1

应 激stress

病理生理教研室2005 年 3 月

2

主要讲述内容•概述•应激反应的基本过程•应激反应的基本表现•应激损伤与应激相关疾病•防治应激相关疾病的病理生理基础

3

.壹 概 述General Introduction

•概念

•特性

4

应激概述(1)

concept

机体在各种内外环境因素刺激下出现的非特异性全身反应 .

5

应激原（ stressor ） : 凡是能引起应激反应的各种内外环境因素 (The stimui that elicit the stress response)

Classification:

外环境因素 内环境因素 心理社会因素

6

特性 (1) 普遍性与非特异性

为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变

躯体 : 过热 \ 过冷 \ 手术创伤等 心理 : 紧张 \ 恐惧 \ 悲伤等

蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统 非特异性

普遍性

应激概述 (2)

7

特性 (2)

防御性与损伤性并存，并可相互转化防御性 : 是机体适应变化 , 保护自身的重要组成部分 , 可提高机体的准备状态 , 有利于机体的 fight or flight ; 良性应激（良性应激（ EustressEustress ）。）。损伤性 : 过强 or 持续时间过长的应激原对机体有害 , 可导致应激性疾病 ; 劣性应激（劣性应激（ DistressDistress ）。）。

应激概述 (2)

8

特性 (3)

应激原需要有一定的强度与时间 一种因素要成为应激原 , 必须要有一定的强度和时间 , 但各人的强度和时间可以有明显的不同

应激概述 (2)

9

•分期 : 分三期警觉期抵抗期衰竭期

二 . 全身适应综合征(GAS)•定义 : 一定强度的应激原持续作用于机体后 , 应激

表现为逐渐发展的动态过程，这一过程称为全身适应综合征 . （ general adaptation syndrome,GAS)

10

GAS 分期 (1)

•警觉期（ alarm stage): 防御阶段 , 以交感 - 肾上腺髓质系统的兴奋为主 , 大量儿茶酚胺分泌，血管收缩，血压上升，心跳加快。伴有肾上腺皮质激素的增多 ,有利于机体的 fight or flight

11

•抵抗期 (resistance stage):

抵抗 \ 适应阶段 , 以肾上腺皮质激素分泌为主 , 糖皮质激素分泌增多，机体对伤害性刺激的耐受力进一步增强。免疫系统受抑制，淋巴细胞减少，功能减退，胸腺、淋巴结萎缩。以交感 - 肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退， ( 应尽量缩短 , 去除应激原 )

GAS 分期 (2)

12

•衰竭期 (exhaustion stage):

肾上腺皮质激素持续升高 , 机体内环境明显失衡 , 可出现应激相关疾病 , 导致休克 \ 死亡等

GAS 分期 (3)

13

三 . 应激反应的基本表现

•应激的神经内分泌反应•应激的细胞体液反应•应激时机体的功能代谢变化

14

（一）神经内分泌反应 ( 机制 1) Neuroendocrine responses to stressNeuroendocrine responses to stress

蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统

15

（一）蓝斑—交感—肾上腺髓质系统 基本组成单元

去甲肾上腺素能神经元及交感—肾上腺髓质系统

上行 与杏仁核、海马、边缘系统联系

蓝斑

下行 至脊髓侧角

中枢效应①引起兴奋、警觉，甚至紧张、焦虑的情绪反应；

②启动 HPA轴的兴奋。

机制 1

16

外周效应 系统功能 防御意义 不利影响心脏 加快心率 , CO↑ BP ↑ 心肌耗氧↑ 增强心肌收缩力 增加组织血供血流 心 \ 脑 \骨骼肌血流↑ 保证重要器官 造成腹腔器官缺血重分布 皮肤 \腹腔器官 \ 肾↓ 的血供 如诱发应激性溃疡血压 外周小血管收缩 BP ↑ 诱发原发性高血压呼吸 支气管平滑肌舒张 肺泡通气量↑代谢 促进糖原分解，脂肪动员 能量供应↑血液 血小板数目增加 有利于机体 血液应激综合征☆ 系统 黏附聚集增强 对抗出血 其他 对许多激素 使机体在更广泛的 脂质过氧化 有促进作用 程度上动员 损伤生物膜

