SBOBBINATURE ANATOMIA PATOLOGICA

ANNO 2017/2018

A cura di: Giuseppe Ippolito, Concetta Tuccillo

Si ringrazia per la condivisione delle registrazioni S. Mercadante, C. Pinto

Sarcomi- lezione del 3/05/2018

I Sarcomi sono delle rare neoplasie mesenchimali (dei tessuti molli), con un' incidenza annua di 3-4 casi ogni 100000 abitanti. Sono più frequenti nei soggetti anziani, anche se è bene ricordare che esistono tutta una serie di neoplasie mesenchimali tipiche dell'infanzia che non ritroviamo nei soggetti adulti. L'origine è per lo più sconosciuta, però si riconoscono sia una serie di fattori genetici, tra cui sindromi genetiche che determinano un maggior rischio di insorgenza di tali neoplasie (sindrome di Cowden e Neurofibromatosi di tipo 1 e 2), sia fattori ambientali come virus (ricordiamo ad esempio l'HHV8 e dei leiomiomi che insorgono in sedi atipiche associati all'infezione da EBV. Chiaramente tali sarcomi in cui è riconosciuto un ruolo eziopatogenetico delle infezioni virali sono più frequenti nei soggetti immunodepressi), cloruro di vinile e arsenico. Tra i fattori eziologici ricordiamo anche le radiazioni: si calcola che circa l'1% dei pazienti trattati con radioterapia sviluppano dei sarcomi, la maggior parte di alto grado, con un intervallo di insorgenza è tra i 5 e i 10 anni. Infine ricordiamo fattori legati all'ospite, tra cui immunodepressione e linfedema. La maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli origina negli arti g (40%), il 30% origina dal tronco, il 10% dal distretto testa-collo e il 10% dagli arti superiori. Esiste una leggera prevalenza nel sesso maschile e per la maggior parte dei sarcomi il tasso di incidenza aumenta con l'avanzare dell'età, non dimenticando che esistono però tutta una serie di tumori mesenchimali tipici dell'età infantile.Per parlare di tumori dei tessuti molli bisogna innanzitutto far riferimento alla definizione di tessuti molli. Secondo vecchie terminologie si tratta di tutti quei tessuti che si trovano tra la cute e le ossa, escludendo tutti gli organi e apparati. I tumori dei tessuti molli costituiscono un'ampia categoria di patologie neoplastiche con diversi profili epidemiologici e prognostici, sebbene la maggior parte dei sarcomi abbia una prognosi abbastanza negativa dal momento che anche la chemioterapia ha una scarsa efficacia nel trattamento di tali tumori. Come vengono classificati i sarcomi ? A differenza dei tumori epiteliali di cui possiamo immaginare l'origine e fornire una denominazione appropriata, i nomi dei sarcomi sono “molto fantasiosi” e non sempre definiscono l'origine della cellula neoplastica, probabilmente perchè per alcuni di questi tumori l'origine è ancora pressocchè sconosciuta. Tuttavia anche per i sarcomi nella maggior parte dei casi si ricorre ad una classificazione istologica, identificando un possibile precursore di questo tumore e declinandone la denominazione a seconda che sia benigno o maligno. Quindi abbiamo sarcomi che derivano dai fibroblasti, dalle cellule adipocitarie, dalle cellule delle guaine nervose, dalle cellule endoteliali e così via. Esiste anche una classificazione molecolare: una buona parte dei sarcomi è associata ad alterazioni geniche e tra queste le più comuni sono sicuramente le traslocazioni, con formazione di proteine

chimeriche che agiscono deregolando l'apoptosi e/o la proliferazione cellulare. Meno comuni le mutazioni puntiformi (attivanti oncogeni e inattivanti oncosoppressori) e le amplificazioni geniche.Per citare alcune mutazioni geniche caratteristiche dei sarcomi:

1) la traslocazione t(2;13), osservata in più del 65% dei rabdomiosarcomi alveolari, che coinvolge i geni PAX3 e EFKR

2) la traslocazione che riguarda il gene EWS, localizzato sul cromosoma 22, tipica del sarcoma di Ewig

3) la traslocazione che coinvolge il gene CHOP, tipica del liposarcoma mixoide4) la traslocazione del gene EWS, diversa da quella del sarcoma di Ewig, che si osserva nel

