可消失

慢性肝炎或慢性 HBsAg 携带者：可持续阳性慢性肝炎或慢性 HBsAg 携带者：可持续阳性

曾用名： HA 、澳抗

●HBsAg 有抗原性而无传染性

HBV

S 基因

整合肝细胞DNA 持续表达 “空心汤团”

HBsAg

乙肝

●HBsAg 的亚型 adr

adw

ayr

ayw

长江以北长江以北

长江以南长江以南

新疆、西藏、内蒙等新疆、西藏、内蒙等

乙肝（ 2 ）抗 -HBs●出现时间：急性感染后期或 HBsAg 消失

后

（窗口期）

●抗 -HBs 为保护性抗体（中和抗体）

其出现标志着 HBV 感染进入恢复期

●抗 -HBs 对相同 HBsAg 亚型的 HBV 再感染有免

疫力，但对不同亚型的 HBV 保护力不完全。

HBsAg:高滴度－高复制水平 ( 病毒感染间接证据）。低滴度－感染恢复期或病变高度活动 , 病毒和抗原已被部分清除。病毒变异－ HBsAg 抗原性改变。抗HBs: 感染趋向恢复。为保护性抗体。

（ 3 ） HBeAg 病毒复制：常与 DNA 一致 ,HBeAg ＋

慢乙肝多病变活动 . 阴性未必示病毒不复制。生物学意义：靶抗原之一 , HBe /cAg与HLA－ I 协同，诱导宿主免疫应答。免疫调节：阻断 CTL对HBc 相关表位的免疫活性。引起新生儿免疫耐受。成人期， HB将免疫攻击由感染的肝细胞转移开 , 高感染低应答状态。

乙肝

（ 4 ）抗 -HBe

●出现时间：随着 HBeAg 的消失而出现●抗 -HBe 的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗 -HBe 阳性者中， 16.3%～ 30%左右 HBV DNA

仍阳性可能与前 C 基因变异有关

抗 -HBe 阳性者中， 16.3%～ 30%左右 HBV DNA

仍阳性可能与前 C 基因变异有关

易加重病情、易演变为肝硬化

α-干扰素疗效亦较差

（ 5） HBcAg 乙肝

●HBcAg存在于 HBV 感染的肝细胞内或 DANE 颗粒核心中，抗原性极强，是 HBV 的结构蛋白。

一般血清学方法检测不到 HBcAg ，而只能检测到抗 -HBc

（ 6 ）抗 -HBc抗 HBc-IgM ：是 HBV 近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗 HBc-IgG ：凡“有过” HBV 感染者均可阳性

HBcAg 的免疫原性最强

持续时间： 6～ 18 个月

窗口期。

可终身阳性

抗HBc 产生早、持久、有较高的血清水平。 IgM 抗体－初次应答 .是感染后较早出现抗体 ,

高滴度或进行性增高－诊断急性乙肝金标准 , 或可鉴别急、慢性 HBV 感染 IgG 抗体－继发应答 , 为特异性反应 , 表示目前或过去已暴露于 HBV. 高滴度－现行感染 , 常与

HBsAg并存；低滴度抗 HBc －过去感染 , 常与抗 HBs并存

抗HBe 与抗 HBc 异同

HBe 抗体存在时间短于抗 HBc 。抗HBc有 IgM IgG IgA 型 HBe 抗体 IgG 一种 HBe 抗体是特异抗体抗HBc特异或非特异

（ 6） HBV DNA

是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、 PCR法

（ 7） DNAP（ DNA 多聚酶）：是逆转录酶

也是直接反应病毒复制的指标之一

乙肝

（ 8） HBxAg ：也可作为病毒复制的标志

HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水

平，并对宿主癌基因可能有激活作用。

乙肝●介绍三个概念

① “ 两对半” 乙肝五项 HBVm

② 血清抗原—抗体转换率： HBeAg 抗 -HBe

③ 大三阳，小三阳

常用转阴指标：血清 HBeAg 抗原—抗体

转换率 HBV DNA 阴转率

e 血清转换是HBV 感染的转换点 .

表明由免疫耐受转为免疫激活 ;由病毒复制趋于复制静止 ;由病变活动趋于稳定。

HBeAg － /抗HBe －慢乙肝的感染状态 : 可为病毒清除但无抗 HBe 应答 ; 或病毒一

时减少 ,e 抗原可再现 ; 前 C 变异不合成HBeAg.

