1

НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ШОНИЯ МОНИКА ЛЕВАНОВНА

ВЛИЯНИЕ ТАБАКОКУРЕНИЯ В ЮНОШЕСКОМ ВОЗРАСТЕ НА

ИЗМЕНЕНИЯ АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ И ИММУННОГО

ОТВЕТА КАК ПРЕДИКТОРОВ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ

БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14. 01. 04 – Внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук,

профессор Г.Н. Варварина

Нижний Новгород – 2014

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………….…………………….4-6

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………...…….……….7-12

Глава 1. ТАБАКОКУРЕНИЕ – ОСНОВНОЙ ФАКТОР РИСКА ХРОНИЧЕСКОЙ

ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В МОЛОДОМ

ВОЗРАСТЕ…………………………………………………………………………..123

1.1. Медико-социальная значимость ХОБЛ……………………………………..133-

19

1.2.Табакокурение как главный этиологический фактор в развитии

ХОБЛ……………………………………………………………………………….19-29

1.3.Роль бронхиальнолегочного воспаления в патогенезе хронической

обструктивной болезни легких………………………………………….………..29-36

1.4. Заключение……………………………………………………………………….37

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………….………….38

2.1. Дизайн исследования…………………………………………………………38-40

2.2. Методы исследования……………………………………………………..…40-43

2.3.Статистическая обработка……………………………………………………43-44

Глава 3. ОЦЕНКА СТАТУСА ТАБАКОКУРЕНИЯ СРЕДИ СТУДЕНТОВ

МЛАДШИХ КУРСОВ НИЖЕГОРОДСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ

АКАДЕМИИ……………….………………………………………………………45-52

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ, ИММУННОГО

ОТВЕТА И ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У МОЛОДЫХ

КУРИЛЬЩИКОВ……………………………………………………………………..53

4.1.Характеристика обследованных студентов - медиков …………………...53-54

4.2. Состояние антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов у

курящих студентов..........................................……………………………….…....56-59

4.3.Особенности ФВД у курящих студентов…………………………………...58-61

3

4.4. Структура корреляционных связей между параметрами функции внешнего

дыхания и состоянием перекисного окисления липидов у курящих студентов

…................................................................................................................................62-64

4.5. Содержания растворимых дифференцировочных молекул и молекул

гистосовместимости в сыворотке у курящих и некурящих студентов

……………………………………..………………………………………………..64-68

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ

ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАЖА

ТАБАКОКУРЕНИЯ……………………………………………………………….69-82

ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………............83-86

ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………..85-86

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………….………………..87

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………..88-104

ПРИЛОЖЕНИЯ………………………………………….…...…………………104-110

4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия

АР – ацетилхолиновые рецепторы

ВАК – Высшая Аттестационная Комиссия

ВНК - возраст начала курения

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВУЗ – высшее образовательное заведение

ГБУЗ НО – Государственное бюджетное учреждение здравоохранения

Нижегородской области

ГКС – глюкокортикостероид

ГПО – глутатионпероксидаза

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕРО - Европейское респираторное общество

ИК - индекс курящего человека

ИЛ – интерлейкин

ИФ - интерферрон

МДА – малоновый диальдегид

МКА – моноклональные антитела

МОС - максимальная скорость выдоха

НАДН - Никотинамидадениндинуклеоти́д

НижГМА – Нижегородская Государственная Медицинская Академи

НИЦ – научно-исследовательский центр

ОААС – общая антиоксидантная активность сыворотки

ОДА – однофакторный дисперсный анализ

ООН – Оганизация Объединенных Наций

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ПОС - пиковая объемная скорость выдоха

РАМН – Российская Академия Медицинских Наук

СНГ - Содружство независимых государств

5

СОД - супероксиддисмутаза

СРБ – С-реактивный белок

США – Соединенные Штаты Америки

ФВД – функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФНО-а – фактор некроза опухоли альфа

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЭКГ - электрокардиография

CD - кластер дифференцировки антигенов лейкоцитов человека

CD-ol – олигомерная фракция дифференцировочных молекул

CD+ - растворимые формы дифференцировочных молекул

Gamma – критерий Гамма

GCLC et GCLM - каталитическая и регуляторная субъединицы

глутаматцистеин лигазы

GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная

стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической

обструктивной болезни легких

Hb- гемоглобин

HLA-I и HLA-DR – молекулы гистосовместимости

I max – показатель максимальной интенсивности свечения

M - средняя величина

Me [25p;75p] - медиана и 25, 75 перцентили

MRC - Medical Research Council - Вопросник Британского Медицинского

Исследовательского Совета

р – критерий достоверности

рОДА – критерий достоверности однофакторного дисперсионного анализа

рKW – критерий достоверности рангового дисперсионного анализа Краскела-

Уолиса

quartile 1st et 3st - квартили

r – критерий линейной корреляции Пирсона

6

S - светосумма биохемилюминесценции

SD – стандартное отклонение

SR – критерий ранговой корреляции Спирмена

sCD - сумарная фракцияа дифференцировочных молекул

7

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

По данным Всемирной организации здравоохранения и Европейского

респираторного общества суммарная смертность, связанная с курением табака,

увеличится в мире с 4,2 млн. в 2000 г до 10 млн. в 2025-2030 гг. [28].

Известно, что курение - главная причина развития хронической

обструктивной болезни легких (ХОБЛ), которая возникает при продолжительном

воздействии данного фактора у предрасположенных лиц старше 40 лет (GOLD,

2013). Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание,

характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью

обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока

прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом

дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [133]. По данным ряда

недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей

старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [116].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важ-

нейших медико-социальных проблем пульмонологии [10, 83, 104]. Большинство

эпидемиологических исследований, проведенных как на территории Российской

Федерации, так и за ее пределами, свидетельствуют о неуклонном росте числа

больных ХОБЛ: только за период с 1990 г. по 1997 г. число лиц с данной

патологией увеличилась на 25% у мужчин и на 69% - у женщин [4, 6, 7, 125].

Замечены различия распространенности ХОБЛ в разных странах тесно

связанное с частотой табакокурения. По данным ВОЗ в станах Европы с высоким

уровнем курения частота ХОБЛ превышает средние показатели как для мужчин,

так и для женщин [46].

Не случайно наиболее важными причинами увеличения

распространенности ХОБЛ в последние годы считаются ежегодное увеличение

числа курящих людей, реклама табачных изделий, недостаточно адекватные и

эффективные профилактические мероприятия, направленные на снижение и

8

прекращение табакокурения. Кроме того, сложности решения проблемы ХОБЛ

обусловлены не всегда адекватными методами медикаментозной коррекции

бронхообструктивного синдрома [18].

Медико-социальная значимость ХОБЛ обусловлена преобладанием среди

больных лиц трудоспособного возраста, а также неуклонным прогрессированием

заболевания, приводящего к ранней инвалидизации и летальности [84]. Так, по

данным последних исследований продолжительность жизни инвалидов с ХОБЛ

составляет около 8 лет [30].

Процесс формирования ХОБЛ начинается в молодом возрасте, протекает

медленно, без клинически выраженных проявлений (за исключением

хронического кашля), но при интенсификации табакокурения может ускориться.

В настоящее время недостаточно изучены механизмы влияния курения в

молодом возрасте на процессы формирования ХОБЛ. Неоднозначны сведения об

изменениях функции внешнего дыхания и формировании обструктивных

изменений бронхолегочной ткани в дебюте курения. Недостаточно данных о

патогенетической роли курения в развитии иммунных нарушений,

способствующих формированию и хронизации воспалительного процесса в

бронхолёгочной ткани. В процессах активации клеток иммунной системы, в

осуществлении межклеточных контактов ведущая роль принадлежит клеточно-

молекулярным факторам. Важными участниками и модуляторами этих процессов

являются дифференцировочные лейкоцитарные антигены, которые проявляют

свою биологическую активность, как в мембранной, так и в растворимой форме.

Вызывая множественные биологические эффекты путем имитации или

ингибирования межклеточных взаимодействий, они способны выступать в роли

как активаторов, так и ограничителей иммунологических процессов, способствуя

развитию воспаления [55, 136].

В 1974 г Niewoehner D.E. и др. впервые выявили у молодых «практически

здоровых» курильщиков наличие воспалительной инфильтрации дыхательных

бронхиол. Эти исследования доказали возможность негативных изменений

9

респираторной системы при табакокурении у лиц молодого возраста задолго до

появления симптомов хронической обструктивной болезни легких.

Известно, что курение способствует активации прооксидантных систем,

однако в литературе нет данных о взаимосвязях между состоянием оксидантно-

антиоксидантной системы и содержанием растворимых форм лейкоцитарных

антигенов у курильщиков и при ХОБЛ.

В более поздних исследованиях обнаружили в выдыхаемом конденсате у

молодых «практически здоровых» курильщиков повышение хемотаксической

активности нейтрофилов в сочетании с другими признаками воспаления,

индуцированного табачным дымом [147]. В декабре 2006 г в монографии

Европейского респираторного общества «Management of chronic obstructive

pulmonary disease» (ред. N.M. Siafakas) были обозначены 12 наиболее актуальных

научных проблем, к которым относится разработка методов ранней диагностики

ХОБЛ на начальных стадиях ее формирования.

Поэтому актуальна проблема диагностики и изучения возможных

дисфункций дыхательной системы у начинающих курильщиков молодого

возраста с риском развития ХОБЛ, о наличии которого свидетельствует, в

частности, повышенный индекс курящего человека (ИК), превышающий 140

пачек/лет [87].

Все вышеизложенное послужило основанием для выполнения настоящей

работы.

Цель исследования

Изучить влияние курения в юношеском возрасте на изменения активности

системы оксиданты-антиоксиданты и иммунного ответа как предикторов

хронической обструктивной болезни легких.

Задачи исследования

1. Изучить частоту табакокурения у лиц юношеского возраста (среди

студентов Нижегородской государственной медицинской академии).

10

2. Представить оценку показателей функции внешнего дыхания у курящих

студентов.

3. Оценить влияние курения в юношеском возрасте на показатели

перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.

4. Определить характер иммунных нарушений в зависимости от уровня

растворимых дифференцировочных молекул и молекул гистосовместимости в

сыворотке у курящих студентов.

5. Изучить влияния возраста начала табакокурения, стажа и интенсивности

курения на вентиляционные нарушения и состояние антиоксидантной системы у

больных ХОБЛ.

Научная новизна

1. Впервые изучено влияние курения в юношеском возрасте на изменения

лейкоцитарных антигенов, характеризующих процессы адгезии, апоптоза и

активации иммунокомпетентных клеток.

2. Впервые представлена подробная картина показателей системы

оксиданты-антиоксиданты у курящих юношей и девушек.

3. Выявлены взаимосвязи между показателями окислительного стресса и

параметрами функции внешнего дыхания у юных курильщиков.

4. Представлена комплексная оценка влияния возраста начала курения, его

продолжительности и интенсивности на состояние антиоксидантной защиты и

характер вентиляционных нарушений у больных хронической обструктивной

болезнью лёгких.

Практическая значимость работы

Получены новые данные, которые позволили оценить частоту

табакокурения в группах студентов-медиков, изучить мотивацию к курению, а

также определить необходимость усиления мер профилактики табакокурения

среди студентов младших курсов вуза.

Установлено, что в первые годы курения наблюдается активизация

антиоксидантной защиты и иммунного ответа, что свидетельствует о напряжении

основных защитных систем организма. У юных курильщиков при небольшом

11

стаже курения формируются начальные признаки реактивных изменений

бронхов.

Показана целесообразность исследования показателей спирометрии у

курящих юношей и девушек с высокой интенсивностью курения, что позволяет

своевременно выявить ранние вентиляционные нарушения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Распространенность табакокурения среди студентов 1-3 курса НижГМА

составляет 21,7% среди юношей и 5,3 % - среди девушек. Приверженность к

никотину достоверно увеличивается от первого к третьему курсу, где число

курящих юношей достигает 31,5%.

2. Большинство параметров функции внешнего дыхания у студентов-

медиков находятся в диапазоне нормальных значений, что связано с относительно

небольшим стажем курения. Однако, выявлена тенденция к снижению пиковой

объемной скорости выдоха у курящих юношей и достоверные изменения этого

показателя у курящих девушек по сравнению с некурящими. Подобные

вентиляционные нарушения могут рассматриваться как проявление начальных

изменений бронхиальной проходимости обусловленных действием табачного

дыма.

3. Изменения в системе оксиданты-антиоксиданты у студентов-

курильщиков в целом отражают компенсаторно-защитную реакцию организма по

подавлению активности оксидативного стресса.

4. Курение в юношеском возрасте ассоциируются с нарастанием уровня

дифференцировочных молекул sCD38, sCD25, sCD8 и молекул

гистосовместимости sHLA-I и sHLA-DR, а также повышением значений

ингибирующих апоптоз молекул sCD95 и молекул адгезии sCD54. Эти

изменения характерны для активации воспаления под действием табачного дыма.

5. Раннее начало курения табака и высокая его интенсивность существенно

ухудшают характер вентиляционных нарушений на фоне снижения

12

антиоксидантной защиты у больных хронической обструктивной болезнью

легких.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на научной

сессии молодых ученых Нижегородской медицинской академии (Нижний

Новгород, 2011), на Европейском респираторном конгрессе, 2011, на II съезде

терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2013), на

совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней

и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология,

аллергология, эндокринология, фармакология» НижГМА (Нижний Новгород,

2014).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу пульмонологического

отделения ГБУЗ НО «ГКБ №10» г. Нижнего Новгорода.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи

в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических

научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих

основное научное содержание кандидатских диссертаций».

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста. Она

состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования,

трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических

рекомендаций и библиографии. Список литературы содержит 177 источника, из

них 97 отечественных и 80 иностранный. Работа иллюстрирована 22 таблицей и

16 рисунками.

13

Глава 1. ТАБАКОКУРЕНИЕ – ОСНОВНОЙ ФАКТОР РИСКА

ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В МОЛОДОМ

ВОЗРАСТЕ

1.1. Медико-социальная значимость ХОБЛ

ХОБЛ - одна из важнейших причин нарушения здоровья и смертности во

всем мире.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает ХОБЛ одной из

важнейших проблем, наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным

диабетом и злокачественными опухолями. Общей чертой в лечении сердечно-

сосудистой патологии, хронической обструктивной болезни легких, сахарного

диабета и раковых заболеваний является, к сожалению, поздняя диагностика. В

частности, ХОБЛ зачастую диагностируется на той стадии, когда у человека уже

развиваются одышка, легочная декомпенсация и сердечная недостаточность [132].

Несмотря на то, что понятие ХОБЛ сравнительно недавно вошло в лексикон

ученых и практикующих врачей всего мира, оно уже заняло прочную позицию по

количеству проводимых исследований, что отражает высокую как социальную и

экономическую, так и медицинскую значимость данной патологии дыхательных

путей.

ХОБЛ характеризуется хроническим ограничением скорости воздушного

потока и разнообразными патологическими изменениями в легких,

существенными внелегочными проявлениями и серьезными сопутствующими

заболеваниями, которые могут дополнительно отягощать течение ХОБЛ у

отдельных пациентов. ХОБЛ - неуклонно прогрессирующее заболевание при

продолжающемся воздействии патогенных факторов. Однако, прекращение

влияния этих факторов при наличии даже значительного ограничения скорости

воздушного потока, может привести к некоторому улучшению функции легких,

что может замедлить или даже остановить прогрессирование болезни. Лечение

14

ХОБЛ может уменьшить выраженность симптомов, улучшить качество жизни,

уменьшить частоту обострений и, возможно, снизить смертность [9].

ХОБЛ является заболеванием с многокомпонентной патофизиологией. Ве-

дущие компоненты - воспаление дыхательных путей, мукоцилиарная дисфункция,

структурные изменения бронхов. Отдельные составляющие патофизиологии

ХОБЛ замкнуты в «порочный» круг. Инициирующий фактор, - например, курение

- вызывает повреждение ресничек эпителиальных клеток и нарушение механиз-

мов очищения дыхательных путей. Это приводит к аккумуляции слизи, которая

представляет собой благоприятную среду для роста бактерий. Интенсивное

развитие бактериальной флоры сопровождается выделением цитотоксичных

веществ, повреждающих апикальную поверхность клеток эпителия и реснички,

участвующие в движении слизи. Кроме того, инициирующий фактор (курение)

провоцирует воспалительную реакцию в слизистой оболочке бронхов за счет

активации нейтрофилов, выделяющих медиаторы воспаления. Это формирует

последовательность взаимозависимых процессов, способствующих развитию

ХОБЛ. Кроме патологических изменений в воздухоносных путях, при ХОБЛ

существует и системный воспалительный компонент, определяющий такие

клинические проявления заболевания как снижение массы тела, мышечную

слабость и др. [87].

У пациентов с ХОБЛ отмечают характерные признаки воспаления

бронхолегочной системы: увеличение количества нейтрофилов (в просвете

бронхов), макрофагов (в просвете бронхов, стенке бронхов и паренхиме) и

лимфоцитов (в стенке бронхов и паренхиме). Этот тип воспаления отличается от

воспаления, характерного для бронхиальной астмы [9].

ХОБЛ развивается исподволь, начинаясь с "привычного" кашля,

продолжающегося в течение многих лет, когда пациент не считает себя больным.

И только с момента появления одышки приходит осознание болезни. К этому

времени патологический процесс уже приобретает необратимый характер. В связи

с этим актуальна разработка методов и критериев ранней диагностики

заболевания, а также современных методов оценки состояния здоровья пациента.

15

Установлено, что для ХОБЛ, как и для социально значимых сердечно-

сосудистых заболеваний, сахарного диабета и онкологических болезней,

характерны одни и те же факторы риска: табакокурение, избыточная масса тела,

нерациональное питание и низкая физическая активность. Системные эффекты

этих заболеваний также близки: изменение массы тела, остеопороз, изменение

уровня С-реактивного белка и развитие полиорганной недостаточности [89].

В большинстве проведенных эпидемиологических исследований показан

неуклонный рост заболеваемости и смертности от ХОБЛ как в развитых, так и в

развивающихся странах [12, 27, 161 , 169]. Большинство авторов отмечает

высокую распространенность ХОБЛ во всем мире, но ее показатели неодинаковы

в различных странах [1, 118, 119, 141].

По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, до 2020 г.

предполагается стабилизация уровня сердечно-сосудистых и онкологических

заболеваний, и в то же время прогнозируется рост ХОБЛ, что приведет в к

перемещению данной патологии в общей структуре распространенности на 4-е

место. По наносимому экономическому ущербу ХОБЛ к 2020 г. переместится на

5-е место, опередив все другие заболевания респираторной системы, в том числе и

туберкулез легких [100, 161].

В настоящее время ХОБЛ является вторым по распространенности

неинфекционным заболеванием в мире, которое ежегодно является причиной

смерти 2,75 млн. человек [144, 161].

Большинство эпидемиологических исследований, проведенных как на тер-

ритории Российской Федерации, так и за ее пределами, демонстрирует, что рас-

пространенность, заболеваемость и смертность от ХОБЛ за последние годы

неуклонно нарастают.

По официальным данным, в России насчитывается около 1 млн. больных

ХОБЛ, в то время как, по мнению академика А.Г. Чучалина, фактическое количе-

ство этих больных может превышать 11 млн., поскольку лишь каждый

одиннадцатый больной ХОБЛ попадает в статистическую отчетность [1, 2, 70].

Практические врачи ежегодно на каждые 30-40 случаев ХОБЛ выявляют 5-7

16

новых случаев заболевания и только в 25% случаев заболевание диагностируется

своевременно [10].

Распространенность ХОБЛ в России и странах СНГ достигла уровня

ишемической болезни сердца и гипертонической болезни и составляет от 9,5% до

13,6% среди населения в возрасте от 15 до 64 лет. Являясь наиболее рас-

пространенным видом патологии органов дыхания в Российской Федерации

ХОБЛ составляет 50% общей заболеваемости, а также обусловливает 30%

трудопотерь [11, 76, 106].

При анализе ведущих причин смерти ХОБЛ признается единственным

заболеванием, смертность от которого повсеместно возрастает. В течение

последнего десятилетия ХОБЛ во многих странах Европы становится лидером в

причинах и показателях смертности населения этих стран [76, 113, 187].

Предполагается, что в 2020 г. ХОБЛ во всем мире переместится как причина

смерти с пятого места, которое заболевание занимает в настоящий момент, на

третье (после ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний) и

станет пятой причиной инвалидности, уступая лишь ишемической болезни

сердца, депрессии, несчастным случаям в дорожно-транспортных

происшедствиях и патологии мозгового кровообращения [89]. Согласно данным

статистики, смертность курильщиков от ХОБЛ в качестве основного заболевания

и присоединившейся дыхательной и сердечной недостаточности при легочном

сердце в 15-20 раз выше по сравнению с некурящими [79]. Причем у

выкуривающих более 25 сигарет в день смертность в 30 раз выше, чем у

некурящих [34, 68].

В структуре всех случаев смертности в России смертность от болезней

органов дыхания составила в 2000 и 2001 гг. соответственно 65,9 и 69,8 на 100

тыс. умерших. Смертность от ХОБЛ растет быстрее смертности от других причин

и за последнее десятилетие увеличилась на 28%, что может привести к 2030 г. к

увеличению ее показателя вдвое.

Следует отметить, что у мужчин и женщин до 55 лет показатели смертности

от ХОБЛ различаются незначительно, но после этого возраста ситуация

17

изменяется. В 70 лет смертность от ХОБЛ у мужчин в два раза превышает

таковую у женщин, а в 85 лет и старше регистрируется у них в 3,5 раза чаще, чем

у женщин [32, 80, 142, 187].

Раньше считалось, что ХОБЛ является привилегией мужчин. В странах, где

число курящих женщин приравнивается к числу курящих мужчин, получены пер-

вые данные о большей ранимости женщин и большей вероятности развития у них

ХОБЛ [9].

Подсчитано, что современные затраты в системе здравоохранения и соци-

ального обеспечения при компенсации ущерба, нанесенного ХОБЛ здоровью

населения, в 30-40 раз, а для лиц, работающих с профессиональными

вредностями, - в 50-80 раз превышают затраты по их предупреждению.

