1

КЛИНИЧЕСКАЯПСИХОФАРМАКОГЕНЕТИКА

Под редакцией Р.Ф. Насыровой и Н.Г. Незнанова

Санкт-Петербург2019

2

УДК 615.03:615.21ББК 52.81:56.14

Рецензенты

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАН В. В. Новицкий,член-корреспондент РАН Д. Ф. Хритинин

Клиническая психофармакогенетика под ред. Р.Ф. Насыровой, Н.Г. Незнанова. — СПб: Издательство ДЕАН, 2019. — 405 с.

ISBN 978-5-6043573-7-8

Коллективная монография содержит современные данные по фармакогенетике психотропных препаратов. Систематизированы результаты исследований лекарственных средств, применяемых при лечении психи-ческих расстройств и болезней зависимости. Книга даёт возможность ознакомиться сбазовыми понятиями фармакогенетики, получить представление о современном состоянии данной науки в области психиатрии, наркологии и неврологии. Материал охватывает исторические, фармакоэкономические и практические аспекты психофармакогенетики.

Для врачей психиатров, наркологов, неврологов, клинических фармакологов, генетиков, аспирантов, а также студентов биологических и медицинских вузов.

УДК 615.03:615.21ББК 52.81:56.14

ISBN 978-5-6043573-7-8

© Регина Насырова, 2019© Николай Незнанов, 2019© Издательство ДЕАН, оформление, 2019

Все права защищены. Никакая часть данной книги не мо-жет быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.

К49

3

ОГЛАВЛЕНИЕ

Сведения об авторах ...................................................................................................................................................5Вступительное слово ..................................................................................................................................................7Список сокращений ...................................................................................................................................................9

Глава 1. ИСТОРИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ В ПСИХИАТРИИ И НЕВРОЛОГИИ (П.В. Москалева, Н.А. Шнайдер, Р.Ф. Насырова) .................................................................................................13

Глава 2. ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОГЕНЕТИКУ(А.Е. Тараскина, Р.Ф. Насырова) ............................................................................................................................20

Глава 3. НОМЕНКЛАТУРА ВАРИАНТОВ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ ДНК, РНК И БЕЛКОВ(Н.Н. Хромов-Борисов) ...........................................................................................................................................43

Глава 4. СОВРЕМЕННЫЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ФАРМАКОГЕНОМИКЕ(М.Ю. Толмачев, Г.А. Шипулин) ............................................................................................................................50

Глава 5. СТАТИСТИКО-МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕНОМИКИ(Н.Н. Хромов-Борисов) ...........................................................................................................................................60

Глава 6. ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНТИПСИХОТИКОВ(Р.Ф. Насырова, В.В. Кравцов, В.С. Добродеева, Н.А. Шнайдер, Н.Г. Незнанов) ..............................................93

6.1.Фармакогенетика амисульпирида ...........................................................................................................936.2. Фармакогенетика арипипразола(совместно с Е.Ю. Чибиковой) ..........................................................976.3. Фармакогенетика галоперидола (совместно с Е.В. Антонюк, Е.Э. Вайман) ...................................... 1026.4. Фармакогенетика зипрасидона ............................................................................................................. 1096.5.Фармакогенетика зуклопентиксола ....................................................................................................... 1126.6. Фармакогенетика кветиапина ............................................................................................................... 1166.7. Фармакогенетика клозапина ................................................................................................................ 1216.8. Фармакогенетика оланзапина (совместно с О.В. Измайловой, Л.Ш. Ахметовой) ............................. 1416.9. Фармакогенетика палиперидона .......................................................................................................... 1516.10. Фармакогенетика рисперидона(совместно с И.В. Черняевым) ........................................................ 1566.11. Фармакогенетика сертиндола (совместно с И.В. Черняевым) .......................................................... 1616.12. Фармакогенетика сульпирида ............................................................................................................. 1636.13. Фармакогенетика тиаприда ................................................................................................................. 1656.14. Фармакогенетика трифлуоперазина ................................................................................................... 1686.15. Фармакогенетка флупентиксола ......................................................................................................... 1716.16. Фармакогенетика хлорпромазина(совместно с Е.В. Антонюк) ......................................................... 174

Глава 7. ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНТИДЕПРЕССАНТОВ(Р.Ф. Насырова, с, В.С. Добродеева, Н.А. Шнайдер, Н.Г. Незнанов) ................................................................ 178

7.1. Фармакогенетика агомелатина (совместно с П.В. Москалевой) ......................................................... 1787.2. Фармакогенетика амитриптилина ........................................................................................................ 1827.3. Фармакогенетика венфлаксина ............................................................................................................ 1867.4. Фармакогенетика вортиоксетина ......................................................................................................... 1937.5. Фармакогенетика дулоксетина ............................................................................................................. 1967.6. Фармакогенетика имипрамина(совместно с И.В. Черняевым) .......................................................... 2007.7. Фармакогенетика кломипрамин ........................................................................................................... 2047.8. Фармакогенетика миансерина .............................................................................................................. 2077.9. Фармакогенетика милнаципрана .......................................................................................................... 2117.10. Фармакогенетика пароксетина (совместно с С.Д. Скопиным) ......................................................... 2147.11. Фармакогенетика сертралина (совместно с С.Д. Скопиным) ........................................................... 222

4

7.12. Фармакогенетика тразодона ................................................................................................................ 2277.13. Фармакогенетика флувоксамина(совместно с Е.В. Антонюк) .......................................................... 2317.14. Фармакогенетика флуоксетина (совместно с С.Д. Скопиным)......................................................... 2427.15. Фармакогенетика циталопрама (совместно с С.Д. Скопиным) ........................................................ 2477.16. Фармакогенетика эсциталопрама(совместно с Е.В. Антонюк) ......................................................... 255

Глава 8. ФАРМАКОГЕНЕТИКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И НОРМОТИМИКОВ(Н.А. Шнайдер, Д.В. Дмитренко, Е.Н. Бочанова, Р.Ф. Насырова) ..................................................................... 265

