Evidence Based Medicine

公益財団法人 日本小動物医療センター付属 日本小動物がんセンター ンター付属タ 付属タ 付属付属付属付属 日本小 日本小 日本小 日本小動物がん動物がん動物がん動物が動物がん動物が センターセンタセンタセンセンタ 米国獣医内科学専門医（腫瘍学） 米国獣医米国獣医米国獣医米国獣医米国獣医内科学専内科学専内科学専内科学専内科学専専門医（腫門医（腫門医（腫門医門医（腫瘍学） 瘍学）瘍学）瘍学）瘍学）瘍学学アジア獣医内科学専門医（小動物） 医（小動物）

小林哲也

2018年3月 入江先生10歳のお誕生日会

分子標的薬アップデート～ イマチニブとトセラニブを上手に使いこなす方法法法～

分子標的薬の種類と作用メカニズム

トセラニブの副作用

肥満細胞腫に対する分子標的薬の使い方

固形癌（効能外使用）に対する分子標的薬の使い方

猫における分子標的薬

まとめ

～ 概要 ～

分子標的薬とは？

細胞の増殖や浸潤、転移などに関与する分子を標的として、その機能を制御することを目的とした薬剤

低分子化合物 vs. 抗体薬

従来の化学療法剤 vs. 分子標的薬

従来の化学療法剤 分子標的薬

核酸、DNA、蛋白合成 作用標的 癌細胞に特徴的な分子

多くは細胞障害性 作用機序シグナル伝達阻害

血管新生阻害、細胞周期調節

正常組織への障害大 生体への影響 標的分子以外は小

最大耐容量（MTD） 至適投与量 必ずしも最大耐容量ではない

腫瘍の消失・縮小 治療のゴール 腫瘍の消失・縮小、QOL改善

高頻度 副作用の頻度 比較的低頻度（？）

獣医領域で使用されている分子標的薬

イマチニブ（人体用薬：グリベックⓇ、ノバルティス）

トセラニブ（動物用薬 / 国内で販売：パラディアⓇ、ゾエティス）

△マシチニブ（動物用薬 / 海外のみ：MasivetⓇ、KinavetⓇ、AB Science）

イマチニブとは？

ヒトの慢性骨髄性白血病などで使用される分子標的薬

German CML Study Group, 2008

人の慢性骨髄性白血病治療の変遷

Busulfan, 1983-1994 5-year survival 38%

Hydroxyurea, 1983-1994

IFN, 1986-2003 5-year survival 53%

IFN or SCT, 1995-2008 (CML III) 5-year survival 63%

IFN or SCT, 1997-2008 (CML IIIA) 5-year survival 71%

Primary imatinib, 2002-2008 (CML IV) 5-year survival 93%

n = 2830

Surv

ival

pro

babi

lity

Year after diagnosis

イマチニブとは？

作用機序

細胞内シグナル伝達阻害（チロシンキナーゼ阻害剤）

標的分子

KIT, Abl, PDGFR（血小板由来成長因子レセプター）など

Wikipedia, 2007

イマチニブの作用機序：ノバルティスファーマ、http://www.glivec.jp/video/index.html

イマチニブの効果が期待可能な腫瘍

犬の適応

肥満細胞腫

GIST（消化管間質腫瘍）

イマチニブの薬用量について

経験的に設定された犬の薬用量

10mg/kg 1日1回 経口投与

報告されている有害事象

比較的副作用は少なめ？

食欲不振、嘔吐、好中球減少症、肝酵素上昇など

Isotani M, JVIM, 2008 Druker BJ, J Clin Invest, 2000

Cohen MH, Clin Cancer Res, 2002

イ

トセラニブとは？

2014年に本邦で犬用に認可されたマルチターゲット型受容体型チロシンキナーゼ阻害薬

Patnaikグレード２（中間型）およびグレード３（未分化型）の再発性皮膚肥満細胞腫が対象

標的分子

KIT, VEGFR（血管内皮成長因子レセプター）, PDGFRFlt-3 など

豆知識：パラディアはよく水に溶ける！

トセラニブの効果が期待可能な腫瘍

適応

肥満細胞腫

効能外使用

GIST（消化管間質腫瘍）

様々な固形癌肛門嚢アポクリン腺癌、転移性骨肉腫、甲状腺癌、鼻腔内癌頭頸部悪性腫瘍、心基底部腫瘍、膀胱の移行上皮癌など