Неуклонное прогрессирование ХОБЛ требует длительного и постоянного

лечения, которое сопровождается существенными материальными затратами

системы здравоохранения, пациентов, их семей и общества в целом [8].

Существенное увеличение глобального ущерба от ХОБЛ, предполагаемое в

ближайшие 20 лет, в большей степени отражает продолжающееся во многих

странах высокую распространенность табакокурения, а также изменение

возрастной структуры населения во многих странах [9].

С другой стороны, по данным C.Fletcher и R.Peto, лишь 15 - 20%

курильщиков со сниженным ОФВ1 имеют клинически подтвержденную ХОБЛ.

Более того, 6% лиц, страдающих ХОБЛ в США, никогда не курили сигарет.

Результаты крупных исследований в разных странах показали, что значительная

доля диагностированных случаев ХОБЛ обусловлена длительным контактом с

пылью, токсическими газами и парами. Было установлено, что в 10-20% случаев

обструктивные изменения в легких вызваны производственными факторами

[126].

Наряду с ведущими причинами - курением и воздействием производствен-

ных аэрозолей существуют и другие возможные факторы риска развития ХОБЛ.

Современными исследованиями подтверждается роль в формировании

ХОБЛ генетической предрасположенности, связанной с врожденной недо-

18

статочностью альфа-1-антитрипсина. В общей популяции генетическая

предрасположенность как фактор риска ХОБЛ не превышает 1% [58].

В последнее время все возрастающее значение в заболеваемости ХОБЛ при-

дают поллютантам жилых помещений. Они образуются при использовании

современных синтетических строительных материалов, новых отопительных

систем, биологического топлива. Наиболее агрессивными поллютантами

считаются диоксиды серы и азота, озон.

Немалый интерес исследователей вызывает изучение роли респираторной

инфекции в развитии ХОБЛ. Накапливаюся все новые данные об участии

вирусов, пневмококков, гемофильной палочки, моракселл в возникновении и

прогрессировании ХОБЛ.

К вероятно-причинным факторам в развитии ХОБЛ относят также пол, воз-

раст, употребление алкоголя, наркоманию, а также социально-экономические

факторы, включая условия жизни и питание [58].

Хотя ХОБЛ классически считается болезнью второй половины жизни, по-

явились сообщения об обнаружении признаков болезни у молодых лиц (до 30

лет), однако у большинства из них был громадный стаж и высокая интенсивность

курения (с 15-16 лет, по пачке в день). Поэтому для данной категории лиц и 30-

летний возраст может означать вторую половину жизни [104,105].

За последнее десятилетие произошли существенные изменения в

представлениях о ХОБЛ. С каждым годом появляются все новые уточнения в

определении и трактовке данного заболевания:

1. Вне зависимости от степени тяжести ХОБЛ характеризуется

абнормальным воспалительным процессом в дыхательных путях.

2. Воспалительный процесс при ХОБЛ поддерживается аэрозольным про-

никновением токсических веществ, загрязняющих окружающую среду, но в

самом начале болезни, как правило, - табакокурением.

3.Заболевание характеризуется обструктивными нарушениями

вентиляционной функции легких, которая восстанавливается только частично.

19

4. Нарушение функции легких при ХОБЛ неуклонно нарастает и обу-

словлено прогрессированием воспалительных, обструктивных и деструктивных

процессов.

5. ХОБЛ является болезнью, которую можно предотвратить и при ранней

ее диагностике - успешно лечить. Однако сегодня не существуют методы лечения,

с использованием которых можно было бы излечить пациента от ХОБЛ [101].

С учетом проблемы поздней диагностики ХОБЛ, в настоящее время ведется

активный поиск биохимических и биологических маркеров, позволяющих

констатировать раннюю фазу воспалительного процесса и проводить

своевременную терапию [102].

1.2. Табакокурение как главный этиологический фактор

в развитии ХОБЛ

Курение табака признается причиной многих тяжелых заболеваний,

приводящих к преждевременной смерти. Миллионы людей на планете вдыхают

при курении никотин и токсины, находящиеся в сигаретном дыму. Это приводит

ежегодно к 300000 смертей в России и 4 млн. - во всем мире [35, 89, 114,115].

Ожидается, что рост распространенности курения в мире продолжится и в

дальнейшем, в результате чего резко увеличится распространенность

ассоциированных с курением заболеваний.

Россия по распространенности табакокурения входит в число лидирующих

стран. По данным начала 90-х гг. в России было 47-49% курящих мужчин и 8-9%

курящих женщин. Исследования последних лет выявили существенное

возрастание частоты курения в нашей стране. Так, в мужской популяции

табакокурением охвачено более 70% и в женской - около 30% [75].

По данным А.Н. Смирнова в1998году в Москве курили 44,7% мужчин, у

женщин соответствующая цифра оказалась равна - 5,9% . В то же время в

возрасте 30-39 лет курильщиками в момент анкетирования оказались 71,7%

мужчин и 13% женщин. В Новосибирске курильщиками являлись 55-67% мужчин

20

и только 3-4% женщин, однако в подростковом возрасте курили 45% юношей и

18,8% девушек.

В последние годы в России обращает внимание высокая

распространенность потребления табачных изделий среди подростков, которая

составляет 35% (40,6% среди мальчиков и 29,8% среди девочек), и среди

молодежи (18-19 лет) - 40% (47% среди мужчин и 36% среди женщин). Для

Российской Федерации характерен очень ранний возраст начала курения: для

мальчиков - 8 лет, для девочек - 10 лет. Если распространенность табакокурения

среди мужчин в последние годы стабилизировалась, то среди женщин,

подростков и молодежи она продолжает возрастать. Частота курения среди

женщин и подростков за последние 10 лет выросла в 3 раза [25,64]. По мнению

других авторов, распространенность этой привычки в юном возрасте еще выше,

причем иногда значительно [86].

В настоящее время в мире около 200 млн. курящих женщин: в развитых

странах - 22%, а в развивающихся - около 9%. Предполагают, что доля куря-щих

женщин в развивающихся странах к 2025 г. достигнет 20%. Это означает, что к

2025г. более 500 млн. женщин в мире будут курить [146].

В 82% случаев возникновения ХОБЛ главным этиологическим фактором

является курение табака; при этом установлено, что у курящих пациентов это

заболевание протекает более тяжело и длительно, с частыми осложнениями [6, 34,

71]. Продолжительность курения, количество и качество выкуриваемого, а также

социальный статус курильщика могут служить прогностическими признаками

течения и сроков неблагоприятного исхода ХОБЛ [6, 29, 71].

Эпидемиологические исследования показали, что обычно проходит 15-20

лет табакокурения до появления характерных клинических признаков ХОБЛ [78].

Вместе с тем имеются сведения о том, что молодые курильщики начинают

страдать ХОБЛ значительно раньше, чем некурящие тех же возрастных групп

[34].

Современный мир в полной мере информирован о вреде табачных изделий,

но эти знания существенно не влияют на бурный рост рынка табачной

21

продукции. Однако известен позитивный опыт некоторых стран. Так, в

Норвегии, Швеции, Канаде, Дании в последнее десятилетие проведены

эффективные образовательные и профилактические программы, что позволило в

итоге снизить число больных раком легкого. Эта форма онкологической

патологии считается чувствительным индикатором агрессивного влияния

табачного дыма на развитие неопластического процесса у человека [25].

Агрессивное действие табака доказано и в исследованиях. Т.Н. Thatcher и

др. (2007), S.R. Yang et al. (2007), I. Rahman и др. (2006) установили, что в одной

затяжке сигареты табачный дым, проникший в дыхательные пути человека,

содержит около 1015 свободных радикалов и около 4700 различных химических

соединений. Размеры отдельных частичек, входящих в состав табачного дыма, не

превышают одного микрона, что позволяет классифицировать их как

наночастицы, свободно проникающие через альвеолокапиллярную мембрану.

Эндотелиальные клетки капилляров малого круга кровообращения подвергаются

повреждению – развивается эндотелиальная дисфункция. Курение способствует

активации свободно радикальных процессов в легких, а также в системном

кровотоке. Вырабатывающиеся в ходе окислительного стресса оксиданты

участвуют в деградации ДНК, снижении активности сурфактанта, повышении

проницаемости эндотелия и эпителия [33, 84]. Через оксидативные механизмы

развиваются бронхоконстрикция и вазоконстрикция.

Реактивные формы альдегидов и хинонов играют ведущую роль в

формировании окислительного стресса. Табачный дым вызывает не только острое

повреждение легочной ткани, но и является непосредственной причиной

воспалительного процесса; из просвета сосудов в ткани легких мигрируют

макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки и CD+8 T–лимфоциты. В локальных

воспалительных очагах повышается уровень провоспалительных медиаторов.

Yoshida T. и др. (2007), а также Tsuji T. и др. (2006) убедительно показали, что

при эмфиземе легких процесс старения клеток процессы пролиферация и

апоптоза вовлечены в патофизиологический процесс.

22

Нарушения респираторной функции легких, связанные с курением сигарет,

могут быть необратимы, несмотря на прекращение курения. Однако в ряде

случаев функциональные изменения при прекращении курения претерпевают

обратное развитие [135].Установлено, что табакокурение вызывает нарушение в

каждом звене дыхательной цепи организма: нарушается функция внешнего

дыхания, снижается диффузионная способность легких, нарушаются оксигенация

крови и транспорт кислорода к тканям. Табакокурение сопровождается

значительным повышением нейтрофилов в лаважной жидкости. У некоторых

пациентов количество нейтрофилов возрастает в два-три раза по сравнению с

исходным уровнем, до курения [165]. Существует мнение, что нейтрофилез

лаважной жидкости у курящих играет патогенетическую роль в развитии ХОБЛ и

эмфиземы легких (ЭЛ), с увеличением числа нейтрофилов они связывают

нарушение в системе протеолиз-антипротеолиз [22, 56].

Доказано, что если человек выкуривает в день 15 и более сигарет, то

двигательная активность ресничек дыхательного эпителия прекращается, что

способствует колонизации бактериальной флоры [84]. Альвеолярные макрофаги

берут на себя роль клетки, которая в фаголизосомах депонирует нерастворимые

частицы табачного дыма. Об этом можно судить по характерной песочной

окраске цитоплазмы и образованию интенсивно окрашенных в желтоватый цвет

глыбок. Под влиянием курения наблюдаются изменения механических свойств

альвеолярных стенок и потеря их эластичности, ведущие к развитию ХОБЛ и

эмфиземы легких [84].

Помимо морфологических изменений, у курящих обнаружены

разнообразные нарушения функциональной деятельности бронхолегочной

системы, в первую очередь снижение вентиляции легких. В ряде исследований

показано, что у лиц, страдающих ХОБЛ, жизненная емкость легких, объем

форсированного выдоха были более низкими у курящих, чем у некурящих. Лица,

курившие наибольшее количество сигарет в день, имели самые низкие показатели

функции внешнего дыхания [56]. В исследовании NHANES была показана

23

распространенность ограничения скорости воздушного потока среди курящих

мужчин у 14,2%, у 6,9% бывших курильщиков и у 3,3% никогда не куривших.

Среди женщин эти показатели составляли соответственно 13,6%, 6,8% и 3,1%.

Нарушения респираторной функции легких, связанные с курением сигарет,

могут быть необратимы, несмотря на прекращение курения. Однако в ряде

случаев функциональные изменения при прекращении курения претерпевают

обратное развитие [135].

Относительно новым направлением в изучении повреждающих механизмов

курения является исследование генотоксичности табачного дыма и его роли в

ускорении процесса старения человеческого организма. Биологический процесс

старения клеток происходит вследствие необратимой остановки деления и роста

клеток, которая, в свою очередь, возникает вследствие повреждения ДНК.

Табакокурение приводит к окислительному и генотоксическому стрессу, особую

роль отводят активным формам кислорода, с последними связывают процесс

повреждения ДНК, нарушение процесса фосфорилизации, регенерации,

пролиферации и апоптоза.

В последние годы изучается роль протеинов, участвующих в генетически

обусловленных процессах пролиферации клеток, что особенно важно при

генотоксических стрессах. Подробно изучив роль р21 и р57 Sherr CJ. и др.

(1966), Macip S. и др. (2002), Marcotte R. и др. (2002) установили, что р21

потенцирует воспалительный процесс, а также ингибирует апоптоз и

пролиферацию. С данными биологическими процессами связывают старение

клеток. Эта гипотеза легла в основу исследования Yao H. и др. (2008), которые

показали, что при абляции гена белка р21 значительно модифицируется

воспалительный ответ на проникновение табачного дыма в дыхательные пути

экспериментального животного. Эти данные экстраполируются на человеческую

популяцию, и их приводят в качестве объяснения большей чувствительности

определенной части людей к повреждающему действию табачного дыма.

24

Основная эндогенная антиоксидантная емкость представлена глютатионом.

У людей, подверженных табакокурению, концентрация глютатиона еще больше

возрастает, что отражает эндогенные адаптивные процессы, направленные на

борьбу с окислительным стрессом. В синтезе глютатиона участвует глютамат–

цистеин лигаза.

D. Postma и соавторы исследовали повреждающее действие табачного дыма

в зависимости от полиморфизма генов, кодирующих глютаматцистеин лигазу.

Авторы установили, что функциональный полиморфизм GCLC гена влияет на

прогрессивное снижение вентиляционной функции легких: в группе этой

категории лиц отмечались более тяжелые стадии ХОБЛ. Таким образом, гипотеза

о том, что основным патогенетическим механизмом в развитии хронической

обструктивной болезни легких является нарушение в системе оксиданты –

антиоксиданты получила подтверждение при исследовании генов GCLC, GCLM,

кодирующих синтез глютатиона – основного эндогенного антиоксиданта.

Об активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) в организме

свидетельствует повышение малонового диальдегида (МДА). Показатель

максимальной интенсивности свечения I max, отражает потенциальную

способность биологических тканей к свободно радикальному окислению. О

высокой активности ПОЛ и снижении антиоксидантной защиты может говорить

также повышение светосуммы S, являющейся интегральным показателем

неферментативной антиоксидантной активности плазмы, и находящейся в

обратной зависимости от нее [84].

Для оценки антиоксидантного статуса клиницисты чаще определяют такие

ферменты, как каталаза, супероксидисмутаза (СОД) и глутатионпероксидаза

(ГПО), обладающие существенным протективным действием. СОД активизирует

трансформацию супероксидных анионов в кислород и перекись водорода,

которые не столь опасны для организма. В присутствии ионов переходных

металлов (например Fe2+) перекись водорода образует высоко активный

гидроксильный радикал (*ОН). Этому процессу препятствуют главные высоко

25

активные ферменты антиоксидантной защиты организма: каталаза и глутатион-

пероксидаза [Подк]. Предполагается, что ГПО служит для первичной защиты

против низкого, постоянно существующего уровня Н2О2, в то время как каталаза

необходима для его более эффективной нейтрализации в условиях тяжелого

окислительного стресса [Мазаки].

При оценке результатов более 2500 научных работ американскими

учеными было сделано заключение о влиянии курения на здоровье, что позволило

приравнять сигареты и другие формы табака к наркотикам, а никотин - к

препаратам, вызываюим развитие наркомании [167]. В основе

фармакологического действия никотина лежит его взаимодействие с

ацетилхолинергическими рецепторами (АР). Активация центральных АР при

курении влияет на познавательную деятельность человека, повышается уровень

реакций возбуждения, изменяется эмоциональный настрой курящего человека.

Существует мнение, что женщины в большей степени предрасположены к

повреждению легочной паренхимы по сравнению с мужчинами. Два

перекрестных исследования с участием курильщиков в Пекине и Копенгагене

показали, что у женщин более выражено нарушение легочной функции

вследствие курения, чем у мужчин [78].

В исследовании здоровья легких (Lung Health Study) принимали участие

5887 курящих мужчин и женщин в возрасте 35-59 лет. У курильщиков этого воз-

раста отмечалось ограничение воздушного потока по дыхательным путям средней

степени (ОФВ1 - 59-90% долж.). В этих исследованиях было продемонстрировано,

что у женщин респираторный ответ на метахолин более выражен (R.E. Kanner и

др., 1997). Это может быть объяснено относительно медленным ростом и мень-

шим размером дыхательных путей у женщин. Поскольку сопротивляемость

дыхательных путей в значительной степени зависит от их радиуса, то при

увеличении толщины слизистой бронхов женщины в большей степени могут

страдать от обструкции по сравнению с мужчинами [78].

26

Для каждого курящего человека риск заболевания и смерти, связанный с

курением, зависит от интенсивности курения, отражающейся в количестве

ежедневно выкуриваемых сигарет [67]. Существует прямая количественная

зависимость между числом выкуренных сигарет и скоростью снижения объема

форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ1). Ожидаемая продолжительность жизни у

мужчин в возрасте 40-59 лет, выкуривающих более 15 сигарет в день, и женщин в

возрасте 30-69 лет, выкуривающих более 6 сигарет в день, соответственно на 10 и

5 лет короче, чем у никогда не куривших [6, 84].

Особенно неблагоприятно сказывается действие табачного дыма при

раннем (в детстве или юности) приобщении к этой вредной привычке. Известно,

что функциональное развитие легких у человека заканчивается в возрасте после

20 лет. На этапе незавершенного развития легких табакокурение приводит к

редукции вентиляционной функции легких, преждевременно снижаются

параметры ФВД, ускоренными темпами нарастает дыхательная недостаточность.

При всей значимости получения новых доказательств опасности раннего начала

курения патогенетические механизмы формирования воспалительных и

обструктивных изменений в легких у курящих подростков и молодежи изучены

недостаточно.

Общероссийская ситуация по распространенности табакокурения среди

учащейся молодежи представляется крайне неблагоприятной. Анализ

литературных данных показал, что в профессионально-технических училищах и

колледжах распространенность курения доходит до 67,6% среди юношей и 47%

среди девушек. Число курящих юношей в студенческой среде, по данным разных

авторов, варьирует от 38% до 60%. Девушки, обучающие в вузе, курят реже по

сравнению с их сверстницами из колледжей и училищ (14 – 28%) [22, 27, 49, 62].

По сравнению с учащимися, получающими среднее профессиональное

образование, многие студентов вузов, к сожалению, не в полной мере

демонстрируют большую приверженность к здоровому образу жизни, что

следовало ожидать, учитывая более высокий уровень образования, потенциал

самореализации и другие социально-психологические факторы [22, 27].

27

Одним из главных отягощающих обстоятельств по проблеме табакокурения

в России является высокая распространенность его среди врачей, фактически не

отличающееся от такового среди остального населения. Врач - ключевая фигура в

плане формирования здорового образа жизни среди населения, и

распространенность табакокурения среди врачей является одним из главных

барьеров на пути снижения этого показателя в популяции [45].

При обобщении результатов исследований, проведенных Европейским и

Американским обществами пульмонологов, отмечено, что врач часто сам

является курильщиком и не владеет современной научной информацией о

болезнях курящего человека, о тех лечебных программах, которые следует

применять [84]. Из всех опрошенных курящих врачей Российского

онкологического научного центра (Москва) большинство (63,1%) высказали

желание бросить курить. В то же время почти 17% курящих врачей не

собирались менять свое курительное поведение. В результате исследования

отмечено, что почти 50% врачей не могут оказать адекватную помощь своим

пациентам в отказе от табакокурения, поскольку не владеют методами такой

помощи [45].

Курят не только многие врачи, но и студенты, обучающиеся в медицинском

вузе. Курение среди будущих врачей является недопустимым, учитывая особые

требования к будущей профессии, одним из канонов которой является личный

пример врача в деле профилактики и лечения многих заболеваний. Однако

курение является распространенной привычкой среди студентов-медиков, причем

его интенсивность возрастает в процессе обучения в вузе [5, 63, 65]. Частота

курения студентов - медиков России мало отличается от распространенности

табакокурения среди студентов других вузов, составляя 37,9 -60% среди юношей

и 14-28% среди девушек [88, 131]. Подобные факты требуют более

планомерной и разнонаправленной работы среди будущих врачей по

профилактике курения и мотивации к отказу от него.

28

Создание системы антикурительного образования и подготовки врачей -

единственный путь к снижению распространенности табакокурения среди врачей

и формированию у них активного профессионального отношения к табакокуре-

нию. Одновременно это может служить эффективной мерой защиты населения от

одной из ведущих причин заболеваемости и преждевременной смертности.

Так, в 2004 г. академиком РАМН А.Г. Чучалиным были сформулированы

основные принципы информационно-диагностической программы «Куришь?

Проверь свои легкие», которая призвана привлечь внимание людей к острой

медицинской проблеме, помочь им правильно оценить состояние своего здоровья,

побудить их к его сохранению и переходу к здоровому образу жизни. Основу

проекта составляет своевременное использование инструментальных методов

исследования легких, а также анкетирования, что позволяет с высокой

вероятностью выявить ранние признаки ХОБЛ и мотивировать пациентов к

лечению. Данная программа использовалась в Москве и 13 городах Российской

Федерации, где было обследовано 4328 работающих людей в возрасте от 18 до 75

лет. В результате исследования признаки развития ХОБЛ обнаружены у 53%

обследованных, хотя исходно жалобы предъявляли только 23%. Эти результаты

подтверждают, что распространенность признаков ХОБЛ в несколько раз

превышает данные официальной статистики, частоту жалоб пациентов и

значительно выше среди курильщиков [103].

На основании многочисленных исследований во всем мире в 2010 г. ООН

была принята резолюция, обращенная к правительствам всех стран. Она касалась

группы неинфекционных хронических заболеваний: сердечно-сосудистых, рака

первого и сахарного диабета второго типа и ХОБЛ. Данная резолюция была

направлена на то, чтобы предотвратить общую тенденцию распространения этой

группы заболеваний в XXI в., прежде всего за счет борьбы с фактором риска -

табакокурением.

29

По мнению А.Г. Чучалина, активное внедрение программ по отказу от куре-

ния, жесткие антитабачные кампании, изменение подходов к фармакотерапии мо-

гут позволить сдержать рост смертности от ХОБЛ.