sarcoma a cellule chiare, detto anche melanoma delle parti molli. Assumendo le mutazioni geniche come parametro classificativo, i sarcomi possono essere suddivisi in due grandi categorie: sarcomi con mutazioni geniche riconoscibili e sarcomi senza alterazioni geniche riconoscibili. La classificazione più comune è comunque quella che fa riferimento alla presunta origine delle cellule neoplastiche, alla quale frequentemente si associa la ricerca di markers immunoistochimici nel momento in cui le neoplasie si presentano particolarmente indifferenziate. Da ricordare che l'immunoistochimica non deve mai prescindere dalla valutazione morfologica e deve essere richiesta solo nel momento in cui si hanno già dei sospetti specifici. Come metodica ancillare nella diagnostica dei sarcomi si è sviluppata la citogenetica. In particolare abbiamo la FISH importante per classificare tutta una serie di sarcomi correlati a definite alterazioni molecolari di tipo cromosomico (traslocazioni). Il significato delle alterazioni molecolari è importante per diagnosticare sia per classificare diverse patologie neoplastiche sia per allestire programmi di terapia molecolare con una serie di farmaci target, assumendo quindi un ruolo diagnostico e predittivo. La biologia molecolare trova applicazione, ad esempio, nella diagnosi differenziale tra alcune neoplasie benigne e maligne, quando gli aspetti morfologici sono inusuali e/o nel caso in cui i risultati dell'immunoistochimica non siano particolarmente convincenti verso una delle ipotesi diagnostiche.Oltre alla classificazione che fa riferimento alla presunta origine della neoplasia sulla base delle caratteristiche morfologiche e dell'immunoistochimica ed alla classificazione che riguarda le alterazioni molecolari, ricordiamo una terza classificazione, più squisitamente clinica e un po' più abbandonata rispetto al passato, che fa riferimento alla storia naturale dei pazienti. Essa distingue tali tumori in benigni, maligni e a comportamento biologico indeterminato, i cosiddetti borderline. Per esempio, nell'ambito dei tumori di origine fibroblastica e miofibroblastica abbiamo forme relativamente benigne (fibromi), forme chiaramente maligne (fibrosarcomi) e un subset ti tumori a comportamento biologico aggressivo localmente ma non squisitamente maligno (tumore desmoide e dermatofibrosarcoma protuberans). Allo stesso modo anche nei tumori adipocitari abbiamo forme benigne (lipoma), forme maligne (liposarcoma) e un subset di tumori a comportamento biologico indeterminato comprendente i cosiddetti lipomi atipici.

Secondo uno studio riguardante sulla second opinion nella diagnosi dei sarcomi, in una casistica di 1463 casi, 639 hanno avuto un cambiamento dei casi. Nella maggior parte di questi casi la revisione diagnostica era di minore entità, riguardando ad esempio il grado del tumore ed altri parametri che non impattano sensibilmente sulla prognosi. In circa il 10% dei casi il cambiamento è invece stato di grossa entità: tumori classificati inizialmente come benigni si sono rivelati maligni e viceversa, oppure tumori inizialmente identificati come mesenchimale si sono rivelati di altro tipo.

Ritornando all'anatomia patologica, nello studio di un tumore dei tessuti molli dobbiamo innanzitutto osservarne la morfologia, vedere quali sono gli aspetti delle cellule e i pattern di crescita della neoplasia.Per quanto riguarda la morfologia delle cellule, esse possono presentarsi:

1) serpiginose: con nucleo allungato e ondulato (immaginiamo una biscia). Aspetto tipico dei tumori delle guaine nervose, sia benigni che maligni

2) a sigaretta/sigaro: aspetto tipico dei tumori della muscolatura liscia, sia benigni che maligni. 3) allungate: aspetto tipico dei tumori fibroblastici e miofibroblastici4) aspetto a piccoli tumori blu, tipico del sarcoma di Ewig ma anche del sarcoma sinoviale5) con pseudoinclusioni nucleari: carattere tipico dei tumori di origine neuronale

Per quanto riguarda il citoplasma,un aspetto gli aspetti su cui ci dobbiamo soffermare sono quello fibrillare (aspetto un po' “sporco” del citoplasma che ci fa immaginare una striatura citoplasmatica) tipico dei tumori miogeni.Da ricordare che tutti questi caratteri sono maggiormente distintivi dei tumori benigni, in quanto essi vanno progressivamente a perdersi nelle controparti maligne sino a diventare irriconoscibili.

Accanto alla morfologia cellulare, altro parametro da esaminare è rappresentato dal pattern di crescita. Il pattern fascicolato, con le cellule organizzate a formare dei grossi fasci allungati, è un aspetto un po' tipico delle neoplasie mesenchimali: lo troviamo ad esempio nel leiomiosarcoma, nella fascite nodulare, nella fibromatosi, nel tumore fibroso solitario e nei tumori delle guaine nervose. Abbiamo poi un aspetto “a spina di pesce”, con fasci che si incrociano dando origine a delle formazioni molto simili a lische di pesce, tipico di alcuni tumori come il sarcoma sinoviale, il neurofibrosarcoma e il tumore fibroso solitario. Il pattern “storiforme”, molto particolare, lo troviamo in neoplasie di origine fibroistiocitaria benigne, come in qualche tipo di dermatofibroma, ma è molto caratteristico anche del dermatofibrosarcoma, lo troviamo occasionalmente nei leiomiosarcomi, nel fibrosarcoma e nel tumore fibroso solitario. (Per avere un riscontro visivo del pattern il professore mostra una slide con “La notte stellata” di Van Gogh dicendo che il pattern storiforme è molto simile a quello delle nuvole presenti nel quadro). Nel pattern storiforme abbiamo delle cellule allungate che si dispongono intorno a qualcosa che sembra farne un asse centrale.