London CA, Clin Cancer Res, 2003 London CA, Vet Compar Oncol, 2011

McQuown B, VCS Proc, 2014 Berger EP, ACVIM Proc, 2017

トセラニブの薬用量について

第1相試験で設定された薬用量（MTD）

3.25mg/kg 隔日投与

報告された有害事象

食欲不振、元気消失、嘔吐・下痢、体重減少、好中球減少症 跛行など

19.5％の症例で薬剤減量、および48.3％の症例で休薬

London CA, Clin Cancer Res, 2003 London CA, Clin Cancer Res, 2009

相試験で設定

5mg/kg 隔

トセラニブの薬用量について

経験的に使用されている薬用量

2.5～2.75mg/kg 隔日投与 or 週3回投与

有効血中濃度が観察された薬用量

2.4～2.9mg/kg 隔日投与

London CA, Clin Cancer Res, 2003 Bernabe LF, BMC Vet Res, 2013

Bernabe LF, BMC Vet Res, 2013

トセラニブの血中濃度

薬価の比較

イマチニブ（グリベックⓇ）* ￥1,170～2,465/100mg、￥2,440/200mg

10kg＝ ￥1,170～2,465/日、30kg＝ ￥3,610～7,395/日

トセラニブ（パラディアⓇ）* ￥420/10mg、￥620/15mg、￥1,999/50mg

10kg＝ ￥1,040/2日（520円/日）30kg＝ ￥3,239/2日（1,620円/日）

*2018年3月の薬価で計算

分子標的薬の種類と作用メカニズム

トセラニブの副作用

肥満細胞腫に対する分子標的薬の使い方

固形癌（効能外使用）に対する分子標的薬の使い方

猫における分子標的薬

まとめ

～ 概要 ～

トセラニブの副作用

副作用のほとんどは対症療法で改善

食欲不振、嘔吐、下痢（グレード1～3）

好中球減少症（グレード1）

後肢虚弱（軽度～中等度）

色素脱

慢性腎臓病の増悪？

血圧上昇

London CA, Clin Cancer Res, 2003

MCTにおけるトセラニブの有害事象

London CA, Clin Cancer Res, 2009

トセラニブ群プラセボ群

n= 151

下痢

%

食欲不振 元気消失 嘔吐 跛行 体重減少 筋・骨格系疾患

血便

MCTにおけるトセラニブの有害事象

トセラニブ群プラセボ群

%

好中球減少症 血小板減少症 ALT上昇 低アルブミン血症

London CA, Clin Cancer Res, 2009

n= 151

好中球減少症とPFIとの関係

好中球減少症あり

好中球減少症なし

PFI：好中球減少症あり vs. なし＝ 288日 vs. 35日

CB率：好中球減少症あり vs. なし＝ 80% vs. 32% （OR= 8.52, 95%CI= 2.054-49.36, p=0.003）

リン酸トセラニブを投与した悪性腫瘍罹患犬151例に関する回顧的研究

10歳齢、避妊雌、フレンチ・ブルドッグ、転移性癌肉腫、初診時

10歳齢、避妊雌、フレンチ・ブルドッグ、トセラニブ開始から42病日

10歳齢、避妊雌、フレンチ・ブルドッグ、トセラニブ休薬66日後

10歳齢、避妊雌、フレンチ・ブルドッグ、トセラニブ再開100日後

13歳齢、去勢雄、ミニチュア・ダックス、GIST、トセラニブ開始34日後

トセラニブと高血圧

トセラニブ処方後は血圧上昇に注意

スニチニブやソラフェニブで治療された人の16～47％で高血圧が発生

トセラニブ開始２週間後の血圧を開始前血圧と比較

トセラニブ処方前の収縮期血圧：136mmHg ± 14 →処方後：152mmHg ± 19（p=0.0013）

治療群の37％が収縮期血圧160mmHg以上の高血圧に！

Tjostheim SS, JVIM, 2016; Azizi M, N Engl J Med, 2008; Demetri GD, Lancet, 2006; Chu TF, KLancet, 2007; Maki RG, J Clin Oncol, 2005; Kane RC, Clin Cancer Res, 2006

