Upload
dangkhue
View
216
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
REFERAT
EFEK TEMPORAL PLATET-RICH PLASMA PADA NYERI DAN FUNGSI FISIK
DALAM PENGOBATAN OSTEOARTHRITIS LUTUT: TINJAUAN SISTEMATIS DAN
META-ANALISIS UJI COBA TERKONTROL ACAK
Disusun Untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik
di Bagian Saraf RSUD Ambarawa
Disusun Oleh :
Harumi Kusuma Wardani
1710221053
Diajukan kepada :
Pembimbing :
dr. Nurtakdir Kurnia Setiawan, Sp.S, MSc
KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH AMBARAWA
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA
LEMBAR PENGESAHAN
REFERAT
EFEK TEMPORAL PLATET-RICH PLASMA PADA NYERI DAN FUNGSI FISIK
DALAM PENGOBATAN OSTEOARTHRITIS LUTUT: TINJAUAN SISTEMATIS DAN
META-ANALISIS UJI COBA TERKONTROL ACAK
Diajukan untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik
di Departemen Saraf
Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa
Disusun Oleh:
HARUMI KUSUMA
1710221053
Telah Disetujui Oleh Pembimbing:
dr. Nurtakdir Kurnia Setiawan, Sp.S, M.Sc
Tanggal: November 2018
EFEK TEMPORAL PLATET-RICH PLASMA PADA NYERI DAN FUNGSI FISIK
DALAM PENGOBATAN OSTEOARTHRITIS LUTUT: TINJAUAN SISTEMATIS DAN
META-ANALISIS UJI COBA TERKONTROL ACAK
Abstrak
Latar Belakang: Belakangan ini telah diterbitkan beberapa uji coba terkontrol acak (randomized
controlled trials/RCT) yang menyelidiki efikasi platet-rich plasma (PRP) untuk pengobatan
osteoarthritis (OA) lutut. Oleh sebab itu, dilakukan tinjauan sistematis terbaru untuk
mengevaluasi efek temporal PRP pada nyeri lutut dan fungsi fisik.
Metode: Dilakukan pencarian RCT melalui Pubmed, Embase, Cochrane library, dan Scopus
mengenai perbandingan efikasi dan/atau keamanan infiltrasi PRP dengan injeksi intra-articular
lainnya. Dari semua studi tersebut dilakukan ringkasan deskriptif dan penilaian kualitas yang
kemudian dimasukan sebagai bahan analisis. Model random-effect digunakan untuk
penggabungan data pada penelitian dengan hasil Western Ontario and McMaster Univerisities
Arthritis Index (WOMAC) atau efek sampingnya.
Hasil: Tinjauan ini melibatkan empat belas RCT yang terdiri dari 1423 peserta. Varibel
kontrolnya (the control) mencakup saline placebo, HA, ozone, dan corticosteroids. Rentang
follow-up berkisar antara 12 minggu hingga 12 bulan. Penilaian resiko bias menunjukan 4 studi
dianggap memiliki bias moderat dan 10 studi memiliki bias tinggi. Dibandingkan dengan
variable kontrol, injeksi PRP secara signifikan mengalami penurunan subscore nyeri WOMAC
pada follow-up 3, 6, dan 12 bulan (p masing- masing = 0.02; 0.04; dan < 0.001); PRP secara
signifikan mengalami peningkatan subscore fungsi fisik WOMAC pada follow-up 3, 6, dan 12
bulan ( semua p < 0.001); meskipun demikian, PRP tidak secara signifikan meningkatkan resiko
efek samping pasca-injeksi (RR, 1.40 [95% CI, 0.80 hingga 2.45], I2 = 59%, p = 0.24).
Kesimpulan: Injeksi intra-articular PRP kemungkinan lebih efektif dalam pengobatan OA lutut dari segi pereda nyeri dan peningkatan fungsi fisik (dari hasil laporan pasien/self-reported) pada follow-up 3, 6, dan 12 bulan, dibandingkan dengan injeksi lain, termasuk saline placebo, HA, ozone, dan corticosteroids.