交感 - 肾上腺髓质系统在应激时改变的意义☆

17

下丘脑—垂体—肾上腺皮质激素系统（ HPA ）

基本组成单元

下丘脑的室旁核（ PVN ）、腺垂体、肾上腺皮质

PVN 上行 与杏仁核、海马、边缘系统联系

下行 通过与腺垂体和肾上腺皮质联系

基本效应

中枢效应 ① CRH↑ ACTH↑ GC↑

②调节应激时的情绪行为反应

③促进内啡肽的释放

④促进蓝斑 - 去甲肾上腺素能神经元的活性

18

图 8-1 应激时的神经内分泌反应 机制 1

19

GC 分泌增加的意义 ( 外周效应） :

机制 1

促进糖原分解 \肌肉蛋白质分解 \脂肪分解，加强糖异生，以糖代谢为中心 , 保证葡萄糖对重要器官 ( 心 \ 脑 ) 的供应

增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性

原因 : 增加受体数量和调节信息传递过程

增加心肌收缩力 a. 抑制许多化学介质 \炎性因子的生成 \释放和激活 ,如前列腺素 \白三烯 \ 血栓素 b. 稳定溶酶体膜

对物质代谢的影响

对循环系统的影响

抗炎、抗过敏

20

Cytoplasmic membrane

Activation signals e.g. viruses, cytokines, oxidants

Cortisol

HSP

GR

GH-HSP complex

HSP

NF-BIB kinases IB

Inflammatory proteins e.g. IL-1, TNF

IB mRNA

GR

GR IBCytokine mRNA

Inflammatory gene

Glucocorticoid responsive elements Nuclear

membrane

GR-NF-B complex

IB

21

不利影响（慢性应激）：

过度抑制免疫炎症反应 生长发育迟缓 抑制 GnRH 、 LH 的分泌 抑制 TRH 、 TSH 分泌 血脂升高，血糖升高 GC 的受体数量和亲和力下降

22

其他激素胰高血糖素和胰岛素

胰岛素非依赖组织 ( 脑 \骨髓 \N)获得充分葡萄糖

•原因 : 交感神经系统兴奋

胰高血糖素

正常 :15-90pg/ml 应激 (烧伤病人 ):300pg/ml

胰岛素 变化不一β 受体刺激胰导细胞 α 细胞

胰高血糖素↑血糖↑儿茶酚胺 α 受体 胰岛素分泌↓

胰岛素 /胰高血糖素↓

血糖↑•意义 :血糖↑

胰岛素依赖组织对胰岛素敏感性↓ , 对葡萄糖利用↓

机制 1

23

β- 内啡肽 (β-endorphin)

POMC(前阿黑皮质素原 )

ACTH

β-趋脂素腺垂体

γ-趋脂素

β- 内啡肽血液

★β- 内啡肽的增加常和 ACTH平行 , 受下丘脑控制•意义 :调控应激强度，避免过强应激对机体的损害•抑制交感 - 肾上腺髓质系统的活性•抑制 ACTH 和糖皮质激素的分泌•应激镇痛 :使痛阈升高

机制 1

24

调节水盐平衡的激素血浆渗透压升高、循环血量减少抗利尿激素：疼痛刺激、情绪紧张作用于肾小管的 V2 受体，使尿量减少大剂量时作用于血管的 V1 受体，使小血管收缩，血压升高。

有效循环血量减少使肾入球小动脉灌注压降低肾素、血管紧张素 II：

交感神经兴奋、儿茶酚胺刺激肾上腺皮质球状带细胞分泌醛固酮。作用于上丘脑摄水中心引起渴感，作用于血平滑肌引起血管收缩，升高血压。

25

（二）细胞体液反应 ( 机制2)

•热休克蛋白 (Heat-Shock Protein,HSP)

•急性期反应蛋白 (Acute Phase Protein,AP)

26

HSP(1)

•定义 :指热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质 ,又称为应激蛋白。主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。 基本组成：同类型的 HSP 的基因序列有高度的同 源性

机制 2

27

各类型热休克蛋白

名称 分子量 细胞内定位 可能的功能HSP110 110000 胞浆 / 核 热耐受HSP90家族 90000 HSP90 胞浆 糖皮质激素受体，维持蛋白质的 无 活性状态，帮助其转运 Grp94 内质网 帮助分泌蛋白质的折叠HSP70家族 70000 HSC70 胞浆 帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78 内质网 帮助新生蛋白质的成熟Grp75 线粒体 帮助新生蛋白质的移位HSP60 60000 线粒体 帮助新生蛋白质的折叠低分子 HSP 20000-30000 胞浆 / 核 细胞骨架机动蛋白的调节者HSP10 10000 线粒体 HSP60 的辅因子泛素 8000 胞浆 / 核 辅助蛋白质的非溶酶体降解

