第二章 药物效应动力学 pharmacodynamics

第二章 药物效应动力学 pharmacodynamics

药物

药物效应动力学（ Pharmacodynamics）

药物代谢动力学（ Pharmacokinetics ）

机体

药物效应动力学

药理作用

作用机制

临床应用

不良反应

第一节 药物作用的基本规律

药理作用与效应1

治疗作用与不良反应2

量效关系3

构效关系4

一、药物的作用与效应

药理作用（ action ）初始作用

药理效应（ effect ）生理生化功能改变

药理作用（ action ）初始作用

药理效应（ effect ）生理生化功能改变

（一）药物效应的基本类型

兴奋（ stimulation ） 抑制（ inhibition ）

药物在一定的剂量首先对某一组织或器官产生作用，而对其他组织或器官无作用。

药物在一定的剂量首先对某一组织或器官产生作用，而对其他组织或器官无作用。

（二）药物作用的选择性 (selectivity)

选 择 性(selectivity)

M 受体阻断药

Glands

Eye

Smooth muscle

Heart

Blood vessel

CNS

Glands

Eye

Smooth muscle

Heart

Blood vessel

CNS

（一）治疗作用（ therapeutic effect ）

指药物所引起的与用药目的一致的作用，是有利于防病、治病的作用。 对因治疗（ etiological treatment ） 对症治疗 (symptomatic treatment) 补充疗法（ supplement therapy ）

用药目的在于消除原发致病因素。

用药目的在于改善疾病症状。

又称替代疗法（ replacement therapy ）体内营养或代谢物质不足给予补充。

二、药物的治疗作用与不良反应二、药物的治疗作用与不良反应

（二）不良反应 （ adverse drug reaction, ADR ）

上市药品在常规用法、用量情况下出现的与用药目的无关并给病人带来不适或危害的反应。

• 副反应 (side reaction)

• 毒性反应（ toxic reaction ）• 后遗效应（ after effect ）• 变态反应（ allergic reaction ）• 继发反应（ secondary reaction ）• 停药反应（ withdrawal reaction ）• 特异质反应（ idiosyncrasy reaction ）• 依赖性（ dependence ）

• 副反应 (side reaction)

• 毒性反应（ toxic reaction ）• 后遗效应（ after effect ）• 变态反应（ allergic reaction ）• 继发反应（ secondary reaction ）• 停药反应（ withdrawal reaction ）• 特异质反应（ idiosyncrasy reaction ）• 依赖性（ dependence ）

（二）不良反应 （ adverse drug reaction, ADR ）

• 副反应 (side reaction) ：在治疗剂量引起的与用药目的无关的作用。

• 毒性反应（ toxic reaction ）：由于用药量过大或用药时间过长引起的严重不良反应。

急性毒性（ acute toxicity ） 慢性毒性（ chronic toxicity ）特殊毒性

致癌 （ carcinogenesis ） 致畸（ teratogenesis ） 致突变（ mutagenesis ）

• 后遗效应（ after effect ）：停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。

• 变态反应（ allergic reaction ）：是药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，其临床表现包括免疫反应的各种类型。

• 继发反应（ secondary reaction ）：是继发于药物治疗作用之后的不良反应。

• 后遗效应（ after effect ）：停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。

• 变态反应（ allergic reaction ）：是药物引起的免疫反应，反应性质与药物原有效应无关，其临床表现包括免疫反应的各种类型。

• 继发反应（ secondary reaction ）：是继发于药物治疗作用之后的不良反应。

•停药反应（ withdrawal reaction ） 病人长期应用某种药物，突然停药后发生病情恶化的现象

反跳现象（ rebound phenomenon ）

撤药症状（ drug withdrawal symptoms ）

特异质反应（ idiosyncrasy reaction ）

• 少数病人由于遗传因素对某些药物的反应发生改变。

葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶（ G-6-PD ）缺乏，用伯氨喹易发生急性溶血性贫血

依赖性（ dependence ）

• 生理依赖性（ physical dependence ）• 精神依赖性（ psychic dependence ）• 生理依赖性（ physical dependence ）• 精神依赖性（ psychic dependence ）

