Antidepressivi • Composti come la reserpina, che depletano il contenuto di catecolamine a livello centrale e periferico, potevano indurre la comparsa di una sintomatologia depressiva in una percentuale di pazienti.

• Questa osservazione ha portato alla formulazione dell'ipotesi aminergica della depressione in base alla quale si ritiene che la patologia depressiva sia caratterizzata da una alterazione dei sistemi monoaminergici coinvolti nell'elaborazione affettiva e nelle risposte vegetative e comportamentali conseguenti a stimolazioni ambientali o interne.

• In studi di deplezione è stato osservato che la riduzione del contenuto di 5HT cerebrale ottenuta mediante un’alimentazione priva di triptofano produce sintomi depressivi in pazienti con storia pregressa di depressione, ma non in volontari sani, e annulla la risposta antidepressiva.

Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici

Ansia Irritabilità Attenzione Impulsività

Ideazione suicidaria Umore, Emotività

Funzioni Cognitive Sonno, Appetito

Funzioni sessuali Aggressività

Attività psicomotoria Euforia

Motivazione Energia

Noradrenalina

Dopamina

Serotonina

I farmaci antidepressivi: principali meccanismi d’azione

JJ Mann 2005, N Engl J Med;353:1819-34.

Post RM, Weiss SRB Psychopharmacology: The fourth generation of progress.

Raven Press, New York 1995.

Depressione: dati epidemiologici • Dati recenti sulla patologia depressiva hanno

mostrato che la prevalenza globale, per quanto concerne almeno il disturbo depressivo maggiore, è paragonabile a quella della cardiopatia ischemica attestandosi al 4,4% della popolazione.

• La depressione maggiore colpisce il 5-13% dei soggetti ammalati per qualunque altra causa.

• In una percentuale variabile dal 10 al 30% i pazienti che hanno già sviluppato un disturbo depressivo vanno incontro a manifestazioni di sintomi depressivi più lievi ma più durature.

• La depressione, infine, rappresenta un importante fattore prognostico negativo per i soggetti affetti da quadri sindromici e malattie croniche, quali l’epilessia, il diabete o la cardiopatia ischemica.

JJ Mann 2005, N Engl J Med;353:1819-34.

Antidepressivi

NE / 5-HT uptake inhibitors

MAO Inhibitors

•Triciclici •SSRIs

• NRIs • SNRIs •NASSA

•SARI

Atipici

Depressione: presidii farmacologici

Triptofano

NASSA

Tirosina

α2

NASSA

Siti di azione degli antidepressivi

Inibitori delle MAO

IMAO classici - irreversibili e non selettivi - Fenelzina - Isocarbossazide -Tranilcipromina RIMA - inibitori selettivi delle MAO A - Moclobemide (Aurorix cp 300mg: 150-600/die)

Inibitori selettivi delle MAO B • Selergina

Inibitori delle MAO Effetti collaterali (IMAO di prima generazione) Crisi ipertensive: il cheese effect è dovuto alle elevate quantità di tiramina (amina pressoria) presenti.

cefalea soprattutto occipitale Ipertensione arteriosa, nausea vomito agitazione psicomotoria sudorazione

rispondono in genere alla somministrazione di 5 mg di fentolamina e.v. Disturbi a carico del SNC (reazioni di eccitamento, insonnia, tremori, talora sintomi allucinatori) Disturbi a carico del SNA (ipotensione arteriosa, soprattutto negli anziani) Effetti collaterali (IMAO di prima generazione)(2)

• Disturbi della sfera sessuale (ritardo nell’eiaculazione, alterazioni della libido ed impotenza) • Difficoltà nella minzione • Vertigini • Ridotta sudorazione • Rare reazioni epatotossiche (con ittero ed aumento delle transaminasi, su base allergica) • Neuropatia periferica (da probabile deficit di piridossina) • Reazioni dermatologiche • Discrasie ematiche • Aumento ponderale da bulimia

Inibitori delle MAO

Effetti collaterali degli IMAO reversibili (RIMA) • Sono praticamente privi degli effetti indesiderati tipici degli IMAO classici. • Possono dare:

cefalea nausea vertigini stipsi tremore insonnia o sonnolenza

Amitriptilina (Laroxyl, Adepril, Amilit-IFI, Triptizol) •Clomipramina (Anafranil) •Desipramina (Nortimil) •Dotiepina (Protiaden) •Imipramina (Tofranil) •Maprotilina (Ludiomil) •Nortriptilina (Noritren, Vividyl) •Trimipramina (Surmontil)

