中南大学学报（医学版）J Cent South Univ (Med Sci) 2015, 40(11) htt p://www.csumed.org

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牛磺熊去氧胆酸钠抑制小鼠间歇性低氧模型

肺组织中内质网应激的激活

石志辉，徐麟皓，周锐

( 中南大学湘雅二医院呼吸内科，长沙 410011)

[摘要] 目的：探究牛磺熊去氧胆酸钠(tauroursodeoxycholic acid sodium，TUDCA)在间歇性低氧(intermittent

hypoxia，IH)模型小鼠肺组织中抑制细胞凋亡的机制。方法：32只C57小鼠随机分为对照组、TUDCA组、IH组和

IH+TUDCA组，每组8只。将C57小鼠放入低氧舱中进行IH处理4周 (氧气浓度从21%下降到10%，再从10%恢复到21%

为一个循环，每个循环的时间为90 s)，每天持续8 h。4周IH处理后，Western印迹检测caspase-12和cleaved caspase-3在

肺组织中的表达。同时，Western印迹、免疫组织化学和实时定量PCR检测葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein

78，GRP78) 和CCAAT/增强结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein，CHOP)的表达。

结果：与对照组和TUDCA组相比，IH组小鼠肺组织中caspase-12，cleaved caspase-3，GRP78和CHOP表达明显升高(均P<0.01)；而在IH+TUDCA组中，TUDCA能够显著地减少上述蛋白的表达(均P<0.05)。结论：慢性的IH能够导致肺组

织中内质网应激介导的细胞凋亡，而TUDCA可以通过抑制内质网应激的激活来降低细胞的凋亡水平。

[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；间歇性低氧模型；内质网应激；牛磺熊去氧胆酸钠

Tauroursodeoxycholic acid suppresses endoplasmic reticulum stress in pulmonary tissues of intermittent

hypoxia mice

SHI Zhihui, XU Linhao, ZHOU Rui

(Department of Respiration, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011, China)

ABSTRACT Objective: To explore the mechanism of tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) in suppressing apoptosis in pulmonary tissues of intermitt ent hypoxia (IH) mice model.

Methods: A total of 32 C57 mice were randomly divided into a control group, a TUDCA group, an

收稿日期(Date of reception)：2015-03-20

第一作者(First author)：石志辉，Email: szh0734@hotmail.com

通信作者(Corresponding author)：周锐，Email: zhourui2355@sina.com

基金项目(Foundation item)：国家重点临床专科建设项目(2012–650)。Th is work was supported by the National Key Clinical Specialist Construction Project

(2012–650).

DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2015.11.001

www.csumed.org/xbwk/fi leup/PDF/2015111165.pdf

·ARTICLES· ·论 著·

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IH group and an IH+TUDCA group (8 mice per group). The mice were put in specially designed chambers and exposed to IH treatment for 4 weeks. In the chambers, oxygen levels repeatedly decreased from 21% to 10% and recovered from 10% to 21%, lasting for 8 hours in every day. After 4 weeks of IH exposure, the expression levels of caspase-12 and cleaved caspase-3 in pulmonary tissues were detected by Western blot. Meanwhile, the expression levels of glucose regulated protein-78 (GRP78) and CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) were quantified by Western blot, immunochemistry and real-time PCR.

Results: Compared with the control group, the expression levels of caspase-12, cleaved caspase-3, GRP78 and CHOP were increased in the IH group (all P<0.01). TUDCA treatment could reduce these proteins expression (all P<0.05).

Conclusion: Endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis can be activated in pulmonary tissues after chronic IH exposure, and TUDCA can reduce the cellular apoptosis via suppressing endoplasmic reticulum stress.

KEY WORDS obstructive sleep apnea syndrome; intermittent hypoxia model; endoplasmic reticulum stress; tauroursodeoxycholic acid

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep a p n ea s y n d ro m e，O S A S)是一种常见的睡眠呼吸

疾病，其主要的病理特征是在睡眠过程中，咽

部气道出现塌陷，导致间歇性低氧(i n t e r m i t t e n t hy pox ia，IH)。目前的一些研究报道发现OSA S患者会出现呼吸系统功能的紊乱[1-2]。同时，在IH 诱导的动物模型中，也观察到了肺血管重塑和肺动