乙肝

4. HBV 感染的常用研究模型

●HBV 人工培养尚未成功

●HBV 感染动物模型：黑猩猩、树鼩

●HBV 基因转染细胞株： G2.2.15 细胞

●转基因动物：转基因鼠

●其他嗜肝 DNA 病毒感染的动物模型

乙型肝炎病毒的抗原抗体系统

1.HBsAg--- 表面抗原

2.HBsAb--- 表面抗体

3.HBeAg---e 抗原

4.HBeAb---e 抗体

5.HBcAb--- 核心抗体

俗称两对半或

乙肝五项

大、小三阳是按数字顺序而定

澳抗

乙型肝炎病毒抗原抗体系统

出现时间：最早 1-2周，

最迟 11-12周

持续时间： 1~6周，最

长 20周

存在部位：各种体液和分泌物中如血液、

唾液、尿液等等

血清亚型：共 10 个亚型 adr ， adw， ayr, ayw

HBsAg-- 表面抗原

a-- 抗原决定族为群特异性，诱导所有亚型的保护

性免疫

D,y及 r,w— 两对抗原决定族为亚型特异性，仅诱导本

亚型的保护性免疫

HBV 感染标志，有抗原性，而无传染性

急性


HBsAb--- 表面抗体

出现时间： HBsAg 阴转后，疾病的恢复期出现。

持续时间： 10 年

意义：对同亚型的 HBV 再感染有免疫力

保护性抗体

急性

PreS1

PreS2

抗 PreS1 ：潜伏期（ + ）

抗 PreS2 ：急性期（ + ），有清除 HBV作用

紧接着 HBsAg 出现于血液中抗原

乙型肝炎病毒抗原抗体系统急性


• 出现时间：稍后于 HBsAg, 消失较早• 临床意义： 1.与 DNAP和 HBVDNA密切相关，是 HBV 复制和传染性的标志 2.若出现前 C 基因变异，病毒继复制，但不能产生 HBeAg

HBeAg---e 抗原

急性

是一种可溶性蛋白，一般见于 HBsAg 阳性血清


• 出现时间： HBeAg 阴转，与抗 HBs 同时出现

持续 1-2 年• 临床意义： 1 、病毒复制减少、传染性降低 2 、长期存在，提示 HBVDNA 已与宿主 DNA 整合

HBeAb—e 抗体

急性


HBcAg— 核心抗原 HBV 复制标记

存在部位：受感染的肝细胞核内

血液中的 HBV 颗粒，经处理后亦可检出

条件所限，临床不做此检查

急性


• 出现时间： HBsAg 出现后 3-5周• 临床意义：低水平 HBV 感染时，血清中可单独出现

– 抗 HBc-IgM ： 1 、乙型肝炎急性期 2 、慢性肝炎急性发作期– 抗 HBc-IgG ： 1 、低滴度 --既往感染的标志， 2 、高滴度 --HBV 活动复制

Window phase HBsAg（ - ），抗 HBs 未出现

仅抗 HBc（ + ）或伴抗 HBe（ + ）

HBcAb— 核心抗体急性

滴度抗 -HBc

抗 -HBe

5 6

0 1 2 3 4 1 5 10

HBsAg

HBeAg

月年

乙型肝炎病毒抗原抗体系统慢性

病期HBsAg

HBsAg

HBeAg

HBeAb

HBcAb

+

+

+

+

+

+

HBV DNA

病毒感染最直接、特异、灵敏的指标

游离型 HBVDNA: 与HBeAg几乎同时出现于血液中

整合型 HBVDNA ：慢性 HBV 感染时可整合到肝细胞基因组中

具有逆转录酶活性，直接反应病毒复制能力的指标

病毒复制的标志具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水

平，并对宿主癌基因可能有激活作用。

DNA 聚合酶（ DNAP)

HBxAg

此两项不作临床常规检查

滴度HBsAg

HBsAb

HBeAg

-IgMIgG

窗口

期

HBeAb

HBcAb

0 1 2 3 4 5 6 12 24 病期HBsAg

HBsAb

HBeAg

HBeAb

HBcAb

+

+

+ +++

+

+

+

潜伏期、急性期恢复期恢复后期


急性

时间 ( 月）

滴度

o 1 2 3 4 5 6 12 24

HBsAg

时间 ( 月）

滴度

o 1 2 3 4 5 6 12 24

HBsAg

HBsAb


时间 ( 月）

滴度

o 1 2 3 4 5 6 12 24

HBsAg

HBsAb

HBeAg


时间 ( 月）

滴度

o 1 2 3 4 5 6 12 24

HBsAg

HBsAb

HBeAg

抗 HBe


时间 ( 月）

滴度

o 1 2 3 4 5 6 12 24

HBsAg

HBsAb

HBeAg

-IgMIgG

窗口

期

HBeAb

HBcAb


慢性 HBV 感染血清学变化

HBeAg ＋＋－－－

抗HBe －－＋＋＋

HBV DNA ＋＋＋，变异－

免疫状态耐受活动活动静止

传染性高中中低

乙肝（二）流行病学

1. 传染源：主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者

2. 传播途径：

水平传播水平传播

最主要途径是注射或粘膜接触含 HBV 的血液及分泌物

性传播：不少见。

密切接触：有可能

饮食传播：可能性小。

乙肝

垂直传播垂直传播

主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触

经胎盘及生殖细胞传播：有可能

医源性传播医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格

垂直传播是我国 HBV 感染的主要模式

乙肝

3. 易感人群（ 1 ）感染者年龄高峰：低发病区： 20～ 40岁

高发病区： 4～ 8岁

（ 2 ）男女感染率相近，但发病者男多于女

（ 3 ）感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性 HBV 携带状态（免疫耐受）。

（ 4 ）感染后对相同 HBsAg 亚型的 HBV 再感染有持久免疫力，但对不同亚型的保护力不完全。

乙肝

4. HBV 感染的地理分布●高流行区 : 我国、东南亚 ,HBsAg 携带率 8－ 20％

● 中流行区 :东欧 ,日本，前苏联 HBsAg 携带

率 2－ 7 ％

● 低流行区 : 西欧 , 澳大利亚， HBsAg 携带率

0.2-0.5 ％

乙肝

（三）发病机理

1. HBV 进入肝细胞的过程：

肝细胞

PHSA受体 ,IL-6?

