Ï å$ö W @ 30 mg - 医薬品医療機器総合機構...Unified Parkinson's Disease Rating Scale9Ô D o f 0 f" &Ô û , $ o ^9Õ D o f 0 f" ' '" æ.O Ô n 0 â 9Ô&V$9 Ï(»9Ø- G

30 mg

CONFIDENTIAL

KW-6500

1 1

1.4

KW-6500 1.4

CONFIDENTIAL - 2 -

1.4 KW-6500

CONFIDENTIAL

KW-6500

1 1

1.5

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 2 -

FDA Food and Drug Administration

KW-6500

KW-6500

30 mg

APOKYNTM APO-goTM 30 mg

AUC0- Cmax

D1

D1 D1 D5

D2

D2 D2 D3 D4 tmax t1/2

UPDRS

Unified Parkinson's Disease Rating Scale part I

part II part III part IV 42 5

01 KW-6500 6500- 01 02 KW-6500 6500- 02

003 KW-6500 6500-003 004 KW-6500 6500-004 005 KW-6500 6500-005 APOM-0053 APOM-0058 APOM-0083 KW-6500 APO-4PD-03

L-

2 L-L-

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 3 -

02

UPDRS part III

90%

003 004

005

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 4 -

........................................................................................................2

............................................................................................................................................4 1.5 ........................................................................................ 5 1.5.1 ................................................................................................................ 5 1.5.1.1 .................................................................................................................... 5 1.5.1.2 .................................................................... 6 1.5.1.3 ................................................................................................................ 7 1.5.2 ................................................................................................................................ 9 1.5.2.1 .................................................................................................. 11 1.5.2.2 .............................................................................................................. 11 1.5.2.3 .................................................................................................................. 11 1.5.2.4 ...................................................................... 18 1.5.3 KW-6500 ................................................................................................. 19 1.5.3.1

.............. 19 1.5.3.2 .................. 20 1.5.3.3

.................................................................................................. 20 1.5.3.4 KW-6500 ............................................................................. 20

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 5 -

1.5

1.5.1 KW-6500 D1 D2

KW-6500 1869

KW-65001951 1

D1 D2 MPTPD1 D2

KW-6500

Britannia Pharmaceuticals1993 8

2011 12 23

KW-6500

III

1.5.1.1 4

2-synuclein

5% 2)

3)

20 4) 13.9

5.9 65 11.910

5) 2000 96.7 6) 2004 135.6 7) 2001112.7 2010

1.3 22 12.3 17.3

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 6 -

65 5-7) 65

19968) 1992 9)

Braak 10)

11)

D1

D2

-12)

1.5.1.2

2011 13)

70 75

2

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 7 -

1

1 5 8

4 5

14)

1.5.1.3

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 8 -

KW-6500 15

40 60 60KW-

6500

2006 15) 1.5.1.3-1

KW-6500Olanow 2001 16)

KW-6500

KW-6500

23

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 9 -

1.5.1.3-1 2006

KW-6500

1.5.2 2006 2 Britannia

KW-6500 KW-65001.5.2-1

K

W-6

500

1.

5

CO

NFI

DE

NTI

AL

- 10

-

19

90

1991

19

92

1993

19

94

1995

19

96

1997

19

98

1999

20

00

2001

20

02

2003

20

04

2005

20

06

2007

20

08

2009

20

10

2011

CTD

M

3

in vi

tro

in v

ivo

CTD

M

4

6500

-01

6500

-02

65

00-0

03*1

65

00-0

04

65

00-0

05*2

A

POM

-008

3A

POM

-005

3A

POM

-005

8AP

O-4

PD-0

3

CTD

M

5

APO

401

*3

*1: 2

0

*2: 2

0

*3: 2

0

1.5.

2-1

KW-6

500

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 11 -

1.5.2.1 KW-6500

25 /60%RH 36 40 /75%RH 6

1.5.2.2 KW-6500 Apokyn®

Apokyn® KW-6500Britannia Pharmaceuticals

KW-6500

KW-6500 D1 D2KW-6500

1.5.2.3 Britannia Pharmaceuticals 2006 2

2011 323 240

I 6500- 0101 KW-6500

KW-6500

II 6500- 02 02 KW-6500II

III 6500-003 003KW-6500 12 III

6500-004 004 004 III 6500-005 005 3 003 005 KW-6500

52

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 12 -

1.5.2.3.1

1.5.2.3.1.1

1.5.2.3.1.1.1

1.5.2.3.1.1.1.1 6500- 01 30 mg/ KW-6500 1 2 3 mg

KW-6500 KW-6500tmax 0.267 0.336 tmax

t1/2 0.694 0.989 1 2 3 mg Cmax

3.330 7.826 11.95 ng/mL AUC0- 3.448 7.223 12.722 ng·h/mLKW-6500

1 3 mg

1.5.2.3.1.1.1.2 APOM-0083 trimethobenzamide 750 mg/ KW-6500 1 2 3

mg KW-6500 1 2 3 mg KW-6500tmax 0.330 0.470 tmax

KW-6500 t1/2 0.680 0.820 1 2 3 mg Cmax 2.060 5.778 10.349 ng/mL AUC0- 2.777 6.046

10.902 ng·h/mL

1.5.2.3.1.1.2

1.5.2.3.1.1.2.1 II 6500- 02 30 mg/ KW-6500

1 mg 1 mg 6 mg2 mg 2 3 mg

4 5 mg 1 6 mg 1 KW-6500 120 3KW-6500 2 3 5 6 mg 3

KW-6500 3 tmax

0.367 0.383 tmax t1/2 0.5200.793

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 13 -

1.5.2.3.1.1.3

1.5.2.3.1.1.3.1 APOM-0053 Child-Pugh 7

1 trimethobenzamide 750 mg/ KW-6500 3 mg KW-6500

Cmax AUC0- 4.848 ng/mL 7.833 ng·h/mLCmax 3.854 ng/mL AUC0- 6.971 ng·h/mL 25% 10%

1.5.2.3.1.1.3.2 APOM-0058

8 trimethobenzamide 750 mg/ KW-6500 2 3 mg KW-6500

Cmax AUC0- 7.777 ng/mL 8.982 ng·h/mLCmax 4.967 ng/mL AUC0- 7.723 ng·h/mL 50% 16%

1.5.2.3.1.1.3.3 APO-4PD-03 6 trimethobenzamide 900 mg/ [14C]-KW-6500 2

mg 4889.2% 86.2% 2.98% 144 91.3%

86.7% 4.56% 0.5

83% 8%2

5%

1.5.2.3.2 01

1 mg 120 1 mg 6 mg

1.5.2.3.2.1 II 6500- 02 02 1

16 KW-6500 10 6 KW-6500

203 30 mg/

KW-6500 1 6 mg

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 14 -

KW-6500 1 120 302

01 2 mg

UPDRS part III 2095%CI KW-6500 24.0 33.9, 14.1

4.1 17.0, 8.7 KW-6500 p=0.021

KW-6500 10 7 70.0% 6 5 83.3%KW-6500 4

40.0% 2 20.0%

3 50.0%

1.5.2.3.2.2 II II 20

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 15 -

III 00312 KW-6500 004 2

III

1.5.2.3.2.3 III 02

KW-6500 1 mg 17

KW-6500 III

1.5.2.3.2.3.1 6500-004 004 1

31 28KW-6500 12

2012 4

KW-6500 1~6 mg

KW-6500 12 12KW-6500 1 6 mg 1

004 005

KW-6500 UPDRS part III 95%CI24.5 28.5, 20.4 2.3 6.4, 1.7 KW-6500

KW-6500 95%CI 22.1 27.8, 16.4KW-6500 p<0.001

31 27 87.1% 24 77.4%31 8 25.8%

7 22.6% 619.4% 5 16.1% 39.7%

2 6.5%

1.5.2.3.2.3.2 6500-003 003 1

5852

20

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 16 -

4 004 KW-6500 52

52 KW-65002011 11 32

003 52 20

12 28 52 KW-6500 UPDRS part III ± 27.5±14.0 27.7±13.6

27.1±14.4 29.8±15.4 KW-6500 UPDRS part III64.40±19.01% 68.38±15.60% 66.65±19.45% 69.71±17.18%

58 57 98.3% 49 84.5%5% 15 25.9%

12 20.7% 10 17.2% 915.5% 8 13.8%

7 12.1% 6 10.3%5 8.6%

4 6.9%3 5.2% 3

5.2 1 1 1

1.5.2.3.2.3.3 6500-005 005 004 27 004

KW-6500 004 52

20 KW-6500 52 KW-6500

2011 11 21

005 52 20

28 52 KW-6500 UPDRS part III27.7±11.6 28.4±12.3 KW-6500 UPDRS part III

65.04±20.15 67.35±24.27% 27 21 77.8% 16 59.3%

5 18.5%4 14.8% 3 11.1%

2 7.4%

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 17 -

1.5.2.3.2.3.4 III No.APO401 APO401

19KW-6500 1 mL KW-6500 2 mg

20 2 mgKW-6500

2 mg 1

1 10 mg 1100 mg KW-6500 3

trimethobenzamide 250 mg 1 3 APO401 20

Hoehn & Yahr

UPDRS part III

KW-6500 488 431 88.3% 141 28.9%

92 18.9% 85 17.4%82 16.8% 76 15.6% 10%

66 13.5% 65 13.3%55 11.3% 52 10.7% 488

10 2.0488 81 16.6

11 2.3% 10 2.0% 91.8% 5 1.0%

4 0.8%

1.5.2.3.3 KW-6500

KW-6500 0102

III 3

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 18 -

DVD

II2011 11 III

53

1.5.2.4 II

1.5.2.4-1 I 01II

02 III 003 12III 004

4 004 III005 I APOM-0083

APOM-0053APOM-0058 APO-4PD-03

KW-6500 003

APO401

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 19 -

1.5.2.4-1 KW-6500

*4

1 3 mg 26 6500- 01

1 3 mg 9 APOM- 0083

3 mg 8 APOM- 0053

2 3 mg 8 APOM- 0058

2 mg 6 APO-4PD-03

1 6 mg 16 6500- 02

*11 6 mg 58 6500-

003 1 6 mg 31 6500-

004

*2

1 6 mg

6500-005

*31 10 mg 488 APO401

*1: 20 *2: 20 *3: 20 *4: 003 004

1.5.3 KW-6500 KW-6500

1.5.3.1

02 003 004 005UPDRS partIII

02 004 KW-6500

KW-6500KW-6500

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 20 -

1.5.3.2 KW-6500 60

5KW-6500

KW-6500

1.5.3.3

KW-6500

1.5.3.4 KW-6500 4

KW-6500

KW-6500 KW-6500 KW-6500 1

mg

KW-6500

30 mg

1 1 mg 11 mg 1 1 6 mg

1 6 mg

KW-6500 1.5

CONFIDENTIAL - 21 -

1. Schwab RS, Amador LV, Lettvin JY. Apomorphine in Parkinson's disease. Neurol Ass.

1951;76:251-3. 2. Hatano T, Kubo S, Sato S, Hattori N. Pathogenesis of familial Parkinson's disease: new insights

based on monogenic forms of Parkinson’s disease. J Neurochem. 2009;111:1075-93. 3. . . 47 4. . 20 . 1 64 ,

. 5. , , , , .

Parkinson . . 2002;57:492-7. 6. , , , . ,

. . 2000:149-51. 7. , , . Parkinson 1978

2001 . . 57:478-84. 8. : . 1995

. 1996:22. 9. Calne DB, Snow BJ, Lee C. Criteria for Diagnosing Parkinson's Disease. Ann Neurol.

1992;32:S125-7. 10. Braak H, Tredici KD, Rub U, de Vos RA, Jansen EN, Braak E. Staging of brain pathology

related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003;24:197-211. 11. Tolosa E, Gaig C, Santamaria J, Compta Y. Diagnosis and the premotor phase of Parkinson's

disease. Neurology. 2009;72:S12-20. 12. Delong MR. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. TINS. 1990;13:281-

5. 13. . 2011.

. 2011:pp73-110. 14. Dewey RB. Management of mortor complication in Parkinson’s disease. Neurology. 2004;62:S3-

7. 15. National Collaborating Center for Chronic Conditions. Parkinson’s Disease. National clinical

guideline for diagnosis and management in primary and secondary care. NICE clinical guideline 35. 2006:pp19.

16. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): Treatment Guidelines. Neurology. 2001;56:S1-88.

17. , , , , , . Parkinsonapomorphine . . 2007;24:503-8.

CONFIDENTIAL

KW-6500

第 1 部（モジュール 1）：申請書等行政情報及び添付文書に関する情報

1.6 外国における使用状況等に関する資料

協和発酵キリン株式会社

KW-6500 1.6 外国における使用状況等に関する資料

CONFIDENTIAL - 2 -

目次

目次 ............................................................................................................................................2 1.6 外国における使用状況等に関する資料 .................................................................................... 3 1.6.1 外国における許可及び使用状況 ............................................................................................ 3 1.6.2 米国の APOKYNⓇ添付文書（邦訳） .................................................................................... 4 1.6.3 英国の APO-goⓇ添付文書（邦訳） ..................................................................................... 19

添付資料 1 米国の APOKYNⓇ添付文書（原文）添付資料 2 英国の APO-goⓇ添付文書（原文）

2


CONFIDENTIAL - 3 -

1.6 外国における使用状況等に関する資料

1.6.1 外国における許可及び使用状況 KW-6500（一般名：アポモルヒネ塩酸塩水和物（JAN））は、パーキンソン病を適応症とし

て、2011 年 12 月現在、米国及び欧州諸国を含む 23 ヵ国において承認されている。 KW-6500 の外国における承認状況を表 1.6.1-1に示す。

表1.6.1-1 KW-6500 の外国における承認状況

国名販売名承認年月日アイスランド共和国 APO-goⓇ 2011 年 9 月 19 日アイルランド APO-goⓇ 2009 年 12 月 4 日アメリカ合衆国 APOKYNⓇ 2004 年 4 月 20 日イスラエル APO-goⓇ 2003 年 5 月 27 日英国 APO-goⓇ 1993 年 8 月 10 日エストニア共和国 APO-goⓇ 2011 年 10 月 19 日オーストラリア連邦 ApomineTM 2008 年 1 月 22 日オーストリア共和国 APO-goⓇ 2001 年 6 月 22 日オランダ王国 APO-goⓇ 1999 年 10 月 4 日ギリシャ共和国 APO-goⓇ 2001 年 8 月 20 日スウェーデン王国 APO-goⓇ 2001 年 6 月 5 日スペイン APO-goⓇ 2001 年 5 月 17 日タイ王国 APO-goⓇ 2010 年 10 月 1 日台湾 APO-goⓇ 2000 年 9 月 21 日チリ APO-goⓇ 2009 年 7 月 6 日デンマーク王国 APO-goⓇ 2001 年 5 月 21 日ドイツ連邦共和国 APO-goⓇ 2001 年 6 月 22 日トルコ共和国 APO-goⓇ 2002 年 2 月 4 日ニュージーランド ApomineTM 2008 年 8 月 14 日ノルウェー王国 BritajectⓇ 2011 年 11 月 25 日フランス共和国 APO-goⓇ 2002 年 10 月 16 日ポルトガル共和国 APO-goⓇ 2001 年 5 月 11 日香港 APO-goⓇ 2009 年 7 月 20 日

3


CONFIDENTIAL - 4 -

1.6.2 米国の APOKYNⓇ添付文書（邦訳）

APOKYNTM （アポモルヒネ塩酸塩注射液）

10 mg/mL 皮下投与専用静脈内注射不可処方箋医薬品製品説明：

APOKYNTM（アポモルヒネ塩酸塩, USP）は非麦角系ドパミン受容体作動薬である。化学名は

6aβ-Aporphine-10,11-diol hydrochloride hemihydrate で、C17H17NO2・HCl・1/2H2O の分子式を有

する。分子構造式並びに分子量は下記に示すとおりである。（図省略）分子量：312.79 アポモルヒネ塩酸塩は白～灰白色の微小結晶あるいは白色粉末で、80℃のお湯に溶解する。 APOKYNTM 10 mg/mL は皮下注射用の無色澄明の無菌注射液で、3 mL カートリッジ入りであ

る。溶液 1 mL中には、アポモルヒネ塩酸塩 10 mg とピロ亜硫酸ナトリウム 1 mg が注射用水中

に含有されている。また、溶液 1 mL中には、pH 調整剤として水酸化ナトリウム、塩酸のいず

れかまたはその両方と、防腐剤としてベンジルアルコール 5 mg/mLが含まれる。臨床薬理：

作用機序：本剤は非麦角系ドパミン受容体作動薬で、in vitro での親和性はドパミン D4 受容体に対しては

高く（Ki＝4.4 nM）、ドパミン D2、D3、D5 受容体（Ki＝35-83、26、15 nM）並びにアドレナ

リン受容体 α1D、α2B、α2C（K1＝65、66、36 nM）には中等度、ドパミン D1、セロトニン

5HT1A、5HT2A、5HT2B、5HT2C 受容体に対しては低い（Ki＝370、120、120、130、100 nM）。

アドレナリン β1、β2 受容体やヒスタミン H1 受容体に対しては親和性を示さない（K1>10,000 nM）。パーキンソン病治療薬としての本剤の作用は、脳の中の尾状核被殻内でシナプス後膜ドパミン

D2 様受容体が刺激されることによると考えられているが、正確な作用機序は不明である。ア

ポモルヒネはパーキンソン病の動物モデルで運動機能を改善させることが明らかにされており、

特に霊長類で、神経毒、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)による上行性黒質線

条体ドパミン経路の病変によっておきた運動障害を軽減させる。薬物動態：

吸収：アポモルヒネ塩酸塩は親油性化合物で、腹壁への皮下投与後速やかに吸収される（高濃度到

達時間は 10～60 分）。皮下投与したアポモルヒネのバイオアベイラビリティーは静脈内注射

4


CONFIDENTIAL - 5 -

と同等である。特発性パーキンソン病患者の腹壁へ本剤 2～8 mg を 1 回皮下注射すると血中濃

度は直線的に推移する。分布：アポモルヒネの全血中濃度に対する血漿中濃度の比率は 1 である。見かけの分布容積の平均は

218L（123～404 L）である。髄液中の高濃度は大血漿中濃度の 10%以下で、10 分から 20分後に高濃度に達する。代謝と排泄：見かけのクリアランスの平均は 223L/hr（125-401 L/hr）で、平均消失半減期は約 40 分（約 30～60 分）である。ヒトでの代謝経路については明らかでないが、可能性としては硫酸化、N-脱メチル化、グルク

ロン酸抱合、酸化等が考えられる。In vitro ではアポモルヒネは急速に自動酸化される。特殊患者：

アポモルヒネのクリアランスは年齢、性別、体重、パーキンソン病の罹病期間、レボドパの投

与量や治療期間によって影響されないと考えられる。

肝障害：肝障害（Child-Pugh 分類による中等度の障害）のある患者と健康成人とを比較した試験で、本

剤を腹壁に単回皮下投与した場合、肝障害の患者では AUC0-∞が 10%、Cmax が 25%高かった。

重度の肝障害患者での試験は行われていない（「使用上の注意」並びに「用法・用量」の項参

照）。腎障害：腎障害（クレアチニンクリアランス推定値に基づく中等度の障害）のある患者と健康成人とを

比較した試験で、本剤を腹壁に単回皮下投与した場合、腎障害の患者では AUC0-∞が 16%、

Cmaxが 50%高かった。アポモルヒネの高血中濃度到達平均時間、平均消失半減期には腎臓の

状態による影響はなかった。重度の腎障害患者での試験は行われていない。軽度、中等度の腎

障害のある患者では開始用量を減量すること（「使用上の注意」並びに「用法・用量」の項参

照）。薬物相互作用：カルビドパ／レボドパ：本剤とレボドパを併用したとき、レボドパの血中薬物動態に変化はなかった。しかし、運動機

能に対する改善効果に差異が認められた。運動機能の改善に必要なレボドパ濃度の閾値は有意

に低下し、その結果作用持続時間が長くなったが、レボドパ治療に対する大の反応性に変化

はなかった。

肝代謝により消失する他の薬剤： In vitro 試験の結果、アポモルヒネの代謝における cytochrome P450 の寄与は小さかった。また

別の in vitro 試験の結果、アポモルヒネが cytochrome P450 酵素の基質、阻害剤、又は誘導剤と

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CONFIDENTIAL - 6 -

して作用することによる薬物相互作用が起きる可能性は低いことが示された。

COMT 阻害剤および COMT により代謝される他の薬剤：アポモルヒネは catechol-O-methyl transferase（COMT）による代謝を受けないので、アポモル

ヒネと COMT 阻害剤又はこの経路によって代謝される薬剤との間で薬物相互作用が起きるこ

とはないと思われる。臨床試験：進行期パーキンソン病における運動合併症（ウェアリングオフ現象及びオンオフ現象）に対す

る本剤の有効性は、3 つの無作為化比較試験で検証されている。これらの試験に参加した患者のパーキンソン病の平均罹病期間は 11.3 年で、レボドパと他の 1剤もしくはそれ以上の薬剤（通常、経口ドパミン受容体作動薬）との併用による治療を受けて

いた。これら 3 試験のうち、1 試験はアポモルヒネの使用経験がない患者で、残り 2 試験は試

験参加直前まで 3 ヶ月間以上アポモルヒネを使用していた患者で行われている。未使用患者の

大部分には、本剤投与開始 3 日前から制吐剤（trimethobenzamide）が投与された。患者の半数

は本剤投与開始から平均 2 ヵ月で制吐剤の併用を中止することができた。各試験とも主要評価項目としてパーキンソン病統一スケールである UPDRS partⅢスコア（運

動機能検査）の変化量を用いた。UPDRS partⅢスコアは 14 項目からなり、パーキンソン病患

者の基本的な運動症状（振戦、固縮、運動緩慢、姿勢反射障害等）の重症度を評価できるよう

になっている。初の試験は並行群間比較試験で、無作為割付された進行期パーキンソン病患者 29 名に、2 対

1 の比率で割り付けた治験薬（本剤もしくはプラセボ）を皮下投与した。いずれの患者も過去

にアポモルヒネの使用経験はない。実施医療機関において、それまで投与されていた抗パーキ

ンソン病薬の投与を一晩中止し、翌朝、盲検下で、オフ状態にある患者に治験薬（プラセボも

しくはアポモルヒネ 2 mg）を投与し、2 時間以上の間隔をおいて、個々の患者が通常量のレボ

ドパ服用時に得られる効果とほぼ同等の有効性が認められるまで（またはアポモルヒネが 10 mg もしくはプラセボが相当量になるまで）増量した。治験薬は 2 mg ずつ増量した（アポモル