По данным доказательной медицины, существуют только два эффективных

метода лечения табачной зависимости - мотивация отказа от курения и никотин-

замещающая терапия [87]. Проведенные исследования по мотивации к отказу от

курения показали, что более 70% курильщиков, особенно молодежь, хотели бы

услышать совет врача и ему последовать. Многие курящие пациенты пробуют

самостоятельно бросить курить, но возникающие симптомы отмены, с которыми

пациенту сложно справиться самостоятельно, приводят к неудаче [87].

Необходимо отметить, что в настоящее время большое практическое значе-

ние в лечении табачной зависимости имеют выявление курящих пациентов, оцен-

ка фактора риска курения и степени табачной зависимости, а также степени моти-

вации у пациентов к отказу от курения, т.е. оценка статуса курения. Оценка стату-

са курения и конкретные рекомендации по лечению табачной зависимости у

пульмонологических больных должна стать обязательным дополнением

медицинского заключения врача-терапевта и пульмонолога. Особое значение

приобретает такая позиция при выявлении курящих подростков и молодых

пациентов.

1.3. Роль бронхолегочного воспаления в патогенезе хронической

обструктивной болезни легких

Согласно современному определению ХОБЛ характеризуется наличием

в легких «патологического воспалительного ответа на вредные частицы или газы»

[130]. Воспаление у больных ХОБЛ как по количественным, так и по

качественным показателям отличается от такового у курильщиков и лиц с

нормальной вентиляцтонной функцией и чаще сохраняется после прекращения

курения. Рассматриваются также данные о наличи при ХОБЛ системного

воспаления, которое, по-видимому, берет начало в легочной ткани . Системное

30

воспаление рассматривается в качестве патогенетического фактора

сопутствующих ХОБЛ заболеваний, в частности, патологии сердечно-сосудистой

системы.

Исследования воспалительных изменений при ХОБЛ посвящены

преимущественно изучению характера мокроты, клеточного состава

эндобронхиальных биоптатов, а также определению маркеров воспаления в

выдыхаемом воздухе.. Оригинальные данные были получены Hogg и др. в 2004 г

[143], которые установили преимущественную локализацию воспалительных и

обструктивных изменений бронхиального дерева при ХОБЛ на уровне мелких

бронхов и бронхиол с внутренним диаметром, не превышающим 2 мм. При

прогрессировании ХОБЛ было отмечено нарастание воспалительных изменений

бронхов. Инфильтративные изменения слизистой бронха были представлены

скоплениями макрофагов, нейтрофилов и Т-лимфоцитов (CD4 и CD8). При

тяжелой и крайне тяжелой степени ХОБЛ в стенке бронха формировались

фолликулы, образованные лимфоцитами, что свидетельствовало о развитии

адаптивного иммунного ответа, вероятно обусловленного реакцией на

колонизацию бронхов микрофлорой. Была также установлена взаимосвязь уровня

маркеров воспаления с показателями бактериальной колонизации бронхов

(состава и количества патогенных микроорганизмов) [142].

Общепризнано, что главной клеткой воспаления при ХОБЛ является

нейтрофил. Действительно, при ХОБЛ количество нейтрофилов в мокроте

значительно возрастает по сравнению со здоровыми лицами, причем это

увеличение отмечается уже на ранних стадиях болезни. Установлено, что

количество нейтрофилов в мокроте курильщиков без ХОБЛ также повышается.

При развитии заболевания число нейтрофилов возрастает еще больше по мере

увеличения степени тяжести ХОБЛ [180]. В тканях легких определяется

небольшое количество нейтрофилов. Они могут влиять на высвобождение протеаз

и повышение секреции слизи и отек слизистой. После активации в легочной

ткани нейтрофилы вырабатывают медиаторы воспаления, которые оказывают

31

повреждающее действие на стенки бронхов, усиливают отек слизистой и

бронхиальную обструкции [59, 177].

Наряду с нейтрофилами в развитии воспаления участвуют и другие

клеточные элементы бронхолегочной системы (макрофаги, Т-лимфоциты,

эозинофилы и эпителиальные клетки) [60, 81, 82].

Макрофаги чаще обнаруживаются в участках деструкции альвеолярных

стенок. Этим клеткам отводится основная роль в регуляции воспаления, влияя на

секрецию медиаторов (ФНО-α, ИЛ-8, лейкотриенов), а также способствуя

выработке протеаз Установлено также, что макрофаги продуцируют оксид азота,

который улучшает мукоцилиарную функцию реснитчатого эпителия слизистой

бронхов [ 82, 144, 176, 185].

При гистопатологических исследованиях при ХОБЛ содержание Т-

лимфоцитов, особенно клеток CD8+ (цитотоксических) оказалось повышенным во

всех отделах легких. CD8+ клетки могут быть ответственны за выделение ФНО-α

и гранзима-В, способствующих цитолизу и апоптозу альвеолярных клеток, что

поддерживает воспалительный процесс. В исследованиях. В исследованиях И.И.

Новикова и соавт. выявлено увеличение СD8+ клеток в мокроте больных ХОБЛ в

прямой зависимости от степени тяжести заболевания [59].

Изучение характера иммунологических нарушений при ХОБЛ в большей

степени относится к тяжелой или крайне тяжелой степени заболевания. Влияние

курения на состояние иммунного ответа у больных ХОБЛ изучено недостаточно.

Вместе с тем, при исследовании биоптатов слизистой бронхов у курильщиков и

бывших курильщиков, страдающих ХОБЛ одинаковой степени тяжести, не было

выявлено различий по количеству нейтрофилов, макрофагов, а также по

уровню провоспалительных цитокинов. Эти данные показывают, что

прекращение курения мало сказывается на характере воспалительных изменений

при ХОБЛ [127].

В литературе встречаются лишь единичные работы, посвященные

комплексной оценке иммунологических показателей в дебюте ХОБЛ. Работы, в

которых бы определялась роль иммунных нарушений у молодых курильщиков в

32

доступной литературе отсутствуют, что, несомненно, требует более детального

исследования.

Одной из актуальных проблем последних лет является изучение

функциональной и диагностической роли растворимых дифференцировочных

молекул при различных формах патологии. Установлено, что

иммунокомпетентные клетки имеют различные мембранные антигены,

ответственные за направление их дифференцировки [64]. Мембранные белки

клеток иммунной системы имеют растворимые формы, в связи с чем их можно

выявить в биологических жидкостях, например, в сыворотке крови [52,53,54].

Растворимые формы мембранных антигенов, обычно сохраняют свои

биологические возможности и регулируют разные уровни иммунного ответа [55].

Выделяют три основные группы мембранных белков клеток иммунной

системы, имеющих растворимые формы.

К первой группе относятся молекулы главного комплекса

гистосовместимости (HLA), которые обеспечивают взаимодействие различных

видов иммунокомпетентных клеток и инициируют иммунный ответ. Различают

два типа молекул комплекса гистосовместимости HLA-I и HLA-II классы.

При сравнении уровня HLA-I Т-лимфоцитов было получено его

существенное снижение у здоровых курильщиков а также у больных ХОБЛ I-III

стадии по сравнению со здоровыми не курящими лицами [51] Белки системы

HLA класса определяются на поверхности макрофагов, B-лимфоцитов, Т-

хелперов (CD4), эндотелиальных и тучных клеток. Уровень этих молекул

отражает степень активности иммунных реакций и воспаления [84].

Молекулы HLA-II считаются маркерами активации Т-хелперов, В-

лимфоцитов. При нарушении передачи внутриклеточных сигналов через

молекулы HLA-II возникает патологическая активация В-клеток, что

способствует развитию аутоиммунного воспаления [176]. Среди немногих работ

по определению HLA-II в периферической крови при ХОБЛ Л. Б. Постникова не

показала изменений числа исследуемых клеток при разной степени тяжести

33

болезни. Вместе с тем авторы поучили достоверное повышение HLA-II у

здоровых курильщиков по сравнению со здоровыми не курящими [51].

Вторая группа растворимых форм мембранных белков клеток иммунной

системы представлена рецепторами цитокинов, например, CD25 являеится

высокоаффинным рецептором ИЛ-2; CD8 могут быть ответственны за выделение

ФНО-α. Цитокины являются индукторами воспаления и вместе с тем

обеспечивают защитные функции организма. При многих заболеваниях

активность цитокинов меняется. В клинике определение цитокинов используется

чаще для определения тяжести течения болезни, эффективности лечения и

прогнозирования исходов процесса [4].

В состав третьей группы входят различные антигены, которые влияют на

созревание клеток иммунной системы и выполнение ими эффекторных функций.

Так, CD95 влияет на процессы апоптоза, CD50 и CD54 считаются антигенами

адгезии, антигены CD25 и CD38 способствуют активации иммунокомпетентных

клеток [55, 109, 120].

Адгезивные молекулы обеспечивают миграцию лейкоцитов из

кровеносного русла в зону воспаления и участвуют в регуляции иммунного

ответа [154]. При дефиците молекул адгезии активность и защитная функция

лейкоцитов снижается, уменьшается хемотаксис фагоцитов, нарушаются

процессы фагоцитоза и возрастает персистенция микроорганизмов в тканях

легких.[121].

Взаимодействие Т-лимфоцита и антигенпрезентирующей клетки

инициируется взаимодействием адгезивных молекул. CD50 стимулирует

пролиферацию и активирует покоящиеся Т-лимфоциты [55, 107, 109, 154], к тому

же фиксируются на незрелых и зрелых тучных клетках и способствуют их

агрегации, участвуя также в адгезии нейтрофилов [165]. В ряде исследований

показано повышение уровня CD50 в сыворотке крови при аутоиммунных

заболеваниях, бронхиальной астме, токсоплазмозе, цитомегаловирусной

инфекции [45,55]. При сравнении результатов не многочисленных данных

выявлено, что у здоровых курильщиков и у больных I-III стадии ХОБЛ

34

существенно снижалось число CD50 крови по сравнению со здоровыми не

курящими обследуемыми [51].

Схожие функции характерны для молекулы CD54, которая участвует в

процессах адгезии, в миграции активированных лейкоцитов к месту воспаления и

в формировании синапса между ангигенпрезентирующими клетками и Т-

лимфоцитами [117]. CD54 чаще обнаруживаются на мембранах эндотелиальных

клеток, фибробластов, моноцитов, Т-лимфоцитов. Повышенная экспрессия CD54

может быть обусловлена действием цитокинов ( ФНО-α, ИЛ-1, γ-ИФН), и

ингибирована глюкокортикостероидами и никотином [149, 156, 158, 160, 180,

181]. Молекула CD54 участвуют в воспалительных процессах и Т-клеточной

защите, активируют Т-хелперы и цитотоксические Т-клетки.

Значение адгезивных молекул в патогенезе ХОБЛ в настоящее время

активно изучается, однако работ по этой проблеме явно недостаточно и

полученные данные противоречивы. Так, в работах Кубышевой Н.И. с соавт.

Отмечено снижение мембранной экспрессии CD50 и CD54 на моноцитах крови

при тяжелой степени ХОБЛ, хотя уровень их растворимых форм в сыворотке

крови был повышен при тяжелом течении болезни [36]. Напротив, данные

Михалевой О.О. показали увеличение sCD50 при тяжелой степени ХОБЛ.

Автором установлена взаимосвязь уровня растворимых молекул адгезии с

характером бактериальной и микотической флоры [47]. В работах других авторов

показано снижение sCD54 у больных ХОБЛ в стадии обострения[133, 159].

Количество мононуклеарных клеток, несущих CD38 и CD25 антигены

определяют степень активности воспаления и характер иммунного ответа.

Экспрессия CD38 высока на клетках иммунной системы, которые активно

участвуют в межклеточных взаимодействиях – Т-лимфоцитах, моноцитах и

эозинофилах [55]. Также CD38 может участвовать в процессах адгезии, таким

образом функциональная роль его в значительной степени определяется типом

клеток, стадией их дифференцирования и характером микроокружения. При

ХОБЛ выявлено увеличение уровня sCD38 в периферической крови и конденсате

35

выдыхаемого воздуха при 1 и 2 стадиях болезни. При этом отмечена тенденция к

его снижению при 3 стадии болезни, что может отражать угнетение иммунных

реакций при тяжелом течении болезни [38].

В покоящемся состоянии лимфоциты и моноциты содержат небольшое

количество CD25, при активации клеток происходит экспрессия антигена CD25.

Поэтому уровень sCD25 отражает степень активации Т-лимфоцитов [136]. По

принципу отрицательной обратной связи sCD25 тормозит иммунные реакции при

гиперактивации иммунной системы. При взаимодействии sCD25 с ИЛ-2 может

снижаться Т-клеточная функция, а при связывании растворимого рецептора ИЛ-2

с его мембранной формой угнетается активация мононуклеарных клеток

периферической крови [53, 55, 162]. При изучении уровня СD25 в крови

пациентов с ХОБЛ выявлено повышение содержания этих клеток, что было

наиболее выражено при тяжелом течении заболевания и его обострении [38].

Апоптоз клеток иммунной системы – явление физиологическое. Однако

усиление апоптоза активированных Т-лимфоцитов может приводить к дисбалансу

гомеостаза, накопление апоптотического материала, способствовать

некротическим процессам, следовательно, прогрессированию воспаления [134].

Доказано, что одним из рецепторов, инициирующих апоптоз, является CD95

(Fas) антиген. Кроме мембранной формы описаны растворимые формы Fas белка

(sCD95). Мономерные растворимые белки sCD95 ингибируют апоптоз, а

олигомерные формы антигена действуют цитотоксически [168]. Уровень

растворимой формы CD95 может повышаться при обострении ХОБЛ, хотя при

тяжелом течении болезни разными автора ми представлены противоречивые

данные (как высокие, так и сниженные значения этих молекул) [38, 153, 184].

Данные последних лет чаще подтверждают наличие повышения CD95 у больных

с тяжелой формой ХОБЛ, что позволяет прийти к заключению о клинической

роли повышения CD95 при оценке активности воспаления и контроле

эффективности проводимой терапии при обострении ХОБЛ [51].

Изменения иммунной системы подтверждаются данными Saetta с соавт

[171] в ходе изучения гистологии бронхов у пациентов - курильщиков,

36

страдающих ХОБЛ и с нормальной легочной функцией. У больных ХОБЛ -

курильщиков отмечена более высокая плотность Т-лимфоцитов CD8+

бронхиальной стенки, чем у курящих лиц с сохранной функцией легких. Другие

авторы [183] выявили качественные различия бронхиального воспаления в

зависимости от наличия ХОБЛ у курящего. Так, курящих пациентов с ХОБЛ Т-

лимфоциты CD8+ обнаружены вместе с нейтрофилами и макрофагами, а у

курильщиков с нормальной легочной функцией - вместе с эозинофилами.

Содержание растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной

системы, как правило, рассматривается в совокупности при оценке состояния

иммунного ответа при различных заболеваниях. В ходе исследования Р.З.

Миндубаева проведено одновременное комплексное сравнительное изучение

числа мононуклеарных клеток иммунной системы в крови у больных ХОБЛ в

зависимости от показателей функции внешнего дыхания. Автором были

выявлены тесные ассоциации между числом CD4+, CD8+, CD25+, CD38+, CD95+,

CD50+, CD54+, HLA-I+, HLA-DR+ и нарушениями вентиляционной функции

легких при обострении ХОБЛ II и III стадии, что характеризует участие

исследуемых клеточных и молекулярных компонентов системного иммунитета в

прогрессировании бронхообструкции и хронического воспаления [46].

Интересные данные представила Н.А. Любавина, 2011, которая убедительно

показала, что свидетельством угнетения клеточного звена иммунной системы, а

также критерием тяжелого и неблагоприятного течения ХОБЛ является

сниженный сывороточный уровень sCD50, sCD54, sCD8, sCD38, sCD25, sCD95 и

молекул sHLA I и sHLA-DR [45].

Таким образом, изучение патогенетической роли растворимых форм

мембранных антигенов клеток иммунной системы в реализации иммунного ответа

при ХОБЛ является чрезвычайно актуальной и вместе с тем малоизученной

проблемой. Особенно важным является изучение изменений иммунного ответа у

молодых курильщиков.

37

Заключение

Вследствие нарастающей частоты табакокурения, ухудшения экологической

ситуации и некоторых других факторов в большинстве стран мира в последние

десятилетия отмечается катастрофическое увеличение распространенности ХОБЛ

и ухудшение ее исходов. Аналогичная неблагоприятная эпидемиологическая

ситуация наблюдается и в России несмотря на многие государственные,

административные, общественные и медицинские меры. Особую тревогу

вызывает высокая частота курения среди подростков и молодых людей.

Считается, что от начала табакокурения до развития симптомов ХОБЛ проходят

десятилетия, однако даже в острых экспериментах показано повреждающее

влияние табачного дыма на слизистую бронхов. Агрессивное влияние курения

сказывается на состоянии антиоксидантной и иммунной защиты организма и

может способствовать развитию бронхолегочного воспаления при небольшом

стаже курения. Наиболее ранимы системы защиты в юношеском и молодом

возрасте. Однако вопросы неблагоприятного влияния курения при незавершенном

становлении бронхолегочного аппарата и иммунной системы у юношей и

молодежи изучено недостаточно.

38

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ ИМЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе Нижегородской государственной медицинской

академии и пульмонологического отделения ГБУЗ НО «Городская клиническая

больница №10» города Нижний Новгород. Проведенное исследование одобрено

Комитетом по этике при ГБУЗ НО Городская клиническая больница №10

(протокол №47 от 30 сентября 2011 года).

2.1. Дизайн исследования

Работа проводилась в два этапа.

На первом этапе были обследованы 1133 студента (336 юношей и 797

девушек) в возрасте 17 – 22 года (18,6±2,3), учащихся 1-3 курсов НижГМА.

Проводилось анонимное анкетирование студентов для изучения

распространенности табококурения среди юношей и девушек обучающихся в

НижГМА. При этом оценивались возраст опрашиваемых, пол, являются ли они

курильщиками; если «да», то с какого возраста начали курить и сколько сигарет

выкуривают в день в настоящее время, проводился подсчёт индекса курения по

формуле: индекс курения (пачек/лет)= количество выкуриваемых сигарет в день ×

стаж курения (годы) /20 (приложение №1).

Следующим этапом исследования была более подробная оценка основных

показателей курения 55 студентов (30 юношей и 25 девушек в возрасте 19[19;20]),

согласившихся на клиническое обследование. В этих случаях были изучены

причины начала курения, сколько сигарет выкуривали в начале и сколько

выкуривают в настоящее время, были ли попытки бросить курить и в каком

количестве, какие минусы курения студенты ощутили на себе, какие факторы

могли способствовать отказу от курения (приложение №2).

Все студенты подлежали общему клиническому обследованию, которое

было дополнено определением показателей функции внешнего дыхания (ФВД),

оценкой выраженности окислительного стресса и антиоксидантной активности

(общая антиоксидантная активность, молекулярные продукты перекисного

39

окисления липидов – малоновый диальдегид, ферменты – супероксиддисмутаза,

каталаза), а также определением сывороточных концентраций растворимых

форм суммарных фракций CD38, CD25, CD50, CD54, CD18, CD8, CD95 антигенов

и молекул гистосовместимости HLA-I и HLA-DR.

Контрольную группу составили 30 не курящих студентов (18 юношей и 12

девушек в возрасте 19,5 [19;20]).

На втором этапе работы было обследовано 35 больных ХОБЛ

пульмонологического отделения ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №

10» (6 женщин и 29 мужчин в возрасте 60,43±11,11 лет). Из них 30 человек со

среднетяжелым течением болезни, 20 - с тяжелым течением ХОБЛ.

Всем пациентам проводились общеклиническое обследование,

спирометрия. Диагноз и определение степени тяжести ХОБЛ устанавливали

согласно критериям GOLD пересмотра 2011 года. Определение степени тяжести

одышки проводилось путем опроса с использованием модифицированного

вопросника (MRC), результат оценивался в баллах от 1 до 5 (GOLD 2013). Для

оценки степени бронхиальной обструкции и/или рестрикции всем больным

проводилось исследование ФВД. Больные ХОБЛ получали стандартную

терапию: бронходилататоры, ингаляционные и системные

глюкокортикостероиды (ГКС), антибиотики, муколитики.

Критериями исключения из исследования служили: острые и

хронические воспалительные заболевания в стадии обострения любой

локализации; доброкачественные и злокачественные новообразования;

хронической легочное сердце в стадии декомпенсации; диссеминированные

заболевания легких.

40

Рис. 2.1.: Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

Обследование респондентов включало:

1. Анонимная анкета для определения статуса курильщика. Анкета

представлена в приложении №1.

2. Анкетирование студентов-курильщиков проводилось по специальным

вопросникам, составленным с учётом имеющихся в литературе аналогичных

источников. Внимание акцентировали на стаже курения, причинах начала

курения, количестве выкуриваемых сигарет в день ранее и в настоящее время,

количестве попыток прекращения курения, отрицательном влиянии курения на

качество жизни, возможных причинах отказа от курения (приложение №2).

3. Общеклиническое обследование студентов включало сбор анамнеза,

жалоб, осмотр, перкуссию, пальпацию, аускультацию. В 1 и 2 группах

обследуемых проводилось исследование функции внешнего дыхания (ФВД) на

спирографе «Flow screen» (фирма «JAEGER», Германия). У больных ХОБЛ

41

осуществляли бронходилятационный тест. При рентгенографии органов грудной

клетки использовали рентген - аппарат SIRESKOP CX-SIEMENS.

4. Оценка показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной

защиты:

Исследования проводились на базе биохимического отдела Центральной

научно-исследовательской лаборатории Нижегородской медицинской академии

(заведующая д.б.н. профессор И.В. Мухина).

1) Определение свободнорадикальной интенсивности методом

индуцированной хемилюминесценции [39].

В нашем исследовании измерения проводились на биохемилюминометре

БХЛ-06, сопряженном с компьютером IBM PC/AT в диалоговом режиме

(разработка Нижегородского НИЦ «Биофармавтоматика»). Радикальные

продукты перекисного окисления липидов косвенно оценивались методом

индуцированной хемилюминесценции перекисью водорода с сульфатом железа. В

представленной системе происходит каталитическое разложение перекиси ионами

металла с переходной валентностью – двухвалентного железа, по реакции

Фентона:

ROOH + Fe2+ = RO• + OH‾ + Fe 3+

Образующиеся свободные радикалы RO• и OH‾ вступают в реакцию

активации свободнорадикального окисления в биологическом субстрате, что

приводит к накоплению свободных радикалов биологического субстрата [77].