8.1. Фармакогенетика вальпроевой кислоты (совместно с А.А. Усольцевой) ........................................... 2658.2. Фармакогенетика карбамазепина ......................................................................................................... 2788.3. Фармакогенетика ламотриджина (совместно с А.В. Савиновой) ....................................................... 2888.4. Фармакогенетика леветирацетама(совместно с А.А. Усольцевой) ...................................................... 2988.5. Фармакогенетика топирамата (совместно с А.В. Савиновой) ............................................................. 3068.6. Фармакогенетика препаратов лития (совместно с В.С. Добродеевой, Е.В. Антонюк) ...................... 310

Глава 9. ФАРМАКОГЕНЕТИКА ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ ЗАВИСИМОСТИ ................................................................................................................................................... 316

9.1. Фармакогенетика химических зависимостей (Е.М. Крупицкий, Э.А. Ахметова, А.Р. Асадуллин) ... 3169.2. Фармакогенетика отдельных препаратов, применяемых для лечения болезней зависимости (Р.Ф. Насырова, В.В. Кравцов, В.С. Добродеева, С.Д. Скопин, Н.Г. Незнанов) ............................... 3259.2.1. Фармакогенетика акампросата .......................................................................................................... 3259.2.2. Фармакогенетика баклофена ............................................................................................................. 3289.2.3. Фармакогенетика бупренорфина ....................................................................................................... 3319.2.4. Фармакогенетика бупропиона ........................................................................................................... 3389.2.5. Фармакогенетика варениклина .......................................................................................................... 3499.2.6. Фармакогенетика дисульфирама ....................................................................................................... 3529.2.7. Фармакогенетика метадона ............................................................................................................... 3559.2.8. Фармакогенетика налмефен ............................................................................................................... 3609.2.9. Фармакогенетика налтрексона .......................................................................................................... 3639.2.10. Фармакогенетика ондасетрона ......................................................................................................... 3659.2.11. Фармакогенетика прегабалина ......................................................................................................... 3689.2.12. Фармакогенетика сертралина ........................................................................................................... 3719.2.13. Фармакогенетика топирамата .......................................................................................................... 373

Глава 10. ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ(Е.Н. Бочанова, Д.А. Сычев) ................................................................................................................................. 376

Глава 11. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГОТЕСТИРОВАНИЯ В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (Е.Н. Бочанова, С.К. Зырянов, А.С. Колбин) ...................................................................................................... 386

Приложение(В.В. Кравцов, Н.А. Шнайдер, Р.Ф. Насырова)

1. Метаболизм антипсихотиков ................................................................................................................... 3992. Метаболизм антидепрессантов ................................................................................................................ 4003. Метаболизм противоэпилептических препаратов .................................................................................. 4014. Метаболизм препаратов, применяемых для лечения болезней зависимости ........................................ 401

5

Насырова Регина Фаритовна – доктор медицинских наук, руководитель отделения персонализированной психиатрии и неврологии,главный научныйсотрудник Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева; главный научный сотрудник научно-исследователь-ской лаборатории OpenLab«Генные и клеточные тех-нологии» Института фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального университета; врач-консультант Санкт-Петербургской городской психиатрической больницы №1 им. П.П. Кащенко (reginaf@bekhterev.ru)

Незнанов Николай Григорьевич – доктор медицин-ских наук, профессор, Заслуженный деятель науки Российской Федерации, директор Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева, заведующий кафе-дрой психиатрии и наркологии Первого Санкт-Петер-бургского государственного медицинского универси-тета им.акад. И. П. Павлова (spbinstb@bekhterev.ru)

Антонюк Елена Валентиновна – аспирант отделе-ния персонализированной психиатрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева (lena2206@list.ru)

Асадуллин Азат Раильевич –доктор медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник отделения ле-чения больных алкоголизмомНационального медицин-ского исследовательского центра психиатрии и невро-логии им. В. М. Бехтерева, доцент кафедры психиатрии и наркологии с курсом ИДПО Башкирский государ-ственный медицинский университет (droar@yandex.ru)

Ахметова Лилия Шамильевна– врач психиатр Ре-спубликанской клинической психиатрической боль-ницы им. акад. В.М. Бехтерева Министерства здра-воохранения Республики Татарстан (akhmetova.lil@yandex.ru)

Ахметова Эльвина Аслямовна– кандидат медицин-ских наук, младший научный сотрудник отделения лечения больных алкоголизмомНационального ме-дицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева, доцент кафедры психиатрии и наркологии с курсом ИДПО Башкир-ского государственного медицинского университета (aea1202@yandex.ru)

Бочанова Елена Николаевна – доктор медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и фармацевти-ческого консультирования с курсом ПО Краснояр-ского государственного медицинского университе-та им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, клинический фармаколог отделения персонализированной психи-атрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева(bochanova@list.ru)

Вайман Елена Эдуардовна – младший научный сотрудник отделения персонализированной психи-атрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева (vaimanelenadoc@gmail.com)

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Дмитренко Диана Викторовна – доктор медицин-ских наук, заведующая кафедрой медицинской ге-нетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования, руководитель Невро-логического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники Крас-ноярского государственного медицинского универ-ситета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (mart2802@yandex.ru)

Добродеева Вера Сергеевна – младший научный со-трудник отделения персонализированной психиатрии и неврологии Национального медицинского иссле-довательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева (dobro.vera@gmail.com)

Зырянов Сергей Кенсаринович – доктор медицин-ских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии медицинского ин-ститута Российского университета дружбы народов (sergey.k.zyryanov@gmail.com)

Измайлова Ольга Вячеславовна – врач психиатр Самарской областной клинической психиатрической больницы (lela707@bk.ru)

Колбин Алексей Сергеевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный ме-дицинский университет имени академика И.П. Пав-лова» Минздрава России(alex.kolbin@mail.ru)

КравцовВладимирВячеславович – лаборант-ис-следователь отделения персонализированной психи-атрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева (kollsad@yandex.ru)

Крупицкий Евгений Михайлович – доктор меди-цинских наук, профессор; заместитель директора по научной работе, руководитель отдела наркологии На-ционального медицинского исследовательского цен-тра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева, Ру-ководитель лаборатории клинической фармакологии аддиктивных состояний СПб ГМУ им. И.П. Павлова, Профессор факультета психиатрии Пенсильванского университета (kruenator@gmail.com)

