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Tema 1 Introducción a la Farmacología
La farmacología es la ciencia que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en el organismo es una ciencia muy antigua ya que desde siempre el hombre a utilizado sustancias con un objetivo terapéuticos.
Conceptos básicos:
Farmacología: Procede del Griego farmacon, que significa fármaco, medicina o veneno.
Logos: que significa estudio o tratado.
En palabras sencillas la farmacología es la ciencia que estudia las acciones y propiedades de los fármacos en el organismo, su objetivo es proporcionar un beneficio al paciente, dado que es un área muy amplia se suele dividir en muchas partes
Farmacoquimica, Farmacognosia, galénica estudian el fármaco de forma aislada.
Farmacodinamia, farmacocinética, farmacogenetica, crono farmacología estudian la relación entre el fármaco y el organismo
Farmacología clínica y terapéutica estudian el uso terapéutico del fármaco
Es bueno distinguir 2 conceptos que muchas veces se usan erróneamente que son.
Fármaco: es toda sustancia química capas de interactuar con un organismo vivo.
Medicamento: sustancia o conjunto de sustancias destinadas a ser utilizadas en el ser humano o en animales que tiene propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades.
Podemos decir que el medicamento es un principio activo “fármaco” elaborado para su uso.
Especialidad farmacéutica: es el medicamento de composición e información definidas con forma farmacéutica y dosificación determinada y dispuesta y acondicionada para su venta al publico
Tema 2 Farmacocinética:
Mecanismos de absorción: cuando se administra un fármaco debe llegar a
su lugar de acción, alcanzar una concentración adecuada para lograr su efecto y luego debe ser eliminado, para que ocurra esto debe pasar muchos procesos los que incluyen absorción, distribución, metabolización y excreción, todo esto ocurre simultáneamente.
Farmacocinética: es la parte de la farmacología que se dedica a estudiar estos procesos.
Absorción
Estudia la entrada de los fármacos en el organismo, desde el lugar de donde se administran.
Se entiende por absorción el paso del medicamentos a través de las membranas celulares, este paso dependerá de factores como la liposolubilidad(grado de ionización), además de otros factores como las características de preparación farmacéutica, lugar de absorción y los fenómenos de eliminación pre sistémica como por ejemplo el “primer paso hepático” que provoca que una parte del fármaco sea destruido antes que llegue a la circulación sistémica.
Así por lo general los fármacos liposolubles de peso molecular pequeños y que se encuentran no ionizados podrán pasar con mayor facilidad las membranas biológicas.
La absorción se refiere al transporte de fármacos a través de membranas de células mucosas en el tracto gasto intestinal, este entra por la boca y llega al estomago por el esófago ahí el fármaco se disuelve los fármacos ácidos son absorbidos en el estomago debido a que el contenido acido hace que permanezcan no ionizados para su fácil absorción.
Los fármacos alcalinos no pueden ser absorbidos por el estomago y pasan de ahí por el esfínter pilórico al duodeno y son absorbidos ahí.
Una ves absorbidos en la sangre las moléculas pasan a la circulación porta, algunos medicamentos son inmediatamente metabolizados en el hígado(a eso se le llama metabolismo de primer paso)
Otras pueden ser secretadas de vuelta al ID por la bilis, lo que se conoce como (circulación entero hepática)
Otras partes de las dosis orales pueden ser absorbidas en el IG o excretadas por las heces.
puede que no todas las moléculas sean absorbidas y es probable que se unan a un contenido estomacal (partículas de alimentos) y así no pueden atravesar las membranas de células mucosas.
Mecanismos por los que los fármacos pueden atravesar las membranas biológicas
Mecanismos mas importantes son:
Difusión pasiva Difusión a través de poros(filtracion) Transporte mediado por
transportadores(transporte activo) Endocitosis / exostosis Otros sistemas
Difusión pasiva
El medio utilizado por la mayoría de los fármacos. El fármaco pasa la membrana por disolución en la
bicapa lipídica Se produce a favor de un gradiente de concentración
y sin gasto energético La velocidad de paso depende de la concentración
del fármaco a mayor concentración mayor velocidad, hasta que se igualen las concentraciones a ambos lados de la membrana.
Se entiende por velocidad de difusión la cantidad de sustancia que difunde por una unidad de tiempo.
Difusión pasiva sigue una cinética de primer orden y se rige por (Ley de fick)
Nunca olvidar que la mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles y que por lo tanto son electrolitos que en disolución se encuentran en 2 formas.
Ionizada o No ionizada
La fracción Ionizada es hidrosoluble.
No ionizada: liposoluble y por lo tanto es la única que facilidad para atravesar la membrana
Cantidad de fármaco ionizado o no ionizado
dependerá de 3 factores 1.-Naturaleza acida o básica del fármaco. 2.-PH del medio. 3.-pK fármaco
Valor del ph al cual el 50% del fármaco esta ionizado
El pk y el ph se relacionan a través de La ecuación de Henderson-Hasselbalch que permite conocer la fracción de fármaco que se ioniza y la queda sin ionizar
La ecuación de Henderson-Hasselbalch es una expresión utilizada en química para calcular el pH de una disolución reguladora, o tampón, a partir del pKa o el pKb (obtenidos de la constante de disociación del ácido o de la constante de disociación de la base) y de las concentraciones de equilibrio del ácido o base y de sus correspondientes base o ácido conjugado, respectivamente.