Quando ci troviamo di fronte a neoplasie dei tessuti molli, dobbiamo sempre ricordare che stessi aspetti morfologici possono essere relativi a patologie diverse a seconda che queste siano superficiali o profonde. Ad esempio se vedessimo una neoplasia particolarmente pleomorfa eatipica, molto brutta, situata nelle zone superficiali del volto e del cranio potremmo parlare di fibroxantoma atipico; se invece la stessa neoplasia, con gli stessi aspetti morfologici, è profonda, sottofasciale, potremmo parlare di fibroistiocitoma maligno che ha un comportamento biologico molto aggressivo diversamente dal fibroxantoma atipico che è invece un tumore a malignità locale ed una volta escisso è completamente risolto. Tali neoplasie sono identiche anche per il profilo dell'immunoistochimica, per cui, per formulare una diagnosi corretta, il patologo deve sempre avere informazioni concernenti la localizzazione della neoplasia. La localizzazione della neoplasia è anche molto importante da un punto di vista clinico-prognostico: i tumori soprafasciali, per quanto possano essere maligni sono sicuramente a prognosi più favorevole, mentre i tumori sottofasciali sono sempre aggressivi anche se di basso grado. Quindi, dopo la valutazione della neoplasia e la formulazione della diagnosi, nel referto il patologo deve inserire informazioni relative al tipo di tumore, alla sede, alla profondità del tumore, indicare se c'è una variante particolare, dobbiamo sempre gradarlo (la gradazione dei sarcomi è un po' diversa da quella di altri tumori), bisogna riportare le dimensioni del tumore in quanto la dimensione fa sempre prognosi, è importante indicare lo stato dei margini perchè i sarcomi (come tutte le neoplasie in cui la chemioterapia ha scarsa efficacia) sono delle malattie prevalentemente chirurgiche: quindi laddove abbiamo dei margini troppo vicini l tumore sicuramente va considerata la possibilità di ampliamenti. Ancora, nel referto bisogna indicare la presenza di necrosi (che rientra

nella gradazione del tumore), l'invasione vascolare (se presente), il report dell'immunoistochimica e, dove necessario, anche quello della biologia molecolare.

Il grosso capitolo dei tumori mesenchimali sono quelli di origine fibroblastica e adipocitaria.Per quanto riguarda i tumori di origine fibroblastica abbiamo:

1) Delle entità benigne, molto rare, rappresentate dai fibromi2) Delle entità a malignità intermedia o biologicamente indeterminata come le fibromatosi. Le

fibromatosi possono svilupparsi in diversi distretti tra cui mani, piedi e soprattutto in corrispondenza dei retti dell'addome. Molto frequente in quest'ultima sede è il tumore desmoide, una fibromatosi caratterizzata da una proliferazione di miofibroblasti che si dispongono a formare anche dei fasci. E' un tumore molto collagenizzato, caratterizzato quindi da un'elevata produzione di fibre collagene.

3) Delle entità di certa malignità biologica rappresentate dai fibrosarcomi. Il fibrosarcoma in genere è un tumore più profondo delle fibromatosi, generalmente sottofasciale, che si presenta con una serie di immagini nodulari. Può rappresentare l'evoluzione di una fibromatosi atipica. Le cellule sono fusate e sono organizzate a formare dei fasci. Ricordiamo che per il fibrosarcoma non esiste nessun profilo immunoistochimico specifico e di conseguenza la diagnosi nella maggior parte dei casi è per esclusione. Va in diagnosi differenziale con il sarcoma sinoviale monofasico, il liposarcoma, il fibroistiocitoma maligno e il tumore maligno delle guaine nervose.

Abbiamo poi il gruppo dei tumori fibroistiocitari, per cui si immagina che nella neoplasia vi sia una concorrenza di elementi neoplastici derivanti da fibrociti e da cellule istiocitare. Il più comune tra questi è il dermatofibroma. Il dermatofibroma è uno dei tumori più comuni della cute, si sviluppa nel derma ed è caratterizzato da cellule fusate ma corte per cui non si organizzano a formare dei fasci allungati, ma soltanto dei piccoli fascetti. E' una neoplasia a sviluppo dermico e determina spesso una retrazione o un sollevamento dell'epidermide sovrastante, in genere, nonostante la presenza di un sollevamento, abbiamo sempre una depressione centrale nel nodulo che si viene a formare. E' un tumore soprafasciale a comportamento biologico benigno.Altro tumore fibroistiocitario è il dermatofibrosarcoma protuberans. E' una neoplasia a malignità locale, non da solitamente metastasi, ma tende ad ulcerare la cute e ad infiltrare l'ipoderma. Si presenta molto più cellulato rispetto al dermatofibroma e tipicamente presenta un pattern di crescita storiforme. Va in diagnosi differenziale con i dermatofibromi differenziato. Nella DD abbiamo un prezioso strumento d'aiuto, rappresentato dall'immunoistochimica: il dermatofibrosarcoma è diffusamente positivo al marker CD34 a differenza del dermatofibroma che è assolutamente negativo. Un tumore fibroistiocitario a comportamento biologico chiaramente maligno è il fibroistiocitoma maligno. Si tratta di un tumore con una denominazione “fantasiosa”: si immagina un origini fibroistiocitaria ma in realtà secondo la recente classificazione WHO è stato eliminato come entità, rientrando nella categoria dei sarcomi NOS (non altrimenti specificati). Anche in questo caso il tumore è costituito da cellule organizzate in fasci, con pattern storiforme, associate a cellule ad aspetto gangliare che ricordano gli istiociti e le cellule giganti.

Abbiamo poi i tumori che derivano dalle cellule delle guaine nervoso, quindi dalle cellule di Schwann. Da ricordare che esistono delle proliferazioni cellulari non neoplastiche come il neuroma traumatico, che insorge spesso negli arti amputati come proliferazione reattiva. Tra i tumori benigni ricordiamo sicuramente gli Schwannomi e i neurofibromi, mentre tra quelli maligni spicca il tumore maligno delle guaine nervose, una di quelle entità sarcomatose difficili da diagnosticare. Questo perchè, come spesso accade per i sarcomi, le cellule neoplastiche perdono i markers tipici che ritroviamo ad esempio negli Schwannomi e nei neurofibromi.