LATAR BELAKANG
Osteoarthritis (OA) adalah penyebab cacat pada lutut yang disebabkan oleh kerusakan
pada tulang rawan terkait dengan tidak cukupnya repons penyembuhan di area inflamasi [1].
Pengobatan non-surgical yang ada saat ini bertujuan untuk mengurangi gejala dan meningkatkan
fungsi sendi, terdiri dari fisioterapi, analgesia, obat non-steroidal anti-inflammatory, dan injeksi
intra-articular seperti Hyaluronic Acid (HA), corticosteroids, atau ozone [2 – 4].
Dalam dekade terakhir, timbul peningkatan minat pada penggunaan autologous growth
factor, seperti injeksi intra-articular platet-rich plasma (PRP) untuk pengobatan OA lutut [5].
PRP merupakan sebagian kecil dari darah dan diproses dengan sentrifugasi autologous darah,
menghasilkan konsentrasi trombosit yang lebih tinggi. Efek regeneratif dan potensi anti-
inflamasi PRP dalam proses penyembuhan jaringan, merupakan alasan dilakukannya
penyelidikan ekstensif PRP sebagai pengobatan yang berpotensial untuk berbagai indikasi
musculoskeletal, termasuk OA [6 – 8].
Sejumlah uji coba terkontrol acak (RCT) melaporkan hasil yang menguntungkan pada
injeksi PRP [9 – 17]; beberapa ulasan – termasuk tinjauan sistematis dan meta-analisis – telah
diterbitkan dengan kesimpulan bahwa PRP efektif dan secara orthobiologic aman dalam
pengobatan OA lutut dibandingkan dengan injeksi intra-articular lainnya [18 – 28]. Namun,
ulasan tersebut juga menyimpulkan dibutuhkan RCT yang lebih baik, khususnya studi dengan
kualitas yang lebih tinggi. Dengan pertimbangan bahwa tinjauan sebelumnya menyertakan non-
RTC atau hanya menyatukan sejumlah kecil RCT (kurang dari 9) untuk melakukan analisis [18 –
28], dan cukup banyaknya RCT baru yang diterbitkan [29 – 35], kami yakin perlu dilakukan
pembaharuan tinjauan sistematis dan meta-analisis, untuk mengevaluasi kuat/lemahnya bukti-
bukti yang mendukung pengobatan PRP. Selain itu, dengan besarnya jumlah studi, kami dapat
menyelediki secara penuh efek temporal dari PRP khususnya pada nyeri lutut dan fungsi fisik.
METODE
Tinjauan sistematis ini terdaftar secara online di PROSPERO (nomor registrasi:
CRD42016045410) dan dilakukan sesuai dengan pedoman pernyataan PRISMA. Protokol dan
daftar periksa PRISMA masing-masing dilampirkan pada lampiran 1 dan 2.
Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Semua RCT yang dipublikasikan mengevaluasi efikasi dan/atau keamanan PRP (atau
pengolahannya termasuk konsentrat autologous platet, autologous conditioned plasma, dan
plasma rich in growth factor [plasma kaya akan faktor pertumbuhan]) dalam pengobatan OA
lutut pada individu yang memenuhi syarat inklusi. Studi yang dimasukan hanya yang memiliki
pasien berusia 18 tahun keatas dengan gejala OA lutut dan minumim follow-up 12 minggu.
Semua studi harus memiliki setidaknya 1 kelompok variable kontrol yang menggunakan agen
intra-articular lain selain PRP. Studi yang menggunakan PRP dikombinasikan dengan operasi,
tidak dimasukan. Begitu juga dengan abstrak RCT yang dipublikasikan tanpa data lengkap untuk
analisis.
Hasil Primer dan Sekunder
Dari gabungan data seluruh penelitian, hasil primernya adalah Western Ontario and
McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC) [36]. Khususnya, subscore rasa nyeri
WOMAC, subscore fungsi fisik, dan score total pada 3, 6, dan 12 bulan setelah pengobatan.