28

HSP(3)

增强机体对多种应激原的耐受性

机制 2

与新生的 \未折叠 \错折叠或聚集的蛋白质结合加速正确的肽链折叠和重折叠促使某些变性蛋白的降解和清除

•分子伴娘 (molecular chaperone): 能帮助蛋白质的 正确折叠，移位，维持和降解的物质。

功能 :

HSP70 是主要的伴娘蛋白之一，作用：

29

N端——具有 ATP酶活性的高度保守序列C端——为一相对可变的基质识别序列，与蛋白质的疏

水结构区相结合。

机制 2

•诱导和调节

正常 HSF HSP

应激 HSF

HSF HSF

HSE

当应激原引起蛋白质结构损伤时

HSF: 热休克因子 ; HSE: 热休克元件

DNA

HSP 合成

30

AP(1)●定义 应激时 ,由于感染 \炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高 , 这些蛋白质称为 AP 。伴有 AP 变化的反应称之为急性期反应。●主要构成凝血蛋白 纤维蛋白原、凝血酶原、凝血Ⅷ、纤溶酶原蛋白酶抑制剂 α1-蛋白酶抑制剂、 α1- 抗糜蛋白酶运输蛋白 结合株蛋白、铜蓝蛋白补体 C2 、 C3 、 C4 、 C1S 、 C5

其他 CRP 、纤维连接蛋白、 α1-酸性糖蛋白

机制 2

31

AP 的生物学功能：抑制蛋白酶 : 可避免蛋白酶对组织的过度损伤清除异物和坏死组织 : C 反应蛋白

与细胞壁结合

激活补体经典途径

促进吞噬细胞功能

抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放抗感染、抗损伤： CRP 、补体结合、运输功能

32

（三）应激时机体的功能代谢变化

•各系统变化

•代谢变化高代谢率 \ 糖原分解 \肌肉蛋白质分解 \脂肪分解 , 糖异生增加

33

血浆游离脂肪酸和酮体↑

蛋白质分解↑糖异生作用↑

葡萄糖利用↓

糖 原分解↑

脂肪分解↑糖异生↑

负氮平衡 应激性高血糖应激性糖尿

代谢率↑能量消耗↑

应激原

垂体肾上腺皮质激素分泌↑

交感神经兴奋儿茶酚胺↑

胰岛素分泌↓

高血糖素分泌↑

生长激素分泌↑

图 1. 应激时糖、脂肪和蛋白质代谢的主要变化

34

应激时机体的功能代谢变化

（一）中枢神经系统

与应激相关的 CNS 部位：边缘系统的皮层、杏仁核、海

马、下丘脑、蓝斑

神经传导、神经递质、神经内分泌的变化

蓝斑区：神经元激活，酪氨酸羟化酶活性升高，机体出

现紧张、专注程度升高，过度焦虑、害怕、愤怒。

HPA轴：适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和良

好情绪；

过度兴奋或不足可出现抑郁、厌食、自杀倾向

35

（二）免疫系统

神经内分泌变化对免疫系统有调控作用，而免疫系统也对神经内分泌系统具有反向调节和影响。

神经内分泌变化对免疫系统有调控作用：

急性应激：外周血吞噬细胞数目增多，活性增强， C 、 CRP 等非特异性抗感染的急性期蛋白升高。

慢性应激：免疫功能抑制。

免疫系统对神经内分泌的调控：

病原微生物、抗原等刺激 免疫系统激活

抗体、细胞因子、神经内分泌激素

36

（三）、心血管系统

HR↑ CO↑ BP↑

血流重分布 保证心、脑、骨骼肌的血液供应 情绪心理应激，特别是持续的负性情绪因素可促进高血 压、冠心病的发生。机制：⑴交感肾（ + ） 持续小动脉收缩 BP ↑

⑵ CRH 促进交感肾的活性⑶GC 持续↑ 血胆固醇↑

⑷GC 血管平滑肌 C 内钠水潴留 使平滑肌 C 对生压素更敏感⑸ 情绪心理应激 激活高血压的遗传易感因素

37

（四）、消化系统 ⑴ 慢性应激 食欲减退 诱发神经厌食症 可能 CRH 的分泌增加有关 ⑵ 部分病人会出现进食增加，成为某些肥胖症的诱因 可能与应激时内啡肽、单胺类介质在下丘脑水平升高 有关 不同的应激原或同样的应激原作用于不同的机体，应 激的反应形式有重要的区别和差异。 应激时交感肾上腺髓质系统强烈兴奋 应激性 溃疡 儿童在情绪紧张时可出现胃部明显不适 心理性应激 溃疡性结肠炎