ヒネは 4 mg、6 mg、8 mg、10 mg、プラセボはその相当量）。本剤投与群 20 名のうち 18 名で

は、レボドパ通常量の効果にほぼ匹敵する効果が約 20 分で得られた。本剤の平均投与量は 5.4 mg（2 mg が 3 名、4 mg が 7 名、6 mg が 5 名、8 mg が 3 名、10 mg が 2 名）。これに対し、プ

ラセボ投与群 9 名ではそのような効果が得られた患者は 1 名もなかった。至適用量における

UPDRS partⅢスコアのベースラインからの平均変化量は、本剤群の 23.9 に対しプラセボ群で

0.1 であった（p<0.0001）。 2 番目の試験はクロスオーバー試験で、本剤を 3 ヶ月以上使用している患者 17 名を無作為に割

り付けた。各患者が朝服用する抗パーキンソン病薬を通常通り服用し、その後オフ症状が発現

した時点で本剤（患者それぞれの維持用量）もしくはプラセボを単回皮下投与し、UPDRS partⅢスコアを経時的に評価した。本剤の平均投与量は 4 mg（2 mg が 2 名、3 mg が 9 名、4 mg が 2 名、4.5 mg、5 mg、8 mg、10 mg が各 1 名）であった。投与 20 分後の UPDRS partⅢス

コアのベースラインからの平均変化量は本剤投与時の 20.0 に対しプラセボ投与時で 3.0 であっ

た（p<0.0001）。

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CONFIDENTIAL - 7 -

3 番目の試験はアポモルヒネを 3 ヶ月以上使用している患者 62 名での並行群間比較試験で、単

回投与であり、患者は次の 4 群、すなわち、①アポモルヒネ維持用量、②アポモルヒネ維持用

量に相当する量のプラセボ、③アポモルヒネ維持用量+2 mg(0.2 mL)、④アポモルヒネ維持用量

+2 mg に相当する量のプラセボ、のいずれかに、2 対 1（実薬：プラセボ）の比率で無作為に

割付けられた。各患者が朝服用する抗パーキンソン病薬を通常通り服用し、その後オフ症状が

発現した時点で治験薬を投与した。投与 20 分後の UPDRS partⅢスコアのベースラインからの

平均変化量は、本剤投与群の 24.2 に対しプラセボ投与時で 7.4 であった（p<0.0001）。下図はアポモルヒネ及びプラセボ投与後の UPDRS partⅢスコアの平均変化量の経時的推移を

示す。（図省略）この 3 番目の試験で、本剤投与量群（平均投与量約 4.5 mg）とアポモルヒネ維持用量+2 mg 群

（平均投与量約 6 mg）を比較すると、投与 20 分後の UPDRS パートⅢスコアのベースライン

からの平均変化量は、前者が 24、後者が 25 であった。このことから、アポモルヒネ 4 mg を通

常投与している患者では、投与量を 2 mg 増量しても、得られる臨床効果はほとんど変わらな

い可能性が示唆された。アポモルヒネ維持用量+2 mg 群では有害事象の発現率が高かった。適応症：

APOKYN®（apomorphine hydrochloride injection）は進行期パーキンソン病における運動合併症

（ウェアリングオフ及びオンオフ現象）の急性期、間歇投与を適応とする。本剤の臨床試験は

他の薬剤との併用下で実施された。（「臨床薬理：臨床試験」の項参照）禁忌：

本剤とオンダンセトロンとの併用で著しい血圧低下及び意識消失が報告されているので、

5HT3 拮抗剤（オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセ

トロン等）とは併用しないこと。本剤は、」アポモルヒネ及び添加物（特にピロ亜硫酸ナトリウム）に対する過敏症の既往があ

る患者には投与しないこと。注意：

静脈内注射は行わないこと。本剤の静脈内注射により、アポモルヒネが静脈内で結晶化したことによる血栓形成や肺塞栓等

の重篤な有害事象が発現している。したがって本剤の静脈内注射を行ってはならない。

全般：

本剤の皮下投与に関連して、以下に記載する重要な有害事象が報告されているが、そのほとん

どは非盲検試験で発現したものであった。開発段階における比較試験は比較的少数の患者を対

象に実施され、主に単回投与の作用について検討したものであった。これら有害事象の多くは、

進行期パーキンソン病の患者集団における発現率が不明であるため、本剤との因果関係を評価

することは困難である。

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CONFIDENTIAL - 8 -

悪心・嘔吐：

推奨用量の範囲において、重篤な悪心、嘔吐が発現することがある。そのため米国の臨床試験

では、98%の患者が本剤投与開始 3 日前から制吐剤（trimethobenzamide）を服用し、その後も

低 6 週間は継続服用することとしたが、522 名中 262 名（50%）において、本剤投与継続中

に trimethobenzamide を中止した。trimethobenzamide の併用期間は平均約 2 ヵ月（1 日～33 ヵ

月）であった。その後も平均 1 年（0～3 年）のフォローアップ期間中、262 名中 249 名で

trimethobenzamide を服用することなく本剤の投与が継続された。trimethobenzamide を使用した

場合でも、悪心（31%）、嘔吐（11%）が発現し、悪心による中止（3%）や嘔吐による中止

（2%）が認められた。本剤の米国での開発では、trimethobenzamide 以外の制吐剤の使用経験はない。ドパミン拮抗作

用のある制吐剤の中にはパーキンソン病の病状を悪化させるおそれがあるものもあるので、そ

れらの使用は避けること。

失神：

臨床試験において、失神が約 2%に発現した。

QT 延長及び催不整脈作用の可能性：本剤（忍容性があれば 2 mg から 10 mg まで増量）とプラセボの単回皮下投与を比較した試験

で、ホルター心電図を用いたアポモルヒネとプラセボとの QTc 間隔の差の平均は、アポモル

ヒネ 4 mg で 0 msec、6 mg で 1 msec、8 mg で 7 msec であった。10 mg については、症例数が少

なかったため、QTc 間隔の変化を十分に評価することはできなかった。本剤又はプラセボを単回投与（平均投与量 5.2 mg、投与量の幅は 2～10 mg、35 名中 30 名は 6 mg 以下）した比較試験では、本剤投与時とプラセボ投与時との QTc 間隔の変化の差は、投与

20 分後及び 90 分後で平均約 3 msec であった。全症例のうち 2 名（1 名が 2 mg と 6 mg、1 名が

6 mg）で顕著な QTc 延長（投与前に比較して、>60 msec）が認められ、QTc 間隔は投与直後に

500 msec を超えた。本剤の投与量が 6 mg 以下では QTc 延長はごくわずかであった。6 mg を超

える投与量を皮下投与してもさらなる臨床効果は得られないので、6 mg より高い投与量は推

奨されない。 QT/QTc 間隔を延長させる薬剤の中には、torsades de pointes の発現や突然死を引き起こすもの

がある。torsades de pointes と QT 延長の関連性は、延長作用が大きい場合（20 msec 以上）は非

常に明白であるが、延長作用が小さくてもリスクが高い場合もあり、また低カリウム血症、低

マグネシウム血症、徐脈のある患者や QTc 間隔を延長させる薬剤を併用している患者、先天

性 QT 間隔延長等の遺伝的素因のある患者でもその発現リスクが高まることが考えられる。市販前臨床試験では推奨用量範囲内の本剤の使用では torsades de pointes は認められなかったが、

使用経験が少ないためその発現リスクの上昇を否定することはできない。また、動悸や失神が

torsades de pointes の前兆である可能性も考えられている。上記のようなリスクファクターをもつ患者に本剤を投与する場合は十分注意することが望まし

い。

症候性低血圧：

ドパミン受容体作動薬は、特に投与量の増量中に起立性低血圧を発現することがある。更に、

パーキンソン病患者では起立動作に対する反応性が低下している場合がある。これらのことか

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CONFIDENTIAL - 9 -

ら、ドパミン受容体作動薬を服用しているパーキンソン病患者は、特に増量中は、起立性低血

圧の徴候、症状の観察を十分に行うことが必要であり、また患者にはそのリスクがあることを

説明しておく必要がある。本剤は収縮期血圧（SBP）及び拡張期血圧（DBP）を用量依存的に低下させる。この血圧低下

は用量依存的であり、SBP では 2 mg で平均 5 mmHg 低下と 10 mg で平均 16 mmHg 低下が、

DBP では 2 mg で平均 3 mmHg 低下と 10 mg で平均 8 mmHg 低下が認められた。投与 10 分後か

ら血圧変化が認められ、投与約 20 分後に大に達した後、少なくとも投与 90 分後まで持続し

た。医療機関において本剤の増量中に経時的に血圧を測定したところ、収縮期起立性低血圧

（20 mmHg 以上低下）発現頻度の上昇が認められた（投与前の 4%に対し投与後では 18%）。

少数名ではあるが、本剤皮下投与後に重度の収縮期起立性低血圧（30 mmHg 以上低下かつ

SBP≦90 mmHg）が発現した。進行期パーキンソン病患者における本剤の臨床試験で、550 名中 59 名（11%）に起立性低血圧、

低血圧及び失神が発現した。これらの有害事象のうち、重篤なものは 4 名（1%未満）で、10名（2%）が投与中止に至った。投与開始時やその後の長期投与期間中にも、時期を問わず発

現している。血圧低下が、その他に認められた重要な有害事象（転倒等）に関与しているのか

どうかは不明である。アルコール、降圧剤、血管拡張剤（特に硝酸塩）との併用によって、本剤が血圧に及ぼす影響

が増大する可能性がある。本剤投与中はアルコール摂取を避け、降圧剤や血管拡張剤と併用す

る必要のある場合は特に注意すること。（「使用上の注意：薬物相互作用」及び「患者への注

意事項」の項参照）

転倒：

パーキンソン病患者はもともと姿勢反射障害がある上に、患者によっては自律神経症状もあり、

また、抗パーキンソン病薬の降圧作用に起因する失神により転倒するリスクが高い。本剤皮下

投与によって血圧低下と運動量の変化が同時に起きることにより転倒のリスクが高まるおそれ

がある。（注意：症候性低血圧及び使用上の注意：ジスキネジー）臨床試験では 30%の患者で転倒と考えられる事象が報告され、約 5%が重篤な有害事象と判断

された。しかしながら、これらのデータは対照群を置かない非盲検試験で得られたものであり、

また進行期パーキンソン病患者での転倒の発現率が不明であることから、本剤との関連性を正

確に評価することはできなかった。

幻覚／精神病様行動：臨床試験中に、幻覚が 14%の患者に発現した。あるプラセボ対象二重盲検比較試験において、

幻覚あるいは錯乱が本剤投与群の 10%に発現し、プラセボ投与群では 0%であった。幻覚によ

り本剤の投与が 1％の患者で中止された。市販後からの報告において、本剤の投与開始あるいは増量後に重度の精神病様行動を含む精神

症状や行動異常が新規発現する、あるいは悪化する可能性が示された。他の抗パーキンソン病

薬も、思考や行動に関して似たような作用を持ちうる。この異常な思考や行動は様々な徴候

（妄想念慮、妄想、幻覚、錯乱、失見当識、攻撃的行動、激越、譫妄）として認められる。精神病性障害を有する患者は精神病が悪化するリスクがあるので、通常は本剤を使用すべきで

はない。また、一部の抗精神病薬はパーキンソン病の症状を悪化させる、あるいは本剤の効果

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CONFIDENTIAL - 10 -

を減弱させる可能性がある。（「使用上の注意：薬物相互作用：ドパミンアゴニスト」の項参

照）

日常生活動作中の突発性睡眠：

本剤を皮下注射している患者が、日常生活において眠気の前兆なしに突然眠り込んだという文

献報告がある。本剤による傾眠が多いのは明らかであるが、日常生活動作中の突発性睡眠が起

きる場合には、患者から特に報告がなくても必ず先行する眠気があると専門医の多くが考えて

いる。本剤の使用開始後かなり経過してから発現することもあるので、眠気や傾眠状態につい

て継続的に患者を観察すること。また、患者は特定の動作中における傾眠状態や眠気について、

直接質問を受けるまで気がついていない場合がある、ということに留意すること。本剤の投与を開始する前に、傾眠が発現することがあるという可能性について患者に注意し、

特に併用している鎮静剤、睡眠障害の有無など、本剤投与によりリスクが増大する可能性があ

るファクターについて確認すること。著しい日中の眠気、あるいは能動的な動作（会話、食事

等）中に突発性睡眠が発現した患者については、通常は本剤の使用を中止すること。本剤を継

続する場合には、車の運転や、その他の危険性がある活動を避けるよう、患者に指導する。減

量により日常生活動作中の突発性睡眠が改善できるかどうかについては、十分な情報はない。

冠動脈系有害事象：

臨床試験中、本剤を投与した患者の 4%に狭心症、心筋梗塞、心停止及び突然死が発現した。

狭心症、心筋梗塞は本剤投与後短時間（2 時間以内）で発現したのに対し、心停止及び突然死

は、本剤投与との時間的関連性は認められなかった。本剤は安静時の SBP、DBP を低下させる

が、それ自体、冠状動脈（及び脳）の虚血状態を悪化させるおそれがある。心臓血管系及び脳

血管系疾患の患者に本剤を投与する場合は特に注意が必要で、冠状動脈虚血や脳虚血の徴候、

症状が認められた場合には、投与継続するか否か慎重に再検討すること。

硫酸塩によるアレルギー：

本剤は、一部の患者においてアナフィラキシー症状や、生命にかかわる、又はそれに準じて重

篤な喘息発作等のアレルギー反応を引き起こす可能性がある亜硫酸塩（ピロ亜硫酸ナトリウ

ム）を含有している。一般に、硫酸塩に対する過敏性の有病率は不明であるが、低いと推察さ

れる。硫酸塩に対する過敏性反応の頻度は、喘息患者で高い傾向がある。

注射部位反応：

臨床試験で本剤の皮下注射を受けた 550 名のうち 26%の患者が、挫傷（16%）、肉芽腫

（4%）、そう痒症（2%）等の注射部位反応を訴えた。比較試験での本剤注射の例数は少ない

（患者総数、患者一人あたりの総投与数とも）ものの、比較試験中の本剤投与による注射部位

反応の報告数は、プラセボと同程度であった。

薬物乱用の危険性：

他の国々でパーキンソン病患者による本剤乱用の報告がまれにある。投与頻度が高くなってい

き、幻覚、ジスキネジー、異常行動に至るのが特徴である。これらの患者にはリビドー亢進を

伴う精神性的刺激がもともとあるものと考えられる。運動兆候に対して多すぎる使用といった

本剤乱用の徴候が認められないかどうか、注意して観察すること。

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使用上の注意：

ジスキネジー：

本剤によりジスキネジー又はジスキネジーの悪化が起きることがある。臨床試験ではジスキネ

ジー又はジスキネジーの悪化が 24%で報告された。2%の患者がジスキネジーのために試験を

中止した。

ドパミン受容体作動薬投与により報告されている事象：

本剤投与により下記の事象が発現したという報告はないが、これらは他のドパミン受容体作動

薬投与との因果関係があると報告されている。

退薬による異常高熱及び錯乱本剤の投与により発現したとの報告はないが、原因不明の悪性症候群に似た症候（体温上昇、

筋固縮、意識低下、自律神経障害等）が抗パーキンソン病薬の急激な減量、中止、変更で報告

されている。

線維化性の合併症後腹膜線維症、肺浸潤、胸水、胸膜肥厚及び心弁膜症が麦角系ドパミン受容体作動薬を投与し

た患者で報告されている。薬剤の投与を中止すれば、これらの有害事象は軽快することがある

が必ずしも完治はしない。これらの有害事象の発現には、投与薬剤の麦角構造が関係している

と考えられるが、非麦角系ドパミン受容体作動薬でも発現するかどうかは不明である。

悪性黒色腫疫学研究によると、パーキンソン病患者の悪性黒色腫発症リスクは、一般人口に比べて高い

（約 2～6 倍）。この増加がパーキンソン病自体によるものか、治療薬物等、他の因子が原因

であるのかは不明である。上記の理由で、本剤の投与にあたって、患者及び医師は、適応疾患を問わず、頻繁にかつ定期

的に黒色腫について確認することが望ましい。しかるべき資格を有する者（皮膚科医等）によ

る定期的皮膚検査を実施するのが理想的である。

持続勃起症：

本剤投与で持続性の有痛性勃起が発現することがある。臨床試験では 361 名中 3 名（1%未

満）に有痛性勃起が認められ、1 名は投与を中止した。臨床試験では外科処置を要した患者は

認められなかったが、重症の場合には外科処置が必要となることもある。

肝障害：

軽度及び中等度の肝障害のある患者に本剤を投与する場合、Cmax 及び AUC が上昇するおそれ

があるので注意すること。重度の肝障害を有する患者を対象とした臨床試験は行われていない。

（「臨床薬理」及び「用法・用量」の項参照）腎障害：

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軽度及び中等度の腎障害のある患者に本剤を投与する場合、Cmax 及び AUC が上昇するおそれ

があるので開始用量を 1 mg にすること。重度の腎障害を有する患者を対象とした臨床試験は

行われていない。（「臨床薬理」及び「用法・用量」の項参照）

アルビノラットでの網膜病変：

ドパミン受容体作動薬を長期間投与したアルビノラットに網膜変性が認められている（主に 2年間の癌原性試験期間中）。この病変はアルビノラットを用いたより短期間の強照度下の試験

でも認められている。アルビノマウスでの 2 年間の発癌性試験や、ラット及びサルでの 1 年間

の試験ではこのような変化は認められていない。本剤に関して発癌性試験は行われていないが、

作用機序を考慮すると同様の毒性が発現する可能性があるかもしれない。ヒトへの影響は確認

されていないが、脊椎動物に一般的にみられる網膜障害のメカニズムの崩壊（例えば光照射に

よる桿体細胞の離脱）が関わっている可能性もあることから、無視することはできない。患者への注意事項：

本剤は皮下注射だけを目的としたものであり、静脈内注射してはならない。患者並びに介護者

には添付の患者用説明書並びにペン型インジェクターの使用説明書を読んでもらうこと。患者

には本剤を処方通りに正しく使用するよう指導すること。医療監督者のいない状況で本剤を使

用することになる患者や介護者には、医師その他適切な資格を有する医療従事者が製品の適切

な使用に関する指導を行い、初回投与は観察下で行うこと。中でもペン型インジェクターの使い方については次の 2 点に特に注意して詳細な指導を行うこ

と：1）薬剤の投与量は mg ではなく mL で示されることを患者が理解する必要がある。投与

量 1 mg の時の注射器の表示は 1.0 mL ではなく、0.1 mL であることに特に注意喚起すること

（1.0 mL は投与量が 10 mg となる）。処方量が 1 mg である場合、生命にかかわる過量投与が

起きるのを防ぐために、患者並びに介護者にはこの区別を理解させることが重要である。2）カートリッジに入っている薬液量が不足している場合でも、目盛を維持用量に合わせることは

可能であることを、患者並びに介護者に説明すること。この場合、その回の注射では維持用量

の一部が投与されることになり、不足分の用量が注射器の窓に表示される。正しい維持用量全

量を投与するためには、カートリッジを新しいものに交換し、不足分の用量に目盛を正確に合

わせる必要がある。このような状況は可能な限り避けるべきで、患者並びに介護者には、カー

トリッジには 1 回分の維持用量を投与するだけの薬液が残っていない可能性があることを説明

しておくこと（例えば、残量が不足していたらカートリッジを取り替えられるように、患者や

介護者にカートリッジ 1 本で何回注射したか記録をとっておくよう勧めるなど）。注射部位を変えながら適切に消毒を行って投与するよう患者に指導すること。

患者には、幻覚その他の精神病様行動の徴候が起こる可能性があることを説明すること。また、

患者が精神病を有している場合には、悪化のリスクがあるので通常本剤を使用すべきではない

こと、多くの抗精神病薬は本剤の作用を減弱させる可能性があることも説明すること。起立性低血圧が起こる可能性があり、浮動性めまい、嘔気、失神、ときに発汗等の症状が伴う

場合もあることを、患者に説明すること。低血圧や起立性症状は投与開始時もしくは時期を問

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わず用量増量時の発現が多い（数ヶ月間の投与後に発現した複数の症例が認められている）。