Ph=pKa + log(A-/Ah) Poh=pkb +log (bh+/b) Ph=pki+log(s/A)
S es la sal o especie básica, y A es el ácido o especie ácida
En la última ecuación x puede ser a o b indistintamente
Las variaciones de ph condicionan las cantidad de fármaco ionizado y sin ionizar y por lo tanto la cantidad de fármaco que atraviesa la membrana, lo que significa que modificando el ph podemos alterar la cantidad de fármaco que pasan las membranas biológicas
Esto es de gran interés cuando se quiere acelerar la eliminación de un fármaco a través de la orina o cuando se bloquea la absorción por el uso de sustancias que alteran el ph
Difusión a través de poros o filtración
Es el paso a través de canales acuosos situados en la membrana para las sustancias de bajo peso molecular y con carga negativa, el paso de sustancias con carga positiva se realiza mediante transporte activo la velocidad de filtración depende del tamaño de los poros.
Transporte activo o transporte mediado por transportadores
Se trata de sustancias de naturaleza proteica (macroproteinas )que captan el fármaco a un lado de la membrana y lo trasladan al otro lado.
TRANSPORTE PASIVO El transporte pasivo es el intercambio simple de
moléculas a través de la membrana plasmática, durante el cual la célula no gasta energía, debido a que va a favor del gradiente de concentración o a favor de gradiente de carga eléctrica, es decir, de un lugar donde hay una gran concentración a uno donde hay menor. El proceso celular pasivo se realiza por difusión. En sí, es el cambio de un medio de mayor concentración (medio hipertónico) a otro de menor concentración (un medio hipotónico).
Difusión simple: Significa que la molécula puede pasar directamente a través de la membrana. La difusión es siempre a favor de un gradiente de concentración. Esto limita la máxima concentración posible en el interior de la célula (o en el exterior si se trata de un producto de desecho).La efectividad de la difusión está limitada por la velocidad de difusión de la molécula. Por lo tanto si bien la difusión es un mecanismo de transporte suficientemente efectivo para algunas moléculas (por ejemplo el agua), la célula debe utilizar otros mecanismos de transporte para sus necesidades. Difusión simple a través de canales .Se realiza mediante las denominadas proteínas de canal. Así entran iones como el Na.+, K+, Ca2+, Cl-. Las proteínas de canal son proteínas con un orificio o canal interno, cuya apertura está regulada, por ejemplo por ligando, como ocurre con neurotransmisores u hormonas, que se unen a una determinada región, el receptor de la proteína de canal, que sufre una transformación estructural que induce la apertura del canal. Difusión simple a través de la bicapa .Así entran moléculas lipídicas como las hormonas esteroideas, anestésicos como el éter y fármacos liposolubles. Y sustancias apolares como el oxígeno y el nitrógeno atmosférico. Algunas moléculas polares de muy pequeño tamaño, como el agua, el CO2, el etanol y la glicerina, también atraviesan la membrana por difusión simple. La difusión del agua recibe el nombre de ósmosis.
Difusión facilitada: Algunas moléculas son demasiado grandes como para difundir a través de los canales de la membrana y demasiado insolubles en lípidos como para poder difundir a través de la capa de fosfolípidos. Tal es el caso de la glucosa y algunos otros monosacáridos. Estas sustancias, pueden sin embargo cruzar la membrana plasmática mediante el proceso de difusión facilitada, con la ayuda de una proteína transportadora. En el primer paso, la glucosa se une a la proteína transportadora, y esta cambia de forma, permitiendo el paso del azúcar. Tan pronto como la glucosa llega al citoplasma, una enzima que añade un grupo fosfato a un azúcar, (Kinesa) transforma la glucosa en glucosa-6-fosfato. De esta forma, las concentraciones de glucosa en el interior de la célula son siempre muy bajas, y el gradiente de concentración exterior --> interior favorece la difusión de la glucosa. La difusión facilitada es mucho más rápida que la difusión simple y depende:
Del gradiente de concentración de la sustancia a ambos lados de la membrana
Del número de proteínas transportadoras existentes en la membrana
De la rapidez con que estas proteínas hacen su trabajo
Ósmosis : La ósmosis es un tipo especial de transporte
pasivo en el cual sólo las moléculas de agua son transportadas a través de la membrana. El movimiento de agua se realiza desde un punto en que hay mayor concentración a uno de menor para igualar concentraciones. De acuerdo al medio en que se encuentre una célula, la ósmosis varía. La función de la osmosis es mantener hidratada a la membrana celular. Dicho proceso no requiere gasto de energía. En otras palabras la ósmosis u osmosis es un fenómeno consistente en el paso del solvente de una disolución desde una zona de baja concentración de soluto a una de alta concentración del soluto, separadas por una membrana semipermeable.