ADT

ADT amine terziarie catena laterale in cui l'atomo di azoto saturato da tre metili; sono più potenti nell'inibire il reuptake della serotonina sia come alfa 1 adrenolitici, antiistaminici ed anticolinergici: imipramina amitriptilina clorimipramina Doxiepina amine secondarie composti nella cui catena laterale l'atomo di azoto è saturato da due metili e da un atomo di idrogeno; sono più attive nell'inibire il reuptake della noradrenalina: nortriptilina desipramina trimipramina protriptilina maprotilina

ADT: cinetica Assorbimento: rapido a livello GI dopo somministrazione per os. Distribuzione: picco C.P. dopo 2-6 ore. Una quota del farmaco viene metabolizzata dall’intestino e dal fegato (first-pass effect), prima di raggiungere il circolo sistemico. Emivita variabile (2h-4gg). Legame FP è elevato (90-95%). Steady-state raggiunto dopo 7-14 gg. Metabolismo: epatico per demetilazione (prevalentemente), idrossilazione, ossidazione e coniugazione dei derivati idrossilati con acido glucuronico. I metaboliti demetilati e quelli idrossilati sono attivi farmacologicamente Escrezione: per i 2/3 nelle urine e per 1/3 nelle feci e nella bile.

Antidepressivi triciclici

Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori

Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione

Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi, deliri

Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco

Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale

EFFETTO ANTIDEPRESSIVO

TCA

NRI SRI

H1 M1

α-1

ADT: effetti collaterali

Effetti cardiovascolari ipotensione soprattutto ortostatica (legata all'effetto alfa 1-adrenolitico) più accentuata con le amine terziarie; Tachicardia: per azione diretta (da effetto anticolinergico sul nodo del seno) o indiretta (da ipotensione ortostatica) cardiotossicità per effetto diretto sul miocardio; rallentamento della conduzione cardiaca per un effetto chinidinosimile dovuto alla stabilizzazione delle membrane cellulari: si rileva solo all’ECG come un prolungamento del QRS, ma nei soggetti con patologia cardiaca preesistente può avere conseguenze serie come il blocco di branca, eccezionalmente blocco cardiaco completo.

ADT: effetti collaterali Sessuali: ritardo dell’eiaculazione (anti AchM), impotenza, anorgasmia, diminuzione della libido, più accentuati con la clorimipramina, (effetto anticolinergico associato al blocco del reuptake della serotonina). Neuroendocrini: iperprolattinemia da clorimipramina Sedazione: è più accentuata con le amine terziarie, in particolare con l’amitriptilina (utile nei pz con significativa componente ansiosa), in rapporto con l’attività alfa1 adrenolitica ed antiistaminica. Aumento di peso: diretto per l’effetto antiistaminico, indiretto per l’effetto antidepressivo. Abbassamento della soglia convulsiva: rischio di convulsioni generalizzate. Disturbi neurovegetativi: nausea e cefalea

ADT: controindicazioni

Controindicazioni assolute Ipertrofia prostatica (rischio di ritenzione urinaria); Blocco di branca; IMA recente; Glaucoma ad angolo chiuso. Controindicazioni relative Epilessia. Metabolismo rallentato (epatopatici, cardiopatici, anziani). Gravidanza (I trimestre: elevato rischio teratogenico, va considerato il bilancio costobeneficio). Gravi cardiopatie.

SSRI

Fluoxetina (Fluoxeren, Prozac cps 20 mg; sciroppo, cpr effervescenti: 20-80/mg/die) Fluvoxamina (Dumirox, Fevarin, Maveral cpr 50 e 100 mg: 100-300/mg/die ) Paroxetina (Sereupin, Seroxat cpr 20 mg; sospensione orale 1mg/ml : 10-50/mg/die) Sertralina (Serad, Tatig, Zoloft cpr 50 mg: 50-200/mg/die) Citalopram (Elopram,Seropram cpr 20 mg; gocce: 20- 40/mg/die).

SSRI: cinetica

Assorbimento: buono a livello GI dopo somministrazione per os. Distribuzione: picco C.P. dopo 4-6 ore. Una quota del farmaco viene metabolizzata dall’intestino e dal fegato (first-pass effect), prima di raggiungere il circolo sistemico (fino al 50%). Emivita variabile dalle 12h della PAR ai 15 gg della norFLU). Legame FP elevato (75-95%). Steady-state raggiunto dopo 7-14 gg. Metabolismo: epatico Escrezione: per i 2/3 nelle urine e per 1/3 nelle feci e nella bile.

Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI

fluvoxamina SRI

fluoxetina SRI

NRI 5HT2

paroxetina SRI

NOS NRI

M-ACh

sertralina

DRI

SRI citalopram SRI

H-1

Ruolo dei recettori 5HT1A nella trasmissione serotoninergica

Risposte cellulari

Nuclei del raphe

Aree di proiezione

5HT Fosfoproteine

SSRI -

Funzioni cellulari

SSRI: effetti collaterali

SSRI: effetti collaterali

SNRI • La venlafaxina. a differenza dei convenzionali antidepressivi di prima e

seconda generazione, inibisce selettivamente il reuptake di due neurotrasmettitori (serotonina e noradrenalina), mentre sembra non interagire con i recettori alfa-adrenergici, colinergici e istaminergici.