Lo Schwannoma è un tumore in genere capsulato, si sviluppa generalmente sulla superficie flessoria delle estremità, nel collo, nel mediastino, nel retroperitoneo ed anche nel cranio, in particolare in corrispondenza dell'angolo cerebello-pontino e all'origine delle radici spinali posteriori. Esistono delle forme sporadiche, più comuni, e delle forme correlate a quadri sindromici come la NF2. Da unpunto di vista istologico sono costituiti da fasci di cellule non molto lunghi che spesso si dispongono intorno a materiale collagenico oppure ad aree edematoseIl neurofibroma ha la stessa origine dello Schwannoma, ma a differenza di questo non è capsulato ed è più soffice. Insorge spesso in corrispondenza della cute e nelle sedi più profonde cresce all'interno dei nervi. Istologicamente il tumore è caratterizzato da cellule di piccole dimensioni, stellate, un po' allungate, che si trovano in un background di tipo mixofibroso quando superficiali. Quando crescono nei nervi assumono un aspetto più classico, di cellule serpiginose che si dispongono in un background mixomatoso.Le neurofibromatosi sono delle malattie a trasmissione autosomica dominante. Ne esistono due forme: la malattia di von Recklinghausen o NF1, e a NF2, caratterizzata da neuromi del nervo acustico e altri tumori del SNC. Da un punto di vista clinico la diagnosi di NF1 è basata sul riscontro di almeno 6 macchie caffè latte di almeno 5 mm nei pazienti giovani e di almeno 15 mm nei pazienti adulti, oppure dalla presenza di 2 neurofibromi o di un neurofibroma plessiforme, dalla presenza di multiple lentiggini ascellari e/o inguinali, di displasia dello sfenoide, di gliomi del nervo ottico bilaterali, di multipli noduli dell'iride o infine dalla presenza di un parente di primo grado positivo per gli altri criteri. La presenza di due di questi elementi consente di formulare diagnosi clinica di NF1. Ovviamente, i pazienti che sviluppano neurofibromi possono facilmente sviluppare anche tumori maligni e questo è particolarmente evidente nella NF1, in cui possiamo avere l'insorgenza di un tumore maligno delle guaine nervose. Il 50% di tali neoplasie insorge comunque de novo, meno della restante metà insorge in pazienti affetti da NF1, la restante parte insorge a seguito di precedenti trattamenti radianti. Ricordiamo ancora una volta che la diagnosi di tumore maligno delle guaine nervose è una diagnosi complessa, in quanto la neoplasia perde tutti i markers tipici delle guaine nervose, in particolare l'S100. La diagnosi è ovviamente più semplice nei pazienti affetti da NF1 e nei casi in cui si riconosce chiaramente il nervo da cui la neoplasia ha potuto trarre origine. Istologicamente il tumore maligno delle guaine nervose è costituito da cellule fusate organizzate in fasci, abbastanza comune è il pattern “a spina di pesce”. E' un tumore con un elevatissimo indice mitotico e spesso caratterizzato dalla presenza di necrosi.

I tumori di origine adiposa rappresentano le neoplasie più comuni tra i tumori mesenchimali. Tra questi il lipoma è sicuramente il tumore più frequente; può svilupparsi in qualunque distretto in cui sia presente tessuto adiposo, in particolare nel sottocute, e si osserva prevalentemente nelle zone del distretto superiore (collo in particolare), più raramente abbiamo delle forme profonde che pongono problemi di diagnosi differenziale con i liposarcomi ben differenziati. L'età di insorgenze nella maggior parte dei casi è tra i 50 e i 60 anni, il tumore può essere singolo o multiplo, può raggiungere grosse dimensioni. Le neoplasie adipocitarie sono spesso capsulate e gli adipociti non presentano grosse atipie, sono positive al marker S100 anche se spesso la morfologia è più che sufficiente per porre diagnosi. Da un punto di vista macroscopisco si presentano come masse capsulate di tessuto adiposo lobulato, con una lobulazione apprezzabile anche da un punto di vista istologico; abbiamo degli adipociti maturi “classici”, con citoplasmi particolarmente voluminosi e nuclei eccentrici, che sono sepimentati da blandi tralci fibrosi. Esistono diverse tipologie di lipoma: alcune molto serie, come lipomi a spindle cell e angiolipomi (in cui abbiamo ance una componente vascolare) che pongono problemi di diagnosi differenziale con altre neoplasie, altre “classiche” a prognosi benigna.