分子標的薬の種類と作用メカニズム

トセラニブの副作用

肥満細胞腫に対する分子標的薬の使い方

固形癌（効能外使用）に対する分子標的薬の使い方

猫における分子標的薬

まとめ

～ 概要 ～

肥満細胞腫に用いられる主な化学療法法法剤

効果が確認されている薬剤CCNU (ロムスチン) ビンブラスチン

ビノレルビン プレドニゾロン イマチニブマシチニブ

トセラニブクロラムブシル ヒドロキシウレア など

経験的に使用されている薬剤 ビンクリスチン？シクロホスファミド？

n奏効率 （％）

CR （％）

PR （％）

奏効期間 （中央値） 引用文献

ロムスチン 19 42 5 37 2.6カ月 Rassnick KM, JVIM, 1999

ビンブラスチン*（2.0mg/m2～） 74 10 3 7 2.6カ月 Rassnick KM, JVIM, 2008

Henry CJ, JAVMA, 2007

ビンブラスチン（3.5mg/m2） 26 27 4 23 0.9カ月 Rassnick KM, JVIM, 2008

ビンブラスチン（2.5mg/m2） 28 43 4 39 2.6カ月 Weishaar KM, JVIM, 2017

ヒドロキシウレア 46 28 4 24 2カ月 Rassnick KM, Vet Comp Oncol, 2010

ビンクリスチン 27 7 0 7 - McCaw DL, JVIM, 1997

ビノレルビン 24 12 8** 4 - Grant IA, JVIM, 2008

プレドニゾン or プレドニゾロン 132 20～70 4～13 16～57 -

McCaw DL, JVIM, 1994 Stanclift RM, JAVMA, 2008 信田, 日獣会誌, 2009

単剤：肉眼的的的的病変に対して

* Rassnick と Henary の二つの研究を統合して算出、奏効期間はRassnick の研究でのみ公表** 肉眼的な病変はSDであったが、術後肥満細胞腫の存在が否定された1症例も含む

n 奏効率 （％）

CR （％）

PR （％）

奏効期間 （中央値） 引用文献

ビンブラスチン* ＋プレドニゾン 15 46 33 13 5.1カ月 Thamm DH, JVIM, 1999

ビンブラスチン* ＋シクロホスファミド ＋プレドニゾン

11 63 45 18 2.5カ月 Camps-Palau MA, Vet Comp Oncology, 2007

クロラムブシル（5ｍg/m2 EOD）+ プレドニゾン 21 38 14 24 17.8カ月 Taylor F, JSAP, 2009

ロムスチン（59mg/m2）+ ビンブラスチン（2.0mg/m2） 37 56 24 32 12カ月 Cooper M, Vet Comp

Oncol, 2009

ロムスチン（70mg/m2） +ビンブラスチン（3.5mg/m2）

+ プレドニゾン17 64 29 35 4.2カ月 Rassnick KM, Vet Comp

Oncol, 2010

多剤併用：肉眼的的的的病変に対して

犬の肥満細胞腫：奏効期間（中央値）CCNU (1)

VBL（2.0mg/m2）(2-3)

VBL（3.5mg/m2）(4)

VBL（2.5mg/m2）(11)

ヒドロキシウレア (5)

VBL*＋PRD (6)

VBL*＋CPM＋PRD (7)

クロラムブシル (5ｍg/m2 EOD) + PRD (8)

CCNU (59mg/m2) + VBL (9)

CCNU (70mg/m2) + VBL (3.5mg/m2) +PRD (10)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18カ月

1. Rassnick KM, JVIM, 1999, 2. Rassnick KM, JVIM, 2008, 3. Henry CJ, JAVMA, 2007, 4. Rassnick KM, JVIM, 2008, 5. Rassnick KM, Vet Comp Oncol, 2010, 6. Thamm DH, JVIM, 1999, 7. Camps-Palau MA, Vet Comp Oncol, 2007, 8. Taylor F, JSAP, 2009, 9. Cooper M, Vet Comp Oncol, 2009, 10. Rassnick KM, Vet Comp Oncol, 2010, 11. Weishaar KM, JVIM, 2017VBL: ビンブラスチン、CPM: シクロホスファミド、PRD：プレドニゾン