Москалева Полина Викторовна – аспирант отделе-ния персонализированной психиатрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева (polina-moscaleva@yandex.ru)

Савинова АлинаВалерьевна – аспирант отделе-ния персонализированной психиатрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева (alina.v.savi@gmail.com)

Скопин Станислав Дмитриевич – младший науч-ный сотрудник отделения персонализированной пси-хиатрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева (skopin1994@inbox.ru)

Сычев Дмитрий Алексеевич – доктор медицин-ских наук, профессор, член-корр. РАН, заведующий

6

кафед рой клинической фармакологии и терапии, рек-тор Российской медицинской академии непрерыв-ного профессионального образования (dmitry.alex.sychev@gmail.com)

Тараскина Анастасия Евгеньевна – кандидат биоло-гических наук, старший научный сотрудник отделе-ния персонализированной психиатрии и неврологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева, заведующая научно-исследовательской лабораторией молекулярно-генетической микробиологии, замести-тель директора по научной работе НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Северо-Западного го-сударственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, заведующая лабораторией молекулярной биологии отдела молекулярно-генетических и нано-биологических технологий Первого Санкт-Петер-бургского государственного медицинского универси-тета им. акад. И.П. Павлова (ataraskina@mail.ru)

Толмачев Михаил Юрьевич –младший научный со-трудник отделения персонализированной психиатрии и неврологии Национального медицинского иссле-довательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева (2umxal@gmail.com)

Усольцева Анна Александровна – клинический ор-динатор, лаборант кафедры медицинской генетики

и клинической нейрофизиологии Института последи-пломного образования Красноярского государствен-ного медицинского университета им. проф. В.Ф. Вой-но-Ясенецкого» Минздрава России (a.usoltseva@list.ru)

Хромов-Борисов Никита Николаевич –кандидат биологических наук, старший научный сотрудник научной лаборатории биостатистики Национально-го медицинского исследовательского центра им. В.А. Алмазова(nikita.khromovborisov@gmail.com)

Черняев Игорь Владимирович – врач психиатр Са-марской областной клинической психиатрической больницы (akaasbestt@gmail.com)

Чибикова Евгения Юрьевна – врач психиатр Са-марской областной клинической психиатрической больницы (nia.chibikova@gmail.com)

Шипулин Герман Александрович – кандидат меди-цинских наук, заместитель директора Центр страте-гического планирования и управления медико-био-логическими рисками здоровью Минздрава России (shipgerman@gmail.com)

Шнайдер Наталья Алексеевна –доктор медицин-ских наук, профессор,ведущий научный сотрудник отделения персонализированной психиатрии и невро-логии Национального медицинского исследователь-ского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бех-терева (naschnaider@yandex.ru)

7

Психические расстройства и болезни зависимости являются, как известно, достаточно распространён-ными и тяжёлыми нарушениями. Не менее драматич-ной является ситуация и в области фармакотерапии данных расстройств, поскольку определённая часть пациентов эффективно не реагирует на психотропные препараты и/или испытывают серьёзные побочные осложнения при их применении. Отмечаются также существенные индивидуальные различия в ответе на психофармакотерапию, при этом достаточно часто в психиатрической практике используется эмпириче-ский метод при назначении психотропных препара-тов.

Значительный прогресс за последние пятьдесят лет в лечении психических и неврологических рас-стройств, а также болезней зависимости был достиг-нут благодаря первоначально эмпирическим откры-тиям психотропных свойств ряда лекарств. Открытия, пришедшиеся на вторую половину 20-го века, вначале антипсихотиков, а далее антидепрессантов, анксио-литиков и нормотимиков произвели настоящую ре-волюцию в психиатрической клинической практике и привели к безусловному признанию психиатрии самостоятельной клинической дисциплиной, исполь-зующей эффективные препараты в дополнение к дру-гим терапевтическим вмешательствам. Вместе с тем, существенной проблемой являлась недостаточная предсказуемость лекарственного ответа и серьёзные побочные эффекты психотропных препаратов первых генераций, которые иногда значительно ухудшали качество жизни пациентов и обусловливали низкую приверженность лекарственной терапии.

Крупным достижением клинической психиатрии с конца 70-х годов прошлого века стала разработка новых лекарственных форм на основе широкомас-штабных нейрофармакологических исследований. Были созданы психотропные препараты второго и по-следующих поколений (генераций), осуществляющие селективную блокаду нейромедиаторных структур: дофаминовых, серотониновых, ГАМК-ергических и других рецепторов нейротрансмиссии. Эти разработ-ки стали залогом существенного прорыва в лечении психических расстройств и болезней зависимости, по-скольку современные психотропные препараты, при-шедшие на смену т.н. «традиционным», оказывают избирательное воздействие на клинически реливант-ные молекулярные мишени и вызывают значительно меньше нежелательных лекарственных явлений. Тем самым качество жизни пациентов, принимающих психотропные препараты этих генераций, значитель-но улучшилось по сравнению с таковым при приёме лекарственных средств первой генерации, что во многом способствовало улучшению лекарственного комплайнса. Вместе с тем признания заслуживает тот факт, что, несмотря на появление новых препаратов для лечения психических расстройств и разработку методик преодоления терапевтической резистентно-сти — количество психически больных, не реагирую-щих на медикаментозную терапию, остаётся высоким.

Происходящее за последние годы совершенствова-ние терапевтического процесса в психиатрии включа-ет два взаимодополняющих подхода. Первый состоит в улучшении синтезируемых фармакологически ак-тивных молекул, что обеспечивает повышение эффек-тивности и безопасности препаратов. Однако ввиду того, что лечение психических расстройств является проблемной областью, прежде всего, из-за чрезвы-чайно трудного прогнозирования индивидуальной реакции на лекарственный препарат, второй подход предусматривает рассмотрение генотипа пациента как возможный маркёр ответа на лекарство.