従って、（特に長時間）座ったり横になったりしていた後や、特に本剤使用開始直後には、急

に立ち上がらないよう患者に注意喚起すること。アルコール、降圧剤、血管拡張剤は本剤の降

圧作用を増強させることがある（「注意：症候性血圧低下」、「注意：薬物相互作用」の項参

照）。本剤には傾眠や日常生活動作中の突発性睡眠の可能性などの鎮静作用があることを患者に注意

喚起すること。傾眠はしばしば見られる有害事象で、重大な結果をもたらすことがあるので、

本剤の使用経験を十分に積んで精神／運動能力に影響するかどうか正しく判断できるまでは、

患者は車の運転その他危険を伴う作業は行わないこと。本剤による治療中のどの時点において

も、傾眠が強くなったり、日常生活動作中（テレビを観ているとき、車に同乗しているとき

等）に眠り込んでしまったりした場合には、医師に相談するまでは車の運転その他危険を伴う

作業はしないよう、患者に説明すること。相加作用が起きる可能性あることから、他の鎮静剤

を服用していたり飲酒習慣のある患者には注意を促すこと。本剤の生殖能及び胚・胎児発生への影響については試験が行われていないので、妊娠した場合

や妊娠を考えている場合は、その旨を医師に伝えるよう患者に指導すること（「使用上の注

意：妊婦への投与」の項参照）。本剤は乳汁中に排泄される可能性があるので、授乳を考える場合には医師に伝えるよう指導す

ること。パーキンソン病治療に使用される中枢性ドパミン作動薬（本剤を含む）を１剤もしくは複数使

用中に、賭博への強い衝動、過剰な性的衝動やその他の強い衝動が起こり、その衝動をコント

ロールできない例が報告されている。薬剤がこれらの事象を引き起こすのかどうかは証明され

ていないが、これらの衝動は、薬剤の減量または中止により、いくつかの症例で回復したと報

告されている。医師は、本剤使用中に、賭博の衝動、性的衝動の増強、あるいはその他の衝動

が新たに発現したか、または増悪したかについて、患者に確認する必要がある。患者は、本剤

使用中に上記のような衝動が新たに発現または増悪した場合は、医師に知らせる必要がある。

患者が本剤使用中に、このような衝動を発現した場合には、医師は、薬剤の減量または投与中

止を考慮する必要がある。まれに乱用（処方された投与回数を著しく上回る本剤の使用）の報告がある。本剤の乱用によ

り不適切な性行動が起きることがある。薬物相互作用：

5HT3拮抗剤：本剤とオンダンセトロンとの併用で著しい血圧低下及び意識消失が報告されているので、5HT3

拮抗剤（オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン

等）とは併用しないこと。（「禁忌」の項参照）

降圧剤と血管拡張剤：降圧剤又は血管拡張剤を併用している患者（n=94）のほうが併用していない患者（n=456)より

も、以下に記載する事象の発現率が高かった：「低血圧」10% vs 4%、「心筋梗塞」3% vs 1%、

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重篤な「肺炎」5% vs 3%、重篤な「転倒」9% vs 3%、「骨及び関節損傷」6% vs 2%。多くの事

象について発症機序は不明であるが、低血圧の悪化によるものかもしれない。（「注意：症候

性低血圧」の項参照）

ドパミン拮抗薬：アポモルヒネはドパミン受容体作動薬であり、抗精神病薬（フェノチアジン、ブチロフェノン、

チオキサンチン）、メトクロプラミド等のドパミン拮抗薬は本剤の有効性を減弱させることが

ある。抗精神病薬の投与を行っている精神疾患患者には、有益性がリスクを上回ると判断され

る場合のみドパミン受容体作動薬を投与すること。

QT／QTc 間隔を延長させる薬剤：本剤と QT／QTc 間隔を延長させる薬剤とを併用する場合には、十分注意すること。（「QT注意：延長及び催不整脈作用の可能性」の項参照）

薬剤／臨床検査との相互作用：本剤と臨床検査との間で相互作用は認められていない。

癌原性、変異原性、遺伝毒性：

本剤の癌原性試験は行われていない。細菌を用いた in vitro Ames 試験並びに in vitro マウスリンフォーマ試験において、本剤には変異

原性があることが確認されている。また、ヒトリンパ球細胞を用いた in vitro 染色体異常試験

及び in vitro マウスリンフォーマ試験において、染色体異常が認められた。マウスでの小核試

験では異常は認められなかった。雄ラットでの受胎能試験において、2 mg/kg（mg/m2換算で大推奨用量の 0.6 倍）の皮下投与

で授精能への影響が認められたという論文報告がある。カニクイザルでの 39 週の試験では、

1.0 mg/kg 及び 1.5 mg/kg（mg/m2換算で大推奨用量の 0.6 倍及び 1 倍）の皮下投与で睾丸重量

の有意な低下が認められた。妊婦への投与：

プレグナンシーカテゴリーC：本剤について生殖発生毒性試験は行われていない。また、本剤を妊婦に投与した場合の胎児へ

の影響や生殖能力に対する影響は不明である。妊婦への投与は、本剤投与の必要性が明白な場

合に限る。授乳婦への投与：

アポモルヒネのヒト乳汁中への移行は不明である。薬剤の多くは乳汁中に移行すること、また

乳児では本剤により重篤な副作用が発現するおそれがあることから、母親に対する本剤の重要

性を考慮して、授乳を止めるか投薬を中止するかを決めること。小児への投与：

小児に対する安全性及び有効性は確立されていない。

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CONFIDENTIAL - 15 -

高齢者への投与：

臨床試験において、65 歳未満の患者は 239 名、65 歳以上は 311 名であった。有害事象の発現

率は高齢者と非高齢者でほぼ同様（90% vs 87%）であったが、高齢者において錯乱及び幻覚の

発現が多かった。また、重篤な有害事象（生命にかかわる事象、入院又は後遺症が残るような

重篤な事象）も高齢者に多く認められた（27% vs 17%）。転倒（骨及び関節の損傷）、心血管

系・呼吸器系・消化器系の有害事象も高齢者に多く認められた。高齢者のほうが、有害事象が

原因で本剤投与を中止することが多かった（29% vs 21%）。有害事象：

比較試験における有害事象発現率：レボドパと他の抗パーキンソン薬とを併用しているパーキンソン病患者 550 名に本剤が投与さ

れた。患者の 86%がドパミン受容体作動薬を併用していた。すべての患者で、本剤投与開始前

に運動合併症（オフ現象）が認められた。有害事象は治験担当医が各自の用語で記録した。推

定発現率を意味あるものにするため、類似した事象は MedDRA の標準分類を用いてまとめた。比較試験でも多く見られた有害事象はあくび、ジスキネジー、嘔気・嘔吐、傾眠、浮動性め

まい、鼻漏、幻覚、浮腫、胸痛、発汗増加、潮紅、蒼白であった。無作為化比較試験のうち本剤での有害事象がも多かったのは、アポモルヒネ未使用のパーキ

ンソン病患者に長 4 週間投与した多施設共同プラセボ対照無作為化並行群間比較試験であっ

た（表 1）。この試験における本剤の投与量は 2～10 mg で、個々の患者のレボドパ通常量で

の効果と同程度に症状のコントロールができる量とした。処方に当たっては、この表に示す数

値は患者背景その他要因が治験とは異なる医療現場での有害事象発現を予測するために用いる

ことは出来ないということを認識しておくこと。同様に、ここに示した発現頻度は、異なる治

療法、用法、別の治験医による別の臨床試験での数値と比較することは出来ない。しかし、こ

こに示す数値は試験参加集団における有害事象発現率への薬剤性及び非薬剤性要因の相対的な

関与を推定する上での何らかの基準となることは確かである。

表 1 2 名以上に発現した有害事象一覧アポモルヒネプラセボ

n=20 n=9 有害事象 N % N %

何らかの副作用 17 85 8 89 あくび 8 40 0 0 ジスキネジー 7 35 1 11 眠気もしくは傾眠 7 35 0 0 嘔気・嘔吐 6 30 1 11 浮動性めまいもしくは体位性めまい 4 20 0 0 鼻漏 4 20 0 0 胸痛・胸部圧迫感・狭心症 3 15 1 11 幻覚もしくは錯乱 2 10 0 0 四肢の浮腫・腫脹 2 10 0 0

全フェーズ II／III 臨床試験中に認められたその他の有害事象：本剤は 550 名に投与され、うち 89%が少なくともひとつの有害事象を経験した。表 1 に示した

ものの他にも多かった有害事象（少なくとも 5%以上の患者に認められ治験薬と関連がある

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と考えられる有害事象）は、発現頻度の高い順に、注射部位反応、転倒、関節痛、不眠、頭痛、

うつ病、尿路感染、不安、うっ血性心不全、四肢疼痛、背部痛、パーキンソン病悪化、肺炎、

錯乱、発汗増加、呼吸困難、疲労、斑状出血、便秘、下痢、脱力、脱水であった。市販後に認められた事象

臨床試験で報告されている有害事象に加えて、パーキンソン病患者における本剤の市販後使用

成績調査において以下の有害事象が確認されたが、不確定な対象集団による自発報告であるた

め、発現率や本剤との因果関係を正確に把握することは困難である。次の精神障害が報告され

ている：衝動制御障害、病的賭博、リビドー亢進（性欲過剰を含む）。薬物乱用及び依存：

薬物乱用の危険性：

オフ現象が頻繁に起きる場合に、すべてのオフ現象についてすべての症状を回避しようとする

意図での本剤使用が、本剤乱用（処方された頻度を超える増量）の動機としてまれに報告され

ている。本剤乱用のもうひとつの動機として、陰茎勃起刺激及びリビドー亢進に関連する精神

性的反応がまれに報告されている。過剰使用の男性で報告されている有害事象は、頻繁な陰茎

勃起、非定型的性行動、リビドー亢進、ジスキネジー、激越、錯乱、うつ病等である。進行期

パーキンソン病と関連するオン-オフ現象又はウェアリングオフ現象がみられる患者で、オフ

状態の急性期（レスキュー）治療として本剤を投与時の依存性発現の可能性について評価する

ための試験は実施されていない。過量投与：

間歇投与： 62 歳の男性に誤って 25 mg を皮下投与した過量投与例が報告されている（Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (1990), Vol. 53, pp. 96-102）。この患者は投与 3 分後に悪心を催し、

20 分間意識が消失した。その後意識は回復し、心拍数 40 回/分、仰臥位血圧 90/50 であった。1時間以内に症状は完全に回復した。用法・用量：

混乱を防ぐため、本剤の処方は常に mL 表示で行うこと。0.6 mL（6 mg）以上の用量は推奨し

ない。患者及び介護者には投与準備並びに注射の方法を詳しく指導し、特にペン型インジェク

ターを正しく使用するよう注意すること（「使用上の注意：患者への注意事項」の項参照）。本剤は皮下注射専用である。本剤投与の開始に際しては必ず制吐剤を併用すること（「注意：

嘔気・嘔吐」の項参照）。試験では殆どが制吐剤として trimethobenzamide を使用しており、原

則として同剤を使用すること。本剤の投与開始 3 日前から trimethobenzamide（900 mg／日）を

投与し、少なくとも 2 ヶ月間は続けること。本剤とオンダンセトロンとの併用で著しい低血圧並びに意識消失が報告されていることから、

本剤と 5HT3 拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、

アロセトロン等）とは併用しないこと（「禁忌」の項参照）。本剤の投与は 0.2 mL（2 mg）から開始し、有効性、忍容性に基づいて、以下の手順で大推

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奨用量である 0.6 mL（6 mg）まで漸増すること。医療従事者が血圧の推移をチェックできる環境で、オフ状態にある患者に 0.2 mL（2 mg）の試

験投与を行う。投与前、投与 20 分後、40 分後、60 分後に臥位血圧及び立位血圧を測定する。

この試験投与量で臨床的に重大な起立性低血圧がおきた患者は本剤による治療に適していない

とみなされる。0.2 mL（2 mg）で忍容性があり、有効性が認められた場合は、開始用量は 0.2 mL（2 mg）とし、オフ現象がおきたときに頓用する。投与量は必要に応じて数日おきに 0.1 mL（1 mg）ずつ、外来で増量可能である。このほかには、忍容性が認められた用量（0.3 mL もしくは 0.4 mL）を観察下での試験用量と

して定め、次にその試験用量より 0.1 mL（1 mg）少ない用量を用いて外来での投与試験（定期

的に有効性、忍容性の両方を評価する）を開始するというのが用量決定の一般指針である（下

記に詳しく述べる）。 0.2 mL（2 mg）で忍容性には問題ないが有効性が認められなかった患者については、次に発現

したオフ症状に対し 0.4 mL（4 mg）を投与してもよい。但し、初回用量 0.2 mL（2 mg）投与

から 2 時間以上経過してから実施する。投与前、投与 20 分後、40 分後、60 分後に臥位血圧及

び立位血圧を測定する。0.4 mL（4 mg）で忍容性がみられた場合、開始用量は 0.3 mL（3 mg）とし、オフ現象がおきたときに頓用する。投与量は必要に応じて数日おきに 0.1 mL（1 mg）ず

つ、外来治療で増量可能である。0.4 mL（4 mg）で忍容性に問題がある場合は、次に発現した

オフ現象に対し 0.3 mL（3 mg）を投与してもよいが、0.4 mL（4 mg）の投与から 2 時間以上経

過してからでなければならない。投与前、投与 20 分後、40 分後、60 分後に臥位血圧及び立位

血圧を測定する。0.3 mL（3 mg）で忍容性がみられた場合、開始用量は 0.2 mL（2 mg）とし、

オフ現象がおきたときに頓用する。必要に応じ、また 0.2 mL（2 mg）で忍容性に問題ない場合

には、投与量は数日経過した後 0.3 mL（3 mg）にまで増量出来る。そのような患者の場合、外

来治療では通常 0.4 mL（4 mg）まで増量してはならない。本剤の開発プログラムで試験を行った患者の殆どは 0.3～0.6 mL（3～6 mg）で効果があった、

比較試験では 0.6 mL（6 mg）を超える用量で有効性が増大したというエビデンスはないので、

0.6 mL（6 mg）を超える用量での投与は推奨できない。開発段階での平均投与回数は 1 日 3 回

で、1 回に 0.6 mL（6 mg）を超える用量の投与、1 日 6 回以上の投与、1 日合計投与量で 2.0 mL（20 mg）を超える投与の経験は、非常に少ない。特定のオフ現象に対して本剤を 1 回投与して効果がなかった場合、そのオフ現象にもう一度投

与してはならない。1 回のオフ現象に対する再投与の効果についての系統的試験は行われてお

らず、再投与の安全性は明らかにされていない。本剤による治療が一定期間（1 週間）以上中断された場合は、0.2 mL（2 mg）から投与を再開

し、有効用量まで漸増していくこと。軽度もしくは中等度の肝障害のある患者に投与する場合は Cmax及び AUC の上昇に注意するこ

と（「臨床薬理」並びに「使用上の注意」の項参照）。軽度もしくは中等度の腎障害のある患者に投与する場合は、試験用量、開始用量を 0.1 mL（1

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mg）に減量すること（「臨床薬理」並びに「使用上の注意」の項参照）。患者には「患者への説明書」の記載に従って本剤を投与するよう指導すること。包装：

アポモルヒネ塩酸塩を含有する APOKYNTM（10 mg/mL）は、無色澄明の無菌溶液で、3 mLカ

ートリッジで販売されている。3 mL のガラス製カートリッジは再使用可能な複数回投与用ペ

ン型インジェクターとともに使用する。このペン型インジェクターを用いると 0.02 mL ずつ増

量しながら 1.0 mL まで投与出来る。ペン型インジェクターは１パッケージに、注射針 6 本と

持ち運び用ケースが付属している。 3 mLカートリッジ： NDC 15054-0211-5 3 mLカートリッジ 5 本入りカートン製造元： Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co., KG, 88212 Ravensburg, Germany ペン型インジェクター：製造元： Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, NU 07417 または

Becton Dickinson Europe, 11 Rue Aristide Berges, B.P.4, 38800 Le Pont-De-Claix, France

25℃（77゜F）で保存のこと。旅行する場合は 15～30℃（59～86゜F）に温度を保つこと。（USP における管理室温の項参照）

IPSEN 配布元：Tercica, Inc. a subsidiary of the Ipsen Group, Brisbane, CA 94005 2010 年 7 月改定

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1.6.3 英国の APO-goⓇ添付文書（邦訳）

APO-go Pen 10 mg/ml 注射用溶液

1. 医薬品の名称 APO-go PEN 10 mg/ml 注射液＊ * 本文中での略称は APO-go® Pen とする。 2. 定性的及び定量的組成

1 ml 中にアポモルヒネ塩酸塩 10 mg を含有する。添加物の全リストは、6.1 項を参照のこと。

3. 剤型

本剤は、無色澄明の注射液である。 4. 臨床成績 4.1 効能・効果

レボドパ及び／又は他の経口ドパミン受容体作動薬を服用しているにもかかわらず持続し

ているパーキンソン病の患者における運動合併症（オンオフ現象）の治療 4.2 用法・用量

APO-go Pen 10 mg/ml 注射液は、間歇注射による皮下投与用である。用量成人用法対象患者について：本剤を使用する患者は、自らのオフ症状発現を認識して、必要時に自分で注射可能、又は

介護者が注射可能な患者とする。投与開始前に、ドンペリドン投与（通常 60 mg／日）を 2 日以上行っていることが必須で

ある。本剤の投与は、専門の医療機関で開始すること。投与は、パーキンソン病の治療経験があ

る医師（神経科医等）による監督下で行うこと。ドパミン受容体作動薬との併用の有無に

かかわらず、APO-go 投与開始前に患者へのレボドパ投与を適化する必要がある。閾値用量の決定：患者ごとの至適用量は、以下のような漸増法により決定する。アポモルヒネ塩酸塩 1 mg（0.1 ml：約 15～20 μg/kg）を患者のオフ時に皮下注射し、運動

機能改善効果を 30 分間観察する。効果がみられないか不十分な場合には、2 回目の用量としてアポモルヒネ塩酸塩 2 mg（0.2 ml）を皮下注射し、更に 30 分間観察を行う。

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投与量の増量は、次の注射との間隔を 40 分以上あけて、十分な運動機能改善効果が得ら

れるまで行う。投与法の確立：至適用量が決まったら、オフ症状発現時に、下腹部又は大腿部外側に単回皮下注射により

投与する。同一人でも注射部位により吸収に差が生ずることがあるので、本剤に対する反

応性を評価するため、投与後 1 時間患者の観察を行うこと。患者の反応性により、投与量

の変更も可能である。本剤の至適用量は個人間で差があるが、各患者について、いったん確立したら比較的一定

量で保つ。投与継続にあたっての注意：本剤の 1 日量は患者間で大きな差があるが、通常は、3～30 mg の範囲内で、1 日に 1～10回、時には 12 回頓用する。本剤の 1 日量は 100 mg を超えず、1 回の注射では 10 mg を超えないことが望ましい。臨床試験では、レボドパの用量をある程度減量することが可能な症例が多かった。但し、

これには患者間で大きな差があるので、経験のある医師の指導下で注意深く実施していく

必要がある。投与法をいったん確立したら、患者によってはドンペリドンの投与を徐々に減らしていく

ことが可能であるが、嘔吐も低血圧もなく投与を中止することができる患者は少数である。小児等への投与：本剤の 18 歳未満の患者への投与は禁忌である（4.3 項参照）。高齢者への投与：パーキンソン病患者集団のうち高齢者の数は非常に多く、本剤の臨床試験の対象患者でも

高齢者は高い割合を占めている。本剤を投与する高齢患者の管理は、若年患者の場合と同

様である。腎機能障害：腎機能障害患者では、成人及び高齢者で推奨されている投与方法に準じる（4.4 項参照）。

4.3 禁忌

呼吸抑制、認知症、精神病、肝機能不全患者に本剤を投与してはならない。レボドパ服用後のオン状態で重篤なジスキネジー又はジストニーが発現する患者への本剤

の投与は避けること。アポモルヒネ又は本剤の添加物に対して過敏症を示すことが明らかな患者に本剤を投与し

てはならない。本剤の 18 歳未満の患者への投与は禁忌である。

4.4 警告・使用上の注意

腎疾患、肺疾患、又は循環器系疾患がある患者及び悪心・嘔吐を発現しやすい患者に本剤

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を投与する場合は十分注意すること。高齢や体力の低下した患者では、投与開始時には特に注意することが望ましい。ドンペリドンによる前処置を行った場合でも、本剤投与が低血圧を誘発することがあるの

で、心疾患を合併している患者、又は降圧剤等の血管作動性薬剤を投与している患者、特

に起立性低血圧を合併している患者では、慎重に投与すること。本剤は、特に高用量で投与した場合、QT 間隔を延長させる可能性があるので、torsades de pointes 型不整脈のリスクがある患者には、慎重に投与すること。本剤投与により、注射部位反応が発現する。これは、注射部位を変えていくことにより、

又は結節及び硬結部分に（使用可能ならば）超音波をあてることによって軽減できること

がある。本剤は、まれに重篤なアレルギー反応及び気管支痙攣を起こすことがある重亜硫酸ナトリ

ウムを含有している。本剤を投与した患者で、溶血性貧血及び血小板減少症が報告されている。レボドパと本剤

を併用する場合には、定期的に血液検査を行うこと。本剤と他の薬剤、特に治療域が狭い薬剤との併用は注意することが望ましい（4.5項参

照）。多くの進行期パーキンソン病患者で精神障害がみられる。一部の患者では本剤投与により

神経精神障害が悪化することが示されている。これらの患者への本剤投与は、特に慎重に行うこと。特にパーキンソン病患者では、本剤投与により傾眠がみられており、また他のドパミン受

容体作動薬により突発性睡眠が発現することがある。患者にこのことを伝え、本剤投与中

の車の運転、機械の操作には注意するよう説明すること。傾眠の既往がある患者は車の運

転、機械の操作をしないようにすること。更に、減量又は投与中止が検討される場合もあ

る。パーキンソン病治療のため本剤等のドパミン受容体作動薬を投与した患者で、病的賭博、

リビドー亢進、性欲過剰が報告されている。 4.5 他の薬剤との相互作用及びその他の相互作用

本剤を投与する患者はほとんど、他のパーキンソン病治療薬を併用している。本剤投与開

始時には、異常な副作用又は作用増強の徴候がみられないか患者をモニターする必要があ

る。神経遮断剤を本剤と併用した場合に、拮抗作用を示すことがある。クロザピンと本剤との

間で相互作用が起きる可能性があるが、クロザピンは精神症状の合併を軽減する目的で投

与されることもある。本剤が他剤の血漿中濃度に及ぼしうる影響については、確認されていない。したがって、

本剤と他の薬剤、特に治療域が狭い薬剤とは、注意して併用することが望ましい。

降圧・強心剤本剤はドンペリドンとの併用の場合でも、これらの薬剤の降圧作用を増強することがある

（4.4 項参照）。本剤と QT 間隔を延長させることが明らかな薬剤との併用は避けるのが望ましい。

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4.6 妊婦、授乳婦への投与妊婦での本剤使用経験はない。動物での生殖発生毒性試験で催奇形性は認められていないが、ラットに投与した場合、母

体に対して毒性がある用量で出生児に呼吸障害が発現することがある。ヒトでのリスクの

可能性については不明である。5.3 項参照。投与が必要であることが明らかな場合を除いて、本剤を妊娠中に投与してはならない。本剤の母乳への移行については不明である。授乳の継続／中止又は本剤の継続／中止につ