Transporte activo: El transporte activo requiere un gasto de energía para transportar la molécula de un lado al otro de la membrana, pero el transporte activo es el único que puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración, el transporte activo esta limitado por el número de proteínas transportadoras presentes. Son de interés dos grandes categorías de transporte activo, primario y secundario.
Transporte activo primario: En este caso, la energía derivada del ATP directamente empuja a la sustancia para que cruce la membrana, modificando la forma de las proteínas de transporte (bomba) de la membrana plasmática. El ejemplo más característico es la bomba de Na+/K+, que mantiene una baja concentración de Na+ en el citosol extrayéndolo de la célula en contra de un gradiente de concentración. También mueve los iones K+ desde el exterior hasta el interior de la célula pese a que la concentración intracelular de potasio es superior a la extracelular. Esta bomba debe funcionar constantemente ya que hay pérdidas de K+ y entradas de Na+ por los poros acuosos de la membrana. Esta bomba actúa como una enzima que rompe la molécula de ATP y también se llama bomba Na+/K+-ATPasa. Todas las células poseen cientos de estas bombas por cada um2 de membrana.
Transporte activo secundario: La bomba de sodio/potasio mantiene una importante diferencia de concentración de Na+ a través de la membrana. Por consiguiente, estos iones tienen tendencia a entrar de la célula a través de los poros y esta energía potencial es aprovechada para que otras moléculas, como la glucosa y los aminoácidos, puedan cruzar la membrana en contra de un gradiente de concentración. Tal transporte puede ser en la misma dirección (simporte) o en direcciones contrarias (antiporte).
Puede ser pasivo (transporte facilitado): sin gasto de energía
puede saturarse y la velocidad de paso deja de aumentar
puede competir con otras sustancias que usen el mismo transportador
(cinética de orden mixto ecuación de Michaelis-Menten)
Transporte activo: con gasto de energía la barrera hematoencefalica( BEH), tubo
digestivo, el túbulo renal, vías biliares o la placenta.
Endocitosis / Exocitosis
Son mecanismos que permiten a las macromoléculas o partículas ingresar a la célula o ser eliminadas de ella, implican «la rotura de la membrana celular»
Endocitosis: invaginación que finalmente se cierra(vacuolas)que es liberada al citoplasma.
Se plantea esta vía como opción para liberación de fármacos de forma selectiva en el interior celular.
Exocitosis
Proceso contrario en el cual la membrana se abre para permitir la salida de componentes celulares, es el mecanismo por el que se liberan muchos neurotransmisores y hormonas.
Otros sistemas de menor relevancia Ionomorfos o liposomas
Factores que alteran la absorción
Factores fisiológicos:
Edad Embarazo Presencia de alimentos
Factores patológicos:
Enfermedades de cursan con…
Diarrea Vómitos Alteración en la absorción
Factores iatrogénicos:
Interacciones Incorrecta administración de los
preparados
Biodisponibilidad
Corresponde a la cantidad de un fármaco que accede a la circulación sistémica y que se encuentra por lo tanto en condiciones de producir el efecto.
La biodisponibilidad de un fármaco tiene un mayor interés clínico que la propia absorción y es habitual referirse a la absorción de un fármaco, cuando en realidad estamos describiendo su biodisponibilidad.
la biodisponibilidad toma en cuanta la concentración en sangre pero no el tiempo que toma en alcanzarse.
Para hablar de la concentración según el tiempo en que se alcanza se utiliza el termino bioequivalencia
2 fármacos son bioequivalentes si ambos alcanzan la misma concentración en sangre en un mismo tiempo o tiempo cercano.
Los fármacos guardan estrecha relación con sus niveles plasmáticos y eso describe:
Concentración mínima eficaz(CME) para referirnos a la concentración mínima para producir el efecto.
Concentración mínima toxica(CMT)es aquella que si se supera gatillara efectos tóxicos
La diferencia entre ambas, llamada concentración eficaz (CE o MT)o margen terapéutico.
Los llamados fármacos de margen terapéutico estrechos son aquellos en los que la diferencia entre la concentración eficaz y toxica es pequeña.
IT intervalo terapeutico
Niveles plasmáticos de un fármaco
No son homogéneos, sin no que varían a lo largo del tiempo, así se obtiene la curva de niveles plasmáticos que refleja la concentración de fármaco en sangre, en función del tiempo transcurrido.
En una administración por vía oral la curva de niveles plasmáticos tendrá una forma similar
a la del grafico
Como con muchos fármacos la concentración plasmática guarda relación con los efectos es de esperar en los momentos de máxima concentración los efectos sean mas intensos.
Periodo de latencia es el tiempo que transcurre desde la administración del fármaco hasta que este alcanza CME Para evitarlo o disminuirlo podemos administrar el fármaco por vía EV
AUC: área bajo la curva plasmática. Refleja la biodisponibilidad del fármaco.
Tema 3
Farmacocinética Distribución
INTRODUCCIÓN
La farmacocinética es el estudio de cómo el cuerpo humano “maneja” los fármacos, desde su administración hasta que éstos alcanzan sus células-diana. Es el estudio de los movimientos del fármaco dentro del cuerpo. Profundiza en los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo, biotransformación y eliminación de los fármacos. Estos procesos se llevan a cabo de forma simultánea, de manera que, mientras aún se está produciendo la absorción de una parte del fármaco, ya hay moléculas del mismo que se están excretando después de realizar su efecto.