Именно эти показатели и являются предметом из-учения клинической психофармакогенетики. Суще-ствует большой массив межиндивидуальных различий в ответе на психофармакотерапию. Знание генетиче-ских особенностей пациента может помочь врачам обеспечить персонализированную стратегию медици-ны, предсказывающей как ответ на лекарство, так и прогнозирующей риск развития нежелательных явле-ний на терапию. За последнее десятилетие фармакоге-нетика становится всё более важной для клинической практики в психиатрии. Использование фармакоге-нетического тестирования может способствовать оп-тимизации психотропной терапии с наибольшей ве-роятностью успеха. В последнее время опубликовано много исследований, демонстрирующих улучшение исходов и уменьшение стоимости лечения пациен-тов с психическими расстройствами при применении фармакогенетического тестирования.

Новые биомедицинские продукты, появившиеся в последние годы в результате реализации проекта по исследованию генома, позволяют ученым и клиници-стам персонализировано подбирать более эффектив-ные и безопасные способы лечения и профилактики психических и неврологических расстройств. О не-обходимости перехода к персонализированной меди-цине и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов в российском здравоохранении говорится в Указах Президента РФ от 1 декабря 2016 №642 «О стратегии научно-технологического развития Россий-ской Федерации» и от 28 ноября 2018 №680 «О разви-тии генетических технологий в Российской Федера-ции», Приказе Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. №186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины» и Постановлении Правительства РФ от 22 апреля 2019 г. №479 “Об утверждении Федеральной научно-технической программы развития генетиче-ских технологий на 2019 - 2027 годы”.

В 2015 году вышла монография «Введение в пси-хофармакогенетику» (Р.Ф. Насырова, М.В. Иванов, Н.Г. Незнанов), коллективная монография «Клини-ческая психофармакогенетика» была существенно переработана и дополнена новыми разделами. Целью данной коллективной монографии является рассмо-трение аспектов психофармакогенетики с приведе-нием отражённых в современной научной литературе

ВСТУПИТЕЛЬНОЕ СЛОВО

8

возможных генетических предикторов, обеспечиваю-щих определение эффективности и безопасности пси-хотропного препарата у конкретного пациента. Появ-ление этой книги явилось результатом комплексной работы коллектива авторов, сформированного преи-мущественно из научных сотрудников отделения пер-сонализированной психиатрии и неврологии Наци-онального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева, такжек её подготовке привлечены ведущие специалисты в данной области медицины из других исследователь-ских центров России. В монографии рассмотрены ос-новные понятия психофармакогенетики и история её развития,содержатся описание фармакогенетики ос-новных психотропных препаратов: антипсихотиков, антидепрессантов, антиконвульсантов и нормотими-ков, а также препаратов, применяемых для лечения

болезней зависимости, оценивается возможность и приводятся условия применения фармакогенетиче-ского тестирования в реальной клинической практике с освещением фармакоэкономических аспектов гене-тического тестирования в психиатрии.

Клиническая психофармакогенетика бесспорно яв-ляется мощным инструментом оптимизации терапии на основе определения генетического профиля пациента. Авторы коллективной монографии выражают надежду, что её появление будет способствовать повышению ком-петентности врачей в области психофармакогенетики и расширению применения фармакогенетического тести-рования в психиатрии, наркологии и неврологии. Ис-пользование этих данных будет способствовать широко-му внедрению методов персонализированной медицины в реальную клиническую практику в России. Именно эту цель ставили перед собой авторы при подготовке книги.

д.м.н. Р.Ф. Насырова, д.м.н., профессор Н.Г. Незнанов

9

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ANP — предсердный натрийуретический пептидAR — attributablerisk (дополнительный, добавочный, привносимый риск)ASM — acid sphingomyelinase (rислая сфингомиелиназа)AUC — площадьподфармакокинетическойкривойBDNF — brain-derivedneurotrophic factor (мозговой нейротрофический фактор)BIA — budget impact analysis (анализ «влияниенабюджет»)CEA — cost-effectiveness analysis (анализ «затраты – эффективность»)CER — cost-effectiveness ratio (соотношение «затраты – эффективность»)COMT — сatechol-O-methyl transferase (катехол-О-метилтрансфераза; рус. - КОМТ)Cmax — пик концентрации лекарственного вещества в кровиCNV —вариант числа копий геновCUA — cost-utility analysis (анализ «затраты – полезность»)CUR — cost-utility ratio (соотношение «затраты – полезность»)CYP P450 — цитохром P450CYP1A2 — фермент семейства цитохрома P450 семейство 1, субсемейство A, полипептид 2CYP1A6 — фермент семейства цитохрома P450 семейство 1, субсемейство A, полипептид 6CYP2B6 — фермент семейства цитохрома P450 семейство 2, субсемейство B, полипептид 6CYP2B9 — фермент семейства цитохрома P450 семейство 2, субсемейство B, полипептид 6CYP2C19 — фермент семейства цитохрома P450 семейство 2, субсемейство C, полипептид 19CYP2D6 — фермент семейства цитохрома P450 семейство 2, субсемейство D, полипептид 6CYP3A4 — фермент семейства цитохрома P450 семейство 3, субсемейство A, полипептид 4CYP3A5 — фермент семейства цитохрома P450 семейство 3, субсемейство A, полипептид 5CYP3A7 — фермент семейства цитохрома P450 семейство 3, субсемейство A, полипептид 7dbSNP — база данных по нуклеотидным вариациямDDC — диэтилдитиокарбаминовая кислотаDME —drugmetabolizingenzymes (белки, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов)dNTP —deoxynucleoside triphosphate (дезоксерибонуклеозидтрифосфатаза; рус. - дНТФDOR — дельта-опиоидные рецепторыDPWG —Голландская рабочая группа по фармакогеномикеEMA — European Medicines Agency (Европейское медицинское агентство)ESR —ген рецептора эстрогена