HBV

PHSA

乙肝

2. HBV 在体内的复制过程是一个逆转录过程cccDNA 前基

RNA HBV DNA3. HBV损伤肝细胞的机理

以细胞免疫介导的肝损伤为主， HBV本身无细胞致病性三类淋巴细胞参与

NK 细胞：不需致敏CTL(CD8+) ：主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg

抗体依赖性淋巴细胞（ ADCC ）

抗 -LSP

抗 -LKM

自身免疫

乙肝病毒复制周期

细胞中H

BV

感染的

过程

乙肝（四）临床特点

1. 潜伏期： 1～ 6 个月

慢性携带者

痊愈

肝硬化

痊愈

死亡

静止性肝硬化

2. 临床类型：

慢性乙肝肝硬化急性肝炎肝癌死亡

乙肝●慢性 HBsAg 携带者：无临床症状， HBeAg亦可阳性。大部分肝组织有病理变化。

（五）预后

●婴幼儿期感染：近 90%转为慢性●成年人感染： 85% 以上可痊愈， 10%左右转为慢性

慢性乙肝肝硬化肝癌>10% 10%

“三部曲”

五型肝炎病毒简要对照

HAV HBV HCV HDV HEV

基因组 RNA DNA RNA RNA RNA

传播途径消化道血液 / 体液血液 / 体液血液 / 体液消化道

慢性化否否是是是否

血清学抗 HAV-IgM HBV M 抗 -HCV HDAg 抗 HEV-IgM

检测抗 HAV-IgG 抗 HDV-IgM

抗HDV-IgG

病毒性乙型肝炎的病

理特点及临床表现

病毒性乙型肝炎的病

理特点及临床表现

病毒性肝炎的临床类型2000 年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准

急性肝炎急性无黄疸型

急性黄疸型

慢性肝炎轻度中度重度

重型肝炎急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期

淤胆型肝炎

肝炎肝硬化

诊断格式举例：

病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急

性无黄疸型（或急性黄疸型）

病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染），慢

性（中度）， G2S3

病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期

急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定

实验室检查实验室检查

三、病毒感染血清标志物的临床检测及意义★

（一）甲肝

病毒培养及电镜检测目前在临床上均不能常规开展

●ELISA法检测抗 HAV-IgM是目前诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。●抗 HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查

（二）乙肝

1. “ 两对半”的意义判定有无传染性？

●HBsAg ：绝大部分 HBV 现症感染为阳性，但阳性并不能肯定有传染性。

●抗 -HBs ：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。●HBeAg ：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者不能否定有病毒复制。●抗 -HBe ：单看其阳性与否意义不大，应结合 HBV

DAN检测。●抗 HBc-IgM （＋）：提示近期有急性 HBV 感染或慢性感染者病毒复制活跃。●抗 HBc-IgG （＋）：凡有过 HBV 感染者均可阳性，单凭此不能判断目前 HBV 的感染状态。

2. HBV DNA （＋）——是病毒感染的直接证据

（—）——提示病毒复制水平低或已清除

“两对半”分析举例

HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋


＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

大三阳小三阳



＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋


＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

急性肝炎早期，传染性强



＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋


＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

急性或慢性现症感染，

传染性强。

“大三阳”



＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋


＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

有无传染性应结合 HBV DNA检测结果

“小三阳”



＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋


＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

有过 HBV 感染，目前有无传染性应结合 HBV DAN 结果



＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋


＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

HBV 感染的恢复期，有免疫力，无传染性



＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋


＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

①注射疫苗后；②遥远的过去有过 HBV 感染



＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋


＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

①窗口期，抗 -HBs即将出现；② HBV 感染已过

四、病理学检查

常用方法：肝穿刺活检术普通 HE 染色、免疫组化染色

五、其他检查： B超、 CT、MRI 等

诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断

第六部分病毒性肝炎的治疗第六部分病毒性肝炎的治疗

慢性乙型肝炎治疗的总体目标

最大限度地长期抑制 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

最大限度地长期抑制 HBV ，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

病毒性乙型肝炎的预防病毒性乙型肝炎的预防

一、管理传染源

血液 / 体液隔离重点人员管理：餐饮、幼托所工作人员

二、切断传播途径

三、保护易感人群

乙肝的预防被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白主动免疫：基因工程疫苗——已推广基因疫苗——在研究中

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