Los fármacos se administran para provocar un efecto deseado. Para ello, es necesario que alcancen las células sobre las que debe actuar. Alcanzar dichas células es, la mayoría de las veces, complicado, debido a que, desde que el fármaco entra en el cuerpo, se ve sometido a procesos que afectan sus propiedades (por ejemplo, el proceso digestivo, el metabolismo
hepático, efecto de primer paso, etc) y encuentra barreras que le dificultan alcanzar su objetivo (membranas celulares, pared intestinal, barrera
hemato-encefálica, membrana alveolo-capilar etc). Estos procesos y el paso de estas
membranas, son el objeto de estudio de la farmacocinética.
Por ejemplo, un fármaco que se administre por vía oral debe superar los siguientes obstáculos:
1. “Sobrevivir” al proceso digestivo (no ser destruido por los diferentes enzimas y excesos de pH, no permanecer un tiempo excesivo en el tubo digestivo)
2. Atravesar las membranas plasmáticas de las células de la pared intestinal.
3. Entrar en el torrente sanguíneo, atravesando el endotelio capilar.
4. “Sobrevivir” al metabolismo hepático (no ser destruido y mantener una cantidad suficiente de fármaco como para ejercer su efecto).
5. Salir del torrente sanguíneo a través del endotelio capilar.
6. Viajar a través del líquido intersticial. 7. Atravesar la membrana plasmática de sus células-
diana.
Hay que tener en cuenta que los fármacos actúan a nivel celular, uniéndose a diferentes
receptores para provocar su efecto.
Sólo la fracción libre de los fármacos tiene esta capacidad para unirse a los receptores.
El objetivo de este tema es repasar estos factores que inciden sobre los fármacos, desde que
se introducen en el cuerpo hasta que alcanzan la circulación arterial.
Estos factores determinarán qué cantidad de fármaco libre está disponible para efectuar la unión fármaco-receptor.
La absorción es el paso del fármaco, desde su lugar de administración (oral, intravenoso,
subcutáneo, intramuscular, subcutáneo, etc) hasta el torrente sanguíneo. La inmensa mayoría de los fármacos precisa
ser absorbida para poder provocar su efecto (excepciones: algunos contrastes radiológicos, algunos fármacos tópicos, algunos antibióticos, la mayoría de los laxantes y algunos antiácidos).
Un concepto clave es la biodisponibilidad, se refiere a la fracción de la dosis administrada
de un fármaco que llega al torrente circulatorio
La absorción es el primer proceso farmacocinético y es el principal factor que determina el tiempo que tardará un fármaco en provocar su efecto.
Así, existen fármacos diseñados para que la absorción sea inmediata, que se utilizan generalmente en situaciones de emergencia y
en pacientes inestables; también existen fármacos diseñados para retardar el proceso de absorción, como los comprimidos de liberación retardada o los implantes subcutáneos.
Hay una serie de factores que condicionan este proceso de absorción.
Conocerlos permite predecir el tiempo que el fármaco tardará en hacer efecto.
Administración del fármaco
Vía de administración: Es importante conocer cuál es la velocidad de
absorción de un fármaco según la vía utilizada. La vía intravenosa (IV) es inmediata, las vías
intramuscular (IM) y subcutánea (SBC) tardan 10-15 min y 30 min respectivamente en absorber el fármaco y trasladarlo al torrente circulatorio.
En ambos casos y también en la administración transdérmica, hay otro factor que influye en la velocidad de absorción: cuanto más flujo sanguíneo recibe la zona de administración, mayor es la velocidad de absorción.
En el caso de la administración por vía oral, el peristaltismo enlentecido retrasa la absorción.
Dosis: por lo general, los fármacos
que se administran a dosis altas se absorben con mayor rapidez.
Forma farmacéutica: en las formas orales, los jarabes y suspensiones se absorben con mayor rapidez que los comprimidos. Las formas parenterales pueden estar formuladas para absorberse de forma lenta.
Propiedades físico-químicas del fármaco y pH del entorno:
el pH del entorno inmediato del fármaco influencia su absorción, debido a su capacidad para ionizar sus moléculas.
Las formas NO-IONIZADAS se absorben con facilidad mediante difusión simple. Así, los fármacos que son ácidos, cuando están en un medio ácido, como el estómago, se encuentran en forma no-ionizada y se absorben en ese momento (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico) Los fármacos que son básicos, cuando están en un medio alcalino, como el intestino delgado, están en su forma no-iónica y se absorben en esa parte del tubo digestivo.
Este “juego” de pH tiene un papel primordial en la absorción, porque la inmensa mayoría
de fármacos son xenobióticos. Eso significa que son sustancias extrañas para el cuerpo, por lo que el organismo no dispone de sistemas de transporte especializados para ellos.