脉高压[3]。然而，其确切的分子机制目前仍不是完

全清楚。

内质网应激通常被认为是一个引起慢性肺部

疾病的重要因素。内质网是细胞内蛋白合成和折

叠的主要场所，而低氧的环境会引起内质网功能

障碍，影响蛋白质的折叠，使得未折叠和错误折

叠的蛋白在内质网内腔中聚集，从而导致内质网

应激 [4-5]。有研究 [6-7]已经证实内质网应激的激活能

够导致肺动脉高压、肺纤维化和哮喘，而抑制内

质网应激可以缓解这些症状的发生。作为未折叠

蛋白反应的感受蛋白，葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78，GRP78)会在内质网应激的状

态下大量表达，并与内质网中错误折叠和未折叠

蛋白结合，恢复蛋白质正确构象，维持内环境稳

定。然而，如果内质网功能紊乱持续，G R P 7 8能够激活下游通路，导致内质网应激介导的细胞凋

亡 [ 8 ]。研究 [ 9 ]已经表明在长期的低氧情况下，肺

细胞会出现凋亡。 然而，在IH模型中，肺组织中

是否存在内质网应激介导的细胞凋亡，目前仍没

有相关的报道。作为一种常见的内质网抑制剂，

牛磺熊去氧胆酸钠(t a u ro u r s o d e o x y c h o l i c a c i d，

TUDCA)能够促进蛋白质的正确折叠，从而抑制内

质网应激的激活[10]，因此，TUDCA广泛运用于细

胞以及动物模型的研究中[10-11]。

本研究观察在IH模型中，内质网应激是否在

肺组织中激活。同时，观察TUDCA是否能够降低

由于内质网应激的激活所导致的细胞凋亡，旨在

探讨TUDCA在IH引起的损伤中的保护作用。

1 材料与方法

1.1 材料

清洁级雄性C57BL/6小鼠，周龄7周，体质量

为20~22  g，由香港中文大学动物实验中心提供。

GRP78(P11021)和caspase-3(P42574)抗体购于美国

Cell Signaling公司，caspase-12(ab62484)和CCAAT/增强结合蛋白同源蛋白(CCA AT/enhancer-binding p ro te i n h o m o l o go u s p ro te i n，CH O P) (a b 1 1 4 1 9 )抗体购于英国A b c a m公司。T U D C A ( T 0 2 6 6 )购于美国S i g m a公司。目的基因小鼠G R P 7 8引物：

上游 5 ' - G G T G C A G C A G G A C AT C A A G T T- 3 '，下游 5 ' - C C C A C C TC C A ATATC A A C T TG A - 3 '；C H O P引物：上游 5 ' – C T G C C T T T C A C C T T G -G A G A C - 3 '；下游 5 ' - C G T T T C C T G G G G AT G -A G A T A - 3 ' 。 目 的 基 因 片 段 大 小 为 8 7   b p 和

1 1 7   b p 。内参蛋白小鼠 β - a c t i n 引物：上游 5 ' - ACCCACACTGTGCCCATCTA-3'，下游 5 ' - CAC -G CTCG GTC A G G ATCT TC - 3 '。所有引物由美国