Свободные радикалы RO• и RO2• вступают во взаимодействие с образованием

неустойчивого тетроксида, распадающегося с образованием кванта света [69],

регистрируемого на хемилюминометре БХЛ-06-М (Н.Новгород).

RO2• + RO2• = ROOOOR = [RO]• + ROH + [O2] + hν

Протекающий свободнорадикальный процесс регистрировался 30 секунд.

Показания снимались относительно контроля модельной системы.

1) Измеряли максимальную интенсивность (I max) этого процесса,

отражающую уровень свободнорадикальной активности плазмы, и светосумму (S)

- интегральный показатель неферментативной антиоксидантной активности

42

плазмы, определяемый площадью под кривой. Антиоксидантная активность

(АОА) находится в обратной зависимости от светосуммы. Перед измерением

каждой пробы снимались показания значения шума.

2) Определение малонового диальдегида (МДА) осуществлялось в реакции с

тиобарбитуровой кислотой [25]. При высокой температуре в кислой среде

малоновый диальдегид реагирует с 2-тиобарбитуровой кислотой, образуя

окрашенный триметиновый комплекс с максимумом поглощения при 532 нм. При

измерении использовался спектрофотометр СФ-26 («ЛОМО», г. Санкт-

Петербург). Концентрацию малонового диальдегида выражали в нмоль в 1 мл

плазмы крови.

3) Активность супероксиддисмутазы (СОД) эритроцитов определялась

методом, разработанным Nishimi (1972) и адаптированным Дубининой и др.

(1988) и Чевари и др. (1991).

Принцип метода основан на восстановлении нитротетразолия синего

супероксидным радикалом, который образуется при реакции между

феназинметасульфатом и восстановленной формой НАДН

(никотинамиддинуклеотид). Образование тетраформазона – продукта

восстановления тетразолия блокируется наличием СОД в пробе. Так, на

основании количества тетраформазона можно оценить активность СОД.

Активность выражена в международных единицах в нм в отношении на 1 мг

Hb. Измерение производилось с использованием спектрофотометра СФ-26

«ЛОМО» при длине волны 540 нм.

4) Определение активности каталазы эритроцитов.

Принцип определения разработан Aebi (1970) и адаптирован Карасюк и др.

(1988), Чевари и др. (1991). Метод основан на способности каталазы разлагать

перекись водорода до воды и кислорода по реакции:

2Н2О2 = 2Н2О + О2

Чем больше в пробе каталазы, тем меньше перекиси останется

неразрушенной.

43

Измерение проводилось на спектрофотометре СФ-26 «ЛОМО» при длине

волны 240 нм. Активность выражена в международных единицах в нм в

отношении на 1 мг Hb.

5. Определение уровня растворимых форм мембранных молекул проводили

на базе лаборатории молекулярной иммунологии Нижегородского университета

им. Н.И. Лобачевского, (заведующий - д. б. н., профессор В. В. Новиков).

Уровни сывороточных концентраций растворимых форм мембранных

молекул исследовали с помощью иммуноферментных методов с применением

поликлональных антител, специфичных к мембранным антигенам

мононуклеарных клеток крови человека и моноклональных антител (МКА) серии

ИКО. Определение суммарных фракций CD38, CD25, CD50, CD54, CD18, CD8,

CD95 проводили, используя МКА ИКО-105, ИКО-160, ИКО-60, ИКО-184, ИКО-

20, ИКО-1, соответственно. При изучении сывороточного уровня растворимых

молекул главного комплекса гистосовместимости I класса использовали МКА

ИКО-53 против тяжелой цепи молекул HLA I класса и меченных пероксидазой

хрена МКА ИКО-216 против β2 – микроглобулина.

Уровня растворимых HLA-DR антигенов определяли, используя

поликлональные антитела, специфичные к мембранным антигенам

мононуклеарных клеток крови человека и моноклональных антител ИКО-1.

Концентрацию растворимых форм мембранных антигенов измеряли с

помощью прибора для иммуноферментного анализа СТАТ-ФАКС-2100 с длиной

волны 450 и 630 нм. Полученные данные выражали в условных единицах (U/ml).

2.3. Статистическая обработка

Статистическая обработка материала проводилась с помощью программ

Statistica 7.0 и Minitab 16.

При правильном распределении признака протяженные переменные были

представлены в виде мины (M) и стандартного отклонения (SD), в случае

неправильного распределения – в виде медианы (Me) и квартилей (1st Quartile,

44

3rd Quartile). При сравнении несвязанных групп, в случае правильного

распределения, применяли однофакторный дисперсионный анализ (ОДА) и Т-

тест. При неправильном распределении признака использовали критерии

Краскела-Уолиса и Манна-Уитни.

Для оценки корреляционных связей между различными показателями

применялись критерий Пирсона (r), критерий ранговой корреляции Спирмена (Rs)

и Гамма. Для проведения одномоментного корреляционного анализа между

большим количеством признаков проводилось построение таблиц из

коэффициентов корреляции Пирсона. Для сравнения частот в независимых

выборках использовались критерий хи-квадрат (χ2).

С целью формирования групп в зависимости от ряда признаков в некоторых

случаях выполнялся кластерный анализ.

Критерием достоверности считали уровень значимости р<0,05. При

0,1>р≥0,05 выносилось суждение о наличии статистической тенденции.

45

Глава 3. ОЦЕНКА СТАТУСА ТАБАКОКУРЕНИЯ СРЕДИ

СТУДЕНТОВ МЛАДШИХ КУРСОВ НИЖЕГОРОДСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ

АКАДЕМИИ

В России курение характерно для 60 % мужской и 15 % - женской

популяции. Особую тревогу вызывает высокая распространенность

табакокурения и тенденция к росту курящих среди подростков и молодежи [25,

72].

Анализ данных литературы показал, что наиболее неблагоприятная

ситуация по частоте курения среди учащихся складывается в профессионально-

технических училищах и колледжах, где распространенность курения доходит до

67,6% среди юношей и 47% среди девушек, превышая этот показатель в

студенческой среде. Установлена взаимосвязь приверженности к курению с

уровнем образования, потенциалом самореализации и другими социально-

психологическими факторами. Студенты вузов, в том числе и медицинских, как

правило, отличаются более высокой информированностью о ценностных

ориентирах, одним из которых является отношение к собственному здоровью, по

сравнению с учащимися, получающими среднее профессиональное образование

[22, 88]. Курение среди будущих врачей недопустимо, однако частота курения

студентов - медиков России остается высокой (37,9 -60% среди юношей и 14-28%

среди девушек), что требует планомерной и разнонаправленной работы среди

молодежи по профилактике курения и мотивации к отказу от него.

Нами был изучен статус курения среди студентов 1-3 курсов

Нижегородской государственной медицинской академии (НижГМА).

Первичный скрининг включал опрос студентов с использованием

анонимной анкеты (приложение №1). В анкетировании приняли участие 1133

респондента (336 юношей и 797 девушек). Средний возраст всех опрошенных

составил 19,0[18;19] лет.

46

По данным анонимного анкетирования, распространенность табакокурения

студентов НижГМА составила 21,7% и 5,3 % среди юношей и девушек

соответственно (рисунок 3.1). Можно предположить, что многие опрошенные,

несмотря на проведенные разъяснительные беседы, скрыли факт приверженности

к никотину. Соответственно, реальная частота обсуждаемой вредной привычки

может оказаться выше представленных нами данных.

Рисунок 3.1. Распространенность курения сигарет среди студентов 1-3

курсов НижГМА в зависимости от пола

Как видно из таблицы 3.1, рисунка 3.2, по данным анонимного

анкетирования приверженность к курению сигарет преобладала у студентов

мужского пола, у которых частота данной вредной привычки достоверно

нарастала от 1 курса к третьему, соответственно 14,1% и 30,8% (Хи2=7,61,

р=0,0058). Распространенность курения табака среди студенток-медиков

оказалась ниже и мало изменялась от курса к курсу, составив 4,8%, 5,7% и 5,4%

на 1, 2 и 3 курсах соответственно, что, вероятно, отражает эффективность среди

девушек антитабачной пропаганды, регулярно проводимой в ВУЗе. Несмотря на

47

эту профилактическую работу, за время учебы число курящих юношей

существенно возросло, что возможно, требует изменения подходов к проведению

антикурительных мероприятий среди студентов мужского пола.

Таблица 3.1. Распространенность табакокурения среди студентов 1-3

курсов НижГМА

Курс

обучения

Юноши Девушки

Всего

студентов

Курильщики Всего

студенток

Курильщики

Абс. % Абс. %

1 128 18 14,1

295 14 4,8

2 143 35 24, 5 316 18 5,7

3 65 20

30,8 186 10 5,4

В целом наши данные свидетельствуют о более низкой частоте

табакокурения студентов младших курсов НижГМА по сравнению с данными,

полученными при обследовании студентов других ВУЗов страны (до 60% и

выше среди юношей, обучающихся в вузах Самары, Кемерова, Москвы, Тулы и

других городов страны) [22, 49, 50].

48

Рис. 3.2. Распространенность курения среди студентов 1-3 курсов (%)

Как следует из таблицы 3.2, интенсивность курения среди студентов-

медиков оказалась сравнительно невысокой. Тем не менее юноши по сравнению с

девушками выкуривали достоверно большее количество сигарет в день (р=0,043)

и характеризовались менее благоприятными значениями индекса «пачек/лет»

(р=0,035). Вместе с тем, распространенность высокоинтенсивного курения

студентов была приблизительно одинаковой у студентов независимо от их

половой принадлежности. Так индекс пачка/лет оказался ≥10 у 10% девушек и

9,7% молодых людей.

Таблица 3.2. Статус курения у студентов-медиков в зависимости от

пола

Показатель Девушки Юноши р

Количество выкуриваемых

в день сигарет

5[2;15] 10[5;15] 0,043

Возраст начала курения, лет 16[13,75;17] 16[12,5;17] 0,411

Индекс «пачка/лет» 10,1 [0,34;

2,87]

9,7 [0,75;

3,62]

0,035

49

На рисунке 3.3 показано, что большинство девушек (52,5%) выкуривали по

1-5 и несколько реже (20%) – по 6-10 сигарете в день. Юноши были больше

привержены к никотину. С равной частотой они выкуривали по 1-5 (31,5%)

сигарет или 6-10 (28,7%) сигарет в день. Вместе с тем у 23,3% из них отмечалась

высокая интенсивность курения (11-15 сигарет в день). Более 20 сигарет в день

курили 9,6% студенток и 7,0% студентов (из расчета на всех курящих студентов

соответствующего пола).

Рисунок 3.3. Интенсивность курения у студентов медиков 1-3 курсов в

зависимости от пола

Возраст начала курения студентов НижГМА колебался в достаточно

широком диапазоне. Как видно на рисунке 3.4, около 9,5% девушек и 12,3%

юношей из числа курящих студентов пробовали первую сигарету в возрасте до 10

лет, что, безусловно, является неблагоприятным фактором. 62% студенток и 55%

студентов приобщались к никотину в 16 лет и позднее.

50

Рисунок 3.4. Возраст начала курения у студентов-медиков в

зависимости от пола (%)

Наиболее распространенные причины приобщения к курению студентов

представлены в таблице 3.3. Анализ ответов респондентов при анкетировании

показал значимость таких факторов, как влияние окружения, сложившийся

стереотип поведения, любопытство и влечение к удовольствиям, которые

отражают желание подражать друзьям, внушаемость, а также слабость волевых

установок.

Таблица 3.3. Основные причины начала курения у студентов

Причина Частота, %

Пример друзей /родственников 38,3

Любопытство 26,2

«От нечего делать» 23,5

Мода, удовольствие и др. 22,8

Снятие стресса 16,1

51

Действительно, как видно из таблицы 3.3, пример друзей и родственников

был преобладающим мотивом дебюта курения у студентов (38%). 26,2%

опрошенных указали причиной первой пробы курения «любопытство», с такой

же частотой (23,5%) молодые люди курили «от нечего делать». 22,8%

опрошенных приобщились к пагубной привычке, считая курение «модным».

16,1% студентов начали курить при стрессовых ситуациях. Кроме того, для 27,5%

начавших курить имело значение взаимодействие различных мотивирующих

факторов.

Абсолютное большинство курящих студентов, считали себя практически

здоровыми, и только 14,7 % юношей жаловались на редкий кашель,

преимущественно без мокроты. Курящие девушки жалоб не предъявляли. При

объективном исследовании курящих студентов патологических изменений со

стороны внутренних органов выявлено не было.

Оценивая статус курения среди студентов 1-3 курсов Нижегородской

медицинской академии нам представилась возможность сопоставить полученные

данные с результатами обследования студентов того же института (тогда это был

Горьковский медицинский институт) в 1990 – 94 гг., полученными сотрудниками

кафедры госпитальной терапии (Г.Н. Варварина, 1995г., [17]). При сравнении

наших данных о статусе курения студентов - медиков с результатами

ретроспективного анонимного анкетирования двадцатилетней давности

оказалось, что сегодняшние студенты - юноши реже курят на первом, и особенно

на последующих курсах учебы. Если в 1990 году на 1 курсе мединститута курили

18,3% студентов - юношей, то на 4 курсе к вредной привычке приобщились

почти половина из них (45,5%), к 6 курсу приверженность к курению сохранилась

на том же уровне (42,6%). Девушки - студентки медицинского вуза в прошлом

курили значительно реже по сравнению с юношами (2,3%; 6,6%; 5,4%

соответственно на 1, 4 и 6 курсах.) Сегодня студентки младших курсов

НижГМА курят примерно с той же частотой, что и раньше. И все же, оценивая в

настоящее время эпидемиологическую ситуацию по курению среди студентов

НижГМА в целом, следует заметить существенное ее улучшение. Отрадно

52

констатировать факт эффективности комплексных мер администрации и

общественных организаций НижГМА по профилактике табакокурения в

студенческой среде. Это особенно заметно по низкой и стабильной частоте

курения среди студенток 1-3 курсов, если учесть общую тенденцию к

возрастанию распространенности этой вредной привычки в популяциях женского

пола.

Заключение.

Таким образом, число курящих студентов на младших курсах младших

курсов Нижегородской медицинской академии составляет 21,7% среди юношей и

5,3% среди девушек. Частота курения юношей в 2 раза возрастает от первого

(14,1%) к третьему году обучения (30,8%). Распространенность курения среди

студенток за три года обучения в ВУЗе практически не меняется, составляя от

4,8% до 5,7% на разных курсах. По сравнению с другими ВУЗами студенты

НижГМА курят реже. Ведущими причинами начала курения является влияние

окружения и желание подражать сверстникам.

53

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ,

ИММУННОГО ОТВЕТА И ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У

МОЛОДЫХ КУРИЛЬЩИКОВ

4.1. Характеристика обследованных студентов - медиков

Часть студентов, прошедших анкетирование и проявляющих

заинтересованность в своем здоровье были добровольно отобраны для

клинического исследования и составили 2 группы обследованных. В основную

группу вошли 55 курящих студентов (30 юношей и 25 девушек) в возрасте

19[19;20] лет, в контрольную группу - 30 некурящих студентов (18 юношей и 12

девушек) в возрасте 19,5 [19;20]лет.

В таблице 4.1. приведены некоторые характеристики основной группы.

Как видно из таблицы, курящие юноши по сравнению с курящими девушками

отличались большей приверженностью к никотину, что подтверждалось

достоверным повышением у них числа выкуриваемых сигарет в день (р=0,002) и

индекса «пачка/лет» (р=0,022). Студенты обоих полов начинали курить

достаточно рано (13,5±1,0 и 14,1±2,98 лет у девушек и молодых людей

соответственно). Таким образом, средний стаж никотиновой зависимости у

девушек и молодых людей оказался равным около 5 лет.

Таблица 4.1. Интенсивность курения в основной группе обследованных

студентов НижГМА

Показатель Девушки Юноши р

Возраст, лет 19,1[18,5;19,5] 20,219;20] 0,187

Количество выкуриваемых

в день сигарет

7,83±3,43 15,14±6,77 0,002

Возраст начала курения, лет 13,5±1,0 14,1±2,98 0,486

Стаж курения, лет 4,5±2,22 5,68±3,06 0,560

54

Индекс «пачка/лет» 2,5[1,19;2,87] 3,5[2;7,0] 0,022

Большинство обследованных молодых курильщиков считали себя

здоровыми людьми и не предъявляли никаких жалоб. Однако при активном

расспросе одна треть из них (32,7%) все же отмечали наличие редкого сухого

кашля преимущественно в утренние часы. При проведении общего осмотра и

физикального обследования патологических изменений со стороны внутренних

органов у студентов обеих групп выявлено не было.

4.2. Состояние антиоксидантной системы и перекисного окисления

липидов у курящих студентов

Курение признается одним из ведущих механизмов экзогенного

повреждения дыхательной системы, приводящих к развитию ХОБЛ. Табачный

дым содержит около 4700 различных токсических веществ, оказывающих

раздражающее и повреждающее действие на слизистую бронхиального дерева и

развитию окислительного стресса. Курение способствует активации

свободнорадикальных процессов не только в легких, но и в системном кровотоке.

С течением времени в дыхательных путях развивается хронический

воспалительный процесс, в том числе с участием микробной флоры [31].

Ответной реакцией организма служит мобилизация защитной антиоксидантной и

антипротеазной функций [84, 87].

Одним из главных механизмов поддержания гомеостаза в организме

является функционирование системы оксиданты-антиоксиданты.

Гипереактивация свободнорадикального окисления может приводить к

патологическому процессу даже при частичной утрате контроля над уровнем

свободных радикалов со стороны защитных систем клетки. Через оксидативные

механизмы развиваются бронхоконстрикция и вазоконстрикция. Продукты

перекисного окисления липидов и срыбодные радикалы участвуют в деградации

ДНК, снижении активности сурфактанта, повышении проницаемости эндотелия и

эпителия слизистой бронхов [33].

55

При сравнении показателей оксидативного стресса, в частности –

перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантных ферментов плазмы

крови и гемолизата эритроцитов в нашем исследовании выявлены существенные

различия между показателями, полученными у курящих и некурящих студентов.

У студентов-курильщиков уровень светосуммы S , находящейся в обратной

зависимости от высокой активности ПОЛ и снижении антиоксидантной защиты,

был достоверно снижен (р=0,005). Показатель максимальной интенсивности

свечения I max, отражающий потенциальную способность биологических тканей

к свободнорадикальному окислению у курильщиков был существенно снижен

(р=0,005) - (таблица 4.2.1,). Эти несколько противоречивые данные мы

рассматривали как проявление повышения оксидации и активации

антиоксидантной системы.

Таблица 4.2.1. Сравнительная характеристика показателей

перекисного окисления липидов и антиоксидантных ферментов у курящих и

некурящих студентов

Показатель Некурящие

(1 группа)

Курильщики

(2 группа)

р

СОД, ед.

акт./г Hb*мин

280,32±130,98 585,6±259,05 0,0001

Каталаза, ед.

акт./г Hb*мин

11,09±0,19 13,78±5,53 0,067

МДА, нмоль/л 1,01±0,19 1,09±0,3 0,421

I max, mv 27,97±5,77 23,58±2,19 0,005

S, mv 2,53±0,94 1,74±0,81 0,032

Результаты исследования ферментативного звена антиоксидантной защиты

показали, что уровень супероксиддисмутазы (СОД) эритроцитов во 2 группе был

56

существенно выше, чем в 1-ой (р=0,0001) - рис. 4.2.1. Увеличение средних

значений каталазы эритроцитов во 2 группе по сравнению с 1-ой находилось на

уровне статистической тенденции (р=0,067). Уровень МДА у курящих и

некурящих студентов оказался примерно одинаковым.

Рис. 4.2.1. Средние показатели СОД у курящих и некурящих студентов

При анализе полученных данных изучались возможные связи между

интенсивностью курения (стаж курения, число сигарет в день, индекс курения) и

показателями ПОЛ и антиоксидантной защиты методом корреляционного

анализа. Достоверных корреляций обнаружить не удалось. Наблюдалась

статистическая тенденция к наличию связи между количеством выкуриваемых

сигарет в день и СОД (r=0385, p=0,094).

С целью более глубокой оценки состояния ПОЛ и антиоксидантной защиты

у студентов в зависимости от интенсивности курения был проведен кластерный

анализ полученных данных. В зависимости от возраста начала курения,

количества выкуриваемых сигарет в день, стажа курения и индекса курения

(пачек/лет) все студенты были разделены на 3 группы. Суммируя показатели

таблицы 4.2.2, можно сделать вывод, что наибольшей интенсивностью курения

характеризовался 3 кластер, наименьшей - второй. Студенты, включенные в этот

кластер начинали курить в раннем возрасте (9,0±1,73 года), характеризовались

57

достоверно большим стажем курения (10,67±2,08 лет) и индексом курения

(12,34±3,05 пачек/лет).

Таблица 4.2.2. Характеристика интенсивности курения студентов при

разделении их на 3 кластера

Показатель 1 кластер 2 кластер 3 кластер р

Возраст

начала

курения, лет

16,17±1,60 14,73±1,55 9±1,73 рОДА=0,0001;

р1-2=0,079;

р2-3=0,000;

р1-3=0,000

Количество

выкуриваемых

в день сигарет,

штук

19,17±3,76 8,91±2,95 23,33±5,77 рОДА=0,0001;

р1-2=0,000;

р2-3=0,000;

р1-3=0,225

Стаж курения,

лет

4,67±2,42 4,18±1,33 10,67±2,08 рОДА=0,0001;

р1-2=0,665;

р2-3=0,000;

р1-3=0,008

Индекс

пачка/лет

4±2,05 1,95±1,05 12,34±3,05 рОДА=0,0001;

р1-2=0,015;

р2-3=0,000;

р1-3=0,002

Далее проводилось изучение и сравнение показателей ПОЛ и

антиоксидантного статуса в полученных кластерах. Как видно из таблицы 4.2.3,

на фоне более интенсивного курения достоверно возрастала только СОД (р2-

3=0,047). По средним значениям складывается впечатление о том, что в кластере

3 наблюдаются самые высокие уровни светосуммы S, однако статистически

значимых различий по данному показателю между группами не установлено.