Por eso, su absorción depende en gran medida de su capacidad para ser transportados por difusión simple.
pH acido pH alcalino
Fármaco acido Predomina la forma no ionizada (liposoluble). Facilita absorción y dificulta eliminación
Predomina la forma ionizada (hidrosoluble). Dificulta la absorción y facilita eliminación
Fármaco alcalino o básico
Predomina la forma ionizada (hidrosoluble). Dificulta la absorción y facilita eliminación
Predomina la forma no ionizada (liposoluble). Predomina la absorción y dificulta eliminación
Interacciones con otros fármacos y alimentos:
Los fármacos que se administran por vía
oral pueden ver modificada su absorción en presencia de otras sustancias en el tubo digestivo.
Ejemplos bien conocidos son:
Antiácidos: Los fármacos que aumentan el pH del estómago
pueden afectar la absorción de las sustancias ácidas, al no encontrar un medio lo
suficientemente ácido como para estar en forma no-ionizada.
Otro mecanismo por el que algunos antiácidos disminuyen la absorción es su capacidad de
adsorción. La adsorción es la capacidad de algunas sustancias de unirse o “atraer” a otras moléculas y crear compuestos insolubles. Este principio implica que los antiácidos deben administrarse siempre 2 h antes o después de
administrar otros fármacos.
Tetraciclinas:
Retrasan la absorción de compuestos minerales como el calcio, hierro o magnesio.
Comidas grasas:
Debido a que disminuyen la motilidad intestinal y enlentecen el tránsito del fármaco.
Patologías intestinales:
Sobre todo las que inutilizan la mucosa intestinal o las que cursan con tránsitos intestinales muy rápidos. En ambos casos disminuye la capacidad del intestino de absorber.
Por ejemplo la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la enfermedad celíaca o procesos diarreicos prolongados.
En el otro extremo tenemos el estreñimiento o patologías con tránsitos lentos, que retrasan la llegada de fármaco a su lugar de absorción y aumentan su permanencia en el intestino.
DISTRIBUCIÓN
La distribución es la manera en que los fármacos se transportan a lo largo del cuerpo y de qué manera se reparten entre el plasma, los tejidos periféricos y las proteínas.
En este proceso, el fármaco puede encontrar dificultades para llegar a sus células-diana. Por ejemplo:
puede tener más facilidad para alcanzar unos tejidos que otros, puede ser “secuestrado” por
proteínas plasmáticas, puede encontrar barreras que le dificulten alcanzar algunos tejidos, etc.
Los factores que influyen en la distribución son:
Flujo sanguíneo:
La cantidad de flujo de sangre que recibe un tejido determina que reciba mayor o menor proporción de fármaco. Así, el corazón, el hígado, los riñones y el cerebro reciben la mayor parte del aporte sanguíneo.
La piel, el tejido adiposo o los huesos reciben menos, por lo que es más difícil aportar sustancias en esas áreas.
Este es uno de los motivos por los que resulta largo y complicado eliminar una infección ósea, porque resulta difícil hacerles llegar una cantidad suficiente de antibiótico.
Propiedades físico-químicas del fármaco:
La solubilidad de un fármaco es determinante para su capacidad de ser
distribuido y acumulado en los diferentes
tejidos. Los fármacos liposolubles se
distribuyen con más facilidad que los hidrosolubles.
Muy relacionada con esto, está la capacidad de algunos tejidos de almacenar diferentes sustancias, entre ellas los fármacos.
Hay tejidos con capacidad para acumular fármacos tras su absorción (afinidad).
Esto implica dos cosas:
a) la parte del fármaco que acumulan no estará disponible (no formará parte de la fracción libre) para unirse a sus células-diana.
b) el fármaco permanece en el tejido por un período indeterminado de tiempo, días o meses.
Los tejidos con afinidad por fármacos o sustancias son:
El tejido adiposo (tiopental, cloruro mórfico, diazepam, vitaminas liposolubles, etc),
Médula ósea (plomo, tetraciclinas), dientes, ojos.
Unión a proteínas plasmáticas:
Muchos fármacos se unen a las proteínas
plasmáticas (albúmina) y forman unos complejos excesivamente grandes como para
atravesar el endotelio capilar; por tanto, no pueden salir de la circulación para alcanzar
los tejidos y células-diana.
Esta unión entre fármaco y proteínas es, casi siempre, reversible, porque se trata de uniones débiles (mediante puentes de hidrógeno o fuerzas Van der Walls). Así, la fracción de fármaco “secuestrada” se liberará con el tiempo.
También puede ocurrir que esta fracción se libere de forma rápida si aparece otra sustancia en sangre que tenga mayor afinidad por las proteínas plasmáticas . Las consecuencias de esta liberación súbita de fármaco pueden ser beneficiosas o perjudiciales.
Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico tiene capacidad para desplazar al diazepam, que se verá súbitamente liberado de las proteínas plasmáticas; en este caso, la persona podría experimentar somnolencia.
Barreras fisiológicas:
Son barreras anatómicas que impiden el paso de la mayoría de
sustancias. Son la barrera hemato-encefálica y la barrera
placentaria. La barrera hemato-encefálica es una barrera
entre los vasos sanguíneos y el sistema nervioso central. La barrera es un sistema de protección del sistema nervioso central (SNC), que impide que muchas sustancias tóxicas la atraviesen, pero permite el paso de nutrientes y oxígeno.