Sedangkan hasil sekundernya adalah jumlah pasien yang melaporkan efek samping.
Strategi Pencarian
Dua peneliti melakukan pencarian sistematis secara mandiri melalui Pubmed, Embase,
Cochrane library, dan Scopus pada tanggal 15 Juli 2016 dan pencarian diperbarui pada tanggal
15 November 2016. Strategi pencariannya adalah sebagai berikut: (platelet[text word] OR
plasma[text word] AND (knee[text word] OR tibiofemoral[text word] OR patellofemoral[text
word] AND (*arthritits[text word] OR *arthritic[text word] OR cartilage[text word] OR
*arthrosis[text word] OR gonarthrosis[text word]) AND random*[text word]. Pada Scopus,
bidang pencarian [text word] diganti dengan [TITLEABS-KEY]. Tidak ada pengecualian bahasa
atau tanggal yang diterapkan (lampiran 3).
Dua peneliti meninjau semua judul dan abtrak untuk menghindari duplikat dan
mengevaluasi hubungannya dengan kriteria inklusi dan eksklusi. Jika terdapat ambigu, dilakukan
tinjauan pada keseluruhan teks. Setiap ketidaksesuaian diselesaikan melalui panel diskusi dengan
peneliti ketiga. Referensi sebelum tinjaun sistematis juga ditinjau untuk menemukan studi yang
berpotensi memenuhi kriteria.
Ekstraksi Data
Dua peninjau melakukan ekstraksi data secara mandiri menggunakan table ekstraksi data yang
telah dikembangkan sebelumnya. Kami mengekstrak karakteristik dasar dari studi yang
dimasukan untuk membentuk ringkasan deskriptif. Pada uji coba multi-arm dengan kelompok
pengobatan PRP lebih dari satu kali, hanya kelompok dengan pengobotan setidaknya dua kali
injeksi PRP yang dianggap sebagai kelompok intervensi, sesuai dengan rejimennya, injeksi PRP
beberapa kali lebih umum dilakukan dan dilaporkan memiliki efikasi lebih tinggi dibanding
injeksi tunggal [37, 38]. Meskipun data pasien dengan injeksi PRP tunggal dalam uji coba juga
diekstraksi, namun data-data tersebut tidak digunakan untuk penggabungan kuantitatif. Data
yang diesktrak diperiksa konsistensinya, dan ketidaksesuaiannya didiskusikan sampai tercapai
kesepakatan. Korepondensi pribadi dicoba untuk memperoleh data yang hilang atau
mengklarifikasi informasi yang ambigu.
Penilaian Kualitas
Dua peneliti secara mandiri menilai kualitas metode dari setiap studi yang memenuhi kriteria
menggunakan Review Manager 5.3 (The Cochrane Collaboration, Oxford, Inggris) untuk
menentukan resiko bias. Domain (parameter) yang dinilai adalah sebagai berikut: hasil urutan
acak (random sequence generation; selection bias), penyembunyian alokasi (allocation
concealment; selection bias), metode blinding pada peserta (blinding of participants;
performance bias), metode blinding pada personel (blinding of personnel; performance bias),
metode blinding pada hasil penilaian (blinding of outcome assessment; detection bias), hasil data
yang tidak lengkap (incomplete outcome data; attrition bias), pelaporan selektif (selective
reporting; reporting bias), dan bias lainnya. Resiko bias tersebut dinilai sebagai rendah (+),
tinggi (-), atau tidak jelas (?) [39]. Uji coba dianggap memiliki resiko bias rendah hanya ketika
semua domain diberi score bias rendah; dianggap memiliki resiko bias menengah jika 1 atau 2
domain diberi score tinggi; dan dianggap memiliki resiko bias tinggi jika lebih dari 2 domain
diberi score tinggi [21]. Ketidaksesuaian diselesaikan melalui panel diskusi dengan peneliti
ketiga.