Таблица 4.2.3. Состояние перекисного окисления липидов и

антиоксидантной защиты у студентов в зависимости от интенсивности

курения

Показатель 1 кластер 2 кластер 3 кластер р

СОД, ед.

акт./г

644,1±230,24 486,66±282,96 745,04±116,8

7

рОДА=0,243;

р1-2=0,247;

р2-3=0,047;

58

Hb*мин р1-3=0,417

Каталаза, ед.

акт./г

Hb*мин

12,19±4,27 14,58±7,016 14,10±1,78 рОДА=0,728

МДА,

нмоль/л

1,06±0,26 1,12±0,38 1,09±0,06 рОДА=0,951

I max, mv 23,45±17,28 23,90±2,76 22,66±0,71 рОДА=0,709

S, mv 1,55±0,33 1,76±0,41 2,23±0,20 рОДА=0,534;

р2-3=0,476;

р1-3=0,455

Суммируя все вышеизложенное, можно судить о том, что на первых этапах

курение сопровождается компенсаторными реакциями в организме,

направленными на активацию антиоксидантной системы и снижение

интенсивности ПОЛ. Вероятно, развитие и прогрессирование ХОБЛ будет

ассоциироваться с истощением антиоксидантных механизмов на фоне

повреждения клеток кислородными радикалами.

4.3. Особенности ФВД у курящих студентов

Курение сигарет является ведущим фактором риска хронической

обструктивной болезни легких. Однако по данным современной литературы не

ясно, насколько вероятно развитие данного заболевания у молодых курильщиков,

в частности у студентов, имеющих небольшой стаж воздействия никотина и

токсических газов табачного дыма на бронхо-легочную систему. Одним из

основных инструментов диагностики вентиляционных нарушений в настоящее

время признана функция внешнего дыхания [132]. В настоящее время

недостаточно изучено влияние курения на функциональные показатели внешнего

дыхания у молодых курильщиков, мало данных о механизмах влияния курения в

молодом возрасте на процессы формирования ХОБЛ.

59

Нами проведена оценка спирометрических параметров у курящих и

некурящих относительно здоровых студентов. Естественно, не ожидалось

выявить грубых нарушений ФВД в группе молодых курильщиков, не имеющих

респираторных симптомов. В литературе отсутствуют данные о том, как рано и

при каком стаже курения могут появляться изменения показателей ФВД.

Принято думать, что ХОБЛ – это заболевание курильщиков в возрасте старше 40

лет. Возникает два закономерных вопроса: возможно ли выявить какие-либо

изменения на ФВД у студентов ВУЗов и стоит ли трактовать последние как

проявления нулевой или первой стадии ХОБЛ.

С другой стороны, в своих исследованиях W. G. Kevin, M. N. Melinda и

соавт. (2004) обнаружили во выдыхаемом конденсате у молодых «практически

здоровых» курильщиков повышение хемотаксической активности нейтрофилов в

сочетании с другими признаками воспаления, индуцированного табачным дымом.

[145] Не случайно в монографии Европейского респираторного общества

«Management of chronic obstructive pulmonary disease» (ред. N. M. Siafakas) среди

12 наиболее актуальных научных проблем выделена задача разработки методов

ранней диагностики ХОБЛ на начальных стадиях ее формирования [151].

Таблица 4.3.1. Основные спирометрические параметры у молодых

курильщиков, длительно курящих больных хронической обструктивной

болезнью легких и некурящих относительно здоровых добровольцев

Показатель Не курящие Курильщики Больные ХОБЛ,

курильщики

Р1-2

ФЖЕЛ, % 79,06±12,71 80,52±13,66 48,22±15,65 0,731

ОФВ1, % 89,94±13,99 91,85±11,89 43,56±18,43 0,635

Тиффно,% 119[119;119,75] 121[118;121] 80[45,5;87] 0,248

ПОС, % 92,19±14,86 84,29±13,08 35,23±17,61 0,076

МОС-25, % 147,13±32,98 149,27±30,09 33,41±21,25 0,830

МОС-50, % 119,31±23,41 115,5±17,91 31,11±19,77 0,555

МОС-75, % 101,44±14,87 94,48±14,19 40,44±23,71 0,135

60

Как видно из таблицы 4.3.1, средние значения всех показателей ФВД у

обследованных нами студентов находились в диапазоне нормы и заметно

отличались от таковых в группе курильщиков больных ХОБЛ, находящихся на

стационарном лечении. Средние значения ПОС оказались несколько снижены в

группе курильщиков, причем разница с некурящими достигла уровня

статистической тенденции (р=0,076).

При разделении обследованных добровольцев по половому признаку

существенных различий в большинстве показателей ФВД найдено также не было

(таблица 4.3.2.). Вместе с тем, установлено достоверное снижение ПОС у

курящих девушек по сравнению с некурящими. Таким образом, можно

предположить, что у лиц женского пола признаки бронхообструкции появляются

быстрее и уже при небольшом стаже курения. Полученные результаты полностью

согласуются с данными литературы. Известно, что ХОБЛ у женщин

характеризуется более коротким анамнезом и развивается при меньшем стаже

курения [78].

Таблица 4.3.2. Основные спирометрические параметры у курящих и

некурящих студентов в зависимости от пола

Показатель Не курящие Курильщики

юноши девушки юноши девушки

ФЖЕЛ, % 76±14,19 80,45±12,44 80,95±13,72 79±14,61

ОФВ1, % 89,4±15,44 90,18±14,08 92,67±11 89±15,44

Тиффно, % 121[117;121] 119[119;119] 121[116,5;121] 119[116;119]

ПОС, % 90,6±10,37 91±12,06 85,9±11,95 78,67±11,05*

*р (в группе девушек)=0,046

Среди нарушений параметров ФВД наиболее распространенным оказалось

некоторое снижение ФЖЕЛ. Как видно на рисунке 4.3.1., данный показатель

находился в диапазоне рестрикции и/или эмфиземы у 44% некурящих и 52%

курильщиков. Различия в частотах были статистически недостоверными

61

(Хи2=0,26; р=0,61). Индекс Тиффно был высоким у всех обследованных

добровольцев.

Рис. 4.3.1. Частота снижения ФЖЕЛ у некурящих и курящих молодых

добровольцев

Таким образом, большинство обследованных молодых добровольцев,

независимо от того, курили ли они, имели нормальную ФВД. Из патологических

изменений чаще всего отмечалось незначительное снижение ФЖЕЛ. Отмечается

лишь тенденция к снижению пиковой объемной скорости выдоха у курящих

юношей, статистически значимая у курящих девушек по сравнению с

некурящими студентами, что может являться предвестником более раннего

развития у них воспалительного процесса в бронхах. Возможно, что выявленные

нами гендерные различия чувствительности бронхов к повреждающему

действию табачного дыма являются предиктором более раннего развития ХОБЛ у

женщин по сравнению с мужчинами.

62

4.4. Структура корреляционных связей между параметрами функции

внешнего дыхания и состоянием перекисного окисления липидов у курящих

студентов

В настоящее время свободнорадикальное окисление, связанное с курением,

признается одним из ведущих механизмов развития ХОБЛ [32, 84, 89]. Особый

научный интерес вызывает реакция системы оксиданты-антиоксиданты на ранних

этапах табачной зависимости. Нами были изучены возможные корреляционные

связи состояния ПОЛ и активности антиоксидантных ферментов с параметрами

ФВД у молодых студентов-курильщиков.

Как видно из таблицы 4.4.1, ФЖЕЛ и ОФВ1 с показателями ПОЛ и

антиоксидантной защиты не коррелировали. Наибольшей гибкостью по

отношению к процессам ПОЛ обладала ПОС. Так более высокая активность

ПОЛ, определяемой с помощью показателя I max, сочетались с низкими

значениями ПОС, (SR=-0,533; р=0,019) (таблица 4.4.1., рис. 4.4.1). Кроме того,

повышение ПОС ассоциировалось со снижением светосуммы S, что отражало

адекватную антиоксидантную защиту (Gamma =-0,341; р=0,042).

Таблица 4.4.1. Корреляционные связи пиковой объемной скорости с

состоянием системы оксиданты-антиоксиданты у курящих студентов

Показатель,

коррелирующий с ПОС

SR, Gamma, r

СОД SR=0,403; р=0,087

Каталаза R=-0,307; р=0,201

МДА SR=0,167; р=0,495

I max SR= - 0,533; р=0,019

Светосумма S Gamma= - 0,341;

р=0,042

63

Рис. 4.4.1. Корреляционная связь между ПОС и I-max у студентов

курильщиков

При построении матриц коэффициентов корреляции связей ФЖЕЛ и ОФВ1

с антиоксидатной системой и ПОЛ также не обнаружено. Параметры ФВД

достоверно не зависели от СОД, каталазы и МДА. Установлены статистически

значимые отрицательные корреляции индекса Тиффно, ПОС, а также МОС-

25,50,75% с «I max» и «S» (см. табл. 4.4.2.). Полученные результаты

свидетельствуют о возможности прогрессирования вентиляционных нарушений

на фоне активации ПОЛ уже у молодых относительно здоровых курильщиков.

Таблица 4.4.2. Корреляционные связи между показателями ФВД и ПОЛ

в группе курящих студентов (матрица коэффициентов корреляции Пирсона,

r)

Показатели Тиффно МОС75 МОС50 МОС25 ПОС Imax

МОС75 0,215;

р=0,377

МОС50 0,459;

р=0,048

0,807;

р=0,000

64

МОС25 0,663;

р=0,002

0,165;

р=0,500

0,467;

р=0,044

ПОС -0,139;

р=0,59

0,814;

р=0,000

0,428;

р=0,067

-0,109;

р=0,655

I max 0,015;

р=0,951

-0,488;

р=0,034

-0,479;

р=0,038

-0,352;

р=0,140

-0,464;

р=0,045

S -0,643;

р=0,003

-0,377;

р=0,111

-0,749;

р=0,000

-0,619;

р=0,005

0,057;

р=0,818

0,273;

р=0,258

Таким образом, уже при небольшом стаже курения показатели функции

внешнего дыхания находились в зависимости от баланса в системе оксиданты-

антиоксиданты. Хорошая антиоксидантная защита ассоциируется с более

благоприятным профилем функции внешнего дыхания. Полученные данные

свидетельствуют о наличии связи между вентиляционными нарушениями и

активацией перекисного окисления липидов уже у молодых относительно

здоровых курильщиков. Данный вопрос требует, однако, дальнейшего изучения.

4.5. Содержания растворимых дифференцировочных молекул и

молекул гистосовместимости в сыворотке у курящих и некурящих студентов

В настоящее время активно изучается состояние иммунитета при многих

заболеваниях, в частности при ХОБЛ. Достаточно перспективным и

малоизученным представляется исследование уровня растворимых

дифференцировочных молекул и молекул гистосовместимости в сыворотке крови

при разных формах патологии. Полученные данные позволяют объективно

оценить особенности и направленность иммунного ответа, определить

эффективность проводимой терапии, прогнозировать исходы болезни. При оценке

уровня растворимых дифференцировочных молекул и молекул

гистосовместимости в сыворотке больных ХОБЛ получены противоречивые

данные, что связано, по-видимому, с разным контингентом больных,

отличающихся по фазе заболевания, а также степени вентиляционных

нарушений. Большинство исследований проведено в группах с тяжелой степенью

ХОБЛ, поэтому большинство исследователей сходятся во мнении о наличии

65

угнетения иммунного ответа при данной форме патологии [43,44,46,62].

Подобные научные работы в группах риска ХОБЛ, и в частности среди

курильщиков с небольшим стажем курения ранее не проводились.

Нами было изучено содержание растворимых дифференцировочных

молекул и молекул гистосовместимости в сыворотке у курящих и некурящих

студентов. Как видно из таблицы 4.5.1, обследуемые нами юные курильщики

характеризовались (по сравнению с некурящими) признаками повышенной

активности иммунных клеток, о чем свидетельствовали изменения уровней

sCD8 и sCD25 (они оказались в группе курильщиков достоверно более высокими;

р=0,029 и р=0,0001, соответственно). В группе студентов – курильщиков были

достоверно повышены уровни ингибитора апоптоза sCD95, причем как

суммарной, так и олигомерной фракции (р=0,011 и р=0,010 соответственно).

Кроме того, у молодых курильщиков курящих студентов существенно нарастал

уровень суммарной фракции молекул адгезии sCD54, (р=0,025). При этом

значения олигомерной фракции были, наоборот, несколько повышены у

некурящих (р=0,05).Средние значения молекул гистосовместимости HLA-I и

HLA-DR оказались достоверно выше у курящих студентов (р=0,003 и р=0,002

соответственно). Последнее свидетельствует об активации гуморального и

макрофагального звеньев иммунного ответа, реализуемого с участием CD4+ Т-

лимфоцитов, у начинающих курильщиков.

Таблица 4.5.1. Содержания растворимых дифференцировочных

молекул и молекул гистосовместимости в сыворотке у курящих и некурящих

студентов

Показатель Курильщики Не курящие р

sCD95s 533,6[238,47;954,57] 372,58[244,45;449,2] 0,011

sCD95ol 276,45[251,33;358,9] 241,2[219,17;287,8] 0,010

sCD8 496,1[366,73;1052,33] 382,8[369,55;389,77] 0,029

sCD38s 177,15[107,18;318,07] 196,2[184,13;206,13] 0,523

sCD38ol 249,5[150,35;334,05] 254,9[234,38;261,25] 0,880

66

sCD25 526,5[435,9;645,8] 405,2[397,25;414,58] 0,000

sCD54s 75,65[63,95;95,22] 65,7[56;70,25] 0,025

sCD54ol 127,4[97,18;177,2] 148,65[130,18;170,82] 0,05

sCD50 373,6[317,5;571,05] 361,5[333,68;416,28] 1,0

HLA-I 1601,8[1134,7;1987,6] 1041,8[966,9;1109,3] 0,003

HLA-DR 266,6[116,05;337,7] 104,3[91,7;115,93] 0,002

Исходя из полученных данных очевидно, что в первые годы табакурения

активируются защитные механизмы регуляции иммунного ответа. Повышение

уровня дифференцировочных молекул sCD95, модулирующих апоптоз, и

молекул адгезии sCD54 у молодых курильщиков можно рассматривать в качестве

начальных признаков воспалительных изменений бронхов.

В работах Е.В. Макаровой и соавт. показано, что более длительное курение

ассоциируется с развитием, а также быстрым прогрессированием ХОБЛ на фоне

значительного угнетения иммунных процессов [44]. Авторы разделили

обследованных пациентов на 2 группы, при этом вторая характеризовалась

достоверно более интенсивным курением. Показатели иммунитета больных

ХОБЛ сравнивались с донорскими. В каждой группе были детально изучены

содержания растворимых дифференцировочных молекул. Е.В. Макарова

установила у больных ХОБЛ с большей продолжительностью курения (2 группа)

снижение сывороточного уровня растворимых молекул адгезии (sCD50,

суммарной и олигомерной фракций sCD54), молекул, отражающих активацию

иммунных клеток (sCD38, sCD25, sCD8), а также ингибитора апоптоза (sCD95) по

сравнению со здоровыми донорами. В то же время у пациентов 1 группы уровень

молекул sCD38, sCD8, а молекул sCD54, sCD25 оказался в сравнении с донорами

достоверно повышенным.

При сопоставлении данных Е.В. Макаровой и нашего исследования четко

прослеживается динамика активации, а затем – угнетения и истощения иммунных

процессов на фоне продолжающегося курения, а также развития и

прогрессирования ХОБЛ (рис. 4.5.1). Так в первые годы табакокурения

67

наблюдается увеличение значений ингибитора апоптоза sCD95, затем по мере

нарастания воспалительных и вентиляционных изменений в бронхолегочной

системе наблюдается его резкое снижение. Подобную динамику можно

наблюдать при оценке измененний уровня sCD25 по мере прогрессирования

ХОБЛ.

Рис. 4.5.1. Динамика уровней растворимых дифференцировочных

молекул на фоне продолжающегося курения (Me)

Нами были также изучены связи между интенсивностью курения и

состоянием иммунного ответа. Как видно из таблицы 4.5.2, количество

выкуриваемых сигарет в день коррелировало с ингибитором апоптоза sCD95ol.

Уровни других исследуемых нами растворимых дифференцировочных молекул

имели тенденцию к зависимости от разных показателей интенсивности

табакокурения (в таблице выделены более темным цветом).

68

Таблица 4.5.2. Корреляцинные связи между интенсивностью курения и

уровнем растворимых дифференцировочных молекул у студентов

курильщиков (матрица коэффициентов корреляции Пирсона, r)

ВНК* Сиг/

день

Стаж

кур.

ИК sCD95s sCD95ol sCD54s sCD54ol

Сиг/день r=-0,23;

р=0,29

Стаж кур. r=-0,74;

р=0,00

r=0,43;

р=0,04

ИК r=-0,64;

р=0,00

r=0,69;

р=0,00

r=0,91;

р=0,00

sCD95s r=-0,09;

р=0,68

r=0,32;

р=0,15

r=0,23;

р=0,29

r=0,37;

р=0,09

sCD95ol r=-0,08;

р=0,71

r=0,43;

р=0,04

r=0,26;

р=0,24

r=0,39;

р=0,07

r=0,96;

р=0,00

sCD54s r=-0,07;

р=0,75

r=0,34;

р=0,12

r=0,26;

р=0,23

r=0,38;

р=0,08

r=0,98;

р=0,00

r=0,97;

р=0,00

sCD54ol r=-0,07;

р=0,74

r=0,39;

р=0,07

r=0,27;

р=0,22

r=0,39;

р=0,07

r=0,95;

р=0,00

r=0,99;

р=0,00

r=0,98;

р=0,00

sCD38s r=-0,02;

р=0,94

r=0,21;

р=0,37

r=0,28;

р=0,19

r=0,31;

р=0,16

r=0,77;

р=0,00

r=0,82;

р=0,00

r=0,84;

р=0,00

r=0,84;

р=0,00

*ВНК – возраст начала курения.

Заключение

Таким образом, при исследовании сывороточного содержания

растворимых дифференцировочных молекул крови, в первые годы табакокурения

возникает активация иммунных механизмов на разных уровнях. У юных

курильщиков выявляются признаки модуляции апоптоза и усиления процессов

адгезии. При этом характер протекающих с дифференцировочными молекулами

процессов коррелирует с показателями интенсивности курения.

69

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В

ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ И ИНТЕНСИВНОСТИ

КУРЕНИЯ

Установлено, что длительное курение значительно повышает риск развития

расстройств легочной функции, приводя к ежегодному снижению ОФВ1 [132]. С

целью изучения течения ХОБЛ в зависимости от возраста начала курения, а

также от его интенсивности было обследовано 35 пациентов отделения

пульмонологии ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №10» г. Нижнего

Новгорода (6 женщин и 29 мужчин). Как видно из таблицы 5.1, обследованные

нами мужчины были незначительно старше. Все пациенты, независимо от их

половой принадлежности, вопреки прогнозам характеризовались практически

одинаковой интенсивностью курения. Следует отметить лишь отчетливую

статистическую тенденцию по повышению индекса курения (пачка/лет) в группе

мужчин по сравнению с женщинами (р=0,055). Параметры ФВД в зависимости от

полового признака также достоверно не различались. У обследованных больных в

абсолютном большинстве случаев преобладал фенотип «С», распространенность

которого достигла 5% (рисунок 5.1.).

Таблица 5.1. Клинические особенности, интенсивность курения и

параметры ФВД больных ХОБЛ в зависимости от половой принадлежности

Показатель женщины мужчины р

Возраст, лет 54,67±7,12 61,62±11,51 0,080

Длительность ХОБЛ, лет 4[2;9] 5[4;15] 0,233

Стаж курения, лет 35±5,79 41,24 0,093

Количество

выкуриваемых

20[17,25;30] 20[20;30] 0,418

70

сигарет в день

Индекс пачка/лет 38,83±12,44 53,84±28,06 0,055

Возраст начала курения,

лет

17,4±2,3 15,65±6,97 0,320

MRC, баллы 2[1;2] 2[1;2] 0,502

ФЖЕЛ, % 59,8±21,79 46,07±13,72 0,071

ОФВ1, % 56,2±23,31 41,22±16,88 0,096

Тиффно, % 89[50;97,5] 79,5[44,75;84,25] 0,250

ПОС, % 43,8±12,38 33,58±18,17 0,119

Рисунок 5.1. Распространенность фенотипов ХОБЛ у обследованных

пациентов

Нами была изучены зависимости между возрастом начала курения и

тяжестью вентиляционных нарушений у больных ХОБЛ. Для этого все больные

были разделены на 3 группы. Пациенты 1 группы начали курить до 15 лет, 2

группы – в 15-19 лет, 3 группы – в 20 лет и позднее. Как видно из таблицы 2,

отмечалось достоверное снижение ПОС в первой группе по сравнению с третьей

71

(р1-3=0,081). Эти данные могут свидетельствовать о влиянии раннего начала

курения на формирование обструктивных изменений при ХОБЛ. Данные по

МОС 75-25% в таблице не приводятся, так как не несут дополнительной важной

информации.