Invitrogen公司合成。

牛磺熊去氧胆酸钠抑制小鼠间歇性低氧模型肺组织中内质网应激的激活 石志辉，等 1167

1.2 方法

1.2.1 动物分组及药物注射

3 2只C 5 7小鼠采用随机数字表法随机分入对

照组、T U D C A组、 I H组和 I H + T U D C A组，每组

8只。对照组和 I H组的小鼠腹腔注射0 . 0 1   m o l / L PBS；TUDCA组和IH+TUDCA组的小鼠腹腔注射

TUDCA。将TUDCA溶解于pH为7.4的0.01  mol/L PBS中，配置成浓度为7.8  mg/mL的药物溶液。在

IH处理前2  d起，TUD CA组和IH+TUD CA组腹腔

注射配置好的TUDCA[100  mg/(kg·d)]。注射时间

和注射剂量参考之前的报道 [12-13]。对照组和I H组

注射等量的PBS。1.2.2 动物模型

本实验采用慢性 I H模型来模拟O S A S。根据

本研究组之前的报道 [13-14]，该模型能够反映OSA S患者的一些病理症状，因此，该模型得到了广泛

的认可和运用。作者把IH组和IH+TUDCA组的小

鼠放在特制的低氧舱中 (长、宽、高分别为4 6，

2 0，2 2   c m)，通过氧气分析器检测容器中的氧气

浓度，并且用电脑程序设定来控制氮气和氧气的

进入量，使得低氧舱中氧浓度从21%下降到10%，

再从10%上升到21%，这一过程为一个循环，每个

循环的时间为90  s。每天IH循环处理8  h(9:00 AM~ 17:00 PM)，一共持续4周。氧气分析器以及电脑程

序购自美国Reming Bioinstruments公司。对照组和

TUDCA组小鼠放入同样大小的塑料舱中，氧气浓

度维持在21%。

1.2.3 样本处理

在 I H处理4周后，将每组4只小鼠用4 %水合

氯醛腹腔注射麻醉，打开胸腔后，取出双侧肺组

织，保存于−80 ℃深低温冰箱， 用于实时定量PCR和We s te r n免疫印迹的检测。每组剩余的4只老鼠

用水合氯醛麻醉后，打开腹腔，将针头插入左心

室内，并剪开右心耳。先用0 . 9 %的生理盐水灌注

50  mL，接着用4%多聚甲醛灌注80  mL。剪下肺组

织，保存于4%多聚甲醛溶液中。24  h后，将肺组

织脱水浸蜡，制作石蜡切片，用于免疫组织化学

测定。

1.2.4 免疫组织化学

将之前制作好的肺组织蜡块，用石蜡切片机

切成4  μm厚的石蜡切片。组织切片在进行脱蜡脱

水后，用0 . 0 1   m o l / L P BS ( pH 7 . 4 )冲洗3次，每次

3   m i n；每张切片加3 %过氧化氢溶液。室温下孵

育10 min，以阻断内源性过氧化物酶。PBS冲洗3次，每次3  min。分别滴加GRP78和CHOP抗体，

4 ℃孵育过夜。PBS冲洗3次，每次5  min；加入生

物素标记的羊抗兔 Ig G，室温下孵育2 0   m i n后用

PBS洗3次，每次3  min；加入抗生物素蛋白-辣根过

氧化物酶复合物室温下孵育3 0   m i n后，用二氨基

联苯胺(3,3'-diaminobenzidine，DAB)呈色。显色

3~10  min后用苏木精复染，常规梯度酒精脱水干

燥，树胶封片。用图像分析系统(Image Tool)测量

单位面积阳性细胞数。

1.2.5 Western 印迹

组织样本在预冷的提取全蛋白的蛋白裂解液中

超声，充分裂解。蛋白裂解液在4 ℃下14  000  r/min 离心2 0   m i n，提取上清液。采用B r a d f o r d方法测

定蛋白浓度。30  μg蛋白样本采用12%十二烷基硫

酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sodium dodec y l sul fate polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE)分离，

分离后将蛋白质转移至聚偏二氟乙烯(polyvinylidene f l u o r i d e，P V D F)膜上。5 %脱脂奶粉室温下封闭

30  min，加入一抗(GRP78 1:1  000稀释；caspase-12 1:2  000稀释；CHOP 1:1  000稀释；casapse-3 1:1  000稀释)后，4 ℃孵育过夜。洗涤缓冲液(tris buffered saline with tween，TBST)洗涤3次，每次5 min，然后