Analisis Data
Untuk menunjukan efek intervensi, perbedaan rata-rata (MD) dengan confidence interval (CI)
95% digunakan untuk variable kontinu; sedangkan resiko relative (RR) dengan CI 95%
digunakan untuk variable dichotomous. Kami mengasumsikan adanya heterogenitas dan
menggunakan model random-effect pada analisis gabungan. I2 digunakan untuk menguji
heterogenitas. Seperti yang telah didefinisikan sebelumnya, jika nilai I2 kurang dari 40% maka
heterogenitas mungkin dapat dihiraukan, sedangkan nilai 75% menunjukan heterogenitas cukup
[39]. Analisis sensitivitas dilakukan untuk mengetahui efek studi individu pada efek gabungan
(pooled effect). Bias dinilai dengan plot funnel jika setidaknya ada 10 studi yang dapat
dibandingkan [39]. Setiap nilai p yang kurang dari 0.05 dianggap signifikan secara statistik.
Semua analisis dilakukan menggunakan Review Manager 5.3.
HASIL
Karakteristik Studi
Total 14 RCT [9 – 11, 13 – 15, 17, 29 – 35] dimasukan dalam analisis yang diterbitkan antara
2011 sampai 2016. Rincian pencarian literatur ditunjukan pada flowchart (Gambar 1). Strategi
pencarian dan proses pemilihan studi dapat dilihat pada lampiran 3.
Sebanyak 1423 peserta diikutsertakan pada proses pengacakan (randomization) (Tabel 1).
Ukuran kelompok sampel PRP berkisar antara 12 hingga 96 peserta, sedangkan kelompok
variable kontrol yang mencakup HA, placebo, ozone, dan corticosteroids berkisar antara 11
sampai 96 peserta. WOMAC merupakan hasil efikasi yang paling sering digunakan, dan 9 studi
memberikan hasil score WOMAC (8 studi) [9 – 11, 14, 15, 29, 34, 35] atau score WOMAC
normalisasi (1 studi) [13]. Rentang follow-up terpendek adalah 12 minggu [32] dan yang
terpanjang adalah 12 bulan [15, 17, 29, 33, 34]. Ringkasan mengenai efek intervensi PRP pada
tiap studi menunjukan efikasi yang sebanding antara PRP dengan HA diantara 215 pasien dalam
2 studi [17, 32]; dan hasil pengobatan PRP lebih unggul dibandingkan variable kontrol diantara
1208 pasien dalam 12 studi lainnya [9 – 11, 13 – 15, 29 – 31, 33 – 35].
Aturan standar pengobatan PRP bervariasi pada setiap studi, dari segi proses,
sentrifugasi, penggunaan exogenous activators, dan rejimen injeksi dosis, waktu serta interval
(Tabel 2). Di antara 14 studi, digunakan 2 sistem penilaian yang berbeda pada radiografi OA:
penilaian Kellgren Lawrance (0 – IV) [40] pada 12 studi [9, 10, 14, 15, 17, 29 – 35] dan skala
Ahlback (I – V) [41] pada 2 studi [11, 13] (Tabel 3). Dilihat dari distribusi kasus-kasus ini,
sebagian besar peserta penerima PRP berada di tahap awal atau pertengahan OA lutut.
Penilaian Resiko Bias
Ringkasan penilian resiko bias dari seluruh studi diilustrasikan pada Gambar 2. Empat studi [13,
17, 32, 34] memiliki resiko bias moderat, sedangkan sepuluh lainnya [9 – 11, 14, 15, 29 – 31, 33,
35] memiliki resiko bias tinggi (Tabel 1). Penjelasan detail justifikasi dari masing-masing
domain bias dapat dilihat pada lampiran 4.
Nyeri Lutut
Pada 3 bulan, tiga studi dengan hasil subscore nyeri WOMAC, menemukan perbedaan signifikan
secara statistik yang unggul pada pengobatan PRP dibandingkan variablel kontrol (MD, -3.69
[95% CI, -6.87 hingga -0.51], I2 = 94%, P = 0.02). Pada 6 bulan, gabungan dari 5 studi
menunjukan perbedaan signifikan secara statistik yang unggul pada pengobatan PRP (MD, -3.82
[95% CI, -6.40 hingga -1.25], I2 = 86%, p < 0.001) (Gambar 3).