n 治療成績 引用文献

ビンブラスチン（2.0mg/m2～）＋プレドニゾン

15 1年・2年 無病率= 57％ Thamm DH, JVIM, 1999

20 1年無病率= 70％ Davies DR, JAAHA, 2004

14 1年・2年 生存率= 71％* Hayes A, Vet Comp Oncol, 2007

ビンブラスチン（2.0mg/m2～）＋シクロホスファミド ＋プレドニゾン

24 無増悪生存期間= 28.8カ月 Camps-Palau MA, Vet Comp Oncol, 2007

ビンブラスチン（2.0mg/m2～） ＋ロムスチン（59mg/m2） 20 無増悪生存期間= 8.2カ月 Cooper M, Vet Comp Oncol,

2009

ビンブラスチン（3.5mg/m2）＋ロムスチン（70mg/m2）

＋プレドニゾン35 無増悪生存期間= 16.3カ月 Rassnick KM, Vet Comp

Oncol, 2010

多剤併用：顕微鏡的的的的病変に対して

*全てグレード３

犬の肥満細胞腫の遺伝子変異

30％程度の肥満細胞腫が c-KIT に変異あり

変異率は肥満細胞腫のグレードと相関

高分化型（グレード１）→ 変異はまれ

未分化型（グレード３）→ 約35％でエクソン11に変異あり

変異と予後の関係

変異あり→ 局所再発率の増加、生存期間の低下

Downing S, Am J Vet Res, 2002 Zemke D, Vet Pathol, 2002

分子標的薬単剤：肉眼的的的的病変に対して

1. Hahn KA, JVIM, 2008, 2. Smrkovski OA, Vet Comp Oncol, 2013, 3. London CA, Clin Cancer Res, 20094. Weishaar KM, JVIM, 2017 ＊無作為化試験

n 全奏効率奏効率

無進行期間KIT 変異あり KIT 変異なし

マシチニブ1* 20216.1% 20% 11.8% 3.9カ月

168 ± 6日目の時点での奏効率､ いずれもプラセボと有意差なし

マシチニブ2 26 50%CR= 27％, PR= 15％

- -15.1カ月無増悪生存期間で評価

トセラニブ3* (3.25mg/kg)

14543%

CR=14%, PR= 28%69% 37% 4.2カ月

6週目の時点での奏効率

トセラニブ4(2.75mg/kg) 60 63%

CR=17%, PR=47%- - 3.2カ月

MCTに対するマシチニブの効果

Hahn KA, JVIM, 2008

トセラニブ（パラディアアア ）

再発性あるいは外科不適応の肥満細胞腫（グレードII～III）を対象とした無作為化二重盲検比較臨床試験（n= 149）

奏効率＝ 43%（CR= 14.5%, PR= 28.3%）

奏効期間の中央値＝ 12週間

無進行期間の中央値＝ 18.1週間

London CA, Clin Cancer Res, 2009

MCTに対するトセラニブの効果

London CA, Clin Cancer Res, 2009

分子標的薬多剤併用：肉眼的的的的病変に対して

n 全奏効率奏効率（%）

無増悪生存期間KIT 変異あり KIT 変異なし

イマチニブ1±プレドニゾロン 21 48% 100%

CR=10%, PR=40%31% -

イマチニブ2 ＋プレドニゾロン 13 62% 100%

CR=50％, PR=50%29%

CR=29%, PR=0%1カ月

トセラニブ(3.25mg/kg)3

＋ビンブラスチン(1.6mg/m2)14 71%

CR=14%, PR=57%- -

トセラニブ(2.75mg/kg)4 ＋ロムスチン（50mg/m2）

＋プレドニゾン41 46%

CR=10%, PR=37%

KIT 変異の有無は奏効率､無増悪生存期間、生存期間と関係なし 1.8カ月

マシチニブ5 ± プレドニゾン 39 82%

CR= 39％, PR= 44％- - 2.6カ月

1. Isotani M, JVIM, 2008, 2: 中野, 中部小動物臨床研究会, 2010, 3. Robat C, Vet Comp Oncol, 2012, 4. Burton JH, JVIM, 2015 5. Grant J, JSAM, 2016

ネオアジュバント化学療法の効果

治療前 トセラニブ開始日110日後

9歳齢、去勢雄、ミニチュア・ダックスフンド、左臀部皮下肥満細胞腫を主訴に来院

初診時 第33病日11歳齢、避妊雌、ラブラドール・レトリーバー、右後肢第４趾部の肥満細胞腫（エクソン11のITD変異あり）

初診時 第224病日12歳齢、避妊雌、チワワ、右上口唇から鼻鏡にかけた肥満細胞腫（エクソン11のITD変異あり）

興味深いことが起こっているぞぞぞ...