后加入荧光二抗(1:10  000稀释)室温孵育1  h，TBST洗涤3次，每次10 min。在荧光扫描仪上扫描，荧光

扫描仪购自美国Licor公司。结果采用Quantity One分析软件进行分析测定，目标蛋白灰度值除以β-actin内参条带的灰度值作为最终结果进行统计分析。

1.2.6 实时定量 PCR将肺组织样本用TRIzol 提取总RNA，将1  μg

总RNA用 TaK aR a反转录试剂盒反转录成cDNA，

以 β - a c t i n作为内参，用琼脂糖凝胶电泳检测引

物的特异性。扩增片段分别为7 6   b p ( G R P 7 8 )及1 2 1   b p (C H O P)。将标本放在荧光定量P C R仪上

进行反应。反应条件：94 ℃预变性3  min，94 ℃变性1   m i n，6 0   ℃复性4 5   s ( 3 5个循环)，7 2   ℃退

火5   m i n。以2 – Δ Δ Ct 表示目的基因 m R N A的相对表

达量。

1.3 统计学处理

用GraphPad software Prism 6.0统计软件进行

统计学分析。结果以均数±标准差(x±s)表示。多组

之间用单因素方差分析，组间检验采用New man–Keuls法，检验水准为双侧α=0.05，P<0.05为差异有

统计学意义。

2 结 果

2.1 肺组织中内质网应激介导的细胞凋亡

We s t e r n印迹的结果显示：T U D C A组与对

照组相比，c a s p a s e - 1 2的表达量没有明显的不同

中南大学学报 ( 医学版 ), 2015, 40(11) http://www.csumed.org1168

(P>0.05，图1)，说明在正常情况下注射TUDCA，

并不会诱导内质网应激的激活。而在 I H组中，

c a s p a s e - 1 2表达上调，与对照组相比，差异有统

计学意义(P<0.05，图1)。同时，在IH+TUDCA组

中，TUDCA能够减少caspase-12的表达(P<0.05，图1 )。同时，为了进一步确认细胞凋亡在肺组织

中的发生，作者也检测了caspase-3的激活。因为细

胞在发生凋亡时，c a s pa se - 3会被剪切后激活，形

成具有催化功能的cleaved caspase-3，最终诱导细

胞的凋亡。而结果显示激活cleaved caspase-3的表

达在IH组中上调，与对照组相比，差异有统计学

意义(P<0.05，图1)。同样，在IH+TUDCA组中，

TUDCA能够抑制cleaved caspase-3的上调(P<0.05，图1)，说明TUDCA能够减少IH处理后肺组织中内

质网应激介导的细胞凋亡。

2.2 GRP78 和 CHOP 蛋白在各组小鼠中的表达

We s t e r n印迹显示：G R P 7 8主要表达在肺泡

上皮细胞的胞浆内，其阳性染色细胞呈棕黄色。

IH组GRP78阳性细胞密度[(29.56±2.51)/100  mm2]与对照组 [ ( 8 . 2 4 ± 0 . 6 8 ) / 1 0 0   m m 2 ]和T U D C A组

[ ( 8 . 2 9 ± 0 . 6 7 ) / 1 0 0   m m 2 ] 相比明显升高，差异

具有统计学意义 (均P < 0 . 0 1；图 2，表 1 )。而在

I H + T U D C A 组中， G R P 7 8 的阳性细胞密度为

(14.24±1.08)/1 0 0   mm 2，与I H组相比，差异有统

计学意义(P<0.05；图2，表1)。CHOP蛋白在肺气

道和肺泡上皮细胞的细胞核内都有表达，其阳性

染色细胞核呈棕黄色。同样，CH O P在 I H组的肺

组织中表达也明显增高[(25.98±2.56)/100  mm2]，与对照组 [ ( 1 0 . 2 6 ± 0 . 7 1 ) / 1 0 0   m m 2]和T U D C A组

[ ( 1 1 . 8 8 ± 0 . 7 5 ) / 1 0 0   m m 2]相比，差异具有统计学

意义 (均P< 0 . 0 1；图2，表1 )。而在 I H + T U D C A组中， T U D C A 也能够明显地减少 C H O P 表达

[(17.28±0.69)/100  mm 2](P<0.05；图3，表1)。同

时，作者也用We s t e r n印迹来检测这两个蛋白的

表达水平。We s t e r n印迹的结果显示：G R P 7 8和CH O P的表达趋势与免疫组织化学一致。 I H组中

GRP78和CHOP的表达明显高于对照组和TUDCA组 (均P < 0 . 0 1，图 4 )，而在 I H + T U D C A组中，

GRP78和CHOP的表达与IH组相比又有所减少(均P<0.05，图4)。这说明IH能够诱导GRP78和CHOP的表达，而在 I H过程中注射T U D C A，G R P 7 8和CHOP的表达减低。

2.3 GRP78 和 CHOP mRNA 在各组小鼠中的表达

琼脂糖凝胶电泳显示：泳道1 (G R P 7 8 )和泳

道2(CHOP)中都只有一条单一的条带，并且条带

大小与扩增目的基因片段大小一致，说明引物具

有特异性。实时荧光定量P CR结果显示：G R P 7 8和C H O P的m R N A在 I H组中表达明显升高，与对

照组和T U D C A组相比，差异有统计学意义 (均P<0.01)。而在IH+TUDCA组中，GRP78和CHOP的mRNA表达与IH组相比也明显减少(P<0.05，图

