A concise synthesis of maleic anhydride and maleimide natural products found

in Antrodia camphorata

指導老師 : 詹于宜 老師 報告組員 : m96h0205 湯朝棟 m96h0231 賴詩哲 Date: 2008/06/03

天然物特論期末報告

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光電應用光電應用• 馬來醯亞胺也是罕見之非結晶性紅色螢光材料，用於製作 LED 。

• 結構式如下：

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最新的活性發現最新的活性發現• 從 Antrodia camphorata 中所發現的三個新結構，能夠有效抑制 Lewis lung carcinoma (LLC) cell lines. 其抗癌機制目前還未清楚了解。

• 抑癌成分的結構式如下 (1) ：

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Suzuki cross-couplingSuzuki cross-coupling

透過 Pd催化的有機硼化物和鹵化烴在很溫和的條件下發生 cross-coupling

Suzuki cross-coupling 是在很溫和的條件下，不會因為水和很多官能基的影響，這種反應被大量用在實驗室製備藥物以及精細化工合成大量的有用的有機中間體。

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也有Heck ， Negishi ， Stille ， Himama ， Sonogashira 和Kumuda cross-coupling 等類似的反應不過 Suzuki cross-coupling反應條件比較溫

和而且所用的各種硼酸和衍生物跟其他 cross-coupling中用的有機金屬試劑來說對環境比較好，且容易保存，容易處理。含硼的副產物比其他的有機溶劑容易除去，這對於工業生產來說是很有優勢的。

Derivative

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馬來酐的衍生物• THF( 四氫呋喃 ) 是一種重要的有機溶劑和精細化工產品的中間體，在化工、制藥及有機合成中有著廣泛的應用；也是中樞神經系統抑制劑，低濃度會引起頭痛。

• 1,4-丁二醇 (1,4-Butanediol, BDO)是重要的石化、醫藥、有機物原料之一，廣泛用於生產工程塑料及纖維。

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• 反 - 丁烯二酸 (fumaric acid) 是一種麵糰改良劑，可以幫助麵包延長老化 , 保水性較佳 , 使麵糰中的雙硫結構更佳穩定 , 增大麵包體積。

• 蘋果酸 (malic acid) ，是化妝品常用的原料之一，能幫助預防體內氧氣不足的現象，也是食品調味常用的原料；此外還可以穩定血糖，預防糖尿病。

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• 反 - 丁烯二酸 (fumaric acid) 又稱富馬酸、延胡索酸，用在製造聚酯樹脂及多元醇，作為染料的煤染劑或是調味料；此外還可以治療皮膚病。

Concise synthesis

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最終合成物

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Negishi cross-couplingNegishi cross-coupling

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Suzuki cross-coupling

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Scheme 1.

Reagents and conditions: (i) BnNH2, AcOH, 50 C, 16 h, 81% (ii) Pd2(dba)3 (10 mol %), PPh3 (20 mol %), iBuZnBr, THF, 20 C, 16 h,60%

(i)

(ii)

Negishi cross-coupling

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Reagents and conditions:(iii) 7, Pd2(dba)3 (10 mol %), HP(t-Bu)3BF4 (20 mol %), Cy2NMe, dioxane, 20 C, 3 h, 76%; (iv) KOH, THF/MeOH (1:2), 78 C, 12 h then HCl (2 M), 20 C, 63%.

Suzuki cross-coupling

(iii) (iv)

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Scheme 2.

Reagents and conditions: (i) K2CO3, 3,3-dimethylallylbromide, acetone, 56 C, 16 h, 77%(ii) (a) n-BuLi, THF, 78 C,20 min then B(OMe)3, 1.5 h, -78->20° C; (b) NH4Cl (aq), 20 C, 0.5 h,59%.

(i)

(ii)

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Scheme 3.

Reagents and conditions: (i) BnNH2, AcOH, 50° C, 16 h, 83%(ii) Ni(PPh3)2Cl2 (5 mol %), BuZnBr, THF, 20 °C, 4 h, 49%(iii) Br2,AlBr3, CH2Cl2, 1 h, 0->20° C, 55%

(i) (ii)

Negishi cross-coupling

(iii)

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Reagents and conditions: (iv) Pd2(dba)3 (10 mol %), HP(t-Bu)3BF4 (20 mol %), Cy2NMe, dioxane, 20 C, 3 h, 56%(v) KOH, THF/MeOH (1:2), 78 C, 12 h then HCl (2 M), 20 C, 63%.

(iv)

Suzuki cross-coupling

(v)

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Reagents and conditions:

(i) Urea, 140 C, 4 h, 60%

(ii) NH2OHAHCl, pyridine, 100 C, 12 h, 79%.

ii to 3

i to 2

DiscussionDiscussion

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The natural products maleic anhydride 1 and maleimides 2 and 3 have been isolated from the mycelium of Antrodia Camphorata, each displaying activity in LLC cell lines.

The paper describe a concise synthesis of each of these natural compounds utilizing C–C cross-coupling methodology, namely, the Negishi and Suzuki reactions.

This efficient and high yielding synthesis is convergent lending itself to production of medicinal analogues.

The End

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