多変量解析の結果、過去の化学療法の投与歴は負の予後因子（p=0.002）

マシチニブの奏効率 第1選択薬として使用＝ 57% vs. レスキューとして使用＝ 25%（p=0.07）

Burton JH, JVIM, 2015

Smrkovski OA, Vet Comp Oncol, 2013

マシチニブを第一選択薬として使用すると...

Hahn, KA, JVIM, 2008

n c-KIT 変異 マシチニブ群 プラセボ群

第1選択薬 25 あり 中央値に到達しない 83日 p=0.009

53 なし 253日 66日 p=0.008

レスキュー 25 あり 230日 28日 p=0.274

86 なし 72日 140日 p=0.411

まとめ：犬の肥満細胞腫の内科治療

化学療法の必要性をしっかりと見極めること

c-KIT 変異あり

イマチニブ＋プレドニゾロン or トセラニブ＋プレドニゾロン

c-KIT 変異なし

ビンブラスチン＋プレドニゾロン

ロムスチン＋プレドニゾロン

イマチニブ or トセラニブ ＋ プレドニゾロン？

分子標的薬の種類と作用メカニズム

トセラニブの副作用

肥満細胞腫に対する分子標的薬の使い方

固形癌（効能外使用）に対する分子標的薬の使い方

猫における分子標的薬

まとめ

～ 概要 ～

トセラニブの抗腫瘍効果のメカニズム

直接作用：腫瘍細胞

増殖を仲介するシグナル伝達をブロック

間接作用：血管内皮細胞および血管周皮細胞

血管新生に関与する増殖因子の受容体をブロック

腫瘍への栄養をつかさどる血管の新生を阻害

PDGF

PDGF & PDGFR-β binding

PDGFR-β

トセラニブVEGF & VEGFR-2 binding

VEGFR-2

トセラニブ

VEGF

PDGFR= 血小板由来成長因子レセプター VEGFR= 血管内皮成長因子レセプター

トセラニブの固形癌に対する多施設間研究

下記の固形癌に対しトセラニブ（2.8mg/kg EOD）を経口投与

肛門嚢アポクリン腺癌

転移性骨肉腫

甲状腺癌

頭頸部悪性腫瘍（鼻鏡腫瘍、口腔内扁平上皮癌、耳垢腺癌）

鼻腔内癌

London CA, Vet Compar Oncol, 2011

奏効率と臨床的有用率

London CA, Vet Compar Oncol, 2011

奏効率（CR+PR）/全症例臨床的有用率（CR+PR+SD）/全症例

n= 85

肛門嚢アポクリン腺癌（n=32）

甲状腺癌 （n=15）

鼻腔内癌 （n=7）

転移性骨肉腫（n=23）

頭頸部悪性腫瘍（n=8）

%

臨床的有用率の持続期間（中央値値値）

肛門嚢アポクリン腺癌

甲状腺癌

鼻腔内癌

転移性骨肉腫

頭頸部悪性腫瘍

n= 85

London CA, Vet Compar Oncol, 2011

トセラニブの固形癌に対する効果

約半数で非ステロイド系抗炎症剤やシクロホスファミドによるメトロノーム治療を併用

トセラニブの固形癌に対する真の効果の評価には比較臨床試験が必要

London CA, Vet Compar Oncol, 2011

トセラニブはそれほど効かない？

転移性骨肉腫に対するトセラニブの効果は限定的

肺転移を認めた犬の骨肉腫20例に対する回顧的研究

治療成績

臨床的有用率＝ 10％（PR=1, SD=１）

無増悪生存期間の中央値＝ 36日（17-231）

生存期間中央値＝ 90日（17-433）

病変の最長径は予後と関係（p=0.01）

Kim C, Can Vet J, 2017

トセラニブはそれほど効かない？

転移性骨肉腫に対するトセラニブの効果は懐疑的

肺転移を認めた犬の骨肉腫22例に対する多施設間前向き試験

治療成績

3例（17.6％）のみ維持病変で、残りは全て進行性病変

無増悪生存期間の中央値＝ 57日（7-176）

Laver T, Vet Compar Oncol, 2017

骨肉腫の肺転移後に長期生存した1例

11歳齢、去勢雄、雑種犬（35kg）

右前肢跛行を主訴に紹介受診

組織生検で右上腕骨の骨肉腫と診断し右前肢を断脚

カルボプラチン＋ドキソルビシンプロトコールを完了（合計６回）

第286病日 トセラニブ開始

第363病日 トセラニブ開始77日後

第363病日 トセラニブ開始238日後、初診から20カ月

More ?