5)。这一结果与免疫组织化学和Western印迹的结

果一致。以上结果表明：在IH模型中，内质网应

激的确在肺组织中激活，而TUDCA能够减少内质

网应激介导的细胞凋亡。

图1 Western印迹分析caspase-12和cleaved caspase-3在各组肺组织中的表达

Figure 1 Expression level of caspase-12 and cleaved caspase-3 in pulmonary tissues in the different groups by Western blot

A: Electrophoretogram of Western blot; B: Histogram shows the relative expression levels of caspase-12; C: Histogram shows the relative

expression levels of cleaved caspase-3. *P<0.05 vs the control group; †P<0.05 vs the IH group

Caspase-12

Caspase-3

Cleaved caspase-3

β-actin

对照组 TUDCA 组 IH 组 IH+TUDCA 组

A BIH+TUDCA 组

对照组

TUDCA 组IH

组

1.5

1.0

0.5

0

*†

Cas

pase

-12/

β -ac

tin

CIH+TUDCA 组

对照组

TUDCA 组IH

组Cle

aved

casp

ase-

3/ca

spas

e-3

1.00.80.60.40.2

0

†*

牛磺熊去氧胆酸钠抑制小鼠间歇性低氧模型肺组织中内质网应激的激活 石志辉，等 1169

表 1 GRP78 和 CHOP 在各组肺组织中的表达 (n=4，x±s，/100 mm2)

Table 1 Expression of GRP78 and CHOP in pulmonary tissues in the different groups (n=4, x±s, /100 mm2)

组别 GRP78 CHOP对照组 8.24±2.36 10.26±2.46TUDCA组 8.29±2.31 11.88±2.59IH组 29.56±8.68**† 25.98±8.85**†IH+TUDCA组 14.24±3.74 17.28±2.40

与对照组比较，**P<0.01； 与IH+TUDCA组比较，†P<0.05

图2 GRP78在各组肺组织中的表达(HE，×400)

Figure 2 Expression of GRP78 in pulmonary tissues in the different groups (HE, ×400)

A: Control group; B: TUDCA group; C: IH group; D: IH+TUDCA group

A

C D

B50 μm

50 μm

50 μm

50 μm

图3 CHOP在各组肺组织中的表达(HE，×400)

Figure 3 Expression of CHOP in pulmonary tissues in the different groups (HE, ×400)

A: Control group; B: TUDCA group; C: IH group; D: IH+TUDCA group

A

C D

B50 μm 50 μm

50 μm 50 μm

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3 讨 论

近年来的研究 [ 1 5 - 1 6 ]表明：内质网应激在很多

疾病中发生，包括癌症、糖尿病和炎症。而最新

的实验结果[13,17-18]显示：在IH模型的不同组织器官

中，如脑、心、内质网应激介导细胞凋亡对器官

的损伤都起到重要的作用。但其是否在肺组织中

激活仍没有报道。

本实验发现内质网应激的标志蛋白GR P78蛋白及其mRNA在经过4周IH处理之后表达都明显升

高，说明它可在内质网应激中激活。G R P 7 8是内

质网中的一个伴侣蛋白，对内质网功能的调控起

到关键的作用。而在应激的状态下，G R P 7 8长期

的过表达，就会导致下游凋亡通路的激活 [8,19-20]。

虽然，没有相关报道观察到内质网应激在OSA S病人中的激活，但是在临床上发现OSA S病人的血清

中出现大量游离的DNA，揭示OSAS病人的确出现

了细胞的凋亡 [21]，然而其具体机制还不清楚。本

实验发现内质网介导细胞凋亡的主要标志性蛋白

CHOP和caspase-12在IH组小鼠的肺组织中升高，

并且伴随着caspase-3的激活。而相关的研究[15-16,22-23]

表明：CHOP介导的细胞凋亡发生在许多疾病中，

图4 Western印迹分析GRP78和CHOP在各组肺组织中的表达

Figure 4 Expression level of GRP78 and CHOP in pulmonary tissues in the different groups by Western blot

A: Electrophoretogram of Western blot; B: Histogram shows the relative expression levels of GRP78 and CHOP. **P<0.01 vs the control group;