Fungsi Fisik
Pada 3 bulan, tiga studi dengan hasil subscore fungsi fisik WOMAC, menemukan perbedaan
signifikan secara statistik yang unggul pada pengobatan PRP dibandingkan dengan variable
kontrol (MD, -14.24 [95% CI, -23,43 hingga -5.05], I2 = 91%, p = 0.002). Gabungan 5 studi pada
saat 6 bulan juga menemukan pengobatan PRP memperbaiki fungsi fisik secara signifikan (MD,
-13.51 [95% CI -23.77 hingga -3.26], I2 = 97%, p = 0.01), hal yang sama juga ditemukan di 4
studi pada saat 12 bulan (MD, -13.96 [95% CI, -18.64 hingga -9.28], I2 = 84%, p < 0.001)
(Gambar 4).
Score Total WOMAC
Pada 3 bulan, 6 studi dengan hasil score total WOMAC, menemukan perbedaan signifikan secara
statistik yang unggul pada pengobatan PRP dibandingkan dengan variable kontrol (MD, -14.53
[95% CI, -21.97 hingga -7.09], I2 = 90%, p < 0.001). Analisis gabungan dari 8 studi pada 6 bulan
juga menemukan pengobatan PRP mengalami peningkatan score total WOMAC secara
signifikan (MD, -`8.21 [95% CI, -27.84 hingga -8.59], I2 = 97%, p < 0.001), begitupun di 4 studi
pada 12 bulan (MD, -19.45 [ 95% CI, -26.09 hingga -12.82], I2 = 85%, p < 0.001) (Gambar 5).
Efek Samping
Sebanyak 10 studi [9 – 11, 13 – 15, 17, 32, 34, 35] mencatat mengenai efek samping. Studi oleh
Filardo dkk [17] tidak dimasukan, karena melaporkan bentuk efek samping yang berbeda. Pada 9
studi lainnya tidak ditemukan perbedaan efek samping yang signifikan antara pasien PRP dengan
HA. (RR, 1.40 [95% CI, 0.80 hingga 2.45], I2 = 59%, p = 0.24) (Gambar 6). Semua gejala efek
samping tidak ada yang spesifik, mencakup rasa nyeri, kekakuan, syncope, pusing, sakit kepala,
mual, gastritis, berkeringat, dan tachycardia. Tidak ditemukan komplikasi yang parah dan semua
gejala hilang dengan sendirinya dalam beberapa hari.
PEMBAHASAN
Tinjauan sistematis ini mencakup 14 RCT dan menilai efek temporal PRP pada nyeri lutut dan
fungsi fisik dalam pengobatan OA lutut dibandingkan dengan injeksi intra-articular lainnya,
seperti saline, HA, ozone, dan corticosteroids. Data hasil penggabungan secara konsisten
menunjukan injeksi intra-articular PRP secara signifikan mengurangi nyeri lutut, meningkatkan
fungsi fisik dan score total WOMAC, dibandingkan dengan variable kontrol. Keunggulan
tersebut diamati pada 3, 6, dan 12 bulan setelah perawatan. Namun, tidak ada peningkatan resiko
efek samping yang signifikan pada pengobatan PRP dibanding injeksi intra-articular lainnya.
Meskipun tinjauan sebelumnya menyimpulkan PRP merupakan alternatif yang efektif dan aman
untuk mengobati OA lutut, kesimpulan tersebut didapatkan dari > 9 RCT [18-28], sehingga efek
temporal injeksi PRP pada nyeri lutut dan fungsi fisik tidak sepenuhnya terselidiki. Chang dkk.
menghitung besarnya efek pengobatan PRP dari hasil pengukuran yang berbeda, yaitu dari
follow-up 2, 6, dan 12 bulan, namun setengah dari 16 studi – termasuk yang digunakan untuk
analisis – merupakan serangkaian kasus, dan 5 diantaranya merupakan RCT [19]. Tinjauan
sistematis lainnya menggabungkan 6 RCT dan menemukan score total WOMAC pada PRP
secara signifikan lebih tinggi dibanding HA, dari 3 hingga 12 bulan pasca injeksi, namun hanya
2 studi dengan hasil score WOMAC pada 3 bulan, sedangkan 2 studi lainnya pada 12 bulan [22].