いては、小児への授乳の有益性と女性患者に対する本剤の有益性とを考慮に入れて決定す

ること。 4.7 運転能力及び機械操作能力への影響本剤使用中に傾眠が認められる患者には、傾眠症状が出なくなるまで、車の運転や、覚醒

低下が自分自身や他の人々を重篤な損傷、死亡のリスクにさらすことになるような活動

（機械の操作等）に従事することを控えるように注意すること（4.4項参照）。 4.8 副作用

非常に高頻度：Very common（>1/10）高頻度：Common（>1/100～<1/10）ときに：Uncommon（>1/1,000～<1/100）非常にまれに：Very rare（<1/10,000）不明（現在までのデータからでは推定できない）血液及びリンパ系障害ときに：本剤を投与した患者で、溶血性貧血及び血小板減少症が報告されている。まれに：本剤投与中に好酸球増加症がまれに発現している。免疫系障害まれに：ピロ亜硫酸ナトリウムを含有しているため、アレルギー反応（アナフィラキシー、気管支

痙攣等）が発現することがある。精神障害高頻度：パーキンソン病患者では精神障害の発現頻度が高いため、本剤投与にあたっては特に注意

すること。本剤投与中に精神障害（一過性で軽度の錯乱、幻視等）が発現している。不明：パーキンソン病治療のため本剤等のドパミン受容体作動薬を、特に高用量で投与した患者

は、病的賭博、リビドー亢進、性欲過剰の徴候を示すことが報告されているが、それらは

通常、減量又は投与中止によって改善される。

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神経系障害高頻度：本剤の投与開始時に、投与毎に一過性の鎮静が発現することがあるが、通常 2、3 週後に消失する。本剤投与と傾眠の間には関連性がある。浮動性めまい／頭部ふらふら感も報告されている。ときに：本剤は「オン」時にジスキネジーを誘発することがあるが、患者によっては重篤な場合

があり、また一部の患者では投与中止に至ることがある。血管障害ときに：体位性低血圧がみられることがあるが低頻度で、通常は一過性である（4.4 項参照）。呼吸・胸郭・縦隔障害高頻度：本剤投与中にあくびが報告されている。ときに：呼吸困難が報告されている。胃腸障害高頻度：特に本剤の導入時に悪心、嘔吐が発現することがあるが、それは通常、ドンペリドンを投

与しなかったことによる（4.2 項参照）。皮膚及び皮下組織障害ときに：限局性及び全身性皮疹が報告されている。一般・全身障害および投与部位の状態非常に高頻度：ほとんどの患者で、特に継続使用により、皮下結節、硬結、紅斑、圧痛、脂肪織炎等の注

射部位反応がみられる。その他いろいろな局所反応（刺激、そう痒、挫傷、疼痛）が発現

することもある。ときに：注射部位壊死と潰瘍形成が報告されている。不明：末梢性浮腫が報告されている。臨床検査ときに：本剤投与患者でクームス試験陽性が報告されている。

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4.9 過量投与この投与経路での本剤の過量投与については、ほとんど臨床経験がない。過量投与の症状

の治療は経験的に、以下に記載の方法で行われる。激しい嘔吐はドンペリドンによる処置が有効な可能性がある。呼吸抑制はナロキソンによる処置が有効な可能性がある。低血圧：ベッドの足を高くする等の適切な処置をすること。徐脈はアトロピンによる処置が有効な可能性がある。

5. 薬効薬理 5.1 薬力学的特性

薬効分類：ドパミン受容体作動薬 ATC 分類：N04B C07 アポモルヒネはドパミン受容体を直接刺激する物質で、D1・D2 受容体両方の作動薬の特

性を持っており、レボドパとは輸送経路も代謝経路も異なる。無処置実験動物において、アポモルヒネの投与は黒質線条体細胞の発火率を抑制し、低用

量で自発運動（内因性ドパミン遊離のシナプス前抑制を表していると考えられる）を減少

させることがわかったが、パーキンソン病の運動障害に対する作用は、シナプス後受容体

を介すると考えられる。ヒトにおいてもこの二相性作用がみられる。 5.2 薬物動態学的特性

アポモルヒネの皮下投与後の動態は 2 コンパートメントモデルで表され、代謝半減期は 5（±1.1）分、消失半減期は 33（±3.9）分である。臨床反応は、髄液中のアポモルヒネ濃度

との相関性が高く、本剤の分布は 2 コンパートメントモデルでも良く表すことができる。

アポモルヒネは皮下組織から速やかにかつ完全に吸収される。このことは、臨床作用の速

やかな発現（4～12 分）と相関しており、そして本剤の臨床作用の持続時間が短い（約 1時間）のはクリアランスが速いことによって説明される。アポモルヒネは、全体の 10%以

上がグルクロン酸抱合及びスルホン化によって代謝される。他の経路は報告されていない。 5.3 非臨床安全性データ

反復皮下投与毒性試験の結果、製品概要要約の他の項に記載されている情報以外、ヒトに

対する危険性は特に認められていない。 in vitro 遺伝毒性試験で変異原性作用及び染色体異常誘発作用が示されたが、これはアポモ

ルヒネの酸化によって形成された生成物による可能性がも高い。しかし、これまでに実

施された in vivo 試験では、アポモルヒネの遺伝毒性は認められなかった。アポモルヒネのラットにおける生殖能に及ぼす影響について検討した。アポモルヒネはラ

ットにおいて催奇形性を示さなかったが、母体に対して毒性が発生する用量では、母動物

が世話をしなくなったり、出生児における呼吸障害発生の可能性が示唆された。がん原性試験は実施していない。

6. 組成・性状 6.1 添加物のリスト

ピロ亜硫酸ナトリウム（E222）

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濃塩酸（37%）（pH3.0～4.0 に調整するため）注射液

6.2 配合禁忌

配合試験を行っていないので、本剤を他の薬剤と混合してはならない。 6.3 使用期限

2 年開封後 48 時間

6.4 保管上の特別注意事項

25°C を超える温度で保管しないこと。保管にあたって別の容器に移さないこと。

6.5 容器の性質及び内容

カートリッジ APO-go Pen 10 mg/ml は使い捨ての複数回投与用ペン型注射器システムに、澄明な注射液

を含む透明ガラス製（タイプ I）カートリッジを組み込んでいる。ガラス製カートリッジ

の一端はブロモブチルゴム製ピストンで、もう一端はブロモブチルゴム／アルミニウムキ

ャップで密閉されている。 APO-go Pen 1 箱には、3 ml ペン 1、5、又は 10 本が入っている。ペン 1 本は注射液 3 ml を含有する。一部の地域では、ペン 5 本入り箱 5 個から成る 25 本入り大箱がある。すべてのパックサイズが上市されているわけではない。

6.6 廃棄及び他の取扱い上の特別注意事項

APO-go PEN 溶液が緑色に変わったら使用しないこと。使用開始から 48 時間を経過したペンは廃棄すること。（添付の図参照） APO-go® Pen 10 mg/ml 注射液アポモルヒネ塩酸塩（写真省略） 1）用量ダイヤル 2）密封包装された針 3）ペンの外側スリーブ（軸ざや） 4）膜 5）保護コーン* 6）針のプロテクター* 7）選択した用量を示す矢印 8）注射 1 回あたりの用量を示す数字（1～10 mg） 9）ペンに入っているアポモルヒネの総量を示すカートリッジ上の目盛(mg 表示）

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10）針* * このパックには、針は含まれておりません。長さ 12 mm未満、太さ 0.33 mm（29G）以

上の針を使用してください。インスリンペンでの使用が推奨されている針は APO-go® Pen で使用可能です。

APO-go PEN の使い方この取扱い説明書をよくお読みください。用量設定が終わるまで赤色のダイヤルを引かないでください（f 参照）。 (添付の図参照)

針を取り付ける (a) まず初めに、消毒綿と保護コーン（5 参照）をかぶせた状態の針を 1 本用意してくださ

い。箱からペンを取り出し、外側スリーブ（軸ざや）（3 参照）を取り外してくださ

い。（図省略）

(b) 消毒綿で膜（4 参照）を清拭してください。 (c) 針を保護しているコーンの紙（2 参照）をはがし、コーンを時計回りに回して膜にね

じこんでください。このようにすれば、針を確実に取り付けることができます。（図省略）注意点

図のように、ペンに対して針をまっすぐに取り付けることが重要です。針を斜めに取

り付けてしまうと、ペンから液が漏れてしまうことがあります。まっすぐにすれば、

針をしっかりと取り付けることができます。 (d) 保護用コーンを外しますが、捨てないでください。この段階では針のプロテクター（6

参照）を外さないでください。（図省略）

(e) ペンの外側スリーブを元の位置に戻してください。用量設定方法（添付の図参照） (f) 赤色の用量ダイヤル（1 参照）を押しながら、あなたが処方された用量を矢印が示す

まで、時計回りに回してください（7、8 参照）。そこまで回したら、赤色のダイヤル

を押すのをやめてください。これで用量がセットされ、次回の注射からはダイヤルを

セットし直す必要はありません。（図省略）重要；ダイヤルを回していて処方用量を過ぎてしまったら、また同じ用量に到達する

までそのまま押しながら同じ方向に回し続けてください。赤色の用量ダイヤルを引き

ながら回すことは絶対にしないでください。あなたが処方された用量が 2 mg 以下ならば、1 回目の注射の前にペンを「プライミン

グ」する必要があります。初の 2 mg 用量を紙の上に空けて廃棄してください。それ

から注射に必要な用量をセットし、通常の方法で注射してください（以下の「注射す

26


CONFIDENTIAL - 27 -

る」を参照）。初の必要用量が 2 mg 以上の場合は、ペンを「プライミング」する必

要はありません。注射する (添付の図参照) (g) 赤色の用量ダイヤルを大まで引き出してください。プランジャーに白で書かれた目

盛を見て、そこに見える一番大きい数字が予定用量になっていることを確認してから

注射してください。（図省略）

(h) 注射する部位の皮膚を消毒綿で清拭してください。ペンの外側スリーブを取り外してください。（図省略）

(i) 針のプロテクター（6 参照）を取り外してください。（図省略）

(j) 医師に指示された方法で、皮膚に針を挿入してください。（図省略）注射にあたっては、赤色の用量ダイヤルを完全に押し下げてください（親指で押すこ

とを推奨）。赤色の用量ダイヤルを十分に押し下げたら、三つ数えてから針を引き抜

いてください。 (k) 保護コーン（5 参照）を使って針を外し、廃棄してください。使用済みの針に保護コ

ーンをかぶせ、静かに押して元のようにします。しっかり固定したら、針を逆時計回

りにねじって外し、安全な場所に針を廃棄してください。（図省略）重要：針は 1 回しか使用することができません。

次回の注射の準備をする：次回の注射に十分な薬液量がカートリッジに残っているか確認してください（9 参照）。

残っている場合には、前回と同様の方法で新しい針を取り付けてください。（保護コーン

を捨ててしまわないように注意してください。）もう 1 回分の薬液量が残っていない場合には、新しいペンを用意してください。

後に、ペンの外側スリーブを元の位置に戻してください。 7. 販売承認取得者

Genus Pharmaceuticals Limited Park View House 65 London Road Newbury Berkshire RG14 1JN United Kingdom（アイルランド及び英国のみ） ITF Hellas S.A. Areos 103 & Agias Triados 36

27


CONFIDENTIAL - 28 -

17562 Palaio Faliro Athens Greece（ギリシャのみ） Britannia Pharmaceuticals Limited 41 - 51 Brighton Road Redhill Surrey RH1 6YS United Kingdom

8. 販売承認番号

PL 06831/0246 PA 1496/2/2

9. 承認取得日／承認更新日 1999 年 3 月 31 日／ 2009 年 7 月 27 日

10. 本文改訂日

2010 年 2 月

28

添付資料 1 米国の APOKYN®添付文書（原文）

29

M.W. 312.79

FDA Approved Labeling Text for NDA 021264 Dated 7/20/10

10 mg/mL

For Subcutaneous Use Only

Not for IV Use

Rx only

DESCRIPTION: APOKYN® (apomorphine hydrochloride, USP) is a non-ergoline dopamine

agonist. Apomorphine hydrochloride is chemically designated as 6aβ-Aporphine-10,11-diol

hydrochloride hemihydrate with a molecular formula of C17H17NO2 • HCl • 1/2H2O. Its structural

formula and molecular weight are:

Apomorphine hydrochloride appears as minute, white or grayish-white glistening crystals or as

white powder that is soluble in water at 80°C.

1

30


APOKYN® 10 mg/mL is a clear, colorless, sterile solution for subcutaneous injection and is

available in 3 mL cartridges. Each mL of solution contains 10 mg of apomorphine hydrochloride,

USP as apomorphine hydrochloride hemihydrate and 1 mg of sodium metabisulfite, NF in water

for injection, USP. In addition, each mL of solution may contain sodium hydroxide, NF and/or

hydrochloric acid, NF to adjust the pH of the solution and 5 mg/mL of benzyl alcohol, NF as a

preservative.

CLINICAL PHARMACOLOGY: Mechanism of Action: APOKYN is a non-ergoline dopamine

agonist with high in vitro binding affinity for the dopamine D4 receptor (Ki = 4.4 nM), moderate

affinity for the dopamine D2, D3, and D5 (Ki = 35-83, 26, and 15 nM, respectively), and adrenergic

α1D, α2B, α2C (Ki = 65, 66, and 36 nM, respectively) receptors, and low affinity for the dopamine

D1, serotonin 5HT1A, 5HT2A, 5HT2B, and 5HT2C (Ki = 370, 120, 120, 130, and 100 nM,

respectively) receptors. Apomorphine exhibits no affinity for the adrenergic β1 and β2 or histamine

H1 receptors (Ki > 10,000 nM).

The precise mechanism of action of APOKYN as a treatment for Parkinson’s disease is unknown,

although it is believed to be due to stimulation of post-synaptic dopamine D2-type receptors within

the caudate-putamen in the brain. Apomorphine has been shown to improve motor function in an

animal model of Parkinson’s disease. In particular, apomorphine attenuates the motor deficits

induced by lesions in the ascending nigrostriatal dopaminergic pathway with the neurotoxin

1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in primates.

2

31


Pharmacokinetics: Absorption: Apomorphine hydrochloride is a lipophilic compound that is

rapidly absorbed (time to peak concentration ranges from 10 to 60 minutes) following

subcutaneous administration into the abdominal wall. After subcutaneous administration,

apomorphine appears to have bioavailability equal to that of an intravenous administration.

Apomorphine exhibits linear pharmacokinetics over a dose range of 2 to 8 mg following a single

subcutaneous injection of apomorphine into the abdominal wall in patients with idiopathic

Parkinson’s disease.

Distribution: The plasma-to-whole blood apomorphine concentration ratio is equal to one. Mean

(range) apparent volume of distribution was 218 L (123 – 404 L). Maximum concentrations in

cerebrospinal fluid (CSF) are less than 10% of maximum plasma concentrations and occur 10 to

20 minutes later.

Metabolism and Elimination: The mean apparent clearance (range) is 223 L/hr (125 – 401 L/hr)

and the mean terminal elimination half-life is about 40 minutes (range about 30 to 60 minutes).

The route of metabolism in humans is not known. Potential routes of metabolism in humans

include sulfation, N-demethylation, glucuronidation and oxidation. In vitro, apomorphine

undergoes rapid autooxidation.

Special Populations: The clearance of apomorphine does not appear to be influenced by age,

3

32


gender, weight, duration of Parkinson’s disease, levodopa dose or duration of therapy.

Hepatic Impairment: In a study comparing subjects with hepatic impairment (moderately

impaired as determined by the Child-Pugh classification method) to healthy matched volunteers,

the AUC0-∞ and Cmax values were increased by approximately 10% and 25%, respectively,

following a single subcutaneous administration of apomorphine into the abdominal wall. Studies

in subjects with severe hepatic impairment have not been conducted (see PRECAUTIONS and

DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Renal Impairment: In a study comparing renally-impaired subjects (moderately impaired as

determined by estimated creatinine clearance) to healthy matched volunteers, the AUC0-∞ and

Cmax values were increased by approximately 16% and 50%, respectively, following a single

subcutaneous administration of apomorphine into the abdominal wall. The mean time to peak

concentrations and the mean terminal half-life of apomorphine were unaffected by the renal status

of the individual. Studies in subjects with severe renal impairment have not been conducted. The

starting dose for patients with mild or moderate renal impairment should be reduced (see

PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Drug-Drug Interactions: Carbidopa/levodopa: Levodopa pharmacokinetics were unchanged

when subcutaneous apomorphine and levodopa were co-administrated in patients. However, motor

response differences were significant. The threshold levodopa concentration necessary for an

improved motor response was reduced significantly, leading to an increased duration of effect

4

33


without a change in the maximal response to levodopa therapy.

Other Drugs Eliminated Via Hepatic Metabolism: Based upon an in vitro study, cytochrome

P450 enzymes play a minor role in the metabolism of apomorphine. In vitro studies have also

demonstrated that drug interactions are unlikely due to apomorphine acting as a substrate, an

inhibitor, or an inducer of cytochrome P450 enzymes.

COMT Interactions: A pharmacokinetic interaction of apomorphine with catechol-O-methyl

transferase (COMT) inhibitors or drugs metabolized by this route is unlikely since apomorphine

appears not to be metabolized by COMT.

Clinical Studies: The effectiveness of APOKYN in the acute symptomatic treatment of the

recurring episodes of hypomobility, “off” episodes (“end-of-dose wearing off” and unpredictable

“on/off” episodes), associated with advanced Parkinson’s disease was established in three

randomized, controlled trials. On average, patients participating in these trials had Parkinson’s

disease for 11.3 years and were being treated with L-dopa and at least one other agent, usually an

oral dopamine agonist. One of the three studies was conducted in patients who did not have prior

exposure to apomorphine and two were conducted in patients with at least 3 months of

apomorphine use immediately prior to study enrollment. Almost all patients without prior

exposure to apomorphine began taking an antiemetic (trimethobenzamide) three days prior to

starting apomorphine. After exposure to apomorphine, 50% of patients were able to discontinue

use of a concomitant antiemetic, on average 2 months after initiating apomorphine.

5

34


Change in Part III (Motor Examination) of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)

served as the primary outcome assessment measure in each study. Part III of the UPDRS contains

14 items designed to assess the severity of the cardinal motor findings (e.g., tremor, rigidity,

bradykinesia, postural instability, etc.) in patients with Parkinson’s disease.

The first trial used a parallel design, randomizing 29 patients with advanced Parkinson’s disease to

subcutaneous apomorphine or placebo in a 2:1 ratio. Patients had no prior exposure to

apomorphine. In an office setting, hypomobility was allowed to occur by withholding the patients’

Parkinson’s disease medications overnight. The following morning, patients (in a hypomobile

state) were started in a blinded fashion on study treatment (placebo or 2 mg of apomorphine) and

redosed at increasing doses, after at least 2 hours, until a therapeutic response approximately

equivalent to the individual patient’s response to their usual dose of levodopa was observed (or

until 10 mg apomorphine or placebo equivalent was given). At each redosing, study drug was

increased by 2 mg or 0.2 mL (to 4 mg, 6 mg, 8 mg, or 10 mg of apomorphine) or placebo

equivalent. Of the 20 patients assigned to apomorphine, 18 achieved a therapeutic response at

about 20 minutes that was approximately equivalent to the therapeutic response to a usual dose of

levodopa. The average apomorphine dose was 5.4 mg (3 patients on 2 mg, 7 on 4 mg, 5 on 6 mg, 3

on 8 mg, and 2 on 10 mg). In contrast, of the 9 patients assigned to placebo, none reached such a

therapeutic response. The mean changes-from-baseline for UPDRS Part III scores at the best dose

were 23.9 and 0.1 for the apomorphine and placebo respectively (p < 0.0001).

6

35


The second trial used a crossover design, randomizing 17 patients who had been using

apomorphine for at least 3 months. Patients received their usual morning doses of Parkinson’s

disease medications and were followed until hypomobility occurred, at which time they received

either a single dose of subcutaneous apomorphine (at their usual dose) or placebo. Their UPDRS

Part III scores were then evaluated over time. The average dose of apomorphine was 4 mg (2

patients on 2 mg, 9 on 3 mg, 2 on 4 mg, and 1 each on 4.5 mg, 5 mg, 8 mg, and 10 mg). On

average, the mean changes-from-baseline UPDRS Part III scores at 20 minutes were 20.0 and 3.0

points for the apomorphine and placebo groups respectively (p < 0.0001).

The third trial used a parallel design, randomizing 62 patients who had been using apomorphine

for at least 3 months. Patients were randomized in a 2:1 (active:placebo) ratio to one of four

groups and were dosed once. The groups were: apomorphine at the usual dose, placebo at a

volume matching the usual apomorphine dose, apomorphine at the usual dose + 2 mg (0.2 mL), or

placebo at a volume matching the usual apomorphine dose + 0.2 mL. Patients received their usual

morning doses of Parkinson’s disease medications and were followed until hypomobility occurred,

at which time they received the randomized treatment. The mean changes-from-baseline for

UPDRS Part III scores at 20 minutes post dosing were 24.2 and 7.4 points for the pooled

apomorphine groups and the pooled placebo groups, respectively (p < 0.0001). The figure below

describes the mean change in UPDRS Motor Scores over time after pooled apomorphine and

pooled placebo administration.

7

36


In this third trial, comparing patients randomized to apomorphine at the usual dose (mean dose

about 4.5 mg) and patients randomized to apomorphine + 2 mg (mean dose about 6 mg), the mean

changes-from-baseline for UPDRS Part III scores at 20 minutes post dosing were 24 and 25,

respectively. This suggests that patients chronically treated at a dose of 4 mg might derive little

additional benefit from a dose increment of 2 mg. There was an increased incidence of adverse

events in patients randomized to apomorphine + 2 mg.

INDICATIONS AND USAGE: APOKYN (apomorphine hydrochloride injection) is indicated for

the acute, intermittent treatment of hypomobility, “off” episodes (“end-of-dose wearing off” and

unpredictable “on/off” episodes) associated with advanced Parkinson’s disease. APOKYN has

been studied as an adjunct to other medications (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Clinical

Studies).

8

37


CONTRAINDICATIONS:

Based on reports of profound hypotension and loss of consciousness when apomorphine was

administered with ondansetron, the concomitant use of apomorphine with drugs of the 5HT3

antagonist class (including, for example, ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron,

and alosetron) is contraindicated.