FDA — Food and Drug Administration (Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов, США)FDR —FalseDiscoveryRate (оценка доли ложных отклонений)GWAS — Genome-WideAssociatedStudy (полногеномные ассоциативные исследования)HapMap —Haplotype Map (карта гаплотипа)HGVS — Human Genome Variation Society (Общество по изучению вариаций генома человека)HLA — Humar leukocyte antigen (главный комплекс гистосовместимости)HNMT — histamine N-methytransferase (гистамин-N-метилтрансфераза)HVP —Human Variome Project (Проект «Вариом Человека»)HUGO —Human Genome Organisation (Организации «Геном человека»)ICER — incremental cost-effectiveness ratio (приращениязатратнаединицу эффективности)ICUR — incremental cost-utility ratio (показатель приращения полезности затрат)KOR — каппа-опиоидные рецепторыKRAS —ген, кодирующий белок, сопряженный с рецептором к эпидермальному фактору ростаLDLR —рецепторы липопротеинов низкой плотности

LOVD— LeidenOpenVariationDatabase (http://www.lovd.nl/2.0/index_list.php) – свободное программное обеспечение (ПО), позволяющее удобно хранить и предоставлять искателям информацию о генетических вариациях, которые вызывают то или иное заболевание

LRG — LocusReferenceGenomicsequence (базаданных локусных геномных последовательностей)LYG — life years gained (сохранённыегодыжизни)MOR — мю-опиоидные рецепторыmTOR —мишень рапамицина у млекопитающихNCBI — Национальный центр Биотехнологической информацииNIH — NationalInstitutesofHealth (Национальный институт здоровья США)OR — odds ratio (отношение шансов)

OMIM — OnlineMendelianInheritanceinMan (http://omim.org/) – объединенный всемирный проект по хранению информации о заболеваниях, наследуемых по законам Менделя

10

OUD — расстройства, связанные с употреблением опиоидовQALY —quality-adjusted life years (добавленные годы жизни с поправкой на качество жизни)PARP-1 — поли (АДФ-рибоза) - полимеразаPGRN Pharmacogenomic Research Network (CетьпоФармакогеномике)

PGx—индивидуальное назначение фармакотерапии на основе подбора оптимального лекарственного средства или корректировки дозы препарата на основе прямой (генотипирование) или косвенной (фенотипирование) оценки генетического статуса пациента, определяющего ответ на лекарственное средство

RR — relative risk (относительный риск)RT —reverse transcriptase (обратная транскриптаза)

SNP — single nucleotide polymorphism (единичный генетический полиморфизм, однонуклеотидный полиморфизм, рус. - ОНП)

SNPedia— свободная база данных, сделанная на основе Wikipedia, которая позволяет различным исследовательским группам добавлять информацию о влиянии полиморфных вариантов на возникновение заболевания (http://snpedia.com/)

SNV — single nucleotide variant (однонуклеотидныйвариант)STAR*D — Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (названиемногоцентровогоисследования)TDT —Transmission Disequilibrium Test («тестынеравновесностипередачиаллели», рус. - ТНПА)TIGR — ИнститутгеномныхисследованийTLR2 —толл-подобныйрецепторTPH — триптофангидроксилазаTPMT — тиопуринS-метилтрансферазаTUD —tobaccousedisorder(никотиновая зависимость)UGT — uridinediphosphate-glucuronyltransferase(уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза)VDR —рецептор витамина DVKORC1 — 1 субъединица фермент витамин К эпоксидредуктазыVNTR — variablenumbertandemrepeats (участок гена с изменяющимся числом повторов нуклеотидных пар)ААП — атипичный антипсихотикАГМ — агомелатинАД — артериальное давлениеАДГ — антидиуретический гормонАИНВ — антипсихотик-индуцированный набор весаАКМ — акампросатАМС — амисульпиридАМТ — амитриптилинАП — антипсихотикиАПТ — ангиотензинпревращающий ферментАРП — арипипразолАТФ — аденозинтрифосфатБАР — биполярное аффективное расстройствоБДР — большое депрессивное расстройствоБКЛ — баклофенБМ — быстрые метаболизаторыБП — болезнь ПаркинсонаБПН — бупропионБПФ — бупренофринБС — болезнь СтиллаВК — вальпроева кислотаВНК — варениклинВНЛ — венлафаксинВРТ — вортиоксетинГАМК —гамма-аминомасляная кислотаГИФА —гибридизационно-ферментный анализГМ — головной мозгГМГ-КоА —гидроксил-3-метил-глутарил-кофермент АГПД — галоперидолГТР —генерализованное тревожное расстройствоГЭБ — гематоэнцефалический барьерДИ — доверительный интервалДЛС — дулоксетин

11

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислотадНТФ — дезоксерибонуклеозидтрифосфатаза; англ. - dNTPДСФ — дисульфирамЖКТ — желудочно-кишечный трактЗСД — зипрасидонЗПС — зуклопентиксолИБС — ишемическая болезнь сердцаИМП — имипраминИМТ — индекс массы телаИППР — инструмент поддержки принятия решений; англ. - DSTиРНК — информационная рибонуклеиновая кислотаКОМТ — катехол-О-метилтрансфераза; англ. - COMTКЗП — клозапинКЛМ — кломипраминКМЗ — карбамазепинКТП — кветиапинЛВТ — леветирацетамЛС — лекарственное средствоЛТГ — ламотриджинММ — медленные метаболизаторыМНН — международное непатентованное названиеМНО — международное нормализованное отношениеМНС — миансеринМНЦ — милнаципранМТД — метадонНД — нет данныхНЗТ — никотин-заместительная терапияНЛМ — налмефенНЛТ — налтрексонНПВС — нестероидные противовоспалительные препаратыНР — нежелательные реакцииОЛП — оланзапинОНВ — однонуклеотидныйвариант (англ.: single nucleotide variant – SNV)ОНД — ондансетронПАВ — психоактивные веществаПАЛ — палиперидонПГБ — прегабалинПГП — порог готовности платитьПД — поздняя дискинезияПИ — предсказательный интервалПК — плазма кровиПКТ — пароксетинПМ — промежуточные метаболизаторыПТГ — паратиреоидный гормонПЦР — полимеразная цепная реакцияПЦР-ПДРФ — полимеразная цепная реакция, анализ полиморфизмов длин рестрикционных фрагментовПЭП — противоэпилептические препаратыРА — ревматоидный артритРНК — рибонуклеиновая кислотаРПС — рисперидонРХВ — равновесие Харди-ВайнбергаСБМ — сверхбыстрые метаболизаторыСД — сахарный диабетСДВГ — синдром дефицита внимания с гиперактивностьюСИОЗН — селективные ингибиторы обратного захвата норадреналинаСИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонинаСИОЗСиН — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналинаСМЖ — спинномозговая жидкостьСПД — сульпирид