三、量效关系

•量 - 效关系（ dose-effect relationship ）

指药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系。

三、量效关系

•药理效应按性质分为量反应和质反应。

•1. 量反应与量反应曲线•量反应（ graded response ）

效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。

logC

量 - 效曲线（ dose- effect curve ）

以药理效应的强度为纵座标，药物剂量或浓度为横座标作图表

示量效关系的曲线。

2. 质反应及其量效曲线

•质反应 在一群体中，某一效应的出现是以阳性（或阴性）反应出现的频数或百分率表示。•半数有效量（ 50% effective dose ， ED50 ）

能使群体中有半数个体可以出现某一效应的剂量。•半数致死量（ 50% lethal dose ， LD50 ）

能使实验动物死亡一半的剂量。

质反应与质反应曲线

药物安全性评价指标

（ 1 ）半数有效量（ 50 ％ effective dosage, ED50 ）

（ 2 ）半数致死量（ 50% lethal dosage, LD50 ）

（ 3 ）治疗指数（ therapeautic index, TI ）

TI=LD50/ED50

（ 4 ）安全范围（ margin of safety ）

ED95 ～ LD5

效应 死亡

治疗指数

四、构效关系

• 药理作用的特异性取决于药物的化学结构，即构效关系（ structure activity relationship,SAR ）。

计算机辅助设计药物

药物作用的靶点 1. 受体 2.酶 3.离子通道 4.转运体 5. 免疫系统 6. 基因

第二节 药物作用机制 （ mechanism of action ）

一、受体与配体 受体 (receptor) 是介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中微量的化学物质，并可与之选择性结合通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 配体 (ligand) 是与受体特异性结合的生物活性物质，受体均有相应的内源性配体。内源性活性物质和外源性活性物质。

第三节 受体 receptor

药物和特异性受体结合方式 :(1) 离子键(2) 氢键(3) 范德华引力(4) 共价键

受体的特性受体的特性

灵敏性

饱和性

多样性

竞争性

特异性

可逆性

亲和性

NH2

COOH

效应蛋白

G 蛋白G 蛋白

激动药

（一） G 蛋 白 耦 联 受 体

G protein coupled receptor

二、药物与受体相互作用的细胞反应及细胞内信号转导途径

M受体 M1

M2

M3

M4

M5

N受体

NN

NM

乙酰胆碱受体

肾上腺素受体

α 受体 β 受体

α1 、 α2 β1 、 β2 、 β3

多巴胺受体

D1

D2D3

D4

D5

阿片受体

ζ

κ μ

δ

σ

组胺受体

HH11

HH33

HH22HH22

AT1

AT2

AT3

GABAA

GABAB

GABAC

5-HT1

5-HT2

5-HT3

5-HT4

5-HT5

5-HT6

5-HT7

其他

γ 氨基丁酸受体

AngⅡ受体

5-HT受体

GsGs

GiGi

AC

+

cAMP

PKA 磷 酸 化磷 酸 化

GqGq PLC

DAGPIP2

IP3

PKC

Ca2+ 钙调素

生理反应

δγα α

β

AChAChNa+ K+

Na+ K+

N 受体

( 二 ) 配体门控离子通道受体

Ligand-gated ion channel receptor

酪氨酸激酶

S S

S SS S

（三）酶活性受体

酪氨酸激酶受体Tyrosine Kinase Receptors

胰岛素

酪氨酸残基磷酸化

受体

DNAmRNA

转录

翻译

蛋白

甾体激素

（四）转录因子

Transcription factors

三、受体的调节

向上调节up-regulation

受体数量↑反应性↑（增敏 hypersensitization ）

受体数量↓反应性↓（脱敏 desensitization ）

向下调节Down-regulation

耐受性tolerance

反跳现象rebound

phenomenon

四、受体与药物相互作用的学说

占领学说（ Occupation theory ）速率学说（ Rate theory ）二态模型理论（ Two model theory ）

占领学说

1. 内在活性（ intrinsic activity ）反应效能，以 α 表示， α=1

α=0 无内在活性 0<α<1

2.亲和力（ Affinity ） 与受体结合的能力

激动药（ agonist ）

既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。内在活性（ α=1 ）。

五、激动药与拮抗药

部分激动药 (partial agonist) 有较强的亲和力，但内在活性不强（ 0<α<1 ） , 即表现部分阻断作用。

反向激动药（ inverse agonist ）

0

E （ % ）

－ 100

100 激动药

部分激动药

拮抗药

反向激动药

拮抗药 (antagonist)

有较强的亲和力，而无内在活性 (α= 0) 的药物。拮抗药与受体结合但不激活受体。根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为： 非 竞 争 性 拮 抗 药 (noncompetitive antagonists) 竞争性拮抗药 (competitive antagonists)

剂量比 (Dose ratio)

增加后的激动药剂量 [C’]

原激动药剂量 [C]