Los capilares sanguíneos que llegan hasta las células cerebrales forman una capa firme en esta zona, mientras que en el resto del cuerpo forman una barrera más flexible.
Esto se produce por estar rodeadas de una membrana con alto contenido en grasas, que no permite el paso de sustancias hidrosolubles.
Así, sólo las moléculas más pequeñas (oxígeno, dióxido de carbono, el etanol y azúcares) pueden pasar por la barrera.
Las drogas, los fármacos y otros tóxicos son, por lo general, demasiado grandes para atravesarla.
Esto supone una dificultad para hacer llegar los fármacos al SNC.
La barrera placentaria también es una medida de protección para el feto, ya que impide
el paso de sustancias, potencialmente dañinas, desde la circulación materna hacia el feto.
Sin embargo, muchos fármacos, el alcohol o la cafeína, por poner algunos ejemplos, la atraviesan con facilidad.
Finalmente, la fracción libre de fármaco será la que se unirá a los receptores y atravesará las membranas celulares).
Estas membranas lipofílicas son relativamente impermeables a grandes moléculas (por ejemplo, las
proteínas plasmáticas), iones y moléculas polares. Por tanto, los fármacos, cuyas moléculas sean pequeñas,
no-ionizadas y solubles en lípidos, atravesarán las membranas con facilidad a través de la difusión pasiva.
Las sustancias solubles en agua, pero que son de muy pequeño tamaño, como por ejemplo el alcohol,
penetran también con mucha facilidad en la célula a través de los poros de la membrana.
Las grandes moléculas y las solubles en agua precisan de sistemas de trasporte más sofisticados.
Algunos fármacos no precisan penetrar en la célula para ejercer su acción. Se unen a los receptores de membrana y desde allí desencadenan su efecto.
El transporte del fármaco al interior de la célula se realiza mayormente por difusión pasiva, aunque puede desarrollarse también a través de difusión facilitada y transporte activo
Otras formas de trasporte son el transporte a través de vesículas y el transporte por par iónico.
El transporte a través de vesículas consiste en invaginaciones de la membrana celular que
acogen la sustancia a trasportar. Si son invaginaciones hacia dentro de la célula
se denominan endocitosis, si son hacia fuera exocitosis. Si la sustancia es líquida se denomina pinocitosis, si es sólida, fagocitosis.
Respecto del transporte por par iónico, hay que recordar que las sustancias apolares
atraviesan con facilidad la membrana. Este tipo de transporte consiste en la unión de una
sustancia que en un pH fisiológico está fuertemente ionizada (por tanto, incapaz de atravesar las membranas) con moléculas de carga opuesta. Esta unión genera un compuesto apolar capaz de atravesar las membranas. Dos ejemplos son el propranolol y la quinina.
BIOTRANSFORMACIÓN O METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
La biotransformación es el conjunto de procesos bioquímicos que transforma un fármaco en moléculas hidrosolubles y, por tanto, más fácilmente eliminables del organismo.
La mayor parte de estos procesos se desarrolla en el hígado y la pared intestinal.
Otra parte se ejecuta en los riñones y cápsulas suprarrenales.
La pieza clave de estas rutas metabólicas es el sistema enzimático microsomal. También
llamado citocromo P450 (CYP450). Es un conjunto de cientos de enzimas,
cuya función primordial es inactivar los fármacos y acelerar su eliminación. Los metabolitos resultantes suelen ser inactivos. Por norma general, el paso de un fármaco a través del hígado reducirá la cantidad final de fármaco libre (efecto de primer paso).
Sin embargo, algunas veces, el paso por el hígado provoca el efecto contrario.
La alteración química que sufren las sustancias para hacerlas más hidrosolubles, a la vez, las convierten en más activas que la molécula original.
Por ejemplo, la codeína, cuando se metaboliza se convierte en morfina.
Un ejemplo extremo es el de los profármacos. Son sustancias totalmente inactivas, carentes de actividad farmacológica en el momento de su administración.
Precisan ser metabolizadas para convertirse en una forma activa.
Algunos ejemplos son: enalapril y el losartan.
Así, la función hepática y el CYP450 son de una importancia capital en el metabolismo de los
fármacos. Cualquier alteración en ellos afecta al
resultado final. El CYP450 se inhibe en presencia de
zumo de pomelo. Por lo que las personas en tratamiento farmacológico deben evitar su consumo.
La actividad metabólica del hígado se puede ver afectada de diversas formas:
Edad: los ancianos y los niños tienen disminuida esta actividad.
Patología hepática: disminuye la capacidad del hígado para el metabolismo.
Fármacos: algunos fármacos tienen la capacidad de aumentar la actividad enzimática del hígado (inducción enzimática), por lo que aumentan su propio metabolismo y el de otros fármacos que se estén administrando.
Por ejemplo, el fenobarbital. Otros fármacos pueden inhibirla Tabaco: algunos componentes del tabaco aumentan el
metabolismo hepático
Los pacientes en estas situaciones deben ser monitorizados estrechamente, en particular
aquellos con la función hepàtica disminuida. Un ejemplo son los ancianos que toman digoxina.