†P<0.05 vs the IH group

GRP78

CHOP

β-actin

对照组 TUDCA 组 IH 组 IH+TUDCA 组

A IH+TUDCA 组

对照组

TUDCA 组IH

组

IH+TUDCA 组

对照组

TUDCA 组IH

组

GRP78/β-actinCHOP/β-actin

0.8

0.6

0.4

0.2

0

**

**

†

†

B

GR

P78和

CH

OP相

对表

达值

图 5 实时定量PCR 检测GRP78 and CHOP mRNA 在各组小鼠肺组织中的表达

Figure 5 Expression of GRP78 and CHOP mRNA in pulmonary tissues in the different groups by real-time PCR

A: Amplification result of GRP78 and CHOP primer by agarose gel electrophoresis; 1: GRP78 primer; 2: CHOP primer; B: Histogram shows

the relative value of GRP78 and CHOP. **P<0.01 vs the control group; †P<0.05 vs the IH group

A

12 000 bp

5 000 bp

2 000 bp

300 bp200 bp100 bp

1 2

BIH+TUDCA 组

对照组

TUDCA 组IH

组

IH+TUDCA 组

对照组

TUDCA 组IH

组

GRP78CHOP

****

†

†

5

4

3

2

1

0

GR

P78和

CH

OP相

对表

达值

牛磺熊去氧胆酸钠抑制小鼠间歇性低氧模型肺组织中内质网应激的激活 石志辉，等 1171

而CHOP基因敲除的小鼠能够减少由于内质网应激

介导的细胞凋亡[23]。同时，CHOP的激活也伴随着

caspase-12的活化，而活化的caspase-12进一步又激

活半胱天冬酶介导的细胞凋亡[24]。因此，这两个蛋

白表达增加说明内质网应激的确在IH处理后的肺

组织中激活。同时，在注射TUDCA后，GRP78，CHOP，caspase-12和cleaved caspase-3的表达都有减

少，说明TUDCA可以通过抑制内质网应激的激活

来减少肺组织中的细胞凋亡。

TUDCA作为一种内源性的胆汁酸，能够有效

地调控内质网的功能 [10]。研究 [10-11]证实：TUDCA通过加速对蛋白质的正确折叠来减少未折叠蛋白

的聚集，从而起到抑制内质网应激的激活。研 究[10-11,15]表明：无论是在动物模型的研究中，还是

在临床病人的治疗中，TUDCA都可以通过抑制内

质网应激来起到一定的治疗效果。但并没有关于

TUDCA治疗OSA S疾病的报道。目前，针对OSA S疾病，虽然主要的治疗手段是手术治疗和持续气

道正压通气，但它们存在各自的不足。首先，

用手术的方法来治疗O S A S有着严格的要求，不

仅要看病人呼吸暂停低通气指数(apnea-hy popnea index，AHI)的高低，还要考虑到病人的年龄、心

理状态等多种因素 [25]。因此，在临床上，只有少

数的OSAS病人才适合做手术治疗 [25]。其次，虽然

持续气道正压通气也是治疗OSA S疾病最常用的方

法，但并不是对所有的患者都有治疗效果 [26]，并

且长期治疗引起的耐受以及设备要求的局限性，

也使得该方法并不能满足所有患者的要求。而对

于药物治疗OSA S疾病，在临床上并没有相关的报

道。因此，药物治疗可能会对一部分OSA S病人起

到较好的治疗效果。而本实验发现TUDCA能够使

得原本上调的GRP78，CHOP和caspase-12的表达

减少，并且减少细胞凋亡的水平。因此，TUDCA可能是一种治疗OSAS疾病潜在的药物。

但内质网应激为什么会在间歇性低氧模型的

中激活？Makarenko等[27]发现IH处理后，肺组织上

皮细胞的功能内皮屏障功能发生异常，而这一异

常的功能变化可能与ROS的产生相关。而从本研究

组的最新报道 [13,28]来看，一方面TUDCA可以通过

来降低IH模型海马组织中氧化应激的水平来抑制

内质网应激的激活。另一方面TUDCA能够恢复线

粒体的功能，从而起到对细胞保护作用。但在IH模型的肺组织中，TUDCA抑制内质网应激介导的

细胞凋亡是否与降低氧化应激水平以及恢复线粒

体功能有关，还有待进一步的研究。

综上所述，本实验发现 I H能够诱导肺组织

细胞中内质网应激的激活，导致细胞凋亡。而

TUDCA能够抑制内质网应激的激活，从而降低细

胞的凋亡，这可能为以后治疗OSA S肺部疾病提供

一个新的治疗手段。

参考文献

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( 本文编辑 傅希文 )

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