剂量比为 2时（ [C’] /[C] = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数 pA2=-log[A]2

拮抗参数 (antagonist parameter,

pA2, )

X 、 Y 、 Z 三药的内在活性（ Emax ）相等与受体的亲和力不等， X>Y>Z

50

logC

100

E(%)

x y z

KDx KDy KDz

10-3 10-2 10-1 C

激动药 ＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药

剂量比

对数浓度（激动药 ）

最大

效应

（%

）

DRD+R

E•••K1

KD

E

Emax [D]

[D]

KD ＋[DR][RT]

100%时，达 Emax[D] >> KD ， [DR][RT]

[DR] 50%， [D]KD

1.受体与药物相互的作用

[RT]

2.亲和力 = 1/KD

3.亲和力指数（ pD2 ）解离常数的负对数，即 pD2=-logKD

pD2值越大，药物的亲和力越大。

50

logC

E(%)

pD2

c

b

a

a 、 b 、 c 三药与受体的亲和力相等，

内在活性不等 a>b>c

竞争性拮抗药（ A ）、非竞争性拮抗药（ B ）对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）

E

logCA logC

E

B

大纲要求

掌握药物剂量和效应关系

掌握药物不良反应的种类及临床表现

掌握作用于受体的药物分类

A 型题

1. 下列药物的作用中那项属于兴奋作用 A.扑热息痛的退热作用 B. 地西泮的催眠作用C.呋塞咪的利尿作用 D.驱虫药的驱虫作用 E.吗啡的镇痛作用

2. 药物的作用是指A. 药物改变器官的功能B. 药物改变器官的代谢C. 药物引起机体的兴奋效应D. 药物引起机体的抑制效应E. 药物导致效应的初始反应

答案 答案

3. 药物的基本作用是A. 兴奋与抑制作用B. 治疗与不良反应 C.局部与吸收作用 D. 治疗与预防作用E. 对因治疗和对症治疗

4. 药物作用的两重性通常是指药物的作用同时具有A. 兴奋作用和抑制作用 B. 治疗作用和不良反应 C. 副作用和毒性反应D. 选择性和专一性 E. 药物作用和药理效应

答案 答案

5. 药物的副反应是

A. 一种过敏反应B. 因用量过大所致C. 在治疗范围内所产生的与治疗目的无关、但无多大危害的作用D. 指毒剧药所产生的毒性E. 由于病人高度敏感所致

6. 不良反应不包括 A. 副反应B. 变态反应 C.戒断效应 D. 后遗效应 E. 继发反应

答案 答案

7. 关于药物过敏反应的描述，错误的是A. 过敏体质的易发生 B. 是一种病理性免疫反应 C. 是由于药量过大所致 D. 又称变态反应E. 与用药量无关

8. 药物的毒性反应是A. 一种过敏反应B. 在使用治疗用量时所产生的与治疗目的无关的反应C. 因用量过大或机体对该药特别敏感所发生的对机体有损害的反应D. 一种遗传性生化机制异常所产生的特异反应E. 指毒剧药所产生的毒性作用

答案 答案

9. 关于副作用的描述，错误的是A.每种药物的副作用都是固定不变的 B. 是 治 疗 量 是 出 现 的 C. 可由治疗目的的不同而转化D. 副反应可以预料 E. 症状较轻，可恢复

10. 药量过大、疗程过长时所产生的不良反应称A. 副反应B. 毒性反应 C. 后遗作用 D. 过敏反应E. 特异质反应

答案 答案

11. 治疗指数是指LD 50 / ED 5

LD 5 / ED 50

LD 95 / ED 50

LD 95 / ED 5

LD 50 / ED 50

12. 下述那种量效曲线呈对称 S形A. 反应数量与剂量作用B. 反应数量的对数与对数剂量作图C. 反应数量的对数与剂量作图D. 反应累加阳性率与对数剂量作图E. 反应累加阳性率与剂量作图

答案 答案

13. 从一条已知量效曲线看不出哪一项内容A. 最小有效浓度B. 最大有效浓度C. 最小中毒浓度D. 半数有效浓度E. 最大效能

14.A,B,C 三 药 的 LD50 分别为 40 、 40 、 60mg/kg ， ED50 分 别 为10 、 20 、 20mg/kg ，比较三药的安全性大小的顺序为A. A=B>C