APOKYN is contraindicated in patients who have demonstrated hypersensitivity to the drug

or its ingredients (notably sodium metabisulfite).

WARNINGS:

Avoid Intravenous Administration: Serious adverse events (such as intravenous

crystallization of apomorphine, leading to thrombus formation and pulmonary embolism)

have followed the intravenous administration of apomorphine. Consequently, apomorphine

should not be administered intravenously.

General: The significant adverse events described below have been reported in association

with the use of subcutaneous apomorphine, but almost all of them occurred during

open-label, uncontrolled studies. In the development program, the controlled trial data

involved relatively few patients, and examined primarily the effects of single doses. Because

the background rate of many of these events in a population of patients with advanced

9

38


Parkinson’s disease is unknown, it is difficult to assess the role of apomorphine in their

causation.

Nausea and Vomiting: At the recommended doses of apomorphine, severe nausea and vomiting

can be expected. Because of this, in domestic clinical studies, 98% of all patients were treated

with the antiemetic trimethobenzamide for three days prior to beginning apomorphine and were

then encouraged to continue trimethobenzamide for at least 6 weeks. Among 522 patients treated,

262 (50%) discontinued trimethobenzamide while continuing apomorphine. The average time to

discontinuation of trimethobenzamide was about 2 months (range: 1 day to 33 months). For the

262 patients who discontinued trimethobenzamide, 249 patients continued apomorphine without

trimethobenzamide for a duration of follow-up that averaged 1 year (range: 0-3 years). Even with

the use of trimethobenzamide in clinical trials, 31% of the patients experienced nausea and 11% of

the patients experienced vomiting. In clinical trials, 3% of the patients discontinued apomorphine

due to nausea and 2% discontinued due to vomiting.

In the domestic development of apomorphine, there was no experience with antiemetics other than

trimethobenzamide. Some antiemetics with anti-dopaminergic actions have the potential to worsen

the clinical state of patients with Parkinson’s disease and should be avoided.

Syncope: In clinical studies, about 2% of patients experienced syncope.

QT Prolongation and Potential for Proarrhythymic Effects: In a study in which patients

10

39


received increasing single doses of apomorphine from 2 to 10 mg (if tolerated) as well as placebo,

the mean difference in QTc between apomorphine and placebo, as measured by Holter monitor,

was 0 msec at 4 mg, 1 msec at 6 mg, and 7 msec at 8 mg. Too few patients received a 10 mg dose

to be able to adequately characterize the change in QTc interval at that dose. In a controlled trial in

which patients were administered placebo or a single dose of apomorphine (mean dose of 5.2 mg;

range of 2-10 mg, with 30 of 35 patients receiving a dose of 6 mg or less), the mean difference

between apomorphine and placebo in the change in QTc was about 3 msec at 20 and 90 minutes.

In the entire database, 2 patients (one at 2 and 6 mg, one at 6 mg) exhibited large QTc increments

(> 60 msecs from pre-dose) and had QTc intervals greater than 500 msecs acutely after dosing.

Doses of 6 mg or less thus are associated with minimal increases in QTc. Doses greater than 6 mg

do not provide additional clinical benefit and are not recommended.

Some drugs that prolong the QT/QTc interval have been associated with the occurrence of

torsades de pointes and with sudden unexplained death. The relationship of QT prolongation to

torsades de pointes is clearest for larger increases (20 msec and greater), but it is possible that

smaller QT/QTc prolongations may also increase risk, or increase it in susceptible individuals,

such as those with hypokalemia, hypomagnesemia, bradycardia, concomitant use of other drugs

that prolong the QTc interval, or genetic predisposition (e.g., congenital prolongation of the QT

interval). Although torsades de pointes has not been observed in association with the use of

apomorphine at recommended doses in premarketing studies, experience is too limited to rule out

an increased risk. Palpitations and syncope may signal the occurrence of an episode of torsades de

pointes.

11

40


Caution is recommended when administering apomorphine to patients with the risk factors

described above.

Symptomatic Hypotension: Dopamine agonists may cause orthostatic hypotension at any time,

especially during dose escalation. Parkinson’s disease patients, in addition, may have an impaired

capacity to respond to an orthostatic challenge. For these reasons, Parkinson’s disease patients

being treated with dopaminergic agonists ordinarily require careful monitoring for signs and

symptoms of orthostatic hypotension, especially during dose escalation, and should be informed of

this risk.

Apomorphine causes dose-related decreases in systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP).

Dose-dependent mean decrements in SBP ranged from 5 mmHg after 2 mg to 16 mmHg after 10

mg. Dose-dependent mean decrements in DBP ranged from 3 mmHg after 2 mg to 8 mmHg after

10 mg. These changes were observed at 10 minutes, appeared to peak at about 20 minutes after

dosing, and persisted up to at least 90 minutes post-dosing. Patients undergoing titration of

apomorphine showed an increased incidence (from 4% pre-dose to 18% post-dose) of systolic

orthostatic hypotension (≥ 20 mmHg decrease) when evaluated at various times after in-office

dosing. A small number of patients developed severe systolic orthostatic hypotension (≥ 30 mmHg

decrease and systolic BP ≤ 90 mmHg) after subcutaneous apomorphine injection.

In clinical trials of apomorphine in patients with advanced Parkinson’s disease, 59 of 550 patients

(11%) had orthostatic hypotension, hypotension, and/or syncope. These events were considered

12

41


serious in 4 patients (< 1%) and resulted in withdrawal of apomorphine in 10 patients (2%). These

events occurred both with initial dosing and during long-term treatment. Whether or not

hypotension contributed to other significant adverse events seen (e.g., falls), is unknown.

The effects of apomorphine on blood pressure may be increased by the concomitant use of alcohol,

antihypertensive medications, and vasodilators (especially nitrates). Alcohol should be avoided

when using APOKYN and extra caution should be exercised if APOKYN must be administered

with concomitant antihypertensive medications and/or vasodilators (see PRECAUTIONS: Drug

Interactions and Information for Patients).

Falls: Patients with Parkinson’s disease (PD) are at risk of falling due to the underlying postural

instability and concomitant autonomic instability seen in some patients with PD, and from

syncope caused by the blood pressure lowering effects of the drugs used to treat PD. Subcutaneous

apomorphine might increase the risk of falling by simultaneously lowering blood pressure and

altering mobility (see WARNINGS: Symptomatic Hypotension; PRECAUTIONS: Dyskinesias).

In clinical trials, 30% of patients had events that could reasonably be considered falls and about

5% of patients had falls that were considered serious. Because these data were obtained in open,

uncontrolled studies, and given the unknown background rate of falls in a population of patients

with advanced Parkinson’s disease, it is impossible to definitively assess the contribution of

apomorphine to these events.

Hallucinations / Psychotic-Like Behavior: During clinical development, hallucinations were

13

42


reported by 14% of the patients. In one randomized, double-blind, placebo-controlled study,

hallucinations or confusion occurred in 10 % of patients treated with APOKYN and 0 % of

patients treated with placebo. Hallucinations resulted in discontinuation of apomorphine in 1% of

patients.

Post marketing reports indicate that patients may experience new or worsening mental status and

behavioral changes, which may be severe, including psychotic-like behavior after starting or

increasing the dose of APOKYN. Other drugs prescribed to improve the symptoms of

Parkinson’s disease can have similar effects on thinking and behavior. This abnormal thinking

and behavior can consist of one or more of a variety of manifestations, including paranoid ideation,

delusions, hallucinations, confusion, disorientation, aggressive behavior, agitation, and delirium.

Patients with a major psychotic disorder should ordinarily not be treated with APOKYN because

of the risk of exacerbating psychosis. In addition, certain medications used to treat psychosis

may exacerbate the symptoms of Parkinson's disease and may decrease the effectiveness of

APOKYN. (see PRECAUTIONS: Drug Interactions: Dopamine Antagonists)

Falling Asleep During Activities of Daily Living: There have been reports in the literature of

patients treated with apomorphine subcutaneous injections who suddenly fell asleep without prior

warning of sleepiness while engaged in activities of daily living. It is clear that somnolence is

commonly associated with APOKYN and many clinical experts believe that falling asleep while

engaged in activities of daily living always occurs in a setting of pre-existing somnolence even if

14

43


patients do not give such a history. Prescribers should therefore continually reassess patients for

drowsiness or sleepiness, especially since some of the events occur well after the start of treatment.

Prescribers should also be aware that patients may not acknowledge drowsiness or sleepiness until

directly questioned about drowsiness or sleepiness during specific activities.

Before initiating treatment with APOKYN, patients should be advised of the possibility that they

may develop drowsiness and specifically asked about factors that could increase the risk with

APOKYN, such as concomitant sedating medications and the presence of sleep disorders. If a

patient develops significant daytime sleepiness or episodes of falling asleep during activities that

require active participation (e.g., conversations, eating, etc.), APOKYN should ordinarily be

discontinued. If a decision is made to continue APOKYN, patients should be advised not to drive

and to avoid other potentially dangerous activities. There is insufficient information to determine

whether dose reduction will eliminate episodes of falling asleep while engaged in activities of

daily living.

Coronary Events: During clinical development, 4% of patients treated with apomorphine

experienced angina, myocardial infarction, cardiac arrest and/or sudden death; some cases of

angina and myocardial infarction occurred in close proximity to apomorphine dosing (within 2

hours), while other cases of cardiac arrest and sudden death were observed at times unrelated to

dosing. Apomorphine has been shown to reduce resting systolic and diastolic blood pressure and,

as such, it has the potential to exacerbate coronary (and cerebral) ischemia. Extra caution should

be used in prescribing apomorphine for patients with known cardiovascular and cerebrovascular

15

44


disease. If patients develop signs and symptoms of coronary or cerebral ischemia, the continued

use of apomorphine should be carefully re-evaluated.

Contains Sulfite: APOKYN contains sodium metabisulfite, a sulfite that may cause allergic-type

reactions, including anaphylactic symptoms and life-threatening or less severe asthmatic episodes

in certain susceptible people. The overall prevalence of sulfite sensitivity in the general population

is unknown and probably low. Sulfite sensitivity is seen more frequently in asthmatic than in

non-asthmatic people.

Injection Site Reactions: Among the 550 patients treated with apomorphine subcutaneous

injections during development, 26% of patients complained of injection site reactions, including

bruising (16%), granuloma (4%), and pruritus (2%). There was a limited experience (both for

overall numbers of patients as well as the total number of injections per patient) with apomorphine

injections in controlled trials. In this limited controlled experience, the number of injection site

reactions reported by patients receiving apomorphine was similar to that reported by patients

receiving placebo.

Potential for Abuse: There are rare reports of apomorphine abuse by patients with Parkinson’s

disease in other countries. These cases are characterized by increasingly frequent dosing leading to

hallucinations, dyskinesia, and abnormal behavior. Psychosexual stimulation with increased libido

is believed to underlie these cases. Prescribers should be vigilant for evidence that patients are

abusing apomorphine, such as use out of proportion to motor signs (see DRUG ABUSE AND

16

45


DEPENDENCE).

PRECAUTIONS: Dyskinesias: Apomorphine may cause dyskinesia or exacerbate pre-existing

dyskinesia. During clinical development, dyskinesia or worsening of dyskinesia was reported in

24% of patients. Overall, 2% of patients withdrew from studies due to dyskinesias.

Events Reported with Dopaminergic Therapy: Although the events enumerated below have not

been reported in association with the use of apomorphine, they are associated with the use of other

dopaminergic drugs.

Withdrawal-emergent Hyperpyrexia and Confusion: Although not reported with apomorphine, a

symptom complex resembling the neuroleptic malignant syndrome (characterized by elevated

temperature, muscular rigidity, altered consciousness, and autonomic instability), with no other

obvious etiology, has been reported in association with rapid dose reduction, withdrawal of, or

changes in antiparkinsonian therapy.

Fibrotic Complications: Cases of retroperitoneal fibrosis, pulmonary infiltrates, pleural effusion,

pleural thickening, and cardiac valvulopathy have been reported in some patients treated with

ergot-derived dopaminergic agents. While these complications may resolve when the drug is

discontinued, complete resolution does not always occur. Although these adverse events are

believed to be related to the ergoline structure of these compounds, whether other, nonergot

derived dopamine agonists can cause them is unknown.

17

46


Melanoma: Epidemiological studies have shown that patients with Parkinson’s disease have a

higher risk (2- to approximately 6-fold higher) of developing melanoma than the general

population. Whether the increased risk observed was due to Parkinson’s disease or other factors,

such as drugs used to treat Parkinson’s disease, is unclear.

For the reasons stated above, patients and providers are advised to monitor for melanomas

frequently and on a regular basis when using APOKYN for any indication. Ideally, periodic skin

examinations should be performed by appropriately qualified individuals (e.g., dermatologists).

Priapism: Apomorphine may cause prolonged painful erections in some patients. During clinical

development, painful erections were reported by 3 of 361 males (< 1%), and one patient withdrew

from apomorphine therapy because of priapism. Although no patients in the clinical development

program required surgical intervention, severe priapism may require surgical intervention.

Hepatic Impairment: Caution should be exercised when administrating apomorphine to patients

with mild and moderate hepatic impairment due to the increased Cmax and AUC in these patients.

Studies of subjects with severe hepatic impairment have not been conducted (see CLINICAL

PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Renal Impairment: The starting dose should be reduced to 1 mg when administrating

apomorphine to patients with mild or moderate renal impairment because the Cmax and AUC are

18

47


increased in these patients. Studies in subjects with severe renal impairment have not been

conducted (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Retinal Pathology in Albino Rats: Retinal degeneration has been observed in albino rats treated

with dopamine agonists for prolonged periods (generally during 2-year carcinogenicity studies).

This lesion has also been observed when albino rats were exposed to these agents for shorter

periods under higher intensity light exposures. Similar changes have not been observed in 2-year

carcinogenicity studies in albino mice or in rats or monkeys treated for 1 year. APOKYN has not

been tested in carcinogenicity studies, but based on its mechanism of action it would be expected

to cause similar toxicity. The significance of this effect in humans has not been established, but

cannot be disregarded because disruption of a mechanism that is universally present in vertebrates

(e.g., disk shedding) may be involved.

Information for Patients: APOKYN is intended only for subcutaneous injection and must not be

given intravenously. Patients and caregivers should be urged to read the attached Patient Package

Insert and Directions for Use for the dosing pen. Patients should be instructed to use APOKYN

only as prescribed. Patients and/or caregivers who are advised to administer APOKYN in

medically unsupervised situations should receive instruction on the proper use of the product from

the physician or other suitably qualified health care professional and then observed during the

initial dosing.

In particular, patients and caregivers must receive detailed instruction in the use of the

dosing pen, with particular attention paid to two issues: 1) Patients need to be aware that the

19

48


drug is dosed in milliliters, not milligrams. Patients should be particularly cautioned that a

dose of 1 mg is represented on the dosing pen as 0.1 mL, and not as 1.0 (the latter

representing a dose of 10 mg). It is critical that patients and caregivers be made to

understand this distinction to prevent potentially life-threatening overdose if a dose of 1 mg

is prescribed. 2) Patients and caregivers must be informed that it is possible to dial in their

usual dose of apomorphine even though the cartridge may contain less than that amount of

drug. In this case, they will receive only a partial dose with the injection, and the amount left

to inject will appear in the dosing window. To complete the correct dose, patients/caregivers

will need to “re-arm” the device and dial in the correct amount of the remaining dose. If at

all possible, this situation should be avoided, and patients and caregivers should be alerted to

the fact that there may be insufficient drug left in the cartridge to deliver a complete dose

(for example, patients and caregivers should be urged to keep records of how many doses

they have delivered for each cartridge, so that they can replace any cartridge that has an

inadequate amount of drug remaining).

Patients should be instructed to rotate the injection site and to observe proper aseptic technique.

Patients should be informed that hallucinations or other manifestations of psychotic-like behavior

can occur. Patients should also be advised that, if they have a major psychotic disorder, that

APOKYN should not ordinarily be used because of the risk of exacerbating the psychosis. Patients

with a major psychotic disorder should also be aware that many treatments for psychosis may

decrease the effectiveness of APOKYN. (see PRECAUTIONS: Drug Interactions: Dopamine

20

49


Antagonists).

Patients should be advised that they may develop postural (orthostatic) hypotension with or

without symptoms such as dizziness, nausea, syncope, and sometimes sweating. Hypotension

and/or orthostatic symptoms may occur more frequently during initial therapy or with an increase

in dose at any time (cases have been seen after months of treatment). Accordingly, patients should

be cautioned against rising rapidly after sitting or lying down, especially if they have been sitting

or lying for prolonged periods, and especially at the initiation of treatment with APOKYN.

Alcohol, antihypertensive medications, and vasodilating medications may potentiate the

hypotensive effect of apomorphine (see WARNINGS: Symptomatic Hypotension;

PRECAUTIONS: Drug Interactions).

Patients should be alerted to the potential sedating effects of APOKYN, including somnolence and

the possibility of falling asleep while engaged in activities of daily living. Since somnolence is a

frequent adverse event with potentially serious consequences, patients should neither drive a car

nor engage in other potentially dangerous activities until they have gained sufficient experience

with APOKYN to gauge whether or not it affects their mental and/or motor performance adversely.

Patients should be advised that if increased somnolence or episodes of falling asleep during

activities of daily living (e.g., watching television, passenger in a car, etc.) are experienced at any

time during treatment, they should not drive or participate in potentially dangerous activities until

they have contacted their physician. Because of possible additive effects, caution should be

advised when patients are taking other sedating medications or alcohol in combination with

21

50


APOKYN.

Because apomorphine has not been evaluated for effects on reproduction and embryo-fetal

development, patients should be advised to notify their physicians if they become pregnant or

intend to become pregnant (see PRECAUTIONS: Pregnancy).

Because of the possibility that apomorphine may be excreted in breast milk, patients should be

advised to notify their physicians if they intend to breast-feed.

There have been reports of patients experiencing intense urges to gamble, increased sexual urges,

other intense urges and the inability to control these urges while taking one or more of the

medications that increases central dopaminergic tone and that are generally used for the treatment

of Parkinson’s disease, including APOKYN. Although it is not proven that the medications caused

these events, these urges were reported to have stopped in some cases when the dose was reduced

or the medication was stopped. Prescribers should ask patients about the development of new or

increased gambling urges, sexual urges or other urges while being treated with APOKYN. Patients

should inform their physician if they experience new or increased gambling urges, increased

sexual urges or other intense urges while taking APOKYN. Physicians should consider dose

reduction or stopping the medication if a patient develops such urges while taking APOKYN.

Rare cases of abuse (use of apomorphine significantly in excess of prescribed frequency) have

been reported. Apomorphine abuse may be associated with inappropriate sexual behavior.

22

51


Drug Interactions:

5HT3 Antagonists: Based on reports of profound hypotension and loss of consciousness when

apomorphine was administered with ondansetron, the concomitant use of apomorphine with drugs

of the 5HT3 antagonist class (including, for example, ondansetron, granisetron, dolasetron,

palonosetron, and alosetron) is contraindicated (see CONTRAINDICATIONS).

Antihypertensive Medications and Vasodilators: The following adverse events were experienced

more commonly in patients receiving concomitant antihypertensive medications or vasodilators (n

= 94) compared to patients not receiving these concomitant drugs (n = 456): hypotension 10% vs

4%, myocardial infarction 3% vs 1%, serious pneumonia 5% vs 3%, serious falls 9% vs 3%, and

bone and joint injuries 6% vs 2%. The mechanism underlying many of these events is unknown,

but may represent increased hypotension (see WARNINGS: Symptomatic Hypotension).

Dopamine Antagonists: Since apomorphine is a dopamine agonist, it is possible that dopamine

antagonists, such as the neuroleptics (phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes) or

metoclopramide, may diminish the effectiveness of APOKYN. Patients with major psychotic

disorders, treated with neuroleptics, should be treated with dopamine agonists only if the potential

benefits outweigh the risks.

Drugs Prolonging the QT/QTc Interval: Caution should be exercised when prescribing

23

52


apomorphine concomitantly with drugs that prolong the QT/QTc interval (see WARNINGS: QT

Prolongation and Potential for Proarrhythmic Effects).

Drug/Laboratory Test Interactions: There are no known interactions between APOKYN and

laboratory tests.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility: Carcinogenicity studies have not been

conducted with APOKYN.

Apomorphine was mutagenic in the in vitro bacterial Ames test and the in vitro mammalian mouse

lymphoma assay. Apomorphine was also clastogenic in the in vitro chromosomal aberration assay

in human lymphocytes and the in vitro mouse lymphoma assay. Apomorphine was negative in the

in vivo micronucleus assay in mice.

In a published fertility study in male rats, an adverse effect on fertility was observed at a dose of 2

mg/kg administered subcutaneously (0.6 times the MRHD in a mg/m2 basis). A significant

decrease in testis weight was observed in a 39-week study in cynomolgus monkey at subcutaneous

doses of 1.0 and 1.5 mg/kg (0.6 and 1 times the MRHD on a mg/m2 basis).

Pregnancy: Pregnancy Category C: Reproduction studies have not been conducted with

apomorphine. It is also not known whether apomorphine can cause fetal harm when administered

to a pregnant woman or can affect reproductive capacity. Apomorphine should be given to a

pregnant woman only if clearly needed.

24

53


Nursing Mothers: It is not known whether apomorphine is excreted in human milk. Because

many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions

in nursing infants from apomorphine, a decision should be made as to whether to discontinue

nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use: The safety and efficacy of APOKYN in pediatric patients has not been established.

Geriatric Use: In the apomorphine clinical development program, there were 239 patients less

than 65 years of age and 311 who were 65 years of age or older. Adverse events were about

equally common in older and younger patients (90 vs 87%), but with older patients more likely to

experience confusion and hallucinations. Serious adverse events (life-threatening events or events

resulting in hospitalization and/or increased disability) were also more common in older patients

(27 vs 17%), with older patients more likely to fall (experiencing bone and joint injuries), have

cardiovascular events, develop respiratory disorders, and have gastrointestinal events. Older

patients were more likely to discontinue apomorphine treatment as a result of adverse events (29

vs 21%).