Таблица 5.2. Показатели функции внешнего дыхания и шкалы MRC у

госпитализированных больных хронической обструктивной болезни легких

в зависимости от возраста начала курения

Показатель 1группа

(начали курить

до 15 лет)

2 группа

(начали курить

в 15-19 лет)

3 группа

(начали курить

не ранее 20 лет)

р

MRC, баллы 2[1;2] 2[1;2] 2[1,75;2] рkw=0,973

ФЖЕЛ, % 46,27±11,52 46,57±17,71 51,17±16,33 рОДА=0,799

ОФВ1, % 38,82±12,97 43,29±20,55 48,5±21,29 рОДА=0,582;

Р1-3=0,258

Тиффно, % 67,09±23,95 66,64±25,69 77,33±21,72 рОДА=0,643;

Р1-3=0,390

ПОС, % 28,82±14,59 35,64±15,75 46±13,66 рОДА=0,157;

Р1-3=0,004

Следующим этапом нашей работы было изучение зависимости между

интенсивностью и продолжительностью курения с одной стороны, и параметрами

ФВД – с другой. В зависимости от трех показателей (стаж курения, количество

выкуриваемых сигарет в день и индекса курения пачка/лет) все больные

подразделены нами на 3 кластера. Как видно на рисунке 5.2, наибольшей

интенсивностью курения характеризовались пациенты второго кластера,

наименьшей – третьего. Различия во всех показателях между 2 и 3 кластерами

оказались статистически значимыми. 1 и 2 кластеры достоверно отличались по

количеству выкуриваемых в день сигарет и индексу курения, в то время как стаж

курения был практически одинаковым (р1-2=0,113). Так или иначе, к категории

72

«злостных курильщиков» можно было отнести только больных 1 и 2 кластеров,

где коэффициент «пачек/лет» составил 50,73±9,85 и 91,71±11,34 соответственно.

Показатель 1 кластер 2 кластер 3 кластер р

Возраст, лет 62,29±8,4 65±4,28 51,5±15,39 рОДА=0,013;

р1-2=0,789;

р2-3=0,044;

р1-3=0,013

Стаж курения,

лет

45,12±9,58 49,57±3,59 23,87±12,41 рОДА=0,0001;

р1-2=0,113;

р2-3=0,0001;

р1-3=0,0001

Количество

выкуриваемых в

день сигарет

20[20;30] 40[30;40] 17,5[10,8;20] рKW=0,0001;

р1-2=0,0006;

р2-3=0,0015;

р1-3=0,0113

Индекс курения,

пачек/лет

50,73±9,85 91,71±11,34 19,56±10,96 рОДА=0,0001;

р1-2=0,0001;

р2-3=0,0001

р1-3=0,0001

Рис. 5.2. Интенсивность курения в трех кластерах больных

хронической обструктивной болезнью легких

При изучении показателей ФВД в зависимости от интенсивности курения

оказалось, что достоверные различия в вентиляционных константах наблюдались

только между 1 и 3 кластерами (таблица 5.3). Так пациенты 1 кластера имели

достоверно более низкие значения ОФВ1 (р=0,024), ПОС (р=0,044), МОС-25,50 и

75%. Можно сделать вывод, что 1 кластер демонстрировал самые тяжелые

вентиляционные нарушения, прежде всего, обструктивного типа, причем

бронхиальная обструкция здесь снижалась на уровне бронхов всех калибров.

Следует напомнить, что последний представлен «злостными курильщиками», в

Больные

ХОБЛ

73

то время как больные 3 кластера характеризовались наименьшей интенсивностью

курения.

Таблица 5.3. Показатели функции внешнего дыхания и шкалы MRC у

больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от

интенсивности курения

Показатель 1 кластер 2 кластер 3 кластер р

MRC, баллы 2[1;2] 2[2;2] 2[1,75;2] рkw=0,774

ФЖЕЛ, % 43,65±14,37 50,14±15,14 56,25±16,96 рОДА=0,161;

р1-3=0,066

ОФВ1, % 37,88±16,73 43,42±18,19 55,75±18,24 рОДА=0,075;

р1-3=0,024

Тиффно, % 63,06±26,99 71,29±19,15 80,57±17,16 рОДА=0,261;

р1-3=0,075

ПОС, % 30,65±15,26 34,43±15,61 47,14±21,43 рОДА=0,110;

р1-3=0,044

МОС-75, % 33,87±15,33 39,43±14,85 61,6±42,17 рОДА=0,075;

р1-3=0,038

МОС-50,% 25,07±14,39 29,43±15,46 51,6±27,71 рОДА=0,026;

р1-3=0,011

МОС-25, % 27,2±17,7 32,71±21,1 53±23,34 рОДА=0,056;

р1-3=0,018

На первый взгляд не совсем ясно, почему наиболее тяжелые

вентиляционные нарушения наблюдались не в кластере 2. По-видимому, на

тяжесть ХОБЛ могут оказывать влияние и другие факторы, кроме курения. В

настоящее время известно, что к последним можно отнести генетику,

профессиональные воздействия, определенные фенотипы заболевания, частоту

обострений и др. Все эти факторы вносят колоссальный вклад в прогрессирование

заболевания, снижение ОФВ1, инвалидизацию пациентов и общую тяжесть ХОБЛ

[4,5]. И действительно, при анализе анамнестических данных установлено, что

пациенты 1 кластера характеризовались большей частотой обострений по

сравнению с группой 3 (0,3[0,3; 1,0] против 2[1,5;4,0] обострений в год; р1-

3=0,012).

74

Связи между интенсивностью курения и параметрами ФВД изучались также

с помощью других статистических методов. Как видно на рисунке 5.3, стаж

курения достоверно коррелирует с ФЖЕЛ, ОФВ1, ПОС. Зависимость

коэффициента Тиффно от длительности обсуждаемой вредной привычки

находилась на уровне статистической тенденции (r=-0,338, p=0,063). Достоверных

связей индекса курения и числа выкуриваемых сигарет в день с показателями

ФВД выявить не удалось.

Рис. 5.3. Корреляционные связи стажа курения с показателями

функции внешнего дыхания

Особый научный интерес вызывает связь возраста начала курения с

параметрами ФВД. Как видно из таблицы 5.4, рисунка 5.4, данный показатель

оказывал достоверное влияние на ПОС госпитализированных больных ХОБЛ, а

также МОС-75, 50 и 25%. Таким образом, раннее начало курения способствовало

формированию более тяжелых обструктивных нарушений.

75

Таблица 5.4. Корреляционные связи между возрастом начала курения и

показателями функции внешнего дыхания у госпитализированных больных

хронической обструктивной болезнью легких

Показатель, коррелирующий с

возрастом начала курения

r, p

ФЖЕЛ r=0,021, p=0,910

ОФВ1 r=0,159, p=0,394

Тиффно r=0,149, p=0,424

ПОС r=0,432, p=0,015

МОС-75% r=0,398, p=0,040

МОС-50% r=0,434, p=0,024

МОС-25% r=0,373, p=0,045

Scatterplot: ПОС, % vs. Возраст начала курения, лет (Casew ise MD deletion)

Возраст начала курения, лет = 10,367 + ,15809 * ПОС, %

Correlation: r = ,43161

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

ПОС, %

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Во

зрас

т н

ачал

а к

ур

ени

я, л

ет

95% confidence

Рис. 5.4. Корреляционная связь между возрастом начала курения и

ПОС у больных ХОБЛ

Более подробная характеристика корреляционных взаимоотношений между

курением и параметрами ФВД представлена в таблице 5.5. Матрица

коэффициентов корреляции также демонстрирует связи стажа курения с ОФВ1 и

76

ПОС (r=-0,426; р=0,017 и r=-0,510; р=0,003 соответственно). Вновь выявлена

зависимость ПОС от возраста начала курения (r=0,432; р=0,015).

Таблица 5.5. Корреляционные связи между курением и параметрами

ФВД у госпитализированных больных ХОБЛ (матрица коэффициентов

линейной корреляции Пирсона, r)

Показатели Стаж

курения

Сигарет

/день

ИК Возраст

начала

курения

ФЖЕЛ ОФВ1 и Тиффно

Сигарет

/день

0,348;

р=0,055

ИК 0,701;

р=0,000

0,894;

р=0,000

Возраст

начала курения

-0,544;

р=0,002

-0,349;

р=0,054

-0,539;

р=0,002

ФЖЕЛ -0,321;

р=0,079

0,088:

р=0,639

-0,065;

р=0,728

0,021;

р=0,910

ОФВ1 -0,426;

р=0,017

0,055;

р=0,770

-0,143;

р=0,442

0,159;

р=0,394

0,962;

р=0,000

и Тиффно -0,338;

р=0,063

0,013;

р=0,943

-0,133;

р=0,475

0,149;

р=0,424

0,661;

р=0,000

0,639;

р=0,000

ПОС -0,510;

р=0,003

0,030;

р=0,873

-0,199;

р=0,284

0,432;

р=0,015

0,726;

р=0,000

0,829;

р=0,000

0,448;

р=0,012

При изучении корреляционных связей между интенсивностью

табакокурения и параметрами ФВД только у мужчин-курильщиков также

показано, что ОФВ1 и ПОС и в этой подгруппе снижались при увеличении

продолжительности курения (r=-0,413; р=0,036 и r=-0,491; р=0,011). Также

установлена и положительная корреляция ПОС от возраста начала курения

(r=0,425;р=0,030). Исходя из полученных данных видно, что зависимость ФВД от

77

интенсивности курения прослеживалась как у всех больных ХОБЛ, так и только в

группе мужчин.

Таблица 5.6. Корреляционные связи между курением и параметрами

ФВД у мужчин-курильщиков, страдающих ХОБЛ (матрица коэффициентов

линейной корреляции Пирсона, r)

Стаж

курения

Сигарет

/день

ИК Возраст

начала

курения

ФЖЕЛ ОФВ1 Тиффно

Сигарет

/день

r=0,358;

р=0,072

ИК r=0,689;

р=0,000

r=0,908;

р=0,000

Возраст

начала

курения

r=-0,559;

р=0,003

r=-0,345;

р=0,084

r=-0,541;

р=0,004

ФЖЕЛ r=-0,298;

р=0,139

r=0,148;

р=0,471

r=0,038;

р=0,855

r=-0,025;

р=0,905

ОФВ1 r=-0,413;

р=0,036

r=0,108;

р=0,600

r=-0,061;

р=0,765

r=0,152;

р=0,459

r=0,949;

р=0,000

Тиффно r=-0,336;

р=0,074

r=0,001;

р=0,996

r=-0,128;

р=0,533

r=0,151;

р=0,461

r=0,593;

р=0,001

r=0,575;

р=0,002

ПОС r=-0,491;

р=0,011

r=0,098;

р=0,632

r=-0,127;

р=0,534

r=0,425;

р=0,030

r=0,762;

р=0,000

r=0,860;

р=0,000

r=0,428;

р=0,029

Нами были исследована антиоксидантная система пациентов с ХОБЛ. Как

видно из таблицы, 5.7, и рисунка 5.5, вопреки нашим ожиданиям, уровень СОД

оказался достоверно самым высоким в группе больных ХОБЛ, что указывает на

выраженную активацию антиоксидантных механизмов здесь. Противоположную

тенденцию демонстрировала каталаза, значения которой оказались резко

сниженными в 3 группе как по сравнению с первой, так и второй группами (р1-

3=0,000, р2-3=0,000).

Ли В.В., В.С. Задионченко и соавт. (2013) подробно изучали течение ХОБЛ

в зависимости от фенотипа заболевания, при этом анализировались параметры

78

системного воспаления и ПОЛ. В частности сравнивались группа изолированных

АГ, ХОБЛ, АГ+ХОБЛ и показатели здоровых добровольцев. Наиболее тяжелое

течение и максимальный уровень СРБ зафиксированы в группе изолированной

ХОБЛ. По данным авторов, большинство показателей антиоксидантного ответа не

демонстрировали существенных различий. Так или иначе, общая антиоксидантная

активность сыворотки (ОААС) установлена в группе изолированной АГ, в то

время как присоединение ХОБЛ сопровождалось достоверным снижением этого

параметра. С другой стороны при ХОБЛ, в том числе в сочетании с АГ,

статистически значимо повышалась глутаматпероксидаза (ГПО). Уровень

каталазы авторами не изучался [40]. Таким образом, некоторое разобщение

полученных нами результатов не противоречит динамики системного воспаления

и процессов ПОЛ при длительном курении и формировании ХОБЛ. Вероятно, на

разных стадиях заболевания наблюдается активация или угнетение различных

звеньев антиоксидантной защиты. В конечном итоге, при длительно курении

сигарет и прогрессировании ХОБЛ вероятно наблюдается полное истощение

антиоксидантных ресурсов организма на фоне повреждения свободными

радикалами альвеол и бронхов.

Таблица 5.7. Состояние антиоксидантной системы у больных ХОБЛ по

сравнению с курящими и некурящими студентами-медиками

Показатель Некурящие

Студенты

(1)

Студенты-

Курильщики

(2)

Больные

ХОБЛ

(3)

р

(MANOVA)

р

(между

группами)

СОД, ед.

акт./г

Hb*мин

280,32

±130,98

585,6

±259,05

876,52

±213,39

0,000

р1-2=0,000;

р2-3=0,001

Каталаза,

ед. акт./г

Hb*мин

11,09±0,19 13,78±5,53 1,93±0,63 0,000 р1-2=0,000;

р2-3=0,000

79

СОД-больные ХОБЛСОД-студенты курильщикиСОД-студенты

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

Da

ta

Interval Plot of СОД-студенты; СОД-студенты кур; СОД-больные ХОБЛ95% CI for the Mean

Каталза-больные ХОБЛКаталазы-студенты курильщикиКаталаза-студенты

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Da

ta

Interval Plot of Каталаза-студент; Каталазы-студент; Каталза-больные 95% CI for the Mean

Рисунок 5.5. Состояние антиоксидантной системы у больных ХОБЛ по

сравнению с курящими и некурящими студентами-медиками

80

Как видно из таблицы 5.8 и рисунка 5.6, СОД отрицательно коррелировала

с основными параметрами ФВД. Связи между СОД с одной стороны, а также

ФЖЕЛ, ОФВ1 и индексом Тиффно - с другой достигли статистически значимого

уровня (SR=-0,736; р=0,024, SR=-0,750; р=0,019 и r=-0,862; р=0,006

соответственно). Зависимость ПОС от уровня СОД находилась в диапазоне

значений статистической тенденции (SR =-0,643; р=0,085 ). Существенных

корреляций каталазы с параметрами ФВД установить не удалось.

Таблица 5.8. Корреляционные связи между антиоксидантными

факторами и показателями ФВД у больных ХОБЛ

СОД Каталаза

ФЖЕЛ SR=-0,736; р=0,024 r= - 0,193; р=0,620

ОФВ1 SR=-0,750; р=0,019 r= - 0,109; р=0,778

Тиффно r=-0,862; р=0,006 r= - 0,353; р=0,390

ПОС SR =-0,643; р=0,085 r=0,245; р=0,543

Scatterplot: Тиффно, % vs. СОД, ед. акт./г Hb*мин (Casewise MD deletion)

СОД, ед. акт./г Hb*мин = 2166,2 - 14,56 * Тиффно, %Correlation: r = -,8623

60 65 70 75 80 85 90 95 100

Тиффно, %

600

700

800

900

1000

1100

1200

1300

1400

1500

СО

Д, е

д. а

кт.

/г H

b*м

ин

95% confidence

Рисунок 5.6. Корреляционная связь между уровнем СОД и индексом Тиффно

у больных ХОБЛ

81

Особый интерес вызывают связи между курением сигарет и параметрами

антиоксиданой защиты у больных ХОБЛ. Как видно из таблицы 5.9,

положительные связи между СОД с одной стороны, а также стажем курения и

количеством выкуриваемых за сутки сигарет – с другой находились на

уровне статистической тенденции (SR=0,558; p=0,059 и r=0,516; р=0,086

соответственно). Установлена убедительная достоверная корреляция СОД от

возраста начала курения (таблица 5.9, рисунок 5.7). Можно сделать вывод, что

раннее начало курения ассоциируется со снижением антиоксидантной активности

и, соответственно, активацией процессов ПОЛ. Уровень каталазы достоверно

увеличивался при употреблении большего количества сигарет в день (r=0,599;

р=0,036).

Таблица 5.9. Корреляционные связи между курением сигарет и

параметрами антиоксидантного статуса у больных ХОБЛ

СОД Каталаза

Стаж курения, лет SR=0,558; p=0,059 SR=0,291; p=0,358

Количество

выкуриваемых в день

сигарет

r=0,516; р=0,086 r=0,599; р=0,036

Индекс «пачка/лет» r=-0,003; р=0,993 r=0,134; р=0,677

Возраст начала

курения, лет

r=0,768; р=0,026 r=0,501; р=0,206

82

Scatterplot: Возраст начала курения, лет vs. СОД, ед. акт./г Hb*мин (Casew ise

MD deletion)

СОД, ед. акт./г Hb*мин = 373,80 + 32,700 * Возраст начала курения, летCorrelation: r = ,76781

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Возраст начала курения, лет

600

700

800

900

1000

1100

1200

1300

1400

1500

СО

Д,

ед.

акт.

/г H

b*м

ин

95% confidence

Рисунок 5.7. Корреляционная связь между возрастов начала курения и

уровнем СОД у больных ХОБЛ

Заключение

Таким образом, прогрессирование вентиляционных нарушений у больных

ХОБЛ в значительной мере обусловлено курением, что полностью соответствует

данным литературы. При этом раннее начало курения способствует развитию

более тяжелого бронхообструктивного синдрома. Еще большую роль в развитии

вентиляционных нарушений имеет интенсивность курения, которая складывается

из продолжительности табачной зависимости и количества выкуриваемых сигарет

в день. Развитие ХОБЛ ассоциируется с существенными сдвигами в параметрах

антиоксидантного статуса: при продолжительности заболевания 4 [2;9] лет у

женщин и 5 [4;15] лет у мужчин наблюдается резкое повышение уровня

супероксидисмутазы, а также снижение значений каталазы. Приверженность к

никотину вносит существенные коррективы в процессы ПОЛ. При этом раннее

начало курения ассоциируется со снижением уровня супероксидисмутазы

эритроцитов.

83

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время ХОБЛ является одним из самых распространенных

заболеваний в пульмонологической практике с неуклонным ростом

инвалидизации населения и смертности. Основным фактором риска развития

ХОБЛ считается длительное курение. Малоизученным вопросом является

состояние бронхолегочной системы, иммунного ответа и антиоксидантной

системы у молодых начинающих курильщиков. Не совсем ясно, на каком этапе

появляются необратимые обструктивные нарушения, составляющие основу

ХОБЛ. Целью нашего исследования было выявление роли курения в юношеском

возрасте на формирование клинических, инструментальных, биохимических и

иммунологических признаков формирования ХОБЛ. Для реализации

поставленной цели было сформулировано 5 задач. На первом этапе работы

проводилось анонимное анкетирование студентов 1-3 курсов НижГМА по

вопросам курения. Далее было сформировано 2 группы студентов: в первую

вошли 55 молодых курильщиков, во вторую – 30 некурящих добровольцев того

же возраста. Наряду с общеклиническими методами обследования проводилось

тщательное изучение параметров ФВД, состояние иммунного ответа и

перекисного окисления липидов (ПОЛ). Кроме того, была сформирована группа

госпитализированных больных ХОБЛ (n=35), которые длительно и интенсивно

курили. В данной группе изучались показатели шкалы одышки MRC и ФВД, а

также состояние антиоксидантного статуса. Проводился корреляционный анализ

для выявления связей между интенсивностью табакокурения, вентиляционными

параметрами, состоянием ПОЛ и иммунного ответа. Сделан акцент на изучение

роли раннего начала курения сигарет в формировании и прогрессировании ХОБЛ.

В ходе работы установлена распространенность табакокурения среди

студентов 1-3 курсов Нижегородской медицинской академии, которая составляет

21,7% среди юношей и 5,3 % среди девушек. Эти данные свидетельствуют о

сравнительно невысокой частоте табакокурения студентов младших курсов

НижГМА по сравнению с данными по другим ВУЗам. Пик никотиновой

84

зависимости приходился на третий год обучения. За последние десятилетия

отмечается увеличение приверженности к курению сигарет у девушек, что

подтверждается и нашими данными. Ведущими причинами начала курения

являются влияние окружения и желание подражать сверстникам.

При исследовании ФВД в группах студентов-медиков выявлено снижение

пиковой объемной скорости выдоха у курящих девушек по сравнению с

некурящими сверстницами; аналогичная тенденция наблюдалась у юношей. Эти

данные могу свидетельствовать о формировании у юных курильщиков ранних

признаков реактивных изменений бронхов, большее выраженных у лиц

женского пола. Основные параметры ФВД (ФЖЕЛ, ОФВ1, Тиффно) в первые годы

курения табака достоверно не изменились.

В группе студентов-курильщиков наблюдалась активация антиоксидантной

системы, прежде всего за счет повышения уровня супероксиддисмутазы (СОД).

Кроме того, у этих студентов отмечалось достоверное снижение показателя

максимальной интенсивности свечения I max, отражающего потенциальную

способность биологических тканей к свободнорадикальному окислению, а также

светосуммы S. ()Установлены статистически значимые корреляции индекса

Тиффно, ПОС, а также МОС-25,50,75% с «I max» и «S». Полученные результаты

свидетельствуют о возможности прогрессирования вентиляционных нарушений

на фоне активации ПОЛ уже у молодых относительно здоровых курильщиков.

В целом изменения в системе оксиданты -антиоксиданты у студентов-

курильщиков отражали компенсаторную протективную реакцию организма по

подавлению свободных радикалов. Истощение антиоксидантов, по-видимому,

возникает при более продолжительном курении, и ассоциируется с развитием и

прогрессированием ХОБЛ.

Первые годы курения ассоциируются с достоверной активацией иммунного

ответа. При этом наблюдается повышение уровня ингибитора апоптоза sCD95 ,

статистически значимо нарастает активность иммунных клеток sCD8 и sCD25, а

также уровень суммарной фракции молекул адгезии sCD54. У молодых

начинающих курильщиков отмечается резкое повышение гуморального и

85

макрофагального звеньев иммунного ответа, определяемых по уровню молекул

гистосовместимости HLA-I и HLA-DR. Полученные данные свидетельствуют о

включении иммунных компенсаторных процессов в организме на ранних стадиях

табакокурения. По-видимому, более длительная приверженность к никотину

ассоциируется с истощением иммунных механизмов защиты бронхо-легочной

системы и с формированием ХОБЛ.

При увеличении стажа и интенсивности табакокурения формируется и

прогрессирует ХОБЛ, что проявляется нарастанием бронхиальной обструкции и

вентиляционных нарушений. При этом раннее начало курения способствует

развитию более тяжелого бронхообструктивного синдрома. Еще большую роль в

развитии вентиляционных нарушений имеет интенсивность курения, которая

складывается из продолжительности табакокурения и количества выкуриваемых

сигарет в день. Развитие ХОБЛ ассоциируется с дальнейшим повышением уровня

супероксидисмутазы, а также снижением значений каталазы.