Un enlentecimiento de la función hepàtica prolonga la vida activa del fármaco y provoca una intoxicación. En esta situación, juega un papel clave el hecho que la digoxina es un fármaco de margen terapéutico estrecho.
En este proceso de biotransformación hay que conocer qué es el efecto de primer paso
Desde que el fármaco entra en el organismo puede verse degradado de muchas maneras y, se puede decir, que una parte de la dosis que se administra, en la mayoría de los fármacos, jamás llegará a su destino, porque se verá inactivado o destruido antes de alcanzar sus células-diana.
Ése es el llamado “efecto de primer paso”
El más importante es el efecto de primer paso
Hepático. Lo sufren las sustancias que se administran por vía oral. Algunos fármacos se inactivan completamente en este efecto de primer paso hepático, por lo que se buscan rutas alternativas que evitan este efecto. Es el caso de la vía sublingual o las diferentes vías parenterales. Otros fármacos se inactivan en parte. En estos casos, la dosis de administración es mayor en las formas orales que en las formas parenterales.
La furosemida es un ejemplo claro: los comprimidos contienen 40 mg y las
ampollas 20 mg.
ELIMINACIÓN O EXCRECIÓN DE LOS FÁRMACOS
La eliminación o excreción es el proceso por el que los fármacos son extraídos desde el plasma y los tejidos al exterior del organismo.
La capacidad de eliminación o aclaramiento determinará la concentración de los fármacos en sangre y tejidos.
A su vez, esto determinará la duración de la acción del fármaco. A mayor aclaramiento, menores niveles plasmáticos durante
menos tiempo. Por ejemplo, la noradrenalina es un fármaco que se metaboliza y
excreta a gran velocidad. Eso condiciona que, para mantener niveles plasmáticos terapéuticos, es necesario administrarla en perfusión continua mediante bomba y no detener la perfusión en ningún caso.
Otro ejemplo es el cloruro mórfico, su velocidad de metabolismo y eliminación es menor y, en ausencia de patología renal, mantiene niveles plasmáticos terapéuticos durante 3-4 h.
Las personas con insuficiencia renal o hepática pueden tener enlentecido el aclaramiento y, por
tanto, necesitarán monitorización estrecha de los efectos secundarios y toxicidad de los
medicamentos. Muchas veces es necesario que el médico ajuste la dosis, disminuyéndola.
Eliminación renal
Es la principal vía de eliminación de fármacos. A través del riñón existen varios mecanismos de excreción. Conocerlos permite a la enfermera monitorizar a las personas con patologías que afecten a estos mecanismos, para detectar precozmente posibles toxicidades causadas por una dificultad en la eliminación:
a) Filtración glomerular:
los riñones de un adulto de tamaño medio filtran 180 l de sangre al día. Esta filtración funciona por presión hidrostática. Esto significas, que, a diferencia del transporte transmembrana, el paso de las sustancias desde el glomérulo a la cápsula de Bowmann depende más de la presión hidrostática, del tamaño del poro y del tamaño de la molécula.
Así, las moléculas que se filtran con facilidad son:
el fármaco libre, las sustancias hidrosolubles, los electrolitos (Na+, K+, etc), y las moléculas de pequeño tamaño.
Por el contrario, las moléculas de gran tamaño, las células sanguíneas y los fármacos que se han unido a las proteínas, no pueden ser filtradas.
b) Excreción en el túbulo distal:
las sustancias de gran tamaño, que no pudieron se eliminadas en el glomérulo pueden ser eliminadas en el túbulo distal de la nefrona.
c) Cambios en el pH:
A diferencia de lo que ocurría en los procesos de absorción, en el caso de la eliminación, los ácidos débiles se excretan con más facilidad si el filtrado tiene un pH alcalino, y las bases débiles lo hacen mejor en un pH ácido.
Esta circunstancia puede aprovecharse para facilitar la eliminación de un fármaco que
haya causado una toxicidad. Por ejemplo, el diazepam es una sustancia
ligeramente alcalina, por lo que se pueden administrar componentes que acidifiquen la orina.
En resumen, el óptimo funcionamiento de los riñones es básico para la excreción de los
fármacos. Las personas con afectación en la
función renal tendrán disminuida su capacidad para
eliminar los medicamentos, lo cuál redundará en un aumento de las concentraciones plasmáticas, lo cuál aumenta el tiempo de acción del fármaco y pone a la persona en riesgo de sufrir mayores tasas de efectos adversos. Este riesgo se ve aumentado si el fármaco tiene un estrecho margen terapéutico
Otras vías de eliminación de fármacos
Los medicamentos (y otras sustancias, como por ejemplo algunos tóxicos) pueden eliminarse
por diferentes rutas: la recirculación enterohepática, los pulmones (anestésicos volátiles, alcohol), el pelo (ácido fólico, arsénico) o la acción glandular: las glándulas sudoríparas, las glándulas mamarias, las salivares.
a) Recirculación enterohepática: también se conoce como excreción biliar. Hay fármacos que se excretan a través de la bilis. La bilis es abocada en el duodeno para emulsionar las grasas en el proceso digestivo. Así, algunos fármacos presentes en la bilis seguirán la ruta intestinal y serán eliminados bien por los riñones, bien a través de las heces.