12

ССД — синдром Стивенса-ДжонсонаCCC — сердечно-сосудистая системаСТД — сертиндолСТЛ — сертралинТГТ — тест генерации тромбинаТеЦА — тетрациклические антидепрессантыТЗД — тразодонТЛМ — терапевтический лекарственный мониторингТНПА — тест на неравновесную передачу аллелей (англ. - TDT)ТПД — тиапридТПР — топираматТФП — трифлуоперазинТЦА — трициклические антидепрессантыТЭН — токсический эпидермальный некролизФГТ — фармакогенетическое тестирование (фармакогенетический тест)ФКА — флувоксаминФКТ — флуоксетинФПС — флупентиксолФРШ — фармакорезистентная шизофренияХПМ — хлорпромазинцАМФ — циклический аденозинмонофосфатЦНС — центральная нервная системаЦПМ — цитоплазматическая мембранаЦТП — циталопрамЭКГ — электрокардиограммаЭМК — электронные медицинские картыЭПР —экстрапирамидныерасстройстваЭПС — экстрапирамидные симптомыЭЦП — эсциталопрамЭЭГ — электроэнцефалограмма

13

Фармакогенетика – область медицинской на-уки, изучающая влияние наследственности на эффекты принимаемых лекарственных средств (ЛС) в организме человека, то есть роль генети-ческих факторов в развитии фармакологическо-го ответа [1].

Настоящая глава посвящена историческим аспектам становления данной науки, основным вехам ее развития в целом, а также достижениям фармакогенетики в психиатрии и неврологии. Глава написана на основе анализа ранее опубли-кованных монографий, обзоров и статей.

Индивидуальность ответа каждого пациента на назначаемую терапию волнует умы ученых и врачей-клиницистов уже очень давно. Сегодня очевидно, что чувствительность пациентов к ЛС не описывается нормальным распределением и зависит от генетических и внешнесредовых

Глава 1. ИСТОРИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ В ПСИХИАТРИИ И НЕВРОЛОГИИ

факторов, при этом приобретенные свойства модифицируют генетически зависимые меха-низмы [2].

История фармакогенетики как самостоятель-ной науки тесно связана с развитием генетики и геномики человека, общей и клинической фар-макологии. В ее становлении можно выделить несколько условных этапов [3]:

I этап – Предпосылки возникновения фарма-когенетики (1880–1930-е годы).

II этап – Накопление фармакогенетических феноменов (1920-е – начало 1960-х годов) и ста-новление фармакогенетики как фундаменталь-ной науки (начало 1960-х – 1990-е годы).

III этап – Становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, появление фар-макогеномики (начало 2000-х годов) как ново-го шага в фармакогенетических исследованиях с использованием геномных методов.

Таблица 1 Этапы развития фармакогенетики

Год Ученый Событие Источник

I этап

1880-еL. Guenot,W. Bateson,A. Garrod

Концепция роли наследственности в процессах химических превращений в организме 2

1902 – 1913 W. Bateson

Популяризация менделевской теориии введение термина «генетика» 5

1902 – 1909 А. Garrod Развитие концепции «химической индивидуальности» 4

1908 А. Garrod Первое представление концепции на Крунианской лекции (Croonian Lecture) 7

1909 А. Garrod Опубликована работа «The inborn errors of metabolism» («Врожденные нарушения метаболизма») 6

1914 А. Garrod Доклад в Британской медицинской ассоциации о детоксицирующих ферментах 2

1931 А. Garrod Опубликована работа «The inborn factors in disease» («Врожденные факторы заболевания») 15

II этап

1920 – 1930 A. Blakeslee

Описание неспособности некоторых индивидуумов определять запах красной и розовой вербены 2

1932 A. Fox Описание феномена «вкусовой слепоты» на фенилтиокарбамид 16

1932 L. Snyder Описание аутосомно-рецессивного менделевского типа наследования потери вкуса фенилтиокарбамида 17

Начало 1950-х A. AlvingВ ходе апробации противомалярийного препарата «Примахин» на солдатах американ-ской армии обнаружено, что примахин вызывает гемолиз у части мужчин африкан-ского происхождеиня

18

1952 S. Takahara Описание семейного случая акаталаземии 19

1952 J. Bourne Описание развития параличей (апноэ) при приеме сукцинилхолина (суксаметона) 20

1952 С. Clayman Описание развития гемолитических кризов у 10% афро-американских солдат при применении средних доз примахина 21

1953 R. Bönicke; W. Reif;H.B. HughesВпервые обнаружен генетический дефект, нарушающий биотрансформацию ЛС (на примере изониазида при лечении туберкулеза) 22, 23

1956 P. Carson,A. AlvingОткрытие наследственно обусловленного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах как причины гемолитических анемий при применении примахина 24

14

КЛИНИЧЕСКАЯ ПСИХОФАРМАКОГЕНЕТИКА

Год Ученый Событие Источник

1957 W. Kalow Предположение, что повышенная чувствительность к сукцинилхолину (суксаметону) обусловлена сниженной активностью псевдохолинэстеразы (бутирилхолинэстеразы) 8

1957 A. Motulsky Первая обобщающая работа по генетическим основам нежелательных реакций (НР) 9

1957 F. Vogel Введен термин «фармакогенетика» 10

1962 W. Kalow Опубликована первая монография по фармакогенетике, освещающая генетическую предрасположенность к развитию НР 11

1967 – Первая международная конференция по фармакогенетике 2

1992 W. Kalow Опубликована первая энциклопедия о фармакогенетике лекарственного метаболизма 12

1960 – 1990-е –

Описано около 100 примеров развития НР на ЛС, примеров низкой эффективности или резистентности в связи с генетическими особенностями некоторых пациентов. Разработка, попытки внедрения в клиническую практику фармакогенетических тестов (ФГТ)