心基底部腫瘍とトセラニブ

臨床的に心基底部腫瘍と診断された犬19例におけるトセラニブ（中央値= 2.6mg/kg EOD）の効果

68%で臨床徴候が改善 腹水、心嚢水、咳、呼吸困難、元気・食欲の低下など

臨床徴候悪化までの中央値＝ 249日（120-525）

副作用は軽度？ 58%で治療遅延、21％でプロトコール変更

McQuown B, VCS Proc, 2014

心基底部腫瘍： 化学受容体腫瘍（ケモデクトーマ、大動脈体腫瘍など）、異所性甲状腺癌、リンパ腫、血管肉腫など

心基底部腫瘍（大動脈小体癌）の1例

13歳齢、雄、シー・ズー

発咳を主訴にホームドクターを受診

肺に多発性腫瘤性病変を確認

がんセンターを紹介受診

各種精密検査より心基底部腫瘍と診断

トセラニブ（3.0mg/kg 月水金）およびフィロコキシブを開始

グレード1の好中球減少症が発現

初診時

第21病日

初診時

第21病日

2cm

GISTに対するトセラニブの効果

組織学的に診断された犬28例の消化管間質腫瘍（GIST）をトセラニブ* で治療した多施設間回顧的研究

肉眼的病変に対する効果 臨床的有用率＝ 71％（5/7：CR=3, PR= 1, SD=1）調査期間終了時に3例のみ再発・転移

顕微鏡的病変に対する効果 臨床的有用率＝ 100％（21/21：NED=21）

奏効期間の中央値= 44週間（1～257）

Berger EP, ACVIM Proc, 2017＊トセラニブの薬用量の中央値= 2.6mg/kg（0.5～3.5）、81％が週3回投与 CB= CRおよびPR、あるいはSDが10週間以上継続

GISTの肝転移病変をイマチニブで治療

第28病日 第246病日13歳齢、去勢雄、M・ダックスフント、空腸のGIST（c-kit 染色陽性）

GISTの肝転移病変をイマチニブで治療

第28病日 第246病日13歳齢、去勢雄、M・ダックスフント、空腸のGIST（c-kit 染色陽性）

骨肉腫の転移遅延は可能？

犬の四肢に発生した骨肉腫において、トセラニブを含むメトロノーム治療の効果を無作為化試験で評価

断脚＋カルボプラチン（4回）

Piro + CPM +トセラニブ（n=63）Piro + CPM（n=63）

無作為化（n= 126)

Piro：ピロキシカム、CPM: シクロホスファミド London C, PLos One, 2015

骨肉腫の転移遅延は可能？

London C, PLos One, 2015Piro：ピロキシカム、CPM: シクロホスファミド

断脚＋カルボプラチン（4回）

Piro + CPM（n=35）

無作為化（n= 81)

Piro + CPM +トセラニブ（n=46）

無進行期間（中央値) 215日 vs. 233日（p=0.274)

生存期間（中央値）242日 vs. 318日（p=0.08)