38

（五）、血液系统o ⑴ 急性应激

WBC↑ 、 核左移、血小板↑、粘附力↑、纤维蛋白原↑、 Ⅴ、Ⅷ、纤溶酶、 AT- ↑Ⅲ

①非特异性抗感染能力和凝血能力增强

②促进血栓和 DIC 的形成

o ⑵ 慢性应激

贫血 类似缺铁性贫血（单核吞噬细胞系统对 RBC的破坏加速有关）

39

（六）、泌尿系统 ⑴ CA↑ 肾血流 ↓ GFR ↓ 尿量↓ 比重↑ 水钠排泄↓ RAAS 兴奋 ADH↑⑵GRH 分泌的规律性被扰乱 月经紊乱、闭经

40

应激损伤与应激相关疾病•几个名词应激性疾病

应激相关疾病应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡

应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等

41

应激性溃疡 (Stress Ulcer)

•定义 (Concept)

各类重伤 (包括手术 )\ 重病和其他应激情况

胃 \十二指肠黏膜的急性病变少数溃疡可较深或穿孔

主要表现 : 胃 \十二指肠黏膜的糜烂 \浅溃疡 \渗血等

（发病率（发病率 75%75%～～ 100%100% ））

42

临床症状临床症状 ■■出血： 出血可轻可重，常表现为呕出血： 出血可轻可重，常表现为呕

血或黑便血或黑便 ,, 出血严重时可致死。出血严重时可致死。■■应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或应激性溃疡：由于溃疡浅表，胃或

十二脂肠穿孔极为罕见。十二脂肠穿孔极为罕见。

出血出血：：

43

•发生机制应激性溃疡

原因：

缺血→不能产生足量的 HCO3- →胃黏膜屏障破坏

缺血→弥散至黏膜内的 H+ 不能被中和或带走

其它 :胆汁返流、酸中毒、 PGE2 合成↓（ PGE 对黏膜细胞有保护作用，能促进黏膜的血液循环、分泌 HCO3

- 及 DNA 的合成。）

胃黏膜缺血（基本条件）

胃腔内 H+向黏膜内的逆向弥散（必要条件）

44

HCl

H+H+

粘液层HCO3

-HCO3

-

pH2

pH7

500m

胃粘液 - 碳酸氢盐屏障模式图

损伤因子：胃酸、

胃蛋白酶、胆汁酸盐等

防御机构：

胃上皮分泌的粘液、

HCO3- 、 PGE2

45

应激引起心律不齐和坏死的机制交感神经兴奋 NA 作用于 1 受

体cAMP

Ca2+ Na+-Ca2+ 交换 期外收缩

儿茶酚胺

1 受体

受体

冠状血管收缩

心肌耗氧量增加

心肌缺氧坏死

二 . 应激与心血管疾病

46

三 .精神创伤性应激障碍

与越南战争有一定关系，即经历了残酷的战争、严重的创伤之后，有些老兵出现一系列的心理精神障碍

因子 I：神经的高反应性因子 II：精神的高反应性

四 . 应激与免疫功能障碍 ( 自学 )

五 . 应激与内分泌功能障碍 ( 自学 )

47

防治应激相关疾病的病理生理基础去除应激原避免产生新的应激恰当的心理治疗、护理及时识别、治疗应激性损伤

48

概念

应激时的神经内分泌变化（整体水平的应激）

功能代谢的变化（器官水平的应激）

应激的急性期蛋白（细胞、分子水平的应激）

热休克蛋白（基因水平的应激）

应激所致的心理、精神障碍

小结

49

复习思考题应激的概念包含了几个特点？ 应激时交感神经兴奋有什么生理意义？ 应激时下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统的兴奋有什么生理意义？

什么是应激性溃疡？其发生机制如何？ 请解释 heat shock protein 和 acute

phase protein

50

Substance PGABA-BDZ 5-HT

Ach

CRHLC-NE

sympathetic systems

CatecholaminesPOMC

B-endorphin dynorphin

AVP

ACTH

Inflammatorycytokines TNFIL-1 IL-2 IL-6 IFNPAF

IL-1

TNF- IL-6Cortisol

Acute phase proteins