13, 25, 26, 27

III этап

1990-е – по настоящее

время–

Исследования частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам различных генов, ответственных за изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в раз-личных этнических группах

7

Начало 2000-х – Разработка и внедрение в клиническую практику фармакогенетических тестов для выбора ЛС и режимов дозирования 7

2000 National Institutes of Health (NIH), СШАНациональный институт здоровья (NIH) создал исследовательскую сеть по фармако-геномике (Pharmacogenomic Research Network, PGRN) 28

2003 – Завершение проекта «Геном человека» 29

2004 Food and Drug Administration (FDA), США

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрило применение в клинической практике первого фармакогенетического чипа (AmpliChip P450) для психотропных препаратов

30

2005 FDA, США FDA утвердило руководство для фармацевтической отрасли по разработке и исследо-ваниям фармакогенетических тестов 31

2005Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)

Совет международных организаций по научной медицине издал руководство «Фарма-когенетика: предстоящее улучшение применения ЛС» 32

2007 –

Проведён расширенный полногеномный ассоциативный анализ (Genome-Wide Asso-ciated Study, GWAS) пациентов, включавший 14000 человек, на основе которого были показаны достоверные связи между генетическими полиморфизмами и некоторыми заболеваниями. Данное исследование положило начало применению GWAS-анализов в медицине

33

2010 –Проект «1000 геномов», на основе которого установлено до 95% встречаемых в раз-личных популяциях полиморфизмов, мутаций, структурных изменений дезоксирибо-нуклеиновой кислоты (ДНК), многие из которых ранее описаны не были

34

Значимые исторические моменты становле-ния фармакогенетики отражены в таблице 1.

I этап Первые предпосылки возникнове-ния современной фармакогенетики относятся к 1900-м годам и связаны с именами L. Guenot, A. Garrod (автор концепции химической инди-видуальности [4]) и W. Bateson, которые выска-зали предположение о роли наследственности в процессах химических превращений в организ-ме [5]. A. Garrod первым установил, что у одних лиц ферменты, ответственные за детоксикацию чужеродных соединений (ЛС, пищевых продук-тов и других чужеродных организму веществ), работают в рамках определенной нормы, а у других их активность может быть снижена или вовсе отсутствовать [6]. В его главном труде «The inborn factors in disease» («Врожденные факторы заболевания») есть пророческое для будущей науки высказывание: «Каждое эффективное ЛС становится ядом, если принято в больших дозах; в некоторых случаях и безвредная для

большинства людей доза обладает токсическим эффектом, в то время как у других проявляется исключительная толерантность к тому же пре-парату [6, 7].

II этап Изучение концепции «химической индивидуальности» A. Garrod продолжалось в двух направлениях. Первое – исследование индивидуальных особенностей в виде неспособ-ности некоторых индивидуумов различать вкусы и запахи. Второе, значение которого не сразу было признано, являло собой несколько приме-ров развития НР на фоне генетически обуслов-ленных изменений ферментативной активности.

Появления фармакогенетики как науки наи-более тесно связано с именем W. Kalow, который впервые установил связь между НР ЛС и гене-тическим дефектом фермента, ответственного за его метаболизм [8]. В 1957 году A.G. Motulsky систематизировал знания, имеющиеся в обла-сти генетических основ НР, и впервые показал важность ключевых открытий в работе «Drug

15

Глава 1. ИСТОРИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ: КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ В ПСИХИАТРИИ И НЕВРОЛОГИИ

reactions, enzymes, and biochemical genetics» («Лекарственные реакции, ферменты и биохи-мическая генетика») [9]. После этих научных обоснований признание появления «новой» дис-циплины начало быстро распространяться.

Название «фармакогенетика» новой дис-циплине дал Fr. Vogel в 1959 году, что означало «изучение клинически значимых наследствен-ных особенностей ответа на лекарственные пре-параты» [10]. В 1962 году W. Kalow опубликовал первую монографию по фармакогенетике «Phar-macogenetics: Heredity and the Response to Drugs» («Фармакогенетика: наследственность и ответ на лекарственные препараты») [11]. И уже через 5 лет, в 1967 году, в Академии наук Нью-Йорка была проведена Первая международная конфе-ренция по фармакогенетике [7].

После описанных выше событий количество фармакогенетических исследований начало ра-сти в геометрической прогрессии. Были описаны примеры НР при приеме ЛС или, наоборот, не-достаточная эффективность препаратов и даже развитие резистентности у определенных паци-ентов. В этот период изучалась фармакогенетика механизмов, происходящих в организме челове-ка, описывались феномены отдельных групп ле-карств (мутации генов, кодирующих ферменты, метаболизирующие ЛС; а также транспортеры и молекулы-мишени ЛС).

В 1992 году W. Kalow опубликовал результаты большой работы, суммировав собственные науч-ные достижения и результаты многочисленных исследований зарубежных коллег, в энциклопе-дической монографии «Pharmacogenetics of Drug Metabolism» («Фармакогенетика лекарственно-го метаболизма») [12]. Эта работа обобщила все имевшиеся на тот момент данные по догеномной фармакогенетике человека.

III этап Начиная с 2000-х годов в мировой науке появился термин «фармакогеномика», в NIH США была создана исследовательская сеть по фармакогеномике (Pharmacogenomic Research Network). По мнению W. Kalow, именно совер-шенствование технических возможностей обу-славливало активное внедрение фармакогеноми-ки, так как после полной расшифровки ДНК (т.е. завершения проекта «Геном человека») стало возможным исследовать геном, а не единичный ген [13], что также было актуально в связи с уже возникавшими на тот момент трудностями при внедрении фармакогенетических исследований и тестов по генам-кандидатам в клиническую практику, так как большинство заболеваний но-сят мультифакториальный характер. С приходом геномной революции стало возможным изу-чать генетические вариации в беспрецедентных масштабах по всему геному без необходимости

априорной гипотезы, что должно было приве-сти к персональному назначению существующих лекарств [14]. Также, помимо обеспечения безо-пасности ЛС, предполагалось, что фармакогено-мика будет решать вопросы определения новых мишеней (генов или белков), вовлеченных в па-тологический процесс, и соответственно созда-ния инновационных ЛС и совершенствования фармакотерапии.