• Studi di neurofisiologia nell’animale sembrano dimostrare (15) che la somministrazione di Venlafaxina induce dei vistosi cambiamenti nella trasmissione sinaptica delle amine biogene (5HT e NA) in alcune aree del SNC: sopratutto nel rafe dorsale e nel lobo libico

Indicazioni Trattamento della depressione “resistente” (che costituisce fino al 50-75%) Depressione dell’anziano con recupero anche della patologia non depressiva

(es. ansiosa) e con minori effetti collaterali. Pazienti depressi ospedalizzati e ambulatoriali (efficacia più precoce e

maggiore) Trattamento antidepressivo a lungo termine nei “pz non responders”(specie a

dosaggi elevati) Melancolia

SNRI Farmacocinetica Somministrazione: os 75-375mg/die Assorbimento: gastrointestinale (buono) Emivita plasmatica: 7-11hh (bastano due somm/die) Legame FP non molto alto (27-30%) a differenza di tutti gli antidepressivi (90%), con notevole biodisponibilità Cinetica: lineare (con proporzionale aumento dei livelli plasmatici in relazione alla dose) Metabolismo epatico, con produzione di metaboliti attivi (ossidesmetilVenlafaxina.); la Venlafaxina ha una bassa affinità per gli isoenzimi 2D6 e A3/14 epatici e non determina inibizione degli enzimi epatici. Escrezione: renale

NRI La REBOXETINA ha mostrato una potenza paragonabile a quella dell'IMIPRAMINA mettendo in evidenza una selettiva ed elevata proprietà inibitoria di uptake della NA, comparabile a quella della DESIMIPRAMINA con solo marginali attività inibitorie di uptake della 5HT e nessuna attività sulla ricaptazione della dopamina. Il composto ha dimostrato solo lieve o nessuna attività anticolinergica nei diversi modelli animali e in vivo, nessuna attività inibitoria le MAO. Farmacocinetica Somministazione per os, picco di CP 2h; emivita 13h circa; steady-state 5 giorni circa; Posologia 4mg/due volte/die Effetti collaterali della Reboxetina Nausea (in misura minore rispetto a ADT:15%) e anoressia. Sonnolenza e sedazione (effetti a breve termine), cefalea (15%). Astenia. Lievi effetti anticolinergici. Scarsa ipertensione arteriosa.

SARI

Trazodone • Trittico cpr 25-50-100; gtt 1=1mg;

fl im 50mg: 50- 600mg/die. • Caratterizzazione in senso ansiolitico-

sedativo (molto alfa1 adrenolitico) e ipnoinducente.

• Inibisce specificamente il reuptake della 5HT.

• Modesta attività antidepressiva . • Ben assorbito a livello GI raggiunge

il picco pl. in 1-2hh ed • ha un emivita T ½ di 6-11 hh. • Effetti indesiderati rari quelli

classici da ADT, frequenti sono l’ipotensione ortostatica (molto marcata), sedazione eccessiva, irritazione gastrica; raramente cardiotossicità, priapismo, irritabilità, insonnia, cefalea.

Nefazodone

• il nefazodone (NFZ) possiede un

potente e complesso effetto sui recettori serotoninergici, una modesta attività adrenergica e non ha effetti anticolinergici, il meccanismo d’azione si basa sul blocco del recettore 5HT2A e sull’inibizione della ricaptazione della serotonina . Risulta meno potente del trazodone nel blocco alfa-adrenergico.

AD ad attività 5-HTergica mista

NASSA Mirtazapina (NaSSA)

Remeron cps 15 e 30 mg: 1-3 cpr /die 1 serali ) • E’ il primo esponente della classe NaSSA (antidepressivo noradrenergico e

serotoninergico specicifico): esso agirebbe potenziando la trasmissione NAergica (blocco degli auto-recettori alfa2) e quella 5HTergica (stimolazione specifica dei recettori 5HT1 e blocco di 5HT2 e 3).

• Fa parte della classe delle Piperazinoazepine e non è correlata ad alcuna classe di farmaci psicotropi.

Farmacocinetica della Mirtazapina

Assorbimento GI rapido e non influenzato dagli alimenti. Farmacocine½ 20-40hh,

steady-state 3-5 gg.tica lineare, legame FP 85%, T Metabolizzazione epatica (demetilazione, ossidazione, coniugazione: unico metabolita

attivo è la demetil-M., ma è 10 volte meno attiva). Escrezione renale (85%) e fecale (15%)