Laudy dkk. secara spesifik mengevaluasi efek injeksi PRP pada nyeri lutut dan fungsi fisik pada
6 dan 12 bulan pasca perawatan [21]. Meskipun demikian, sebagian besar perbandingan hanya
mencakup 1 atau 2 studi karena kecilnya jumlah RCT yang dikumpulkan untuk analisis.
Tinjauan lainnya memasukan 9 RCT dan menggabungkan subscore nyeri dan fungsi fisik
WOMAC untuk membandingkan efikasi PRP dengan variable kntrol [23]. Karena follow-up
yang beragam pada setiap studi, perubahan efikasi PRP dari penggabungan data follow-up
terbaru mungkin tidak terlihat. Kelebihan dari studi ini adalah penilaian efek pengobatan PRP
pada nyeri lutut dan fungsi fisik pada saat pasca-injeksi dari sejumlah besar RCT. Durasi waktu
untuk mendapatkan efek yang menguntungkan dari injeksi PRP masih belum jelas. Studi kami
menemukan bahwa PRP lebih unggul daripada injeksi intra-articular lainnya dalam hal pereda
nyeri dan peningkatan fungsi fisik selama 3 sampai 12 bulan. Filardo dkk. menyelidiki ketahanan
efek menguntungkan dari infiltrasi PRP selama 24 bulan follow-up [42]. Hasilnya menunjukan
semua parameter yang dievaluasi secara signifikan menurun pada 24 bulan dibandingkan dengan
pada 12 bulan, namun tetap lebih baik dibandingkan baseline (awal) sebelum perawatan. Durasi
rata-rata peningkatan klinis adalah 9 bulan. Hal tersebut mungkin menjelaskan mengapa semua
RCT saat ini mengikuti peserta selama 12 bulan. Efikasi jarak pendek injeksi PRP hanya
sementara mempengaruhi area joint, tanpa mempengaruhi struktur sendi atau perkembangan OA
lutut.
Ada beberapa batasan dalam tinjauan ini. Efek placebo dilaporkan memiliki efek yang besar
dalam pengobatan OA lutut, khususnya dalam hal pereda nyeri dan peningkatan fungsi (laporan
dari pasien/self-reported) [43]. Intervensi yang baru-baru ini “panas” (popular), atau diberikan
melalui jarum, seperti injeksi intra-articular, akan menghasilkan efek placebo yang lebih besar
[44]. Oleh karena itu, metode blinding pada peserta penting dilakukan untuk meminimalisasi
potensi terjadinya efek placebo. Dilihat dari penilaian resiko bias, setengah dari 14 RCT pada
tinjauan ini diyakini berhasil melakukan metode blinding pada peserta [13, 17, 29 – 35].
Sementara 2 studi lainnya [11, 15] menyatakan melakukan metode blinding pada peserta, namun
sebetulnya perbedaan waktu injeksi antara kelompok intervensi dan control menyebabkan sulit
untuk melakukan blinding dengan benar. Sehingga, RCT dimasa datang harus dirancang sebagai
double-blinding, yang seharusnya bisa berhasil dilakukan sepanjang uji coba. Batasan lainnya
adalah heterogenitas yang tinggi pada setiap studi, yang juga umum terjadi pada tinjauan
sebelumnya [18 – 28].
KESIMPULAN
Injeksi intra-articular kemungkinan lebih efektif pada pengobatan OA lutut dalam hal
meredakan rasa nyeri dan peningkatan fungsi self-reported, pada follow-up 3, 6, dan 12 bulan,
dibandingkan dengan injeksi lainnya, termasuk saline placebo, HA, ozone, dan corticosteroids.