Il liposarcoma è il tumore maligno più frequente tra quelli mesenchimali, è tipico dell'adulto, si sviluppa spesso agli arti inferiori (in particolare alla coscia e al cavo popliteo) e nel retroperitoneo. Ne distinguiamo 4 varianti istologiche, con storie cliniche e naturali un p' diverse: il mixoide, mixoide a round cell, il ben differenziato e il pleomorfo. Il ben differenziato ha una prognosi più favorevole: è quello che nelle sedi sottofasciali rappresenta il cosiddetto lipoma atipico, è un po' più preoccupante in sedi come il retroperitoneo in quanto l'escissione completa può essere particolarmente complessa. Da ricordare che anche i liposarcomi ben differenziati possono dedifferenziare e diventare particolarmente aggressivi. I liposarcomi in genere sono abbastanza ben circoscritti ma a differenza dei lipomi non sono capsulati. L'elemento diagnostico/istologico tipico dei liposarcomi ben differenziati è il lipoblasto: è un adipocita immaturo che può presentare il nucleo spostato verso la periferica, ricordando una signet ring cell, oppure il nucleo può essere centrale ma indentato, con un profilo irregolare. Da un punto di vista morfologico il lipoblasto è un elemento diagnostico da ricercare in tralci fibrosi particolarmente spessi. Da ricordare che i liposarcomi ben differenziati possono comunque andare incontro a de-differenziazione, assumendo aspetti morfologici e immunofenotipici di altre tipologie di tumori. Da un punto di vista molecolare, sia il liposarcoma ben differenziato che il dedifferenziato sono caratterizzati da un'amplificazione nella regione 12q 13-15, che coinvolge una serie di geni tra cui MDM2: tali amplificazioni possono essere facilmente rilevate attraverso l'utilizzo della FISH. La FISH si rivela molto utile nella diagnosi differenziale tra liposarcoma ben differenziato de-differenziato e il liposarcoma pleomorfo, una neoplasia più aggressiva che non mostra la classica amplificazione di MDM2. Il liposarcoma mixoide è caratterizzato da cellule stellate immerse in un background mixoide in cui troviamo anche adipociti normali, vasi molto sottili e ramificati e lipoblasti. Quando troviamo un elevato numero di cellule piccole e rotonde parliamo di liposarcoma mixoide a cellule rotonde, denominazione che identifica una forma di liposarcoma più aggressiva. Da un punto di vista molecolare il liposarcoma mixoide è caratterizzato da una traslocazione che coinvolge il gene CHOP, che riarrangia con l'oncogene FUS. Tale traslocazione è facilmente rilevabile con la FISH attraverso l'utilizzo di sonde break apart.

Alla categoria tumori mesenchimali appartengono anche tumori di origine vascolare. Gli angiomi sono tumori vascolari benigni molto frequenti. Possono essere di tipo capillare, molto frequenti a livello dermico, o di tipo cavernoso, che formano grossi spazi vascolari suscettibili di trombizzazione. Tra i tumori vascolari abbiamo delle forme a malignità intermedia come gli emangioendoteliomi, che si possono sviluppare a livello di diversi distretti anatomici, addirittura a livello del fegato dove è possibile l'insorgenza di emangioendoteliomi epiteliodi, caratterizzati da cellule epiteliali endoteliodi. Possono formare dei canali vascolari mono endotelizzati morfologicamente simili a degli adipociti, da cui possono essere facilmente distinti attraverso l'immunoistochimica: le cellule endoteliali sono positive al CD34 ma negative all'S100. L'angiosarcoma è un tumore raro, molto maligno, tipico degli adulti e degli anziani; si può sviluppare in sedi soprafasciali come la cute, nella mammella, nel fegato e nelle ossa, può originare anche dai vasi di maggiore calibro (in particolare dalla vena cava inferiore, dalle arterie polmonari e dall'aorta). E' un tumore che spesso si associa a irradiazione ed ha un comportamento biologico particolarmente aggressivo. Macroscopicamente si presenta come un massa ampiamente emorragica. Dal punto di vista istologico è costituito da vasi, con un endotelio particolarmente atipico. La diagnosi non è molto complessa in quanto il tumore mantiene un profilo immunoistochimico di tipo vascolare. Il Sarcoma di Kaposi è un tumore di origine vascolare, tipico degli immunodepressi. La forma più comune è quella classica, che si sviluppa nell'anziano a livello degli arti inferiori. Abbiamo poi una

forma endemica tipica della popolazione africana ed, infine, una forma associata all'esposizione a radiazioni. Nel 100% dei casi il tumore è associato all'infezione dell'herpes virus di tipo 8. Nell'anziano il sarcoma di Kaposi si presenta sotto forma di chiazze emorragiche localizzate a livello degli arti inferiori. Istologicamente è un tumore molto superficiale ed emorragico, costituito da fasci di cellule in cui le cellule fusate, che sono in realtà cellule endoteliali, vanno a circoscrivere uno spazio vascolare fissuriforme. Anche questo tumore è facilmente diagnosticabile: è positivo ai markers vascolari e all'antigene specifico dell'herpes virus 8.

Il tumore della muscolatura liscia più comune è il leiomioma, la cui controparte maligna è il leiomiosarcoma che osserviamo più frequentemente livello dell'utero.

I tumori della muscolatura striata sono particolarmente rari. La forma benigna, il rabdomioma, è rarissima. Più frequenti sono le forme maligne, tipiche dei bambini e degli adolescenti. Sono tumori con una storia naturale brevissima, molto aggressivi, ma molto responsivi alla chemioterapia. Il rabdomiosarcoma tende a svilupparsi prevalentemente nel distretto testa-collo 8in particolare nelle zona orbitaria), ma anche nella regione genito-urinaria. Esistono diversi istotipi: l'embrionale, l'alveolare e il pleomorfo. L'embrionale è il più comune e tipico dell'età pediatrica, l'alveolare è il meno comune, tipico dei giovani adulti, ed è sicuramente l'istotipo più aggressivo. Il rabdomioblasto è una cellula diagnostica, leggermente allungata, con un citoplasma eosinofilo caratterizzato dalla presenza di striature spesso ben riconoscibili. E' positivo ai markers muscolari (actina e desmina) ed alla miogenina. La forma alveolare è caratterizzata da cellule poco differenziate che si organizzano a formare dei noduli; le cellule tendono frequentemente a sfaldare in questi spazi. I pleomorfi sono dei rabdomiosarcomi in cui abbiamo cellule particolarmente atipiche e voluminose. Tra i tumori di incerta origine ricordiamo innanzitutto il sarcoma sinoviale, denominato in questo modo in quanto si riteneva che, siccome si sviluppa prevalentemente in corrispondenza delle articolazioni, esso traesse origine dalla sinovia (teoria poi successivamente confutata). Nel 10% dei casi è in sede intra-articolare e si sviluppa generalmente tra i 40 e i 60 anni, prevalentemente in corrispondenza degli arti inferiori. Ne esistono due forme:

1) una forma bifasica, in cui abbiamo prevalentemente delle cellule spindle che si organizzano a formare dei fasci a spina di pesce in associazione a cellule che ricordano molto le cellule epiteliali (possono formare ghiandole e nidi)

2) una forma monofasica, molto più comune, caratterizzata esclusivamente da cellule fusate. Nell'ambito della forma monofasica alcune cellule fusate mantengono comunque un profilo epiteliale, quindi positive a markers immunoistochimici come la citocheratina. Le cellule epitelial-like, quando presenti, sono di tipo cubico. Il sarcoma sinoviale è sempre caratterizzato da un riarrangiamento che coinvolge il gene SYT, situato sul cromosoma X, e quindi la Fish break-apart può essere utile nella diagnosi.

Per quanto riguarda le neoplasie mesenchimali, l'immunoistochimica serve a fare diagnosi differenziale tra neoplasie benigne e maligne (in alcuni casi), ad identificare la natura delle cellule quando i tumori maligni sono particolarmente indifferenziati ed a classificare le varie tipologie di sarcomi.Il professore conclude la lezione ricapitolando i principali markers utilizzati nella diagnosi e classificazione dei sarcomi.

Sarcomi 2- lezione del 11/05/2018 Giuseppe Ippolito

Un altro aspetto che differenzia i sarcomi dagli altri tumori è il grading. Similmente a quanto avviene per il carcinoma della mammella e il carcinoma prostatico, anche il grading dei sarcomi si basa su uno score, ovvero su un punteggio espresso in relazione a varie caratteristiche della neoplasia piuttosto che sulla similitudine del tumore con la cellula di origine. In particolare il grading più utilizzato per le neoplasie mesenchimali si basa sull'assegnazione di un punteggio:

1) Alla differenziazione della neoplasia: i tumori vengono distinti in “ben differenziato” (score 1), “moderatamente differenziato” (score 2) e “scarsamente differenziato” (tumori di cui non si riesce a discernere l'origine con precisione, appartenenti generalmente alla categoria dei sarcomi NOS) (score 3).

2) Al numero delle mitosi: 0-9 per 10 HPF (score 1); 10-19 per 10 HPF (score 2); >20 per 10 HPF (score 3).

3) Alla presenza di necrosi: non si osserva necrosi (score 0); si osserva necrosi in meno del 50% del campione (score 1); si osserva necrosi in più del 50% del campione (score 2).

Nel complesso, sommando i punteggi attribuiti a ciascun parametro, è possibile ottenere uno score che va da 2 a 8: i sarcomi con score complessivo compreso tra 2 e 3 sono definiti di grado 1 (basso grado), quelli con score totale compreso tra 4 e 5 sono definiti sarcomi di grado 2 (grado intermedio), quelli con score totale compreso tra 6 e 8 sono definiti sarcomi di grado 3 (alto grado).

I tumori ad istogenesi indefinita, i cosiddetti sarcomi NOS, nella massima parte dei casi sono delle neoplasie di alto grado. Quando preleviamo un campione di sarcoma, oltre ad analizzarlo per formulare una diagnosi (cosa di per se generalmente abbastanza complessa, è necessario valutare anche lo stato dei margini di resezione. Le escissioni dei sarcomi sono delle procedure estremamente complesse: il chirurgo stesso non ha una cognizione dei margini reali della neoplasia in quanto i sarcomi sono delle lesioni neoplastiche mal definite rispetto ai tessuti molli di origine. Per questo motivo l'escissione può essere intralesionale (intervento di escissione errato o escissione parziale a fini puramente diagnostici), marginale ( nel caso in cui i margini di resezione sono molto vicini ai margini della neoplasia), ampia (la cosiddetta wide abscission, in cui i margini di resezione cadono in tessuto sano non reattivo), radicale (quando l'intervento implica la rimozione dell'organo in cui è situato il tumore).

L'imaging è molto importante nell'ambito della valutazione dei sarcomi dal momento che consente di formulare ipotesi diagnostiche circa la natura dei sarcomi, nonché di valutarne precisamente la localizzazione.

Il management dei tumori dei tessuti molli molto spesso può richiedere l'esecuzione di una biopsia, in particolare quando le masse neoplastiche sono di dimensioni notevoli (>3cm). Fermo restando che i sarcomi sono delle patologie neoplastiche quasi esclusivamente chirurgiche, la biopsia preoperatoria è importante per decidere il tipo di intervento chirurgico da eseguire: se fare un intervento allargato, un intervento marginale oppure se optare per un approccio più demolitivo con rimozione dell'intero organo in cui è insorto il tumore. Da ricordare che il cut-off dimensionale per eseguire una biopsia preoperatoria è di 3cm.