ADVERSE REACTIONS

Clinical Trial Experience

Adverse Events Incidence in Controlled Clinical Studies: APOKYN® has been administered to

550 Parkinson’s disease patients who were taking some form of L-Dopa along with other

25

54


Parkinson’s disease medications. Eighty-six percent of patients were taking a concomitant

dopamine agonist. All patients had some degree of spontaneously occurring hypomobility (“off

episodes”) at baseline. Adverse events were recorded by the clinical investigators using

terminology of their own choosing. To provide a meaningful estimate of the proportion of

individuals having adverse events, similar types of events were grouped into a smaller number of

standardized categories using MEDDRA dictionary terminology.

The most common adverse events seen in controlled trials were yawning, dyskinesias, nausea

and/or vomiting, somnolence, dizziness, rhinorrhea, hallucinations, edema, chest pain, increased

sweating, flushing, and pallor.

The most extensive experience with apomorphine in randomized, controlled trials comes from a

multicenter randomized placebo-controlled parallel group trial conducted in apomorphine-naïve

PD patients treated for up to 4 weeks (Table 1). Individual apomorphine doses in this trial ranged

from 2-10 mg, optimized to achieve control of symptoms comparable to each patient’s response to

his or her usual dose of L-dopa. The prescriber should be aware that these figures cannot be used

to predict the incidence of adverse events in the course of usual medical practice where patient

characteristics and other factors differ from those that prevailed in the clinical studies. Similarly,

the cited frequencies cannot be compared with figures obtained from other clinical investigations

involving different treatments, uses, and investigators. However, the cited figures do provide the

prescribing physician with some basis for estimating the relative contribution of drug and nondrug

factors to the adverse-event incidence rate in the population studied.

26

55


Table 1 Summary of Adverse Events Occurring in Two or More Patients

Adverse Event APOMORPHINE PLACEBO n = 20 n = 9

N % N % Any Adverse Reaction 17 85 8 89 Yawning 8 40 0 0 Dyskinesias 7 35 1 11 Drowsiness or Somnolence 7 35 0 0 Nausea and/or Vomiting 6 30 1 11 Dizziness or Postural Hypotension 4 20 0 0 Rhinorrhea 4 20 0 0 Chest Pain/Pressure/Angina 3 15 1 11 Hallucination or Confusion 2 10 0 0 Edema/Swelling of Extremities 2 10 0 0

Other Adverse Events Observed During All Phase 2/3 Clinical Trials: APOKYN has been

administered to 550 patients; 89% had at least one adverse event (AE). The most common AEs in

addition to those in Table 1 (occurring in at least 5% of the patients and at least plausibly related to

treatment) in descending order were injection site complaint, fall, arthralgia, insomnia, headache,

depression, urinary tract infection, anxiety, congestive heart failure, limb pain, back pain,

Parkinson’s disease aggravated, pneumonia, confusion, sweating increased, dyspnea, fatigue,

ecchymosis, constipation, diarrhea, weakness, and dehydration.

Post Marketing Experience

In addition to the adverse events reported during clinical trials, the following adverse reactions

have been identified during post-approval use of APOKYN® in Parkinson’s disease patients.

Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not

27

56


always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug

exposure. The following psychiatric disorders were reported: impulse control symptoms,

pathological gambling, and increased libido (including hypersexuality).

DRUG ABUSE AND DEPENDENCE: Potential for Abuse: A rarely reported motivation for

apomorphine abuse (escalation of dose beyond prescribed frequency) is the use of apomorphine to

attempt to avoid all symptoms of all “off” events when “off” events occur frequently. A second,

rarely reported, motivation for apomorphine abuse is a psychosexual reaction related to the

stimulation of penile erection and increase in libido. Adverse events that have been reported in

males with overuse include frequent penile erections, atypical sexual behavior, heightened libido,

dyskinesias, agitation, confusion, and depression. No studies have been conducted to evaluate the

potential for dependence when apomorphine is used as acute (rescue) treatment of “off” episodes

in the patients with “on/off” or “wearing-off” effects associated with late stage Parkinson’s

disease.

OVERDOSAGE: Intermittent Injection: A report of an accidental overdose of 25 mg injected

subcutaneously in a 62 year old man was published in Journal of Neurology, Neurosurgery, and

Psychiatry (1990), Vol. 53, pp. 96-102. After 3 minutes, the patient felt nauseated and lost

consciousness for 20 minutes. Afterwards, he was alert with a heart rate 40/minute and a supine

blood pressure of 90/50. He recovered completely within an hour.

DOSAGE AND ADMINISTRATION: The prescribed dose of APOKYN should always be

28

57


expressed in mL to avoid confusion and doses greater than 0.6 mL (6 mg) are not

recommended. Patients and caregivers must receive detailed instructions in the preparation

and injection of doses, with particular attention paid to the correct use of the dosing pen (see

PRECAUTIONS: Information for Patients).

APOKYN is indicated for subcutaneous administration only. APOKYN should not be initiated

without use of a concomitant antiemetic (see WARNINGS: Nausea and Vomiting). Most

antiemetic experience is with trimethobenzamide and this should generally be used.

Trimethobenzamide (300 mg tid orally) should be started 3 days prior to the initial dose of

apomorphine and continued at least during the first two months of therapy.

Based on reports of profound hypotension and loss of consciousness when apomorphine was

administered with ondansetron, the concomitant use of apomorphine with drugs of the 5HT3

antagonist class (including, for example, ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, and

alosetron) is contraindicated (see CONTRAINDICATIONS).

The dose of APOKYN must be titrated on the basis of effectiveness and tolerance, starting at

0.2 mL (2 mg) and up to a maximum recommended dose of 0.6 mL (6 mg) as follows:

Patients in an “off” state should be given a 0.2 mL (2 mg) test dose in a setting where blood

pressure can be closely monitored by medical personnel. Both supine and standing blood pressure

should be checked predose and at 20, 40, and 60 minutes post dose. Patients who develop

clinically significant orthostatic hypotension in response to this test dose of apomorphine should

29

58


not be considered candidates for treatment with APOKYN. If the patient tolerates the 0.2 mL (2

mg) dose, and responds, the starting dose should be 0.2 mL (2 mg) used on an as needed basis to

treat existing “off” episodes. If needed, the dose can be increased in 0.1 mL (1 mg) increments

every few days on an outpatient basis.

Beyond this, the general principle guiding dosing (described in detail below) is to determine a

dose (0.3 mL or 0.4 mL) that the patient will tolerate as a test dose under monitored conditions,

and then begin an outpatient dosing trial (periodically assessing both efficacy and tolerability)

using a dose 0.1 mL (1 mg) lower than the tolerated test dose.

For patients who tolerate the test dose of 0.2 mL (2 mg) but achieve no response, a dose of 0.4 mL

(4 mg) may be administered at the next observed “off” period, but no sooner than 2 hours after the

initial test dose of 0.2 mL (2 mg). Both supine and standing blood pressure should be checked

predose and at 20, 40, and 60 minutes post dose. If the patient tolerates a test dose of 0.4 mL (4

mg) the starting dose should be 0.3 mL (3 mg) used on an as needed basis to treat existing “off”

episodes. If needed, the dose can be increased in 0.1 mL (1 mg) increments every few days on an

outpatient basis. If a patient does not tolerate a test dose of 0.4 mL (4 mg), a test dose of 0.3 mL (3

mg) may be administered during a separate “off” period, no sooner than 2 hours after the test dose

of 0.4 mL (4 mg). Both supine and standing blood pressure should be checked predose and at 20,

40, and 60 minutes post dose. If the patient tolerates the 0.3 mL (3 mg) test dose, the starting dose

should be 0.2 mL (2 mg) used on an as needed basis to treat existing “off” episodes. If needed, and

the 0.2 mL (2 mg) dose is tolerated, the dose can be increased to 0.3 mL (3 mg) after a few days.

30

59


In such a patient, the dose should ordinarily not be increased to 0.4 mL (4 mg) on an out-patient

basis.

Most patients studied in the apomorphine development program responded to 0.3 mL to 0.6 mL (3

mg to 6 mg). There is no evidence from controlled trials that doses greater than 0.6 mL (6 mg)

give an increased effect and these doses are not recommended. The average frequency of dosing

was 3 times per day in the development program, and there is limited experience with single doses

greater than 0.6 mL (6 mg), dosing more than 5 times per day and with total daily doses greater

than 2.0 mL (20 mg).

If a single dose of apomorphine is ineffective for a particular “off” period, a second dose should

not be given for that “off” episode. The efficacy of a second dose for a single “off” episode has not

been systematically studied and the safety of redosing has not been characterized.

Patients who have a significant interruption in therapy (more than a week) should be restarted on a

0.2 mL (2 mg) dose and gradually titrated to effect.

When dosing patients with mild and moderate hepatic impairment, caution should be exercised

due to the increased Cmax and AUC in these patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY and

PRECAUTIONS).

31

60


For patients with mild and moderate renal impairment, the testing dose and subsequently the

starting dose should be reduced to 0.1 mL (1 mg) (see CLINICAL PHARMACOLOGY and

PRECAUTIONS).

Patients should be instructed to administer apomorphine as described in the Patient Instruction

Leaflets.

HOW SUPPLIED: APOKYN® (10 mg/mL) containing apomorphine hydrochloride (as

apomorphine hydrochloride hemihydrate), USP is supplied as a clear, colorless, sterile, solution in

3 mL cartridges. The 3 mL glass cartridges are used with a manual reusable, multiple dose injector

pen. The pen can deliver doses up to 1.0 mL in 0.02 mL increments. The pen is provided in a

package with six needles and a carrying case.

The 3 mL glass cartridges are provided as follows:

NDC 15054-0211-5

Cartons of five 3 mL cartridges

Manufactured by:

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG

88212 Ravensburg, Germany

Distributed by:

Tercica, Inc. a subsidiary of the Ipsen Group,

32

61


Brisbane, CA 94005

The injector pen is manufactured by:

Becton, Dickinson and Company

Franklin Lakes, NJ 07417

or

Becton Dickinson Europe

11, Rue Aristide Berges

B.P. 4, 38800 Le Pont–De-Claix, France

Store at 25°C (77°F)

Excursions permitted to 15 to 30°C (59 to 86°F)

[See USP Controlled Room Temperature]

33

62


Distributed by: Tercica, Inc. a subsidiary of the

Ipsen Group, Brisbane, CA 94005

REVISED JULY 2010

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63


Patient Information

APOKYN® (AY-po-kin)

(apomorphine hydrochloride injection)

Read the Patient Information that comes with APOKYN before you start taking it and each time

you get a refill. There may be new information. Share this information with your caregiver. This

leaflet does not take the place of talking with your healthcare provider about your medical

condition or treatment. If you or your caregiver do not understand the information, or have any

questions about APOKYN, talk with your healthcare provider or pharmacist.

What is APOKYN?

APOKYN is used by injection, as needed, only to treat loss of control of body movements in

people with advanced Parkinson’s disease (PD). This condition is also called hypomobility or

“off” episodes. An “off” episode may include symptoms such as muscle stiffness, slow

movements, and difficulty starting movements. APOKYN may improve your ability to control

your movements when it is used during an “off” episode. This may help you walk, talk, or move

around easier. APOKYN is not used to prevent “off” episodes. APOKYN does not take the place

of your other medicines for PD.

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Who should not take APOKYN?

Do not take APOKYN if you are:

• allergic to APOKYN or to any of its ingredients. The active ingredient is apomorphine

hydrochloride. APOKYN also contains a sulfite called metabisulfite. Sulfites can cause

severe, life-threatening allergic reactions in some people, especially in people with asthma.

Tell your healthcare provider if you have had an allergic reaction to any “sulfite” containing

medicines. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in APOKYN.

• being treated with certain drugs to treat nausea and vomiting or irritable bowel

syndrome. These medications (including, for example, ondansetron, granisetron,

dolasetron, palonosetron, and alosetron) are called 5HT3 antagonists or blockers. People

taking this type of drug together with apomorphine have had severely low blood

pressure and lost consciousness or “blacked out.”

APOKYN has not been studied in children.

Before using APOKYN, tell your healthcare provider

• about all your medical conditions including if you:

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65


• have dizziness

• have fainting spells

• have low blood pressure

• have asthma

• are allergic to any medicines containing sulfites

• have liver problems

• have kidney problems

• have heart problems

• have had a stroke or other brain problems

• have a mental problem called a major psychotic disorder

• drink alcohol

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• are pregnant or planning to become pregnant. It is not known if APOKYN can

harm your unborn baby.

• are breastfeeding. It is not known if APOKYN passes into your milk and if it can

harm your baby. You should choose to either use APOKYN or breastfeed, but not

both.

• about all the medicines you take, including prescription and non-prescription medicines,

vitamins, and herbal supplements. APOKYN and certain other medicines interact with each

other, causing serious side effects. This happens especially when you take APOKYN with

certain medicines called “vasodilators” and some other medications that lower blood pressure,

or take medicines that make you sleepy. Keep a list of all the medicines you take. Your

healthcare provider or pharmacist will tell you if you can take APOKYN with your other

medicines.

How should I take APOKYN?

Read the APOKYN “Instructions for Use” for complete instructions on preparing and giving an

injection of APOKYN. Do not inject APOKYN unless you and your caregiver have been

taught the right way and both of you understand all the directions. Ask your healthcare

provider if you do not understand something.

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67


Use APOKYN exactly as prescribed by your healthcare provider. APOKYN should be

injected just under the skin (i.e., subcutaneously), and not into a vein.

Your healthcare provider or other qualified health professional must show you and your caregiver

how to inject APOKYN before you start using it. Your healthcare provider will prescribe

APOKYN that comes in prefilled glass cartridges that are used with a special multiple-dose

injector pen.

• Your healthcare provider will tell you what dose of APOKYN to use and how often you

should take it. Your healthcare provider will also tell you how to change your dose of

APOKYN, if needed. Do not change your dose of APOKYN or use it more often unless your

healthcare provider has told you to.

• Choose an injection site on your stomach area, upper arm, or upper leg. Change your injection

site each time APOKYN is used. This will lower your chances of having a skin reaction at the

site where you inject APOKYN. Do not inject APOKYN into an area of skin that is sore, red,

infected or damaged.

• Never reuse needles with your APOKYN Injections. Use a new needle with each injection.

• Only use APOKYN that is clear and colorless. Do not use APOKYN that is cloudy, green, or

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68


contains particles. Call your pharmacy for a replacement.

• Your healthcare provider will usually prescribe another medicine called an “antiemetic”, to

take when you are using APOKYN. Antiemetic medicines help to lessen the symptoms of

nausea and vomiting that can happen with APOKYN.

• If you take too much APOKYN, you may experience more side effects than usual and they

may be stronger than usual. If you are experiencing more side effects or stronger side effects

than you commonly have, you should contact your healthcare provider immediately. If you

are unable to contact your healthcare provider, you should have someone take you to the

Emergency Room. It is a good idea to discuss this potential problem with your healthcare

provider at the time that you start APOKYN.

What should I avoid while taking APOKYN?

• Do not take APOKYN with any of these drugs: ondansetron, dolasetron, granisetron,

palonosetron, and alosetron or any drug of the 5HT3 antagonist class or group.

• Do not drink alcohol while you are taking APOKYN. Alcohol used with APOKYN can

cause worse side effects.

• Do not take medicines that make you sleepy while you are taking APOKYN.

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69


• Do not drive a car, operate machinery, or do anything that might put you at risk of

getting hurt until you know how APOKYN affects you. APOKYN may cause dizziness or

fainting. Tell your healthcare provider if you get dizzy or faint with APOKYN.

• Do not change your body position too fast. Get up slowly from sitting or lying. APOKYN

can lower your blood pressure and cause dizziness or fainting.

What are the possible side effects of APOKYN?

• heart problems. If you develop shortness of breath, fast heartbeat, or chest pain while taking

APOKYN, call your healthcare provider right away or get emergency help.

• severe nausea and vomiting. Severe nausea and vomiting can happen with APOKYN. Tell

your healthcare provider if this is a problem for you. Your healthcare provider may prescribe a

medicine called Tigan to help prevent nausea and vomiting. Some patients can stop taking

Tigan after using APOKYN for some time. Some patients may need to continue taking Tigan

to help prevent nausea and vomiting. Talk to your healthcare provider before you stop taking

Tigan.

• sleepiness or falling asleep during the day. Some patients treated with APOKYN may get

sleepy during the day or fall asleep without warning while doing everyday activities such as

41

70


talking, eating, or driving a car. Tell your healthcare provider if you (or your caregiver) see

either of these effects.

• falls. The changes that occur with PD, and the effects of some PD medicines, can increase the

risk of falling. APOKYN can also increase this risk.

• sudden uncontrolled movements (dyskinesias). Some people with PD may get sudden,

uncontrolled movements after treatment with some PD medicines used to treat PD. APOKYN

can cause or worsen this effect.

• dizziness. APOKYN can lower your blood pressure and cause dizziness. This effect usually

happens when APOKYN treatment is started or when the APOKYN dose is increased. With

dizziness, there may also be other symptoms such as nausea, fainting, and sometimes

sweating. Do not get up too fast from sitting or after lying down, especially if you have been

sitting or lying down for a long period of time. Tell your healthcare provider if dizziness is a

problem for you.

• Hallucinations / psychotic-like behavior. APOKYN can cause or worsen psychotic-like

behavior including hallucinations (seeing or hearing things that are not real), confusion,

excessive suspicion, aggressive behavior, agitation, delusional beliefs (believing things that

are not real), and disorganized thinking. Call your healthcare provider right away if you

experience any of these symptoms.

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71


• depression. Some people get depression while taking APOKYN. Call your healthcare

provider right away if you get depression with APOKYN.

• headache. APOKYN can cause headaches. If these become severe or do not go away, call

your healthcare provider.

• injection site reactions. Soreness, redness, bruising and itching may happen at the injection

site. Changing the injection site with each injection, and putting ice on the injection site

before and after injections, may help lower these effects.

• intense urges. Some people with PD have reported new or increased gambling urges,

increased sexual urges, and other intense urges, while taking PD medicines, including

APOKYN. If you experience new or increased urges, tell your healthcare provider.

APOKYN can also cause yawning, a runny nose, and swelling of your hands, arms, legs, and feet.

Talk to your healthcare provider about any side effects that bother you or that don’t go away.

These are not all the side effects with APOKYN. For more information, ask your healthcare

provider or pharmacist.

43

72


Other Information about APOKYN.

Studies of people with Parkinson’s disease show that they may be at an increased risk of

developing melanoma, a form of skin cancer, when compared to people without Parkinson’s

disease. It is not known if this problem is associated with Parkinson’s disease or the medicines

used to treat Parkinson’s disease. APOKYN is one of the medicines used to treat Parkinson’s

disease, therefore, patients being treated with APOKYN should have periodic skin examinations.

How should I store APOKYN?

• Store APOKYN cartridges at room temperature, 77°F (25°C).

• When traveling, keep the cartridges, at 59 to 86°F (15 to 30°C).

• Keep APOKYN and all medicines out of the reach of children.

General information about APOKYN.

Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not mentioned in patient information

leaflets. Do not use APOKYN for a condition for which it was not prescribed. Do not give

APOKYN to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them.

This leaflet summarizes the most important information about APOKYN. If you would like more

information, talk with your healthcare provider. You can ask your pharmacist or healthcare

provider for information about APOKYN that is written for health professionals. You can also call

44

73


1- 877-727-6596 or visit www.apokyn.com for more information.

What are the ingredients in APOKYN?

Active ingredient: apomorphine hydrochloride, USP

Inactive ingredients: sodium metabisulfite, NF, water for injection, USP. It may also contain

sodium hydroxide, NF and/or hydrochloric acid, NF. The cartridges also contain benzyl alcohol,

NF.

Distributed by: Tercica, Inc. a subsidiary of the Ipsen Group,

Brisbane, CA 94005

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添付資料 2 英国の APO-go®添付文書（原文）

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Version V8/02/10/PL06831/0246Supersedes V7/01/10/PL06831/0246

Page 1 of 14

Summary of Product Characteristics

1. Name of the Medicinal Product

APO-go PEN 10 mg/ml Solution for Injection** Abbreviated to APO-go® Pen in the text

2. Qualitative and Quantitative Composition

1ml contains 10mg apomorphine hydrochlorideFor a full list of excipients see section 6.1

3. Pharmaceutical Form

Solution for injection.Solution is clear and colourless.

4. Clinical Particulars

4.1 Therapeutic indications

The treatment of disabling motor fluctuations (‘on-off’ phenomena) in patientswith Parkinson’s disease which persist despite individually titrated treatmentwith levodopa (with a peripheral decarboxylase inhibitor) and/or otherdopamine agonists.

4.2 Posology and method of administration

APO-go Pen 10 mg/ml Solution for Injection is for subcutaneous use byintermittent bolus injection.

Dosage

Adults

Administration

Selection of patients suitable for APO-go injections:Patients selected for treatment with APO-go should be able to recognise theonset of their ‘off’ symptoms and be capable of injecting themselves or elsehave a responsible carer able to inject for them when required.

It is essential that the patient is established on domperidone, usually 20mgthree times daily for at least two days prior to initiation of therapy.

Apomorphine should be initiated in the controlled environment of a specialistclinic. The treatment should be supervised by a physician experienced in thetreatment of Parkinson’s disease (e.g. Neurologist). The patient’s treatmentwith levodopa, with or without dopamine agonists, should be optimised beforestarting APO-go treatment.Determination of the threshold dose.

76


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The appropriate dose for each patient is established by incremental dosingschedules. The following schedule is suggested:-

1mg of apomorphine HCl (0.1ml), that is approximately 15-20 micrograms/kg,may be injected subcutaneously during a hypokinetic, or ‘off’ period and thepatient is observed over 30 minutes for a motor response.

If no response, or an inadequate response, is obtained a second dose of 2 mg ofapomorphine HCl (0.2ml) is injected subcutaneously and the patient observedfor an adequate response for a further 30 minutes.

The dosage may be increased by incremental injections with at least a fortyminute interval between succeeding injections, until a satisfactory motorresponse is obtained.

Establishment of treatment.