脾臓摘出

ドキソルビシンｘ5回 q14日（n=43）

脾臓血管肉腫に対するトセラニブの効果

Stage1～2の脾臓の血管肉腫に罹患した犬

Gardner HL, BMC Vet Res, 2015

転移なし（n=31） 転移あり他（n=12）

トセラニブ（3.25g/kg）EOD PO無進行期間（中央値）＝161日、生存期間（中央値）＝172日

現在までに報告されている トセラニブと化学療法剤の併用療法をまとめてみると…

ビンブラスチン＋トセラニブ

肥満細胞腫に対する第1相試験

ビンブラスチン（1.6mg/m2 2週間毎）＋トセラニブ（3.25mg/kg EOD）

奏効率＝ 71.4%（完全奏効= 2/14, 部分奏効= 8/14）

Robat C, Vet Comp Oncol, 2012

ビ

ビンブラスチン＋トセラニブ

犬の膀胱の移行上皮癌10例に対するパイロット研究

ビンブラスチン（1.6mg/m2 2週間毎） ＋トセラニブ（2.5-2.75mg/kg 週3回）

ビ

Rippy SB, BMC Vet Res, 2016

ロムスチン＋トセラニブ

様々な悪性腫瘍に対する第1相試験

ロムスチン（50mg/m2 3週間毎） ＋トセラニブ（2.75mg/kg EOD）

Pan X, Vet Comp Oncol, 2014

ロムスチン＋トセラニブ（パルス療法）

外科切除不能な犬の肥満細胞腫47例

パルス療法（21日周期） トセラニブ 2.75mg/kg、第１・３・５日目のみ ロムスチン＝ 50mg/m2、第3日目

用量依存性毒性は好中球減少症

全奏効率＝ 46％（完全奏効＝4、部分奏効= 15）無増悪生存期間= 51日

Burton JH, JVIM, 2015

その一方ででで…

全例でプロトコール変更が必要となるような有害事象が発生（うち3例が死亡あるいは安楽死）

10例の犬の肥満細胞腫をトセラニブ（2.7mg/kg PO EOD）＋ロムスチン（60mg/m2 PO q3wk）＋プレドニゾン（1mg/kg PO EOD）で治療

奏効率は50％（CR=3、PR=2、SD=3、PD=2）

無進行期間（PFI）＝ 86日（35～613日）

Bavcar S, Vet J, 2017

ドキソルビシン＋トセラニブ

様々な悪性腫瘍に対する第1相試験（非盲検３＋３研究）

ドキソルビシン（25mg/m2 IV 3週間毎） ＋トセラニブ（2.75mg/kg EOD）

用量依存性毒性は好中球減少症

＊肥満細胞腫を除く

Pellin MA, Vet Comp Oncol, 2016

カルボプラチン＋トセラニブ

様々な悪性腫瘍* に対する第1相試験（非盲検３＋３研究）

カルボプラチン＝ 200mg/m2 3週間毎 ＋トセラニブ＝ 2.75mg/kg EOD

用量依存性毒性は好中球減少症

11例中2例が部分奏効、6例が追跡期間中は維持病変

カ

Wounda RM, Vet Comp Oncol, 2017

＊鼻腔内癌、骨肉腫、甲状腺癌、肛門嚢アポクリン腺癌、メラノーマなど

トセラニブの効果が期待できる固形癌が絞り込まれてきた

GIST（消化管間質腫瘍）、肛門嚢アポクリン腺癌、転移性骨肉腫、甲状腺癌、頭頸部悪性腫瘍、鼻腔内癌、心基底部腫瘍膀胱の移行上皮癌など

現時点では顕微鏡的病変に対するトセラニブの効果は不明

トセラニブと併用可能な薬剤の薬用量が決定

ビンブラスチン、ロムスチン、ドキソルビシン、カルボプラチン

トセラニブの効能外使用：まとめ

分子標的薬の種類と作用メカニズム

トセラニブの副作用

肥満細胞腫に対する分子標的薬の使い方

固形癌（効能外使用）に対する分子標的薬の使い方

猫における分子標的薬

まとめ

～ 概要 ～

様々な悪性腫瘍を対象にした第1相試験試験

血液学的な副作用なし（10～15mg/kg）

軽度胃腸障害のみ確認

肥満細胞腫に対する効果は不明

腎毒性の評価は不十分

Lachowicz JL, JVIM, 2005

猫に対するイマチニブの安全性

猫の肥満細胞腫の c-KIT変異保有率＝ 67.7％（42/62）

大部分がエクソン８およびエクソン９に変異 犬

イマチニブやトセラニブなどの分子標的薬は、猫の肥満細胞腫にも有用である可能性

変異を認めた症例におけるイマチニブの奏効率＝ 88％（完全奏効＝1、部分奏効＝6）

皮膚型 or 脾臓型（肝臓も含む）

Isotani M, Br J Haematol, 2010 Isotani M, Vet Immunol Immunopathol, 2006

MCTに対するイマチニブブブの効果

トセラニブの有害事象

口腔内扁平上皮癌を伴う猫におけるトセラニブの有害事象を回顧的に調査（n= 35） 2.75mg/kg（1.9～4.14mg/kg）を月・水・金に経口投与 トセラニブ投与期間の中央値＝ 77日（7～741）54％（19/35）はNSAIDsを併用