Большое значение в динамике показателей антиоксидантной защиты имеет

табакокурение и его интенсивность. При этом раннее начало курения у больных

ХОБЛ ассоциируется с низкой активностью супероксидисмутазы эритроцитов и,

вероятно, более выраженным повреждением структур легких свободными

радикалами. Уровень каталазы достоверно увеличивался при употреблении

большего количества сигарет в день.

Полученные результаты обосновывают целесообразность проведения

анкетирования по вопросам курения среди студентов различных вузов с целью

дальнейшей работы с ними и проведения рациональной антитабачной

пропаганды. В группах студентов-курильщиков с высокой интенсивностью

курения необходимо осуществлять регулярное исследование ФВД для выявления

ранних вентиляционных нарушений.

86

ВЫВОДЫ

1. По данным анонимного анкетирования число курящих студентов 1-3

курсов Нижегородской медицинской академии составляет 21,7% среди юношей и

5,3% среди девушек и возрастает от первого (14,1% и 4,8%,) к третьему году

обучения (30,8% и 5,5%, соответственно). Ведущей причиной начала курения

молодежи является влияние окружения и желание подражать сверстникам.

2. Выявлена тенденция к снижению пиковой объемной скорости выдоха у

курящих юношей и достоверные изменения этого показателя у курящих девушек

по сравнению с некурящими, что может рассматриваться в качестве

предвестника более раннего развития у них бронхообструктивного синдрома.

Установлена прямая корреляционная зависимость между числом выкуренных

сигарет и скоростью снижения объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) у

юных курильщиков.

3. В группе студентов-курильщиков выявляется активация

антиоксидантной системы, прежде всего за счет повышения уровня

супероксиддисмутазы, что отражает компенсаторную реакцию организма по

подавлению окислительного стресса. Установлены статистически значимые

корреляции выраженности бронхиальной обструкции с интенсивностью

свободнорадикального окисления.

4. Первые годы курения в юношеском возрасте ассоциируются с

нарастанием активности гуморального и макрофагального звеньев иммунного

ответа. Об этом свидетельствует увеличение у курящих юношей и девушек

уровня растворимых дифференцировочных молекул CD38, CD25, CD8 и

молекул гистосовместимости HLA-I и HLA-DR. Повышение уровня

ингибирующих апоптоз молекул sCD95 и молекул адгезии sCD54 у молодых

курильщиков может рассматриваться в качестве начальных признаков активации

воспалительного процесса под действием табачного дыма.

87

5. Раннее начало курения и высокая его интенсивность существенно

ухудшают характер вентиляционных нарушений на фоне снижения

антиоксидантной защиты у больных хронической обструктивной болезнью

легких.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую частоту курения среди молодежи, целесообразен

мониторинг по выявлению курильщиков среди студентов, а также усиление

рациональной разнонаправленной антитабачной пропаганды и создание

благоприятных условий по реальной психологической и медицинской поддержке

для студентов, желающих прекратить курение.

2. У юных курильщиков, наряду с антикурительными профилактическими

и лечебными мероприятиями, необходимо определять интенсивность курения и

при высокой ее степени (больше 10 сигарет в день) проводить регулярное

исследование функции внешнего дыхания для выявления ранних

вентиляционных нарушений.

88

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С.Н. Выбор оптимальной терапии при ранних стадиях хронической

обструктивной болезни легких / С.Н.Авдеев // Справочник поликлинического

врача.- 2009.- №11.- с. 27‒31.

2. Авдеев, С.Н. Обострение ХОБЛ / С.Н.Авдеев, А.Г.Чучалин. // Клинические

рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких.- М.: Атмосфера, 2008.

- с. 374‒396.

3. Авдеев, С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких / С.Н. Авдеев //

Карманное руководство для практикующих врачей. 2-е издание, перераб. и доп.–

М.: издательский холдинг «Атмосфера», 2010.- с. 160.

4. Айсанов, З.Р. Патогенетическая терапия хронической обструктивной болезни

легких: раннее назначение - лучшие клинические исходы / З.Р. Айсанов //

Consilium Medium.- 2009.- Экстравыпуск.-с. 5.

5. Алпатова, Н.С. Социологические характеристики табакокурения как формы

аддиктивного поведения в профессиональной группе медицинских работников

дис. …к-та соц. наук / Алпатова Наталья Сергеевна. Волгоград,

2008.-с. 172.

6. Антонов, Н.С., Сахарова Г.М. Хроническая обструктивная болезнь легких у

курящих: ранняя стадия болезни // Терапевтический архив. - 2009. - № 3. - С.82-

84;

7. Антонов, Н.С. Эпидемиология, факторы риска и профилактика ХОБЛ //

Тровентол в профилактике и лечении ХОБЛ . Под ред. А.Г. Чучалина., Т.Я.

Шварца. - М.: РЦ «Фармединфо», 2003. - С. 49-68;

8. Архипов, В.В. Фармакоэкономический подход к терапии хронической

обструктивной болезни легких / В.В. Архипов // Consilium medicum.- 2011.- Т.12.-

№3. - с.16‒18.

9. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической

обструктивной болезни легких (пересмотр 2011). Под ред. А.С. Белевского; пер. с

англ. - М.: Атмосфера, 2009. - С.45;

89

10. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической

обструктивной болезни легких (пересмотр 2011). Под ред. А.С. Белевского; пер. с

англ. - М.: Атмосфера, 2012. - С.48.-54

11. Белевский А.С. Исследование качества жизни больных бронхиальной

астмой в России // Качество жизни. Медицина. - 2004. - № 1. - С. 12-15;

12. Белевский А.С. Реабилитация больных с патологией легких //

Пульмонология и аллергология. - 2007. - № 4. - С. 14-17.

13. Роль изменений механики дыхания и системного воспаления в

формировании одышки при хронической обструктивной болезни легких / А.А.

Белов и др. // Клиническая медицина. - 2010. - № 1. - С. 41-45.

14. Бережная, Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное

развитие и неизбежные вопросы / Н.М. Бережная, // цитокины и воспаление.-

2007.-Т.6, №2.-С.26-34.

15. Бримкулов Н.Н., Сенкевич Н.Ю., Калиева А.Д. Применение опросника

SF-36 для оценки качества жизни // Центральноазиатский медицинский журнал. -

1998. - №4-5. - С. 236-241;

16. Бэйн, Б. Справочник гематолога A-Z: Пер. с англ. Т.П. Мосоловой / Б.

Бэйн, Р. Гупта; под ред. О.А.Рукавицына. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний,

2004.- 280 с.

17. Варварина Г.Н. Нейрогормональные, метабалические и иммунные

факторы риска атеросклероза в юношеском возрасте; пути профилактики и

превентивной немедикаментозной терапии: автореф. дис. докт. мед. наук: 14. 00.

05 – Внутренние болезни, Галина Николаевна Варварина - Нижний Новгород,

1995. - 37 с.

18. Визель А.А. Хроническая обструктивная болезнь легких и туберкулез //

Хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред. А.Г. Чучалина. - М.:

Атмосфера, 2008. - С. 480-485

19. Геппе Н.А. Курение табака у детей и подростков: влияние на состояние

здоровья и профилактика // Пульмонология и аллергология. - 2007. - № 3. - С. 15-

18.

90

20. Герасименко Н.Ф. Здоровье и табак / Н.Ф. Герасименко, Д.Г. Заридзе,

Г.М. Сахарова. – М.: Форум «Здоровье и табак», 2007. – 80 c.

21. Голуб Н.И. Влияние табакокурения на иммунную и неспецифическую

резистентность // Пульмонология. - 1992. - № 1. - С. 83-88;

22. Глухова Е.С., Щеглова Э.А. Исследования особенностей табакокурения

как формы проявления выученной беспомощности в молодежной среде // Вестн.

Том. гос. ун-та. 2009. №329. С.201-206.

23. Саркоидоз глазами пациента: результаты опросов больных / М.Э.

Гурылева и др. // Проблемы туберкулеза. - 2003. - № 6. - С. 10-13.

24. Денисова Д.В., Никитин Ю.П., Завьялова Л.Г. Курение в подростковом

возрасте: распространенность и пятнадцатилетние тренды (популяционные

исследования в г. Новосибирске, 1989 – 2003 гг.)//Кардиоваскулярная

профилактика и терапия, 2009, №3, С. 5 – 12.

25. Хемилюминисценция в оценке гемостаза человека / сост. Н.А. Добротина

[и др.] . – Н.Новгород : НГУ, 1991. – 38 с.

26. Журавлева, Н.Е. Апоптоз лимфоцитов в механизме развития атопической

бронхиальной астмы и влияние на него специфической иммунотерапии:

автореф.дис. докт. мед. наук: 14.00.36 / Наталья Евгеньевна Журавлева. - Москва,

2003.- 34 с.

27. Зарембо И.А. Хроническая обструктивная болезнь легких:

распространенность и смертность // Аллергология. - 2006. - № 1. - С. 39-43;

28. «Здоровье лёгких в Европе» факты и цифры "European Lung White Book",

2003;

29. Игнатьев В.А., Александрова Н.И., Кокосов А.Н.Лечение хронических

обструктивных заболеваний легких. Пособие для врачей. - СПб.: ГНЦП, 1997. - С.

28-30;

30. Илькович М.М., Кузубова Н.А., Кисилева Е.А. Борьба с табакокурением

как основа профилактики хронической обструктивной болезни легких //

Пульмонология. - 2010. - № 2. - С. 37-39;

91

31. Инглхарт Р. Постмодернизм: меняющиеся ценности и изменяющиеся

общества // Полис. - 1997. - № 4. - С. 6-30;

32. Кароли Н.А., Ребров А.П. Смертность при хронической обструктивной

болезни легких: роль коморбидности // Клиническая медицина. - 2008. - № 3. - С.

18-21.

33. Козлов, А.В. Изучение механизмов активации перекисного окисления

липидов при патологических процессах. Роль эндогенного железа: автореф. дис.

канд. биол. наук / А.В. Козлов. – Москва, 1985. – 25 с.

34. Кокосов А.Н. Эволюция представлений о хроническом поражении

бронхов и классификация патологии // Хронический бронхит и обструктивная

болезнь легких / под ред. А.Н. Кокосова. - СПб.: Лань, 2002. - С. 11-19;

35. Косарев В.В., Бабанов С.А. ХОБЛ: факторы риска, профилактика и

лечение // Вестник семейной медицины. - 2010. - № 1.- С. 10-13.

36. Кубышева, Н.И. Растворимые антигены ICAM-1 и ICAM-3 при

хронической обструктивной болезни легких. / Н.И. Кубышева [и др.] //

Иммунология.- 2009.- № 1.- С.55-57.

37. Кубышева, Н.И. Содержание растворимого CD95-антигена и CD95+

мононуклеарных клеток в биологических жидкостях больных с хронической

обструктивной болезнью легких / Н.И. Кубышева [и др.] // Клиническая

лабораторная диагностика.- 2009.- № 3.- С. 22-23.

38. Кубышева, Н.И. Содержание растворимых СD25-, CD38-антигенов в

биологических средах больных хронической обструктивной болезнью легких /

Н.И. Кубышева [и др.] // Иммунология.- 2009.-№ 4.- С.217-219.

39. Кузьмина, Е.И. Применение индуцированной хемилюминисценции для

оценки свободнорадикальных реакций в биологических субстратах / Е.И.

Никитина, А.С. Нелюбин, М.К. Щенникова // Биохимия и биофизика

микроорганизмов: межвуз. сборник. – Горький, 1983. – С. 179-183.

40. Левшин В.Ф., Слепченко Н.И. Курение среди врачей и их готовность к

оказанию помощи пациентам в отказе от курения // Русский медицинский журнал.

- 2009. - Т. 17. - № 14. - С. 917.

92

41. Ли В.В., Задионченко В.С, Адашева Т.В., Павлов С.В., Малиничева Ю.В.,

Саморуков Е.И., Салманова Е.А., Луговцова Ж.В. Артериальная гипертензия у

больных хронической обструктивной болезнью легких – в поисках фенотипов.

Часть 2. / Архивъ внутренней медицины, №1 (10). – 2013. – 29-34с.

42. Заболевания органов дыхания в экстримальных экологических условиях

Северо-Востока СССР / М.Т. Луценко и др. - Благовещенск, 1990.

43. Любавина Н. А. Влияние сахарного диабета 2 типа на иммунный ответ и

микробиоценоз дыхательных путей у больных обструктивными заболеваниями

лёгких: автореф. дис. канд. мед. наук: 14. 01. 04 – Внутренние болезни, 14. 03. 09 –

Клиническая иммунология и аллергология / Наталья Александровна Любавина –

Нижний Новгород, 2011.-27 с.

44. Макарова Е. В., Меньков Н.В. , Варварина Г.Н. , Новиков В.В., Малышева

А.А. Содержание растворимых форм антигенов СD95 (Fas/ Apo-1), CD38 и CD25

при хронических неспецифических заболеваниях легких. //Аллергология и

иммунология. – Москва, 2009. - Т.10 №2.- С.192-193.

45. Максимова, А.В. Сывороточное содержание растворимых антигенов

адгезии и молекул гистосовместимости у детей с бронхиальной астмой /

Максимова А.В. [и др.] // Аллергология.- 2005.- № 4.- С. 30-34.

46. Минбудаев, Р.З. Клинико-иммунологическое обоснование и

эффективность иммунотропной терапии при обострении хронической

обструктивной болезни лёгких: автореф. дис. канд. мед. наук: 14. 01. 04 –

Внутренние болезни, Рамиль Зиннуровия Миндубаев – Нижний Новгород, 2011.-

26 с.

47. Михалева, О.О. Особенности иммунной защиты организма при

хронической обструктивной болезни легких в зависимости от характера

бактериальной и микотической сенсибилизации: автореф. дис. канд. мед. наук:

14.00.05 / Ольга Олеговна Михалева - Уфа, 2008.- 23 с.

48. Экономические затраты, связанные с заболеваемостью бронхиальной

астмой / Б.Л. Медников и др. // Терапевтический архив. - 1997. - № 8. - С. 37-39;

93

49. Мокина Н. А., Аверина О. М. Оценка распространенности и статуса

табакокурения среди студентов старших курсов медико-профилактического и

лечебного факультетов СамГМУ // Саратовский научно-медицинский журнал.

2011. Том 7, № 2, 497 – 50.

50. Нестеров Ю. И., Акинина М.В., Осипова А. А.. Особенности

распространённости табакокурения среди школьников и студентов / /

Здравоохранение РФ. - 2006. - № 2. - С. 39-40.

51. Никитина О.В. Роль активного и пассивного табакокурения в

формировании заболеваний органов дыхания у детей и подростков./О.В.

Никитина: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Оренбург, 2011, 28с.

52. Новиков, В.В. Растворимые формы дифференцировочных антигенов

гемопоэтических клеток / В.В. Новиков // Вопросы гематологии.- 1996.- № 6.-

С.40-43.

53. Новиков, В.В. Иммунология: учебное пособие / В.В. Новиков, Н.А.

Добротина, А.А. Бабаев. - Н.Новгород: изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского,

2005.- 212 с.

54. Новиков, В.В. Новые дифференцировочные антигены человека,

утвержденные на VII Международном воркшопе / В.В. Новиков, И.В. Евсегнеева

// Российский биотерапевтический журнал.- 2003.- № 3.- С. 1-4.

55. Новиков, В.В. Растворимые формы мембранных белков клеток иммунной

системы / В.В. Новиков, А.В. Караулов, А.Ю. Барышников. - М: МИА, 2008.- 249

с.

56. Новиков К.Ю., Сахаров Г.М., Чучалин А.Г. Респираторный статус у

больных хроническим бронхитом во время отказа от курения // Пульмонология. -

2002. -№ 4. - С. 78-82.

57. Новиков П.Д. Сравнительная характеристика современных методов

иммунофенотипирования лимфоцитов / П.Д. Новиков, Д.К. Новиков //

Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2000. -№1. – С. 62-66.

58. Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. – М. :

«Медицина», 1977. – С. 66-68.

94

59. Пазыч, С.А. Маркеры активации и гибель клеток индуцированной

мокроты при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких:

автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.43 / Светлана Анатольевна Пазыч. -

Владивосток, 2005.- 23 с.

60. Пауков, В.С. Патогенетические аспекты хронического воспаления / В.С.

Пауков [и др.] // Архив патологии.- 1998.- Т.60 №1.- С. 34-38.

61. Перельман Ю.М., Колосов В.П., Приходько А.Г. Влияние климатических

факторов на формирование и течение хронической обструктивной болезни легких

// Хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред. А.Г. Чучалина - М.:

Атмосфера, 2008. - 586 с.

62. Постникова Л.Б. Хроническа обструктивная болезнь легких (особенности

патогенеза и лечения) / Л. Б. Постникова, Н. И. Кубышева Н. Новгород: НГМА,

2008.- 55с.

63. Л.П. Почуева, 2006;

64. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии: Пер. с англ. / А. Рабсон,

А. Ройт, П. Делвз. - М.: Мир, 2006.- 320 с.

65. Н.В. Радкевич, 2005;

66. Рапопорт И. К.,. Бирюкова Е. Г. Особенности заболеваемости

школьников и учащихся профессиональных училищ при завершении образования

/ // Гигиена и санитария. - 2007. - № 1. - С. 67-70

67. Сахаров Г.М. Воздействие курения табака на организм // Качество жизни.

Медицина. - 2004. - № 1. - С. 14-16.

68. Сенкевич Н.Ю., Белевский А.С. Качество жизни - предмет научных

исследований в пульмонологии // Терапевтический архив. - 2000. - Т. 3. - С. 36-41;

69. Сидорик, Е.П. Биохемилюминисценция клеток при опухолевом процессе /

Е.П. Сидорик, Е.А. Баглей, М.И. Данко. – Киев: Наука Думка, 1989. – 220 с.

70. Синопальников А.И., Воробьев А.В. Эпидемиология ХОБЛ: современное

состояние актуальной проблемы // Пульмонология. - 2007. - № 6. - С. 78-86;

71. Синцова СВ., Чичерена Е.Н. Табакокурение - эпидемия XXI века //

Туберкулез и болезни легких. - 2011. - № 3. - С. 23-26.

95

72. Скворцова Е. С., Миронова И. А.. Распространенность курения среди

городских подростков-школьников России в 2003-2004 гг. Профилактическая

медицина, 2007.-№3, С. 18 – 22

73. Сооронбаев Т.М., Миррахимов М.М. Диагностика и лечение хронической

обструктивной болезни легких // Респираторная медицина. - 2007. - № 1. - С. 24-

28.

74. Ступаков Г.П. Новый принцип лечения хронических болезней //

Клиническая медицина. - 2011. - № 1. - С. 63.

75. Медико-социальные проблемы табакокурения. О.А. Суховская и др. //

Болезни органов дыхания. - 2007. - № 1. - С. 20-27

76. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Р.Татарский и др. //

Consilium Medicum. - 2004. - № 4. - С 259.

77. Флетчер Р., Флетчер С, Вагнер Э.М. Клиническая эпидемиология. - М.:

Медиа Сфера, 1998. - С. 174-251;

78. Цветкова О.А., Мустафина М.Х. Хроническая обструктивная болезнь

легких у женщин //Пульмонология. -2010. -№ 1. -С. 111-118.

79. Цветкова, О.А. Состояние системы провоспалительных цитокинов у

больных хронической обструктивной болезнью легких / О.А. Цветкова, О.О.

Воронкова // Пульмонология.- 2005.- № 3.- С. 96-100.

80. Цой А.Н., Архипов В.В. Клиническая фармакология тиотропия бромида //

Терапевтический архив. - 2003. - № 75. - С. 77-79;

81. Черняев, А.Л. Патологическая анатомия хронического бронхита и

бронхиальной астмы / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова // Consilium medicum. -

2001.- Т. 3 №3.- С. 3-10.

82. Черняев, А.Л. Воспаление при хронической обструктивной болезни

легких: молекулярные основы патогенеза / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова //

Consilium medicum. - 2008. - Т.10, № 10. - С. 57-63.

83. Черняк Б.А., Трофименко И.Н. Эффективность 6-месячной терапии

тяжелой хронической обструктивной болезни легких серетидом // 15-й

96

Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. - М.,

2005. - С. 239;

84. Черняк Б.А. Качество жизни у больных хронической обструктивной

болезни легких // Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г.

Чучалина. - М.: Атмосфера, 2008. - С. 322-338;

85. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы,

пересмотр 2007 г. / Под ред. А.Г.Чучалина.- М.: Издательский холдинг

«Атмосфера», 2008.- 110 с.

86. Чучалин А.Г., Антонов Н.С., Сахарова Г.М. Клинические рекомендации

по ранней диагностике хронической обструктивной болезни лёгких. Акция

«Куришь? Проверь свои лёгкие» М.:АМА-Пресс, 2007, 64 с.

87. Респираторная медицина: руководство в 2 т. / под ред. А.Г. Чучалина. -

М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

88. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. Чучалина А.Г. –

М., «Атмосфера», 2008, 568 с.

89. Чучалин А.Г., Овчаренко С.И.. Современный взгляд на ХОБЛ // Врач. -

2004. - №5. - С.4-9.

90. Чучалин А.Г. Определение, классификация и диагностика ХОБЛ //

Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. Под

ред. А.Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2003. - С. 7-22.

91. Чучалин А.Г. Респираторная медицина. - М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2007. -Т.

1-2;

92. Чучалин А.Г., Сахарова Г.М. Болезни легких курящего человека //

Хроническая обструктивная болезнь легких / под ред. А.Г. Чучалина. - М: ЗАО

БИНОМ; СПб: Невский диалект, 1998. - С. 338.