Once the appropriate dose is determined, a single subcutaneous injection maybe given into the lower abdomen or outer thigh at the first signs of an ‘off’episode. It cannot be excluded that absorption may differ with differentinjection sites within a single individual. Accordingly, the patient should thenbe observed for the next hour to assess the quality of their response totreatment. Alterations in dosage may be made according to the patient’sresponse.

The optimal dosage of apomorphine hydrochloride varies between individualsbut, once established, remains relatively constant for each patient.

Precautions on continuing treatment.

The daily dose of APO-go varies widely between patients, typically within therange of 3-30mg, given as 1-10 injections and sometimes as many as 12separate injections per day.

It is recommended that the total daily dose of apomorphine HCl should notexceed 100mg and that individual bolus injections should not exceed 10mg.

In clinical studies it has usually been possible to make some reduction in thedose of levodopa; this effect varies considerably between patients and needs tobe carefully managed by an experienced physician.

Once treatment has been established domperidone therapy may be graduallyreduced in some patients but successfully eliminated only in a few, withoutany vomiting or hypotension.

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Children and adolescents:

APO-go Pen 10mg/ml Solution for Injection is contra-indicated for childrenand adolescents under 18 years of age (see section 4.3).

Elderly:

The elderly are well represented in the population of patients with Parkinson’sdisease and constitute a high proportion of those studied in clinical trials ofAPO-go. The management of elderly patients treated with APO-go has notdiffered from that of younger patients.

Renal impairment:

A dose schedule similar to that recommended for adults, and the elderly, canbe followed for patients with renal impairment (see section 4.4).

4.3 Contraindications

In patients with respiratory depression, dementia, psychotic diseases or hepaticinsufficiency.

Intermittent apomorphine HCl treatment is not suitable for patients who havean ‘on’ response to levodopa, which is marred by severe dyskinesia ordystonia.

APO-go should not be administered to patients who have a knownhypersensitivity to apomorphine or any excipients of the medicinal product.

APO-go is contra-indicated for children and adolescents under 18 years of age.

4.4 Special warnings and precautions for use

Apomorphine HCl should be given with caution to patients with renal,pulmonary or cardiovascular disease and persons prone to nausea andvomiting.

Extra caution is recommended during initiation of therapy in elderly and/ordebilitated patients.

Since apomorphine may produce hypotension, even when given withdomperidone pretreatment, care should be exercised in patients with pre-existing cardiac disease or in patients taking vasoactive medicinal productssuch as antihypertensives, especially in patients with pre-existing posturalhypotension.

Since apomorphine, especially at high dose, may have the potential for QTprolongation, caution should be exercised when treating patients at risk fortorsades de pointes arrhythmia.

78


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Apomorphine is associated with local subcutaneous effects. These cansometimes be reduced by the rotation of injection sites or possibly by the useof ultrasound (if available) to areas of nodularity and induration.

APO-go Pen 10mg/ml Solution for Injection contains sodium bisulphite whichmay rarely cause severe allergic reactions and bronchospasm.

Haemolytic anaemia and thrombocytopenia have been reported in patientstreated with apomorphine. Haematology tests should be undertaken at regularintervals, as with levodopa, when given concomitantly with apomorphine.

Caution is advised when combining apomorphine with other medicinalproducts, especially those with a narrow therapeutic range (see section 4.5).

Neuropsychiatric problems co-exist in many patients with advancedParkinson’s disease. There is evidence that for some patients neuropsychiatricdisturbances may be exacerbated by apomorphine.

Special care should be exercised when apomorphine is used in these patients.

Apomorphine has been associated with somnolence, and other dopamineagonists can be associated with sudden sleep onset episodes, particularly inpatients with Parkinson’s disease. Patients must be informed of this andadvised to exercise caution while driving or operating machines duringtreatment with apomorphine. Patients who have experienced somnolence mustrefrain from driving or operating machines. Furthermore, a reduction ofdosage or termination of therapy may be considered.

Pathological gambling, increased libido and hypersexuality have been reportedin patients treated with dopamine agonists for Parkinson’s disease, includingapomorphine.

4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interaction

Patients selected for treatment with apomorphine HCl are almost certain to betaking concomitant medications for their Parkinson’s disease. In the initialstages of apomorphine HCl therapy the patient should be monitored forunusual side-effects or signs of potentiation of effect.

Neuroleptic medicinal products may have an antagonistic effect if used withapomorphine. There is a potential interaction between clozapine andapomorphine, however clozapine may also be used to reduce the symptoms ofneuropsychiatric complications.

The possible effects of apomorphine on the plasma concentrations of otherdrugs have not been studied. Therefore caution is advised when combiningapomorphine with other medicinal products, especially those with a narrowtherapeutic range.

Antihypertensive and Cardiac Active Medicinal Drugs

79


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Even when co-administered with domperidone, apomorphine may potentiatethe antihypertensive effects of these drugs. (See section 4.4).

It is recommended to avoid the administration of apomorphine with otherdrugs known to prolong the QT interval.

4.6 Pregnancy and lactation

There is no experience of apomorphine usage in pregnant women.

Animal reproduction studies do not indicate any teratogenic effects, but dosesgiven to rats which are toxic to the mother can lead to failure to breathe in thenewborn. The potential risk for humans is unknown. See Section 5.3.

APO-go should not be used during pregnancy unless clearly necessary.

It is not know whether apomorphine is excreted in breast milk. A decision onwhether to continue/discontinue breastfeeding or to continue/discontinuetherapy with APO-go should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of APO-go to the woman.

4.7 Effects on ability to drive and use machines

Patients being treated with apomorphine and presenting with somnolence mustbe informed to refrain from driving or engaging in activities (e.g. operatingmachines) where impaired alertness may put themselves or others at risk ofserious injury or death unless patients have overcome such experiences ofsomnolence (see also Section 4.4).

4.8 Undesirable effects

Very common (1/10)Common (1/100 to <1/10)Uncommon (1/1,000 to <1/100)Rare (1/10,000 to <1/1,000)Very rare (<1/10,000)Not known (cannot be estimated from the available data)

Blood and lymphatic system disordersUncommon:Haemolytic anaemia and thrombocytopenia have been reported in patientstreated with apomorphine.

Rare:Eosinophilia has rarely occurred during treatment with apomorphine HCl.

Immune system disordersRare:Due to the presence of sodium metabisulphite, allergic reactions (includinganaphylaxis and bronchospasm) may occur.

Psychiatric disorders

80


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Common:Neuropsychiatric disturbances are common in parkinsonian patients. APO-goshould be used with special caution in these patients. Neuropsychiatricdisturbances (including transient mild confusion and visual hallucinations)have occurred during apomorphine HCl therapy.

Not known:Patients treated with dopamine agonists for treatment of Parkinson's disease,including apomorphine, especially at high doses, have been reported asexhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality;generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.

Nervous system disordersCommon:Transient sedation with each dose of apomorphine HCl at the start of therapymay occur; this usually resolves over the first few weeks.

Apomorphine is associated with somnolence.

Dizziness / light-headedness have also been reported.

Uncommon:Apomorphine may induce dyskinesias during ‘on’ periods, which can besevere in some cases, and in a few patients may result in cessation of therapy.

Vascular disordersUncommon:Postural hypotension is seen infrequently and is usually transient (See Section4.4).

Respiratory, thoracic and mediastinal disordersCommon:Yawning has been reported during apomorphine therapy.

Uncommon:Breathing difficulties have been reported.

Gastrointestinal disordersCommon:Nausea and vomiting, particularly when apomorphine treatment is firstinitiated, usually as a result of the omission of domperidone (See Section 4.2).

Skin and subcutaneous tissue disordersUncommon:Local and generalised rashes have been reported.

General disorders and administration site conditionsVery common:Most patients experience injection site reactions, particularly with continuoususe. These may include subcutaneous nodules, induration, erythema,tenderness and panniculitis. Various other local reactions (such as irritation,itching, bruising and pain) may also occur.

81


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Uncommon:Injection site necrosis and ulceration have been reported.

Not known:Peripheral oedema has been reported.

InvestigationsUncommon:Positive Coombs' tests have been reported for patients receiving apomorphine.

4.9 Overdose

There is little clinical experience of overdose with apomorphine by this routeof administration. Symptoms of overdose may be treated empirically assuggested below:-

Excessive emesis may be treated with domperidone.

Respiratory depression may be treated with naloxone.

Hypotension: appropriate measures should be taken, e.g. raising the foot of thebed.

Bradycardia may be treated with atropine.

5. Pharmacological Properties

5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmatherapeutic group: Dopamine agonistsATC Classification: N04B C07

Apomorphine is a direct stimulant of dopamine receptors and, whilepossessing both D1 and D2 receptor agonist properties, does not sharetransport or metabolic pathways with levodopa.

Although in intact experimental animals, administration of apomorphinesuppresses the rate of firing of nigro-striatal cells and in low dose has beenfound to produce a reduction in locomotor activity (thought to represent pre-synaptic inhibition of endogenous dopamine release) its actions onparkinsonian motor disability are likely to be mediated at post-synapticreceptor sites. This biphasic effect is also seen in humans.

5.2 Pharmacokinetic properties

After subcutaneous injection of apomorphine its fate can be described by atwo-compartment model, with a distribution half-life of 5 (± 1.1) minutes andan elimination half-life of 33 (± 3.9) minutes. Clinical response correlates wellwith levels of apomorphine in the cerebrospinal fluid; the drug distributionbeing best described by a two- compartment model. Apomorphine is rapidlyand completely absorbed from subcutaneous tissue, correlating with the rapid

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onset of clinical effects (4-12 minutes), and that the brief duration of clinicalaction of the drug (about 1 hour) is explained by its rapid clearance. Themetabolism of apomorphine is by glucuronidation and sulphonation to at leastten per cent of the total; other pathways have not been described.

5.3 Preclinical safety data

Repeat dose subcutaneous toxicity studies reveal no special hazard forhumans, beyond the information included in other sections of the SmPC.

In vitro genotoxicity studies demonstrated mutagenic and clastogenic effects,most likely due to products formed by oxidation of apomorphine. However,apomorphine was not genotoxic in the in vivo studies performed.

The effect of apomorphine on reproduction has been investigated in rats.Apomorphine was not teratogenic in this species, but it was noted that doseswhich are toxic to the mother can cause loss of maternal care and failure tobreathe in the newborn.

No carcinogenicity studies have been performed.

6. Pharmaceutical Particulars

6.1 List of excipients

Sodium bisulphite (E222)Hydrochloric Acid (37%), concentrated(to adjust pH to 3.0 –4.0)Water for injection

6.2 Incompatibilities

In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not bemixed with other medicinal products.

6.3 Shelf life

2 years48 hours after first opening

6.4 Special precautions for storage

Do not store above 25C.Store in the original container.

83


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6.5 Nature and contents of container

Cartridge.

APO-go Pen 10 mg/ml is a disposable multiple dose pen injector systemincorporating a clear glass (type I) cartridge containing a clear solution forinjection. The glass cartridge is sealed at one end with a bromobutyl rubberpiston, and at the other end with a bromobutyl rubber/aluminium membrane.

APO-go Pen is available in packs containing 1, 5, or 10 x 3ml pens in amoulded plastic tray in an outer cardboard carton. Each pen contains 3ml ofsolution for injection. Bundle Packs containing 25 Pens are available in someterritories. These bundle packs consist of 5 boxes each containing 5 pens.

Not all pack sizes are marketed.

6.6 Instruction for use, handling and disposal.

APO-go PEN

Do not use if solution has turned green.Discard each pen no later than 48 hours from first use.

(see attached diagram)

84


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HOW TO USE YOUR APO-go PEN

Read these instructions carefully

DO NOT PULL THE RED DIAL BEFORE YOU HAVE SET THEDOSAGE (See f)


ATTACHING THE NEEDLE

(a) Before using your pen system you will need a surgical wipe and one needlein its protective cone (see 5). Take the pen out of its box and remove the outersleeve (see 3).

85


Page 11 of 14

(b) Wipe the membrane (see 4) with the surgical wipe.

(c) Peel off the paper from the needle cone (see 2), and screw the coneclockwise onto the membrane. This will attach needle securely.

PLEASE NOTEIt is important to bring the needle to the Pen in a straight line, as shown. Ifthe needle is presented at an angle it may cause the Pen to leak. This willattach the needle securely.

(d) Remove the protective cone, but do not throw it away. Do not remove theneedle protector at this stage (see 6).

(e) Replace the pen’s outer sleeve.

HOW TO SELECT YOUR CORRECT DOSAGE


(f) Press the red dosage dial (see 1) and turn the dial clockwise until the arrowpoints to your prescribed dosage (see 7,8). Then release downward pressureon the red dial. The dose is now set, and you do not need to redial forsubsequent injections.

86


Page 12 of 14

Important; If you pass your prescribed dose while turning the dial, justcontinue pressing and turning in the same direction until you arrive at it again.Never pull and turn the red dosage dial at the same time.

If your prescribed dose is 2mg or less, it is necessary to “prime” the pen beforeinjecting the first dose. Do this by emptying the first 2mg dose onto a papertissue and discard. Then, set the dose you require for injection and inject in theusual way (see below under “INJECTING”). If the first dose required is morethan 2mg, then it is not necessary to “prime” the pen.

INJECTING


(g) Pull out the red dosage dial as far as it will go. Check the white scale onthe plunger and inject only if the highest number visible corresponds to theintended dose.

(h) Using a surgical wipe, clean the area of skin around the proposed site ofinjection.

Remove the pen’s outer sleeve.

(i) Remove the needle protector (see 6).

87


Page 13 of 14

(j) Insert the needle into the skin as directed by your doctor.

To inject, press the red dosage dial down as far as it will go, using your thumbif possible. Once the red dosage dial is fully depressed, count to three beforewithdrawing the needle.

(k) Remove and discard the needle, using the protective cone (see 5). This isdone by replacing the protective cone onto the used needle, and pushing itgently into place. Once secure, you can unscrew the needle anti-clockwise.Discard the needle in a safe place.

Important: Each needle can only be used once.

PREPARING FOR THE NEXT INJECTION:

Check that there is enough apomorphine left in the cartridge for the nextinjection (see 9). If there is, put a new needle in place, following the sameprocedure as before. (Remember not to throw away the protective cone).

If there is not enough apomorphine left for another injection, prepare anotherpen.

Finally, replace the outer sleeve of the pen.

7. Marketing Authorisation Holder

Genus Pharmaceuticals LimitedPark View House65 London RoadNewburyBerkshireRG14 1JNUnited Kingdom (IE and UK only)

ITF Hellas S.A.

88


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Areos 103 & Agias Triados 3617562 Palaio FaliroAthensGreece (EL only)

Britannia Pharmaceuticals Limited41 - 51 Brighton RoadRedhillSurreyRH1 6YSUnited Kingdom (All other CMS)

8. Marketing Authorisation NumberPL 06831/0246PA 1496/2/2

9. Date of First Authorisation/Renewal of Authorisation

31 March 1999/ 27 July 2009

10. Date of Revision of the Text

February 2010

89

KW-6500

1 1

1.7

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 2 -

1.7 KW-6500

KW-6500

KW-6500 1.7-1 1.7-2

1.7-3

1.7-1

30 mg

1 3 mL 30.9 mg 30 mg

1 1 mg 1 1 mg1 1 6 mg

1 6 mg

1. 2 2. 1 5 1 5

3.

4.

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 3 -

1. 2. Child-Pugh class C 1.

1

2

3

4 QT QTQT

5 6

2.

1

2 QT

QTQT

3

4

5

6

7

3.

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 4 -

5-HT3

QT

QT

QT

4.

99 8181.8% 21 21.2% 18 18.2%

18 18.2% 16 16.2% 13 13.1%11 11.1% CK(CPK) 8 8.1% 7

7.1% 7 7.1% 6 6.1% 6 6.1%5 5.1% 5 5.1%

1

1 21.2%

2 QT QT

3 1.0%

4 7.1% 4.0%

5 6.1% 1.0% 1.0% 1.0%

2 10% 5 10% 5%

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 5 -

CK(CPK)

ALT(GPT)AST(GOT)

Al-P

E

5.

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 6 -

6.

1

2

7.

8.

9

1 14

2

3

1 2

3

4 5 6 1

10.

1 2 p53 26

2 3 in vitro 4

2012 2

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 7 -

1.7-2

0.125mg 0.5mg

2003 12 2

1 0.125mg 1 0.5mg

1. 2.

1. 1 0.25mg 2

1 0.5mg 1 1 0.5mg1 1.5 4.5mg 1

1.5mg 2 1.5mg 31

4.5mg 2.

0.25mg 1 1 2 3 1 0.125mg 1 0.75mg

1

1.

1 1 1.5 4.5mg

2

50mL/min

11

mL/min 1 1

1 1.5mg1 2

50 1 1.5mg1 3

0.125mg× 2 4.5mg

1.5mg×3

50 20 1 2 0.125mg× 2

2.25mg 1.125mg×2

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 8 -

1.7-2

20 1 1 0.125mg×1

1.5mg 1.5mg×1

2.

1 0.75mg20mL/min

20mL/min

1.

2. 1.

1

2

3

4

5

2.

1

1

2

3

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 9 -

1.7-2

4

5

6

Augmentation 2

3.

P-450

4.

337 242

71.8 59 17.5 57 16.9 57 16.9 55

16.3 52 15.4

174 102 58.6%52 29.9% 29 16.7% 13 7.5% 12

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 10 -

1.7-2

6.9%

1

1 0.1 5

2 15.4 0.1 5 )

3 )

CKCPK

2

5 0.1 5 0.1

CK CPK7.5

17.516.8

12.55.5

8.3

12.26.5

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 11 -

1.7-2

29.916.9

11.99.0

6.9%5.9

AST GOT

ALT GPTLDH

5.

1 65

2

1 1 0.125mg

6.

1

1 Seg. 2.5mg/kg

2 Seg. 1.5mg/kg

3 Seg. 0.5mg/kg

2

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 12 -

1.7-2

7.

8.

1

2

9.

1 PTP PTP

PTP

2 PTP

10.

24 2 mg/kg/

2011 4 9

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 13 -

1.7-3

0.25 mg 1.0 mg

1999 6 16

2009 9 29

1 0.25 mg 1 1.0 mg

0.25 mg 0.5 mg

0.5 mgmg

1 1 1

0.25mg 2 10.25mg 1 0.25 0.75mg

1 1.0mg

1.0mg 1

1.

2. Syndrome malin)

3.

[

1. 2.

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 14 -

1.7-3

3.

4.

1.

1 AUC

2

3

4 5

6 7 8

9

10 11

2.

1

2

1

2 12

X CT

3

4

5

6 7

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 15 -

1.7-3

8

9

10

3.

CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4

CYP3A4

( )

(

( ) CYP3A4

4.

821 346 42.1

723 114 (13.9 759.1 75 9.1 37 4.5 21 2.620 2.4 45 5.5 15 1.8 11

1.3 10 1.2 31 3.8 253.0 17 2.1 24 2.9

6.4 48/748

6.3 47/748 5.1 38/748 2.5 19/748CK CPK 10.2 65/638 LDH 7.5 56/744 ALT

GPT 4.8 36/757 AST GOT 3.7 28/7571.6 12/738 Al-P 2.3 17/742

3,179 625 19.7

905 112 3.563 2.0

335 82 24.5

196 48 14.3

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 16 -

1.7-3

13 3.9 37 11.0 12 3.68 2.4

2.4 7/292

110 9 8.212 3 2.7 2

1.8

347 13 3.718 4 1.2

ALT GPT 3.2 10/310 AST GOT2.9 9/310 1.8 5/271 1.6

5/305 220 7 3.2

8 2 0.9

1

1) 2.0 0.6 0.1 0.10.1

2) Syndrome malin 0.1

CK CPK

3) 0.1

(X

4) 0.1

X

5) X CT

X

6)

7) 0.1

8) 0.9 AST GOT ALT(GPT -GTP

9)

2

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 17 -

1.7-3

1 1

CK CPK

1 1

CKCPK

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 18 -

1.7-3

1 1

CK CPK

5.

6.

1

[

2 1) 2)

7.

8.

9.

KW-6500 1.7

CONFIDENTIAL - 19 -

1.7-3

PTP PTP

PTP

10.

1

2

2009 11 15

CONFIDENTIAL

KW-6500

1 1

1.8

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 2 -

............................................................................................................................................2 1.8 ............................................................................................................................ 3 1.8.1 .................................................................................................................................... 3 1.8.1.1 ................................................................................ 3 1.8.1.2 ................................................................................ 5 1.8.1.3 ................................................................................ 6 1.8.2 ...................................................................................................................... 14

2

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 3 -

1.8

1.8.1

1.8.1.1

15 60

4 6500- 026500-003 6500-004 6500-005 02 003 004

005

II 02

3 30 mg/1 6 mg 1 mg

1 120 302 Unified Parkinson’s Disease Rating

Scale UPDRS part III UPDRS part III /UPDRS part III 100 % 90%

90%

2 52 6 mg 1 6 mg 5

10 6 20 UPDRS part III

21.5 3.5p 0.007

UPDRS part III

3

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 4 -

III 004 12

51 6 mg 1 mg

1012 10

128 UPDRS part III41.0 20 40 16.9

UPDRS part III 42.5 20 40 39.9UPDRS part III

UPDRS part III24.5 2.3

UPDRS part III22.1 p<0.001

UPDRS part III

12 003 004 005

III 00352

5210 004III 005 004 004

004 523 12 28 52

20 40 UPDRS part III 27.8 8426.4 75 27.3 70 29.3 65

UPDRS part III UPDRS part III

02 003 004 005 4

4

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 5 -

1.8.1.2

1 1 mg 1 1 mg1 1 6 mg 1

6 mg

2 mgI 1 3 mg

1 mg 2 3 mg1 mg II 02

2 6 mg 2 mg

026 mg

I 1 1 3 mg

2 mg 1 mg

02III 003 004

005 4 99 003 004

4 02 6 mg 11 6 93

1 mg 6 mg 1 mg

1Hoehn&Yahr 1

1 mg6 mg 1 mg

20 UPDRS part III

60 70

5

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 6 -

02 8 2 1 320 UPDRS part III

120

1 1 mg1 1 mg 1 1 6 mg

1 6 mg

1.8.1.3

1. 2. Child-Pugh class C

1. 2.