17%（6/36）で有害事象が発生G1～G2の胃腸障害（5/36）、G4の肝酵素上昇（1/36） トセラニブの初期薬用量と毒性の関係なし（p=0.2079）

Olmsted GA, J Feline Med Surg, 2016

トセラニブの有害事象

様々な悪性腫瘍を伴う猫におけるトセラニブの有害事象を調査（n= 55） 2.7mg/kg（中央値）を月・水・金に経口投与 トセラニブ投与期間の中央値＝ 100日（1～924）化学療法 or NSAIDsを併用されている猫は除外

確認された有害事象好中球減少症（9.1％） 血小板減少症（16.3％） 高窒素血症（14.5％） ALT上昇（7.2％） 胃腸障害（21.8％）

Merrick CH, Vet Comp Oncol. 2016

トセラニブの第2相試験

猫におけるトセラニブの第2相試験*（n= 14） 2.8mg/kg 月・水・金に経口投与

臨床的有用率＝ 57.1%完全奏効= 1, 部分奏効= 2, 維持病変= 5

71.4%（10/14）で有害事象を確認 軽度な骨髄抑制および胃腸障害（10）、肝酵素上昇（2）、心毒性（1）

Harper A, J Feline Med Surg, 2016

＊肥満細胞腫=6, 乳腺癌= 2, 扁平上皮癌= 3, リンパ腫=1, 唾液腺癌=1

乳腺癌の肺転移をトセラニブで治療した1例

8歳齢、不妊手術済み雌、雑種猫

右鼠径リンパ節転移を伴う右側多発性乳腺癌を摘出

第345病日：トセラニブを開始

第364病日：部分奏効を確認トセラニブ開始から29日後

第668病日：顕著な胸水貯留トセラニブ開始から323日後

肥満細胞腫に対するトセラニブの効果

猫の肥満細胞腫50例にトセラニブ（2.5mg/kg EOD）を投与した多施設間回顧的研究

臨床的有用率（CB）＝ 80％（40/50） 皮膚：CB= 86％（19/22）、奏効期間中央値＝ 36週脾臓/肝臓：CB= 80％（8/10）、奏効期間中央値＝ 48週

消化器：CB= 76％（13/17）、奏効期間中央値＝ 23週

60％（40/50）で有害事象が発生したが、ほとんどがグレード1～2

Berger EP, J Feline Med Surg, 2017CB= CRおよびPR、あるいはSDが10週間以上継続

猫23例の口腔内扁平上皮癌に対するトセラニブの効果をヒストリカル・コントロール群と比較した回顧的研究

トセラニブ群の生存期間（123日 vs. 45日 p=0.01）が有意に延長トセラニブ群の臨床的有用率は56.6% (CR=1, PR=2, SD=10)

NSAIDsの併用がより有効（p=0.0038）

主な副作用は食欲不振および軽度胃腸障害のみ

Wiles V, J Feline Medicine and Surgery, 2016

口腔内SCCCCに対するトセラニブの効果

トセラニブ ± NSAIDsの効果

Wiles V, J Feline Medicine and Surgery, 2016

全生存期間（OS） 無増悪生存期間（PFS）

p=0.0042

トセラニブ±NSAIDs群

コントロール群

p=0.0038

トセラニブ±NSAIDs群

コントロール群

13歳齢、去勢雄、雑種猫、トセラニブ（2.8mg/kg EOD）＋メロキシカムによって治療

治療開始前 第35病日

治療開始前 第35病日

注射部位肉腫に対するトセラニブの効果

外科不適応な注射部位肉腫を伴う猫18例にトセラニブ（3.25mg/kg EOD）を投与

前向き臨床試験

明らかな治療効果はなし

ほとんどの副作用は軽度で一過性

N. Holtermann, Vet Comp Oncol. 2017

分子標的薬の種類と作用メカニズム

トセラニブの副作用

肥満細胞腫に対する分子標的薬の使い方

固形癌（効能外使用）に対する分子標的薬の使い方

猫における分子標的薬

まとめ

～ 概要 ～

分子標的薬 総括：2018年

肥満細胞腫に対して

化学療法の必要性をしっかりと見極めること

c-KIT 変異を認める肥満細胞腫に第一選択薬として用いると長期間奏効する可能性あり

肥満細胞腫以外に対して（効能外使用）

トセラニブの効果が期待できる腫瘍が絞り込まれてきた

一部の化学療法剤との併用も可能→ 薬用量に注意

猫での使用も可能