93. Чучалин А.Г., Сахаров Г.М., Новиков К.Ю. Практическое применение

программы по лечению табачной зависимости // Русский медицинский журнал. -

2002. - №4. - С. 149-153;

94. Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания // Русский

медицинский журнал. - 2008. - № 22. - С. 1477-1481;

97

95. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких - 2009: итоги

первой декады нового тысячелетия // Consilium medicum. - 2009. - Экстравыпуск. -

С.З-11

96. Шмелев Е.И., Визель И.Ю., Визель А.А. Изменение параметров

спирометрии форсированного выдоха у больных ХОБЛ (результаты длительного

наблюдения) // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - № 8. - С. 50-56;

97. Шмелев Е.И. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких,

не связанные с курением // Хроническая обструктивная болезнь легких. Под. ред.

А.Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2008. - 586 с.;

98. Babina, M. ICAM-3 (CD50) is expressed by human mast cells: induction of

homotypic mast cell aggregation via ICAM-3 / M. Babina, K. Mammeri, B.M. Henz //

Cell Adhes Commun.- 1999.- Vol. 7, N 3.- P. 195-209.

99. Baranova, N.I. Parameters of the immune status in patients with allergic airway

diseases with bacterial sensitization / N.I. Baranova, E.M. Kostina // Klin Lab Diagn. -

2009 (Aug.). - Vol. 8.- P. 21-3.

100. 87 Barcelo B, Pons J, Fuster A et al. Intracellular cytokine profile of T

lymphocytes in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Clin Exp

Imunnol.-2006. - №145. - 474-479.

101. Bernard, G. Molecular pathways of T lymphocyte activation / G. Bernard, A.

Bernard // Presse Med. - 1999 (Dec 18-25.). - Vol. 28, N 40. - P. 2251-6.

102. Blann AD, Steele C, McCollum CN. The influence of smoking on soluble

adhesion molecules and endothelial cell markers. Thrombosis Research 1997; 85: 433-

438.

103. Blidberg K., Palmberg L., James A., Billing B., Henriksson E., Lantz A.,

Larsson K., and Dahlén B. Adhesion molecules in subjects with COPD and healthy

non-smokers: a cross sectional parallel group study// Respir Res. 2013; 14(1): 47.

104. Bohning D., Sarol J.Jr. Estimating risk difference in multicenter studies under

baseline-risk heterogeneity // Biometrics. - 2000. - Vol. 56. - P. 304-308;

105. Bone M.R. International efforts to measure health expectancy // Epidemiol, and

Community Health. - 1992. - Vol. 46. - P. 555-558;

98

106. Buist A.S. Risk factors for COPD // Eur. Respir. Rev. - 1996. - Vol. 6. - P. 253-

258;

107. Buist A. S., McBurnie M. A., Vollmer W. M. et al. International variation in

the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study //

Lancet. 2007; 370: 741–750.

108. Carrasco, Y.R. LFA-1/ICAM-1 interaction lowers the threshold of B cell

activation by facilitating B cell adgesion and synapse formation / Y.R. Carrasco [et al.]

// Immunity. - 2004. - Vol. 20, N 5. - P. 589-599.

109. Celli B.R. Change in the BODE Index Reflects Disease Modification in

COPD: Lessons From Lung Volume Reduction Surgery // Chest. - 2006. - Vol. 129. -

№ 4. - P.835-836;

110. Comparative trial of tiotropium, salmeterol and placebo: health-related quality

of life / E.D. Bateman et al.// Eur. Respir. J. - 2001. - Vol. 18. - P. 26s.;

111. Corthay, A. How do regulatory T cells work? / A. Corthay // Scand J

Immunol.- 2009 (Oct.). - Vol. 70 N 4.- P. 326-36.

112. Dana, N. Expression of a soluble and functional form of the human beta 2

integrin CD11b/CD18 / N. Dana, D.M. Fathallah, M.A. Arnaout // Proc Natl Acad Sci

USA. - 1991 (Apr. 15). - Vol. 88 N 8.- P. 3106-10.

113. De Fougerolles, A.R. Characterization of the function of intercellular adhesion

molecule (ICAM)-3 and comparison with ICAM-1 and ICAM-2 in immune responses /

A.R. De Fougerolles, X. Qin, TA. Springer // J Exp Med. - 1994 (Feb. 1). - Vol. 179, N

2. - P. 619-29.

114. Di Stefano A, Maestrelli P, Roggeri A, Turato G, Calabro S, Potena A, Mapp

CE, Ciaccia A, Covacev L, Fabbri LM. Upregulation of adhesion molecules in the

bronchial mucosa of subjects with chronic obstructive bronchitis. American Journal of

Respiratory and Critical Care Medicine 1994; 149:803-810.

115. Encouraged 6-min Walking Test Indicates Maximum Sustainable Exercise in

COPD Patients / A. Casas et al. // Chest. - 2005. - Vol. 128, № 1. - P. 55-61.

116. Epidemiologically based needs assessment: lower respiratory disease / H.R.

Anderson et al. - L., 1994;

99

117. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction // Br.

Med. J. - 1997. - Vol. l. - P. 1645-1648.

118. Gamble E, Grootendorst DC, Hattotuwa K, et al. Airway mucosal

inflammation in COPD is similar in smokers and ex-smokers: a pooled analysis. Eur

Respir J 2007; 30:467-471.

119. Gan W.Q., Man S.F., Sin D.D. Effects of inhaled corticosteroids on sputum

cell counts in stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and a

meta-analysis // BMC Pulm. Med. - 2005. - Vol. 5. - P. 3.

120. Gane J, Stockley R. Mechanisms of neutrophil transmigration across the

vascular endothelium in COPD// Thorax. 2012 Jun;67(6):553-61;

121. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the

diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease. Updated

December 2009.

122. Global Initiative For Chronic Obstractive Lung Diseases, WHO. Updated,

2011.

123. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global

strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary

disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2013. www.goldcopd.org/.

124. Gogali, A. Soluble Adhesion Molecules E-Cadherin, Intercellular Adhesion

Molecule-1 and E-Selectin as Lung Cancer Biomarkers / A. Gogali [et al.] // Chest. –

2010 (Nov.). – Vol. 138. – P. 1173-1179.

125. Grigg J, Riedler J, Robertson CF. Soluble intercellular adhesion molecule-1 in

the bronchoalveolar lavage fluid of normal children exposed to parental cigarette

smoke. European Respiratory Journal 1999; 13: 810-813.

126. Haustein K.D. Tobacco on health? // New York. Springer, 2001. - 446 p.

127. Heaney, M.L. Soluble cytokine receptors / M.L. Heaney, D.W. Golde. //

Blood. - 1996. - Vol. 87, N 3. - P. 847-857.

128. Hill AT, Campbell EJ, Hill SL, Bayley DL, Stockley RA. Association between

airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable

chronic bronchitis. Am J Med 2000;109: 288-295.

100

129. Hodge, S.J. Increased production of TGF-ß and apoptosis of T-lymphocytes

isolated from peripheral blood in COPD / S.J. Hodge, G.L. Hodge, P.N. Reynolds //

Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. – 2003.-Vol.285. – P. 492-499.

130. Hogg, J.C. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive

pulmonary disease / J.C. Hogg [et al.] // N Engl J Med.- 2004.- Vol. 350, N 26.- P.

2645-53.

131. Improvement in resting inspirator/ capacity and hyperinflation with tiotropium

in COPD patients with increased static lung volumes / B. Celli et al. // Chest. - 2003. -

Vol. 124. - P. 1743-1748;

132. Inhaled Formoterol Dry Powder Versus Ipratropium Bromide in Chronic

Obstruc¬tive Pulmonary Disease / R. Dahl et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2001. -

Vol. 164. - P. 778-784;

133. Interpretation of quality of life scores from the St. George's Respiratory

Ques¬tionnaire / M. Ferrer 130 et al. // Eur Respir J. - 2002. - Vol. 19, № 3. - P. 405-

413.

134. Justice, J.P. CD4(+) T cell-dependent airway mucus production occurs in

response to IL-5 expression in lung / J.P. Justice [et al.] // Am J Physiol Lung Cell Mol

Physiol. - 2002 (May). - Vol. 282, N 5. – P. L1066-74.

135. Kevin W.G. Markers of inflammation in exhaled breath condensate of young

healthy smokers/ W.G. Kevin, M.N. Melinda, A.R. Richard//Chest, 2004.-125.-22-26.

136. Mackay J., Amos A. Women and tobacco // Respirology. - 2003. - Vol. 8. -P.

123-130.

137. MacNee W, Wiggs B, Belzberg AS, Hogg JC. The effect of cigarette smoking

on neutrophil kinetics in human lungs. New England Journal of Medicine 1989; 321:

924-928

138. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive

pul¬monary disease / P.M. Calverley et al. // European Respiratory Journal. - 2003. -

Vol. 22, №6. - P. 912-919;

101

139. Man, P. The effects of inhaled and oral corticosteroids on serum inflammatory

biomarkers in COPD: an exploratory study / P. Man [et al.] // Therapeutic Advances in

Respiratory Disease. - 2009(Apr.).-Vol.3.–P.73- 80.

140. Management of chronic obstructive pulmonary disease» (ред. N M Siafakas)

141. Matangkasombut, P. Natural killer T cells and the regulation of asthma / P.

Matangkasombut [et al.] // Mucosal Immunol. - 2009 (Sep.). - Vol. 2, N 5. – P. 383-92.

142. Meseguer, M.A. Microbiological diagnosis of bacterial lower respiratory tract

infections / M.A. Meseguer [et al.] // Enferm Infecc Microbiol Clin. - 2008 (Aug-Sep.).

- Vol. 26, N 7. – P. 430-6.

143. Mezei, G. Seasonal changes of proapoptotic soluble Fas ligand level in allergic

rhinitis combined with asthma / G. Mezei [et al.] // Pediatr Allergy Immunol. - 2006

(Sep.). – Vol. 17, N 6. – P. 444-9.

144. Montoya, M.C. Role of ICAM-3 in the initial interaction of T lymphocytes and

APCs / M.C. Montoya [et al.] // Nat Immunol. - 2002 (Feb.). – Vol. 3, N 2. – P. 159-68.

145. Morgan, C.L. Soluble CD8 stabilizes the HLA class I molecule by promoting

beta2M exchange: analysis in real-time / C.L. Morgan [et al.] // Hum Immunol. - 1999

(May). – Vol. 60, N 5. – P. 442-9

146. Mori, S. Ciprofloxacin inhibits advanced glycation end products-induced

adhesion molecule expression on human monocytes / S. Mori [et al.] // Br J Pharmacol.

- 2010 (Sep.) – Vol. 161, N 1. – P. 229-40.

147. Muller WA. Mechanisms of leukocyte transendothelial migration.// Annu Rev

Pathol. 2011;14:323–344.

148. Nakagome, K. IFN- Attenuates Antigen-Induced Overall Immune Response in

the Airway As a Th1-Type Immune Regulatory Cytokine / K. Nakagome [et al.] // J.

Immunol. – 2009 (Jul.). – Vol. 183. – P. 209 – 220

149. Noguera, A. Expression of Adhesion Molecules and G Proteins in Circulating

Neutrophils in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / A. Noguera [et al.] // Am. J.

Respir. Crit. Care Med. - 1998 (Nov.). – Vol. 158. – P. 1664 - 1668.

102

150. Ohashi, K. Advanced glycation end products enhance monocyte activation

during human mixed lymphocyte reaction / K. Ohashi [et al.] // Clin Immunol. - 2010

(Mar.). – Vol. 134, N 3. – P. 345-53.

151. Onset of action of single doses of formoterol administered via Turbuhaler in

pa¬tients with stable COPD / M. Cazzola et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol.

14.-P. 41-45.

152. Peleman, R.A. The cellular composition of induced sputum in chronic

obstructive pulmonary disease / R.A. Peleman, P,H. Rytila. J.C. Kips// Eur. Respir. J. –

1999.- №13. –P.839 - 843.

153. Pedersen, A.E. CD25 shedding by human natural occurring CD4+CD25+

regulatory T cells does not inhibit the action of IL-2 / A.E. Pedersen, J.P. Lauritsen //

Scand J Immunol. - 2009 (Jul.). - Vol.70, N 1. - P.40-3.

154. Pereira E.D. // Rev. Saide Publ. - 2000. - Vol. 34, № 1. - P. 39-43;

155. Postma D.S., Siafaks N.M. Management of chronic obstructive pulmonary

disease // The European Resp. Soc. Monogrraf. - 1998. - Vol. 7. - P. 340.

156. Del Pozo, M.A. Regulation of ICAM-3 (CD50) membrane expression on

human neutrophils through a proteolytic shedding mechanism / M.A. Del Pozo [et al.] //

Eur J Immunol. - 1994 (Nov.). - Vol. 24, N 11. - P. 2586-94.

157. The prevalence of COPD: using smoking rates to estimate disease frequency in

the general population / P. Stana et al. // Chest. - 2000. - Vol. 117, № 5. - P. 354S-359S.

158. Proussakova, O.V. Oligomerisation of soluble Fas antigen induced its

cytotoxity / O.V. Proussakova [et al.] // J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278. – P. 36236–

36241.

159. Rapid onset of bronchodilation in COPD: a placedo-controlled study

comparing formoterol (Foradil Aerolizer) with salbutamol (Ventodisk) / D. Benhamou

et al. // Eur. Respir. Med. - 2001. - Vol. 95. - P. 817-821;

160. Rumalla A, Herndon B, Pyszczynski D, Suvarna P. Does pulmonary airway

inflammation relate to intercellular adhesion molecule (ICAM-1) in bronchoalveolar

lavage specimens? A pilot study. Molecular Medicine 1997; 94: 186-189.

103

161. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, et al. CD8+ T-lymphocytes in the peripheral

airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care

Med 1998; 157. 822-826.

162. Scott DA, Palmer RM. The influence of tobacco smoking on adhesion

molecule profiles//Tobacco Induced Diseases 2002, Vol. 1, No. 1: 7-25

163. Scott DA, Todd DH, Wilson RF, Coward PY, Odell EW, Poston RN,

Matthews JP, Palmer RM. The acute influence of tobacco smoking on adhesion

molecule expression on monocytes and neutrophils and on circulating adhesion

molecule levels in vivo. Addiction Biology 2000; 5: 195-205.

164. Schaberg T, Lauer C, Lode H, Fischer J, Haller H. Increased number of

alveolar macrophages expressing adhesion molecules of the leukocyte adhesion

molecule family in smoking subjects. Association with cell-binding ability and

superoxide anion production. American Review of Respiratory Diseases 1992; 146:

1287-1293.

165. Schaberg T, Rau M, Oerter R, Liebers U, Rahn W, Kaiser D, Witt C, Lode H.

Expression of adhesion molecules in peripheral pulmonary vessels from smokers and

nonsmokers. Lung 1996; 174: 71-81.

166. Scheibenbogen, C. The interleukin-2 receptor in human monocytes and

macrophages: regulation of expression and release of the alpha and beta chains (p55 and

p75) / C. Scheibenbogen [et al.] // Res Immunol. - 1992 (Jan.) – Vol. 143, N 1. – P. 33-

7.

167. Sotnikova, N.Y. Regulation of expression of lymphocyte activation markers by

neutrophil factors secreted during pregnancy /N.Y. Sotnikova, Y. S. Antsiferova, D. D.

Petrunin // Russian Jornal of immunology. – 1998.-Vol. 3.- №2-P. 134-140.

168. Stockley, R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD / R.A. Stockley //

Chest. - 2002. – Vol. 121 (suppl. 2). – S. 151-5.

169. Van der Strate, B.W. Cigarette smoke-induced emphysema: a role for the B

cell? / B.W. Van der Strate [et al.] // Am J Respire Crit Med. – 2006. – Vol. 173. – P.

751-8.

104

170. Takahashi, H.K. Beta2-adrenoceptor stimulation inhibits advanced glycation

end products-induced adhesion molecule expression and cytokine production in human

peripheral blood mononuclear cells / H.K. Takahashi [et al.] // Eur J Pharmacol. - 2010

(Feb. 10). – Vol. 627, N 1-3. – P. 313-7.

171. Takahashi, H.K. Effect of nicotine glycation end products-induced immune

response in human monocytes / H.K. Takahashi [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2010

(Mar.). – Vol. 332, N 3. – P. 1013-21

172. Takizawa H, Tanaka M, Takami K, Ohtoshi T, Ito K, Satoh M, Okada Y,

Yamasawa F, Umeda A. Increased expression of inflammatory mediators in small-

airway epithelium from tobacco smokers. American Journal of Physiology: Lung

Cellular and Molecular Physiology 2000; 278: L906-L913.

173. Vachier I, Vignola AM, Chiappara G, et al. Inflammatory features of nasal

mucosa in smokers with and without COPD. Thorax 2004; 59:303-307.

174. Yasuda, N. An increase of soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, associated

with progression of COPD / N. Yasuda [et al.] // Respir Med. - 1998 (Aug.). – Vol. 92,

N 8. – P. 993-9.

175. Zhu, J. Plasma cells and IL-4 in chronic obstructive pulmonary disease / J. Zhu

[et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2007 (Jun. 1). - Vol. 175, N 11. – P. 1125-33.

176. Zoppini G, Targher G, Cacciatori V, Guerriero A, Muggeo M. Chronic

cigarette smoking is associated with increased plasma circulating intercellular adhesion

molecule 1 levels in young type 1 diabetic patients. Diabetes Care 1999; 22: 1871-1874.

177. A 6-month, placebo-controlled study comparing lung function and health status

changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol / J.F. Donohue et al. //

Chest.-2002.-Vol. 122, № 1.-P. 47-55.

105

ПРИЛОЖЕНИЯ

Вопросник №1

1. Ваш возраст? ___________лет

2. Ваш пол? _________М__________Ж

2. Курители Вы? ________ДА________НЕТ

3. В каком возрасте Вы начали курить? __________лет

4. Сколько сигарет Вы выкуриваете в день? ____________сигарет.

Вопросник №2

Расскажите, пожалуйста, о себе:

Ф.И.О.___________________________________________________________

Ваш возраст, и пол

______________________________________________________________________

1. Вы курите?___________________________________

Если вы курите, ответьте, пожалуйста, на следующие вопросы:

2. В каком возрасте вы начали курить?

А) до 10 лет __________

Б) 10 -12 лет __________

В) 12-14 лет __________

Г) 14-16 лет __________

Д) 16-18 лет __________

106

3. Почему вы начали курить?

А) потому что ваши друзья курили __________

Б) потому что ваши родители курили _________

В) потому что курил ваш старший брат или сестра _______

Г) для того, чтобы изменить свой имидж ____________

Д) чтобы выглядеть старше ____________

Е) мой любимый киногерой курит ________

Ж) желание расслабиться с помощью сигареты _________

Ж) другое _________

З) не знаю ________

4. Сколько сигарет в день вы выкуривали вначале?

___________________________________________________________

5. Сколько сигарет вы выкуриваете сейчас?

__________________________________

6. Большинство ваших друзей курит?

_________________________________________

7. Курит ли ваш друг (подруга)?

______________________________________________

8. Как вы думаете в курении есть плюсы?

Если да, то какие?

__________________________________________________________________

__________________________________________________________________

107

9. Пытались ли вы когда-нибудь бросить курить? _______

Если да, то сколько раз?________

10. Считаете ли вы, что курение опасно для вашего здоровья?

____________________

11. Какие минусы курения вы уже успели ощутить на себе?

______________________________________________________________________

______________________________________________________________

12. Обеспокоены ли Вы тем, что курение оказывает вредное влияние на Ваше

здоровье?

А) очень обеспокоен ___________

Б) обеспокоен ___________

В) не очень обеспокоен __________

Г) совсем не обеспокоен __________

13. Если бы вы знали о курении все, что знаете сейчас, до того, как

пристрастились к сигарете, начали бы вы курить?

______________________________________________

14. Собираетесь ли Вы бросить курить?

А) Да ____________

Б) Нет ___________

В) Да, но не в ближайшее время __________

Г) Не знаю __________

108

15. Если бы Вы бросили курить, то из-за чего?

А) Наличие заболевания требует отказа от курения ____________

Б) Желание предупредить болезни, связанные с курением ___________

В) Хочу освободиться от этой привычки ____________

Г) Курение дорого обходится для бюджета семьи ____________

Д) Советы, пример других людей ___________

Е) Курение плохой пример для моих близких ____________

Ж) Другое ____________________________

16. Знаком ли Вам смысл выражения «пассивный курильщик»?

А) Да _________

Б) Нет __________

В) Затрудняюсь ответить ____________

17. Где обычно Вам приходится быть в роли «пассивного курильщика»?

А) В учебном заведении ___________

Б) Дома __________

В) В кафе, на дискотеки _____________

Г) Другое _____________

18. Сколько часов ежедневно Вы находитесь в накуренном помещении?

А) Меньше часа ___________

Б) ________ часов.

109

Вопросник №3

1. Фамилия Имя Отчество___________________________________________

2. Ваш возраст ? ___________________________________________________

3. В каком возрасте Вы начали курить? _______________________________

4. Курители Вы сейчас?_____________ДА_________________________НЕТ

5. По сколько сигарет Вы выкуриваете на данный момент? ______________

6. Как давно Вы бросили курить? ____________________________________

7. Улучшилось ли состояние здоровья после отказа от курения

_______________________ДА_____________________________НЕТ

8. Когда у Вас впервые проявились симптомы болезни:

кашель___________________________________________________________

мокрота по утрам__________________________________________________

одышка? _________________________________________________________

9. Когда впервые выставлен диагноз Хронической обструктивной болезни лёгких?

___________________________________________________________

10. По сколько сигарет Вы выкуривали до постановки диагноза ХОБЛ ?

__________________________________________________________________

11. Какое лечение Вы получали и получаете?

Инголяторы:_______________________________________________________табле

тированные лекарственные средства

(ГКС)_____________________________________________ ________________

110

12. На фоне проводимой терапии Ваше состояние улучшилось? ДА_________

НЕТ__________

13.Как изменилась выраженность симптомов на фоне проводимого лечения

(кашель, мокрота по утрам, одышка)?

__________________________________________________________________

14. Какова частота обострений заболевания в течении года на фоне лечения?

__________________________________________________________________

15. Как часто Вы ложитесь в стационар? (нужное подчеркнуть)

Реже 1 раза в год 1 раз в год 2 раза в год чаще 2 раз ( )