Al di là dell'immunoistochimica, nella valutazione diagnostica dei sarcomi assume un ruolo molto importante anche la biologia molecolare. In particolare in questo contesto ricordiamo la FISH, estremamente utile nell'individuare delle mutazioni che caratterizzano specificamente alcune

tipologie di sarcomi, confermando i sospetti diagnostici posti dalla morfologia e dall'immunofenotipo. TUMORI OSSEI- lezione del 11/05/2018

Il tumore osseo primitivo più frequente in assoluto è il mieloma multiplo: in realtà si tratta di un tumore ematopoietico (non origina dalle cellule dell'osso in senso stretto, ma dalle plasmacellule del midollo) tipico dell'adulto/anziano che generalmente si manifesta con lesioni osteolitiche multiple, gammapatia monoclonale e ipercalcemia. Più raramente possiamo avere una singola lesione neoplastica, il cosiddetto plasmacitoma solitario, caratterizzato da un quadro sierologico meno chiaro ma comunque frequentemente caratterizzato dalla presenza di un picco monoclonale.Il 40% dei tumori ossei sono di origine plasmacellulare. Abbiamo poi un gruppo di tumori condrogenici, che fanno cartilagine, distinti in base al comportamento biologico in benigni (condroma, osteocondroma, condroblastoma e fibroma condromixoide) o maligni (condrosarcomi).Accanto ai tumori condrogenici abbiamo un gruppo di tumori osteogenici, che fanno osso, anch'essi distinti in entità benigne (osteoma osteoide e osteoblastoma) e maligne (osteosarcoma). Abbiamo tumori ad origine sconosciuta (10% dei casi), tra cui ricordiamo neoplasie maligne (sarcoma di Ewig, forma aggressiva del tumore a cellule giganti e adamantinoma) e neoplasie benigne come la forma tipica del tumore a cellule giganti. Da ricordare comunque che il tumore a cellule giganti è sempre una neoplasia localmente aggressiva localmente e sebbene non dia metastasi a distanza è in grado di distruggere completamente l'osso, richiedendo talvolta l'amputazione di interi arti per la propria rimozione. Infine abbiamo una serie di neoplasie molto rare, di origine istiocitica, fibrogenetica, notocordale etc...

Nella valutazione clinica e anatomopatologica dei tumori ossei elementi molto importanti sono rappresentati dall'anamnesi e dalla sede della neoplasia. Per quanto riguarda l'anamnesi il parametro sicuramente fondamentale da tenere in considerazione è costituito dall'età: esistono tumori ossei che tendono a presentarsi molto più frequentemente in determinate fasce di età e di conseguenza la conoscenza di questi dati epidemiologici e dell'età del paziente in molti casi può essere di grande aiuto nell'inquadramento diagnostico della neoplasia ossea. Similmente all'età, anche la localizzazione della neoplasia può essere un parametro importante da tenere in considerazione nell'ambito di una diagnosi differenziale: esistono tumori ossei epifisari (prevalentemente condroblastomi e tumori a cellule giganti), tumori ossei metafisari intramidollari (osteosarcoma) e spostati verso la corteccia (fibroma non ossificanti), tumori ossei di origine metafisaria che nascono dalla corticale e si diffondono verso i tessuti molli pericorticali (osteocondroma), tumori ossei diafisari (sarcoma di Ewig, linfoma, mieloma, osteoma osteoide, adamantinoma). Esistono inoltre neoplasie ossee tipiche delle ossa piatte: i tumori maligni più frequenti in questa sede sono il mieloma multiplo e il sarcoma di Ewig. Infine, bisogna sempre ricordare che alcune neoplasie ossee insorgono esclusivamente in determinati segmenti scheletrici: la cisti semplice dell'osso che troviamo soltanto nell'omero prossimale; l'adamantinoma che troviamo solo nella tibia ; il cordoma che troviamo soltanto nel sacro; l'osteoblastoma insorge esclusivamente nella parte posteriore delle vertebre e il condrosarcoma soltanto nella pelvi.

Nella valutazione istologica dei tumori ossei gli elementi da tenere in considerazione sono:1) Il pattern di crescita2) Gli aspetti citologici3) La presenza di necrosi4) La presenza di emorragie o aree di invasione vascolare

5) La produzione di matrice osteoide o condroide6) Rapporti con le strutture perilesionali

Importantissimo è ascoltare il paziente (ad esempio l'osteoma osteoide è associato ad un'intensa sintomatologia dolorosa alleviata dall'aspirina) nonchè interagire con il radiologo e l'ortopedico che ha in cura il paziente.

L'OSTEOMA OSTEOIDE è un tumore osseo benigno molto raro che nasce a livello della diafisi delle ossa lunghe. Può raggiungere delle dimensioni superiori ai 2cm ed istologicamente è caratterizzato dalla presenza di un nidus centrale in cui sono presenti delle trabecole bordate da osteoidi, elementi cellulari rigonfi che depositano matrice. Tali elementi cellulari nel complesso costituiscono quello che viene comunemente indicato come orletto osteoblastico, non presente nell'osso normale. E' un tumore radiolucente ai raggi X. Il trattamento è generalmente rappresentato dalla termoablazione. Da ricordare che si tratta di un tumore benigno senza alcun rischio di progressione.

L'OSTEOSARCOMA è un tumore osse che nasce a livello della metafisi delle ossa lunghe. E' una neoplasia tipica del giovane e del giovane adulto con incidenza massima tra i 10 e i 25 anni (nella forma associata alla malattia di Paget, patologia ossea caratterizzata da un'alterazione del rimodellamento osseo, che con un ritmo esagerato e disordinato, minando l'integrità strutturale dello scheletro, l'osteosarcoma più insorgere più tardivamente, anche dopo i 40 anni). E' un tumore altamente distruttivo. Da un punto di vista istologico l'osteosarcoma è caratterizzato da una proliferazione di cellule fusate e dalla presenza di trabecole ossee bordate da osteoblasti rigonfi che producono matrice ossea (più raramente gli osteosarcomi possono avere anche un'aspetto prevalentemente fibroblastico o condroblastico) Il pattern è solido e irregolare, a causa delle spicole delle ossa calcificate, che si irradiano a formare angoli retti. Questa lesione caratteristica dell'osteosarcoma, nota come "triangolo di Codman" è riscontrabile con l'indagine radiografica ed evidenzia il periostio sollevato a causa del tumore. I tessuti circostanti sono infiltrati. La biopsia ossea è l'unico metodo che consente di confermare in modo definitivo la presenza di un osteosarcoma. E' una neoplasia che metastatizza molto frequentemente a livello del polmone (2050% dei casi). La sopravvivenza a 5 anni è del 70%: è un tumore che risponde bene alla chemioterapia, per cui quando viene diagnosticato correttamente e precocemente molto spesso può essere curato.