B. A>B=C

C. A>B>C

D. A<B<C

E. A>C>B答案 答案

15.LD50 是A.极量的 1/2

B. 引起半数实验动物治疗有效的剂量C. 最大治疗量的 1/2

D. 最小治疗量的 1/2

E. 引起半数实验动物死亡的剂量

16. 治疗量是指

A. 介于最小有效量与极量之间B. 大于极量C.等于极量D. 大于最小有效量E.等于最小有效量

答案 答案

17.A 药和 B 药作用机制相同，达同一效应 A 药剂量是 5mg ，B 药是 500mg ，下述那种说法正确

A ． B 药疗效比 A 药差B ． A 药强度是 B 药的 100倍C ． A 药毒性比 B 药小D．需要达最大效能时 A 药优于 B 药E ． A 药作用持续时间比 B 药短

18. 药物能引起等效反应的相对剂量或浓度称为A. 阈剂量 B. 最小有效剂量 C.极量D. 效应强度 E. 效能

答案 答案

19. 药物的最大效能主要反映药物的（ ）较大 A. 内在活性B.亲和力C. 个体差异D. 药效变化E. 阈剂量

20.五种药物的 LD50 和 ED50如下表。最有临床意义的药物为A ． LD50 为 100mg/

Kg ， ED50 为 50mg/Kg

B ． LD50 为 50mg/Kg ， ED50

为 20mg/Kg

C ． LD50 为 50mg/Kg ， ED50

为 30mg/Kg

D ． LD50 为 50mg/Kg ， ED50

为 10mg/Kg

E ． LD50 为 50mg/Kg ， ED50 为40mg/Kg答案 答案

21. 安全范围是A. 最小中毒量与最小有效量间范围B.极量与最小有效量间范围C. 治疗量与中毒量间范围D.极量与中毒量间范围E. 95 ％有效量与 5 ％中毒量间范围

22. 某药的量效曲线平行后移，说明A. 作用受体改变B. 作用机制改变C. 有阻断药存在D. 有激动药存在E. 效价增加

答案 答案

23. 药物对动物急性毒性的关系是A. LD50越大，毒性越大B. LD50越大，毒性越小C. LD50越小，毒性越小D. LD50越大，越容易发生毒性反应E. LD50越小，越容易发生过敏反应

24. 有关受体的描述错误的是A. 是蛋白质B. 有饱和性C. 有特异性D.只能与药物结合E. 与药物结合是可逆的

答案 答案

B 型题

A.患者服治疗量的伯氨喹所致的溶血反应 B. 强心苷所致的心律失常 C. 四环素和氯霉素所致的二重感染 D.阿托品在治疗量解除胃肠痉挛时所致的口干、心悸 E.巴比妥类药物所致的次晨宿醉现象

25. 毒性反应是26. 后遗效应是27. 继发反应是28. 特异质反应是29. 副反应是

答案 答案

X 型题

30.属于对因治疗的是A.青霉素治疗革兰阳性菌感染B.肾上腺素治疗支气管哮喘C.哌替啶治疗各种疼痛D.青蒿素治疗疟疾E.硫酸钡胃肠造影

31.符合药物副反应的描述是A. 由于药物的毒性过大所引起B. 由于药物的选择性过高所引起C. 由于药物的选择性不高所引起D. 由于药物的剂量过大所引起E. 在治疗量即可发生

答案 答案

32. 药物不良反应包括A. 副反应B. 毒性反应C. 后遗效应D. 停药反应E. 变态反应

33. 以下哪些参数是量反应的参数A. 半数有效量B. 半数中毒量C. 半数致死量D. 阈剂量E.等效剂量

答案 答案

34. 药物与受体结合的特点是A. 特异性 B.饱和性 C. 可逆性 D.稳定性 E.竞争性

35.竞争性拮抗药具有如下特点A. 本身能产生生理效应 B.激动药增加剂量时，仍能产生效应 C. 能抑制激动药最大效能 D. 使激动药量效曲线平行右移 E. 使激动剂最大效应不变

答案 答案

简答题

1. 简述受体的特性。

2. 简述受体分类。

选择题答案：

6C

11B 12D 13C 14E 15E

7C 8C 9A 10B

16A 17B 18D 19D 20D

21E 22C 23B 24D 25B

26E 27C 28A 29D 30AD

1A 2E 3A 4B 5C

31CE 32ABCDE 33ABDE 34ABC 35BDE

1. 受体特性 灵敏性、特异性、饱和性、可逆性、多样性。

2．受体分类 G蛋白偶联受体、配体门控离子通道受体、酪氨酸激酶受体、细胞内受体、其他酶类受体。

• 编者：李玲（上海第二军医大学）