1. 2 2. 1 5 1 5

3.

4.

6

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 7 -

1. 2 3

20 UPDRS part III 120

2. 1 5

1 5

3.

4.

1.

1

2

3

4 QT QTQT

5 6

1

2

3

Cmax AUC0-

Cmax AUC0-

7

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 8 -

4 QTQT QT

QT 5

6

2.

1

2 QT

QTQT

3

4

5

6

7

1

2 QTQT

3

8

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 9 -

4 5 6

7

3.

5-HT3

QT

QT

QT

5-HT3

QT QT

QT

4. 99 81

81.8% 21 21.2% 18 18.2%

9

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 10 -

18 18.2% 16 16.2% 13 13.1%11 11.1% CK(CPK) 8 8.1% 7 7.1%

7 7.1% 6 6.1% 6 6.1% 55.1% 5 5.1%

1 1 21.2%

2 QT

QT

3 1.0%

4 7.1% 4.0%

5 6.1% 1.0% 1.0% 1.0%

2 10% 5 10% 5%

10

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 11 -

CK(CPK)

ALT(GPT)AST(GOT)

Al-P

E

5.

11

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 12 -

65 65

6. 1

2

1

2

7.

8.

9. 1

14

12

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 13 -

2

3

1 2

3

4 5 6 1

1

2

3 1 6

10.

1 2 p53 26

2 3 in vitro 4

1

2

3 in vitro in

vitro

4

13

KW-6500 1.8

CONFIDENTIAL - 14 -

1.8.2

14

2012 < >

871169

30mgApokyn subcutaneous injection

1. 2. Child-Pugh class C

1 1mg1 1mg 1

1 6mg1 6mg

1. 2 2. 1 5 1 5

3.

4.

1. 1

2

3

4 QT

QTQT

5 6

2. 1

2 QT

QT

QT

3

4

5

30mg

30.9mg 30mg

1 3mL

3.0 mg 15.0 mg

pH 2.5 6.0

0.4

1999 3

15

6

7

3.

4. 99

81 81.8%21 21.2% 18 18.2% 18

18.2% 16 16.2% 13 13.1%11 11.1% CK(CPK) 8 8.1%7 7.1% 7 7.1%

6 6.1% 6 6.1% 5 5.1%5 5.1%

1 1 21.2%

2 QT QT

3 1.0%

4 7.1% 4.0%

5 6.1% 1.0% 1.0% 1.0%

2

5.

6.

2

5-HT3

/

QT

QT

QT

10% 5 10% 5%

CK(CPK)

ALT(GPT)AST(GOT)

Al-PE

16

7.

8.

9. 1

2

3 1 2

3

4

5 6 1

10.

1 2 p53

26

2

3 in vitro

4

1. 1

12 3mg

LC/MS/MS 1)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 1 2 3 4 (h)

1 mg n=52 mg n=63 mg n=6

(ng/mL)

mean±S.D.

2 8

2 6mg 2 32 )

541 6mg 1 5 / 12 52

20 40 Cmax

3 89

1 6mg 1mg

20 40 Cmax

0

10

20

30

40

0 1 2 3

mg

Cm

ax(n

g/m

L)

3mg 22 Cmax

2. 90.4 93.6% 3)

3. 6 trimethobenzamide 14C

2mg144 91.3% 86.7%

4.56% 0.58% 83%

4)

4. Child-Pugh 7

1 trimethobenzamide

3mgCmax

AUC0- 25% 10%5)

Cmax (ng/mL)

Tmax (h)

T1/2 (h)

AUC0- (ng h/mL)

1mg (n=5)

3.330 ±1.235

0.267 ±0.091

0.768 ±0.199

3.448 ±1.067

2mg (n=6)

7.826 ±2.320

0.336 ±0.111

0.694 ±0.250

7.223 ±1.682

3mg (n=6)

11.95 ±3.70

0.278 ±0.086

0.989 ±0.130

12.722 ±2.355

mean±S.D.

17

Cmax

(ng/mL) Tmax (h)

AUC0- (ng h/mL)

T1/2 (h)

CL/F (L/h)

(n=8)

3.854 ±1.731

0.645 ±0.271

6.971 ±1.167

1.029 ±0.237

531.9 ±266.5

(n=8) 4.848

±2.157 0.604

±0.317 7.833

±2.231 0.969

±0.356 501.5

±277.8 mean±S.D.

5.

trimethobenzamide2mg 4 1 3mg

4 7

Cmax AUC0- 50% 16%6)

Cmax

(ng/mL) Tmax (h)

AUC0- (ng h/mL)

T1/2 (h)

CL/F (L/h)

(n=8)

4.967 ±1.877

0.560 ±0.178

7.723 ±2.031

0.941 ±0.429

422.2 ±153.8

(n=8) 7.777

±3.498 0.490

±0.282 8.982

±2.777 0.828

±0.334 361.7

±104.3 * 2mg 3mg

mean±S.D.

1.

16

1 1mg1 1 6mg

20 UPDRS Part 2)

1mg 2mg 3mg 4mg 5mg 6mg 0 3 4 0 1 2

UPDRS part

-75

-50

-25

0

25

(min)

106

20

106

40

96

60

96

120

96

90

(n=10)

(n=6)

47.9 43.0 15.1 13.7

23.1 40.2 20 14.7 18.7

-24.0 -4.1 95%C.I. [-33.9,-14.1] [-17.0,8.7]

UPDRS part

p 0.021

95%C.I. p

2.

31 281 1mg

1 1 6mg12 12

1 20 40 UPDRS Part 7)

1mg 2mg 3mg 4mg 5mg 6mg 6 8 4 9 1 0

UPDRS part

(n=28) (n=28)

41.0 42.5 17.4 16.8

16.9 39.9 20 40 15.2 18.6

-24.5 -2.3 95%C.I. [-28.5,-20.4] [-6.4,1.7]

-22.1 95%C.I. [-27.8,-16.4]

UPDRSpart

-p <0.001

95%C.I. p

D1 D2

1.

1

8),9) 2 6-hydroxydopamine -

10)

31-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine

11)-13) 2.

1 D1 D1 D5 D2 D2

D3 D4 in vitro 14) 2

D1in vitro 15)

3 MSHMSH 16)

! D2in vitro

Apomorphine Hydrochloride Hydrate

(6aR)-6-Methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g] quinoline-10,11-diol monohydrochloride hemihydrate

C17H17NO2 HCl 1/2 H2O 312.79

LS mean 95%C.I.

18

96

30mg 2

< No.> 1) 2)

3) in vitro 4) 5) 6) 7)

8) Johnson AM. et al: Br J Pharmacol. 1976;56:59-68. 019-972 9) Arnt J.: Eur J Pharmacol. 1985;113:79-88. 019-968 10) Jackson EA. et al: Eur J Pharmacol. 1983;87: 15-23. 019-971 11) Akai T. et al: Jpn J Pharmacol. 1995;67:117-24. 019-965 12) Boyce S. et al: Neurology. 1990;40:927-33. 019-966 13) Maratos EC. et al: Exp Neurol. 2003;179:90-102. 019-963 14) Millan MJ. et al: J Pharmacol Exp Ther. 2002;303: 791-804. 019-964 15) Arnt J. et al: Pharmacol Toxicol. 1988;62:121-30. 019-967 16) Goldman ME. et al: Mol Pharmacol. 1984;25:18-23. 019-970 17) Mulder AH. et al: Eur J Pharmacol. 1985;107: 291-7. 019-969

100-8185 1-6-1

03(3282)0069 0120-850-150 FAX 03(3282)0102

9:00 17:30

1-6-1

19

CONFIDENTIAL

KW-6500

1 1

1.9

KW-6500 1.9

CONFIDENTIAL - 2 -

............................................................................................................................................2 1.9 ................................................................................................................ 3 1.9.1 JAN............................................................................................................................................. 3 1.9.2 INN............................................................................................................................................. 3 1.9.3 CAS ........................................................................................................................... 3

KW-6500 1.9

CONFIDENTIAL - 3 -

1.9 KW-6500

1.9.1 JAN JAN 22 11 11 1111 1

Apomorphine Hydrochloride Hydrate

1.9.2 INN KW-6500

1.9.3 CAS 41372-20-7

4

5

6

7

8

CONFIDENTIAL

KW-6500

1 1

1.10

KW-6500 1.10

CONFIDENTIAL - 2 -

1.10

(6aR)-6- -5,6,6a,7- -4H- [de,g] -10,11-

1 1 mg 1

1 mg 1 1 6 mg1 6 mg

30 mg 1 3 mL

30.9 mg 30 mg

> 30 mg/kg

mg/kg/

mg/kg/

4 0.01, 0.04, 0.4, 4.0

0.4

28 0.04, 0.1, 0.4 < 0.04

mg/kg/

mg/kg/

13 0.4, 1.0, 4.0 0.4 /

26 0.3, 1.0, 3.0 0.3

13 0.6, 1.5, 3.0 1.5

0.6

39 0.3, 1.0, 1.5 0.3 1.0

KW-6500 1.10

CONFIDENTIAL - 3 -

9981 81.8%

21 21.2% 18 18.2%

18 18.2% 16 16.2%

13 13.1% 11 11.1%

8 8.1% 7 7.1%

7 7.1% 6 6.1%

6 6.1% 5 5.1% 5 5.1%

CONFIDENTIAL

KW-6500

1 1

1.12

33.

2 3.

2.S

3.2.

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1M

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3.2.

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- 5 -

KW-6500 1.12

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4.2.

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4.2.

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4.2.

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kg [14

C]A

pom

orph

ine

es

4.2.

2.2-

5K

W-6

500

4.2.

2.2-

6K

W-6

500

4.2.

2.2-

7Th

e M

etab

olis

m a

nd P

harm

acok

inet

ics o

f [14

C]-

Apo

mor

phin

e in

the

Cyn

omol

gus M

onke

y

4.2.

2.2-

8A

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s Bal

ance

and

Met

abol

ism

Stu

dy o

f Rad

iola

bele

d 14C

-Apo

mor

phin

e Fo

llow

ing

aSi

ngle

Sub

cuta

neou

s Adm

inis

tratio

n to

Cyn

omol

gus M

onke

ys

4.2.

2.3

/

4.2.

2.3-

114

C-K

W-6

500

4.2.

2.3-

214

C-K

W-6

500

4.2.

2.3-

314

C-K

W-6

500

4.2.

2.3-

414

C-K

W-6

500

CO

NFI

DE

NTI

AL

- 8 -

KW-6500 1.12

4.2.

2.4

/

4.2.

2.4-

1In

Vitr

o M

etab

olis

m o

f Apo

mor

phin

e by

Hum

an L

iver

Mic

roso

mes

4.2.

2.4-

2In

Vitr

o E

valu

atio

n of

Apo

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Cl a

s an

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cer o

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lucu

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syltr

ansf

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e Ex

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atoc

ytes

4.2.

2.4-

3Ev

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tion

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pom

orph

ine

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tor o

f Hum

an C

ytoc

hrom

e P4

50 E

nzym

es In

Vitr

o

4.2.

2.5

/

4.2.

2.5-

114

C-K

W-6

500

4.2.

2.5-

214

C-K

W-6

500

4.2.

2.6

4.2.

2.7

4.2.

3 4.

2.3.

1 /

4.2.

3.1-

1A

cute

Sub

cuta

neou

s Tox

icity

(LD

50) T

est i

n R

ats

CO

NFI

DE

NTI

AL

- 9 -

KW-6500 1.12

4.2.

3.2

/

4.2.

3.2-

1O

ne W

eek

Dos

e R

ange

Fin

ding

Stu

dy in

Rat

s with

Sub

cuta

neou

s Adm

inis

tratio

n

4.2.

3.2-

24

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k D

ose

Ran

ge F

indi

ng S

tudy

in R

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ith S

ubcu

tane

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dmin

istra

tion

4.2.

3.2-

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atio

n to

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Wee

k D

ose

Ran

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udy

4.2.

3.2-

413

Wee

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xici

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tudy

in R

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ith S

ubcu

tane

ous A

dmin

istra

tion

4.2.

3.2-

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arm

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ics o

f Apo

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e in

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s in

Rel

atio

n to

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4.2.

3.2-

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aneo

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Apo

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4.2.

3.2-

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Stu

dy o

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phin

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s

4.2.

3.2-

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aneo

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Stud

y in

Cyn

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3.2-

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arm

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Cyn

omol

gus M

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ys in

Rel

atio

n to

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udy

4.2.

3.2-

1013

Wee

k Su

bcut

aneo

us (B

olus

) Tox

icity

Stu

dy in

Cyn

omol

gus M

onke

ys

4.2.

3.2-

11Ph

arm

acok

inet

ics o

f Apo

mor

phin

e in

Cyn

omol

gus M

onke

ys in

Rel

atio

n to

a 1

3 W

eek

Toxi

city

Stu

dy

4.2.

3.2-

1239

-Wee

k Su

bcut

aneo

us T

oxic

ity S

tudy

with

Apo

mor

phin

e in

Cyn

omol

gus M

onke

ys

CO

NFI

DE

NTI

AL

- 10

-

KW-6500 1.12

4.2.

3.3

/

4.2.

3.3.

1-1

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y to

Det

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ine

the

Abi

lity

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orph

ine

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4.2.

3.3.

1-2

Stud

y to

Det

erm

ine

the

Abi

lity

of A

pom

orph

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n in

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f Sal

mon

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typh

imur

ium

and

Tw

o Tr

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4.2.

3.3.

1-3

Stud

y to

Det

erm

ine

the

Abi

lity

of A

pom

orph

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istid

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Req

uirin

g St

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s of S

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4.2.

3.3.

1-4

Stud

y to

Det

erm

ine

the

Abi

lity

of A

pom

orph

ine

to In

duce

Mut

atio

n in

Thr

ee H

istid

ine-

Req

uirin

g St

rain

s of S

alm

onel

la ty

phim

uriu

m

4.2.

3.3.

1-5

Stud

y to

Det

erm

ine

the

Abi

lity

of A

pom

orph

ine

Hyd

roch

lorid

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sing

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4.2.

3.3.

1-6

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Lym

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ics A

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4.2.

3.3.

1-7

Stud

y to

Eva

luat

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e C

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osom

e D

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Pote

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l of A

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orph

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ical

s Epi

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and

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d H

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Lym

phoc

ytes

Usi

ng a

n In

Vitr

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ics A

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4.2.

3.3.

1-8

Stud

y to

Eva

luat

e th

e C

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amag

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Pote

ntia

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ytes

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ism

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4.2.

3.3.

1-9

Stud

y to

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orph

ine

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Its E

ffec

ts o

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e C

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osom

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d H

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Lym

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ytes

in th

e Pr

esen

ce a

ndA

bsen

ce o

f Glu

tath

ione

4.2.

3.3.

1-10

Stud

y to

Eva

luat

e th

e C

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osom

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amag

ing

Pote

ntia

l of A

pom

orph

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s Eff

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on

Cul

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d H

uman

Lym

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ytes

in th

e A

bsen

ce a

nd P

rese

nce

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and

Glu

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ione

4.2.

3.3.

2-1

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NFI

DE

NTI

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- 11

-

KW-6500 1.12

/

4.2.

3.3.

2-2

Stud

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Eva

luat

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e Po

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ial o

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phin

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chro

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4.2.

3.3.

2-3

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n of

Mic

ronu

clei

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and

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ects

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mpe

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ale

and

Fem

ale

ICR

Mic

e Fo

llow

ing

Trea

tmen

t with

Apo

mor

phin

e H

Cl

4.2.

3.3.

2-4

Stud

y to

Eva

luat

e th

e Po

tent

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f Apo

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phin

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Indu

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edul

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is in

Rat

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er U

sing

an

In V

ivo

/In V

itro

Pro

cedu

re

4.2.

3.3.

2-5

Stud

y to

Eva

luat

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e Po

tent

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f Apo

mor

phin

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ydro

chlo

ride

to In

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in R

at L

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Usi

ng a

n In

Viv

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dure

4.2.

3.3.

2-6

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icity

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mor

phin

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Cl,

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n th

e In

Vivo

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ched

uled

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sis i

n R

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y H

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s

4.2.

3.4

/

4.2.

3.4.

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cino

geni

city

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dy o

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phin

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inis

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bcut

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ale

and

Fem

ale

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ice

4.2.

3.4.

1-2

24 M

onth

Car

cino

geni

city

Stu

dy o

f Apo

mor

phin

e H

Cl,

USP

Adm

inis

tere

d Su

bcut

aneo

usly

to M

ale

Spra

gue-

Daw

ley

Rat

s

4.2.

3.4.

1-3

24 M

onth

Car

cino

geni

city

Stu

dy o

f Apo

mor

phin

e H

Cl,

USP

Adm

inis

tere

d Su

bcut

aneo

usly

to F

emal

e Sp

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e-D

awle

y R

ats

4.2.

3.4.

2-1

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eek

Subc

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Car

cino

geni

city

Stu

dy o

f Apo

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phin

e H

Cl,

USP

in M

ale

and

Fem

ale

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ice

CO

NFI

DE

NTI

AL

- 12

-

KW-6500 1.12

4.2.

3.5

/

4.2.

3.5.

1-1

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ity a

nd E

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Dev

elop

men

t (Se

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t I) S

tudy

in R

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y Su

bcut

aneo

usA

dmin

istra

tion

with

Apo

mor

phin

e H

Cl

4.2.

3.5.

2-1

A R

ange

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Dev

elop

men

tal T

oxic

ity (S

egm

ent I

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tudy

in S

prag

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awle

y R

ats b

ySu

bcut

aneo

us A

dmin

istra

tion

with

Apo

mor

phin

e H

Cl

4.2.

3.5.

2-2

A D

evel

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l Tox

icity

(Seg

men

t II)

Stu

dy in

Spr

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Daw

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tratio

n w

ith A

pom

orph

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l

4.2.

3.5.

2-3

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dy in

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Whi

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abbi

ts b

y Su

bcut

aneo

us A

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tion

with

Apo

mor

phin

e H

Cl

4.2.

3.5.

2-4

A R

ange

-Fin

ding

Dev

elop

men

tal T

oxic

ity (S

egm

ent I

I) S

tudy

in N

ew Z

eala

nd W

hite

Rab

bits

by

Subc

utan

eous

Adm

inis

tratio

n w

ith A

pom

orph

ine

HC

l

4.2.

3.5.

2-5

A D

evel

opm

enta

l Tox

icity

(Seg

men

t II)

Stu

dy in

New

Zea

land

Whi

te R

abbi

ts b

ySu

bcut

aneo

us A

dmin

istra

tion

with

Apo

mor

phin

e H

Cl

4.2.

3.5.

3-1

A P

rena

tal a

nd P

ostn

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(Seg

men

t III

) Stu

dy in

Spr

ague

Daw

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Rat

s by

Subc

utan

eous

Adm

inis

tratio

n w

ith A

pom

orph

ine

HC

l

4.2.

3.6

/

4.2.

3.6-

1St

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Apo

mor

phin

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ns 2

and

7 D

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fter

Intra

mus

cula

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n in

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bits

4.2.

3.6-

2A

pom

orph

ine-

Mus

cle

Irrit

atio

n St

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in R

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repa

ratio

n J,

K, L

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nd N

)

4.2.

3.6-

3A

pom

orph

ine

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tion

O, P

, R a

nd S

)-M

uscl

e Ir

ritat

ion

Stud

y in

Rab

bits

CO

NFI

DE

NTI

AL

- 13

-

KW-6500 1.12

4.2.

3.7

/

4.2.

3.7.

7-1

Long

-Eva

nsK

W-6

500

4.2.

3.7.

7-2

A 1

4-D

ay D

ose

Ran

ge-F

indi

ng C

ombi

natio

n To

xici

ty S

tudy

of C

ombi

ned

Subc

utan

eous

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ctio

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Apo

mor

phin

e an

d O

ral (

Gav

age)

Adm

inis

tratio

n of

Lev

odop

a/C

arbi

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inR

ats

4.2.

3.7.

7-3

A 1

3-W

eek

Com

bina

tion

Toxi

city

Stu

dy o

f Com

bine

d Su

bcut

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orph

ine

and

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l (G

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e) L

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Car

bido

pa in

Rat

s with

a 4

-Wee

k R

ecov

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d

4.2.

3.7.

7-4

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Tox

icol

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Rep

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OX

018

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A 1

3-W

eek

Com

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Toxi

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Stu

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Com

bine

d Su

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aneo

us A

pom

orph

ine

and

Ora

l (G

avag

e) L

evod

opa/

Car

bido

pa in

Rat

sw

ith 4

-Wee

k R

ecov

ery

Perio

d

4.3

2.4

2.6

CO

NFI

DE

NTI

AL

- 14

-

KW-6500 1.12

55.

3 5.

3.1

5.3.

1.1

BA

5.3.

1.2

BA

BE

5.3.

1.3

In V

itro-

In V

ivo

5.3.

1.4

/

5.3.

1.4-

1

5.3.

1.4-

2

5.3.

1.4-

3

5.3.

1.4-

4A

pom

orph

ine

in H

uman

Pla

sma

Myl

an P

roje

ct#0

0-00

9-00

val

idat

ion

Rep

ort,A

dden

dum

5.3.

2 5.

3.2.

1

5.3.

2.2

5.3.

2.3

CO

NFI

DE

NTI

AL

- 15

-

KW-6500 1.12

5.3.

3 P

K5.

3.3.

1 P

K/

5.3.

3.1-

1 K

W-6

500

5.3.

3.1-

2C

linic

al S

tudy

Rep

ort :

A P

hase

I, O

pen-

Labe

l, Se

quen

tial D

ose

Ran

ging

Stu

dy fo

rA

pom

orph

ine

HC

l in

Hea

lthy

Vol

unte

ers

5.3.

3.1-

3C

linic

al S

tudy

Rep

ort :

An

open

-labe

l, si

ngle

-dos

e st

udy

of th

e ab

sorp

tion,

dis

tribu

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met

abol

ism

and

exc

retio

n of

apo

mor

phin

e in

hea

lthy

volu

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rs a

fter a

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le su

bcut

aneo

usdo

se o

f 2 m

g [14

C]-

apom

orph

ine

hydr

ochl

orid

e

5.3.

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