Сейчас фармакогенетика и фармакогеноми-ка переживают очередной переломный момент и вполне возможно, что научный мир стоит на пороге нового этапа.

Так, уже в 2007 году, несмотря на внешний успех международного проекта HapMap (сокращение от англ. Haplotype Map — карта гаплотипа), данные которого сравниваются с однонуклеотидными вариантами (ОНВ; англ.: single nucleotide variant – SNV) людей с конкретными заболеваниями в по-исках генетических сбоев, ученые понимали, что проект может в скором времени устареть, так как новые технологии позволят исследователям срав-нивать гораздо больше типов вариаций, чем просто ОНВ, и у большего числа людей [35]. C.E. Kasper посвятил научный обзор геномным и протеомным методам и их применению в изучении потенциаль-но уязвимых групп населения; в этой же работе он осветил исследования, в которых использовались эти методы: изучение проблем старения, этниче-ских и расовых заболеваний, а также психических заболеваний [36]. Преимущества и ограничения различных геномных и протеомных подходов об-суждаются в отношении популяционной неодно-родности и необходимости тщательного отбора образцов. A. Serretti обращал внимание на то, что, несмотря на полученные многообещающие ре-зультаты, методы сбора и анализа общегеномных данных и данных секвенирования всё еще нахо-дятся в процессе развития. По его мнению, буду-щие фармакогенетические тесты могут состоять из сотен или даже тысяч ОНВ по всему геному или конкретному патологическому пути, чтобы учесть сложные взаимодействия между варианта-ми в ряде генов [14]. Таким образом, сегодня уче-ный мир приходит к пониманию необходимости поиска новых подходов и решений или глобально-го пересмотра и совершенствования существую-щих, чтобы применить множественные имеющие-ся результаты на практике.

Е.Д. Свердлов поднимает данные вопросы и всерьез призывает задуматься: быть или не быть системной биологии и персонализированной медицине? Постгеномная эпоха полна техноло-гических достижений, особенно в области секве-нирования, однако не оправдывает в полной мере возложенных на нее надежд. Е.Д. Свердлов говорит о тупиковости мультифакториальных

16

КЛИНИЧЕСКАЯ ПСИХОФАРМАКОГЕНЕТИКА

событий в фармакогенетике: «Сложные систе-мы – это не многокомпонентные смеси, а си-стемы, в которых в результате взаимодействия компонент возникают новые непредсказуемые свойства» [37].

Достижения фармакогенетики в психиатрии и неврологии

Первые исследования в области фармако-генетики в психиатрии и неврологии связаны с ацетилированием. C.Б. Середенин системати-зировал исследования, связывающие фенотип ацетилирования с различными заболеваниями человека, и среди заболеваний психо-невроло-гической сферы были указаны: шизофрения, не-вротическая и эндогенная депрессия, невротиче-ское фобическое тревожное состояние, синдром Дауна, болезнь Паркинсона (БП) [2].

Следующим значимым блоком фармакогене-тических исследований в психиатрии и невроло-гии стало изучение полиморфизмов генов, коди-рующих цитохромы Р450 печени. Наибольший интерес вызывает влияние мультиаллельного генетического полиморфизма на тип метаболиз-ма (ультрабыстрый, быстрый, промежуточный, медленный) с участием фермента CYP2D6, за-действованного в фармакокинетике большин-ства антипсихотиков (АП), антидепрессантов, противоэпилептических препаратов (ПЭП) и других групп психотропных и неврологических препаратов [38, 39, 40, 41, 42]. Приблизитель-но в конце 1990-х годов исследователи начали интересоваться влиянием генетических поли-морфизмов и на фармакодинамику препаратов. Как известно, основной мишенью типичных АП являются рецепторы дофамина 2-го типа (D2). Самые первые работы выявили, что наличие му-таций генов, кодирующих рецепторы дофами-на, влияет на аффинность препарата к молеку-лам-мишеням и посредством этого существенно изменяет механизм действия [43, 44, 45].

По мере накопления данных о влиянии тех или иных генов-кандидатов на эффективность и безопасность ЛС были предприняты попыт-ки стандартизации фармакогенетических те-стов. Значимым этапом стало утверждение FDA руководства по внедрению фармакоге-нетических данных в алгоритм подбора пре-паратов [46], что послужило стандартом для разработки фармакогенетических алгоритмов. Наиболее известным алгоритмом подбора пси-хотропных препаратов является тест-система AmpliChip P450 test (Roche Molecular Systems, Inc.), разработанная в 2004 году группой учё-ных во главе с J.de Leon [30, 47, 48]. Но, несмо-тря на успешное применение на ранних этапах,

в последнее время результаты тестирования при помощи AmpliChip P450 не считаются до-статочными для прогнозирования эффектив-ности препарата, что связано с отсутствием учёта влияния генетических факторов на фар-макодинамику [49, 50]. Также в разное время предпринимались попытки внедрения в кли-ническую практику других алгоритмов, напри-мер: The Luminex Tag-It Mutation Detection Kit [30], PhizioType [51], PGxPredict: Clozapine test [52], LGC clozapine response test [53], но данные тест-системы не были одобрены регулирующи-ми инстанциями и не применялись в рутинной практике. В последнее время разрабатывается алгоритм GeneSight (подбор антидепрессантов и антипсихотиков) с удобным интерфейсом и на основании достаточной базы [54, 55, 56], который уже сейчас успешно примененяется в США, однако этот алгоритм не получает по-всеместного распространения из-за трудностей при трансляции и использовании его на других этнических группах.

Наиболее распространенным подходом на сегодняшний день по-прежнему являет-ся фармакогенетическое тестирование ОНВ, но абсолютно чувствительных и специфичных маркеров пока не найдено. Технологии секве-нирования позволяют проводить быстрый и относительно недорогой крупномасштабный геномный анализ, создавая беспрецедентные возможности для интеграции геномных данных в клиническую диагностику и лечение психо-неврологических расстройств. Однако масштаб и сложность этих данных затрудняют их ин-терпретацию и требуют использования слож-ных биоинформационных алго