Sin embargo, la mayor parte de la bilis es reabsorbida en el intestino y devuelta al hígado.
Esto es la recirculación enterohepática. De este modo, muchos fármacos presentes en la bilis siguen este ciclo de secreción-reabsorción, incluso meses después de haber sido suspendidos, hasta que, el última
instancia son metabolizados en el hígado y eliminados a través de los riñones.
b) Eliminación pulmonar:
la mucosa respiratoria puede servir para la eliminación de sustancias, especialmente las sustancias volátiles.
Los casos más conocidos son los agentes anestésicos volátiles y el alcohol.
La rapidez en la eliminación por esta vía depende de los factores que afectan al intercambio gaseoso (solubilidad del gas, estado de la membrana alveolo-capilar, frecuencia respiratoria, capacidad pulmonar, presencia o no de secreciones pulmonares, flujo sanguíneo a lo pulmones, etc)
. Si hablamos de los agentes anestésicos, la función pulmonar es
básica para que su eliminación sea adecuada. La eliminación de estos fármacos depende, sobre todo de la función respiratoria; a mayor frecuencia respiratoria mayor tasa de eliminación. La ocupación de los alveolos con secreciones puede dificultar la excreción de estos agentes.
En cambio, la eliminación del alcohol depende, no tanto de la frecuencia respiratoria como del volumen de sangre que llega a los pulmones a través de la circulación menor
c) Eliminación a través de glándulas:
Es especialmente importante la eliminación a través de la glándula mamaria, no tanto por su repercusión farmacocinética, como por la capacidad de afectar al lactante. La mayor parte de los fármacos se pueden encontrar en la leche materna.
Por ello, las madres lactadoras deben evitar completamente la auto-medicación, incluso de especialidades publicitarias. En caso de que se les prescriba algún fármaco, deben advertir
siempre al profesional de la salud de que se encuentran en período de lactancia materna.
Respecto a la eliminación por otras glándulas, la eliminación a través de las glándulas salivares es la responsable de que algunos fármacos provoquen “sabor metálico”, la eliminación por el sudor suele provocar cambios en el olor corporal
6. EL FÁMACO EN SANGRE
Concentración del fármaco en sangre y respuesta terapéutica :
La RESPUESTA TERAPÉUTICA, el efecto deseado que buscamos al administrar un fármaco, depende, básicamente, de dos factores: del tiempo que permanezca en el plasma y de que, en ese tiempo, el fármaco alcance niveles terapéuticos.
Nivel terapéutico: Es la concentración mínima efectiva, por encima de la
cuál un fármaco inicia su efecto terapéutico.
Rango o margen terapéutico: Ámbito de concentraciones de fármaco dentro del cual
existe una probabilidad elevada de conseguir eficacia con la mínima
toxicidad, en la mayoría de pacientes. Es el intervalo entre el nivel terapéutico y el nivel tóxico de un fármaco. Cuanto mayor es este intervalo, más seguro es el fármaco. Incluye las dosis comprendidas entre el nivel mínimo eficaz y el nivel máximo admisible.
Los fármacos con un estrecho rango terapéutico deben monitorizarse para prevenir estos efectos.
Un ejemplo es el acenocumarol Nivel tóxico o concentración tóxica: es la concentración plasmática por encima de la de
la cuál el fármaco provoca efectos tóxicos.
El objetivo de la terapia es mantener la concentración plasmática dentro del margen terapéutico. La enfermera debe conocer qué fármacos son de margen terapéutico estrecho y qué personas están en riesgo de, a dosis estándar, tener niveles plasmáticos tóxicos. Generalmente son las personas con insuficiencia renal, hepática, los ancianos y los niños.
La semivida plasmática (t1/2) o vida media es un término que se utiliza para describir la duración de la acción de la mayoría de los fármacos. Se define como el tiempo que tarda un fármaco en disminuir su concentración plasmática a la mitad. La semivida plasmática determina el número de veces y el intervalo de tiempo a que se debe administrar un fármaco.
Por ejemplo, la semivida de la noradrenalina es de segundos, eso implica que se deba administrar de forma continua en bomba de perfusión y que esa perfusión no pueda interrumpirse bajo ningún concepto mientras el paciente esté inestable. Otro ejemplo es el cloruro mórfico, su semivida es de 20 min aproximadamente, eso implica que se deba administrar cada 3-4 h. En el otro extremo, un fármaco con una semivida de 10 o 12 h, basta administrarlo 1 vez al día.
Relación dosis-respuesta terapéutica :
El objetivo de una terapia continuada es alcanzar el nivel terapéutico y mantenerlo hasta el final del tratamiento. Así se consigue una respuesta terapéutica equilibrada. Por lo general, esto se consigue administrando dosis de fármaco a lo largo del tiempo (2, 3, 4 veces al día, por ejemplo).
Esta meseta se alcanza con mayor rapidez si se administra una dosis de carga inicial, que contenga mayor cantidad de fármaco y dosis de mantenimiento subsiguientes. El nivel terapéutico irá fluctuando de manera suave y se mantendrá dentro del
margen terapéutico.