IL CONDROMA è un tumore che insorge frequentemente nelle piccole ossa delle mani. Da un punto di vista radiografico esso appare come una lesione radiotrasparente (tipicamente nel corpo della falange). E' un tumore costituito da una proliferazione lobulata di condrociti (cellule che producono matrice cartilaginea).

IL CONDROSARCOMA è un tumore osseo che insorge esclusivamente a livello della pelvi. Si tratta di una neoplasia tipica dell'adulto/anziana, ha una prognosi generalmente peggiore dell'osteosarcoma (panche a causa per la sede di insorgenza che lo rende un tumore difficile da rimuovere chirurgicamente). Istologicamente è costituito da una proliferazione di cellule che producono matrice cartilaginea ma a differenza del condroma è una neoplasia sensibilmente più cellulata e a livello delle singole lacune cartilaginee è possibile riscontrare la presenza di 2 elementi cellulari.

IL TUMORE A CELLULE GIGANTI DELL'OSSO è una neoplasia benigna tipica (non da metastasi) ma assolutamente aggressiva localmente per cui quando la diagnosi differenziale iniziale è errata il tumore tende a recidivare e a diventare difficilmente contenibile, rendendo necessaria l'amputazione dell'intero arto per la propria rimozione. E' un tumore tipico dell'età giovanile che

insorge tipicamente nelle epifisi, molto frequentemente a livello di ginocchio, femore, tibia e perone. Dal punto di vista macroscopico si presenta come una neoplasia diffusamente emorragica. Viene detto “a cellule giganti” in quanto istologicamente è caratterizzato di elementi cellulari giganti di origine osteoclastica spesso addossate intorno a lacune vascolari, il tutto in un background di elementi cellulari fusati. IL SARCOMA DI EWIG è un tumore ad origine indefinita, probabilmente di tipo neurale. E' una neoplasia che può insorgere nelle ossa lunghe, piatte e corte. E' caratterizzato da un aspetto litico con intensa reazione periostale per cui radiologicamente assume un aspetto tipico a “sfoglia di cipolla”. Istologicamente il sarcoma di Ewig può essere descritto come un tumore a piccole cellule blu (fa parte del gruppo dei small blue tumors). Per quanto riguarda gli aspetti immunoistochimici, il tumore presenta positività diffusa per il marker CD99. Da un punto di vista molecolare la neoplasia è caratterizzata dal riarrangiamento del gene EWS, situato sul cromosoma 11, con diversi possibili geni partner, tra cui FLI1 (il più frequente), ETV1, E1AF: tali geni codificano per fattori di trascrizione, per cui il riarrangiamento conferisce un vantaggio proliferativo alle cellule neoplastiche. Per rilevare la presenza di tali traslocazioni è possibile il ricorso ad una FISH breakapart oppure, cosa generalmente più rara nella pratica, di una FISH con sonde dual color dual fusion. La FISH break apart, pur essendo la metodica più commerciale, spesso non è molto utile nella diagnosi differenziale dal momento che la rottura e il riarrangiamento del gene EWS sono dei fenomeni molecolari tipici ma non esclusivi del sarcoma di Ewig: ad esempio il gene EWS riarrangia con WT1 nel sarcoma desmoplastico a cellule rotonde. Per questo motivo nell'ambito della diagnosi differenziale è preferibile ricorrere ad una FISH con sonde dual color dual fusion o comunque ad una PCR, metodiche che consentono di individuare nello specifico il gene con cui avviene il riarrangiamento di EWS. La terapia del sarcoma di Ewig prevede l'esecuzione di uno o più cicli di chemioterapia prima di effettuare la rimozione chirurgica della lesione.

I TUMORI OSSEI SECONDARI sono molto più frequenti dei primitivi, dal momento che diversi tumori tra i più frequenti mostrano una tendenza a metastatizzare a livello osseo (ad esempio il tumore della mammella e della prostata). Le metastasi sono moltifocali e per questo motivo la diagnosi dei tumori ossei secondari è generalmente semplice. Le metastasi possono creare degli spazi litici all'interno dell'osso oppure possono determinare l'insorgenza di una reazione osteoblastica per cui appaiono radiolucenti all'RX (lesioni osteoaddensanti). Molto spesso il riconoscimento delle metastasi conduce ad accertamenti diagnostici che consentono di individuare la lesione neoplastica primaria fino ad allora occulta (ciò avviene in circa il 5-10% dei casi). Nel caso dei tumori occulti la terapia viene viene impostata sulla base dell'ipotesi diagnostica formulata sulla metastasi. TRAPIANTO RENALEÈ importante valutare l’efficacia dell’organo trapiantato nel pz ricevente => come per ogni trapianto il ricevente deve sottoporsi a delle analisi!!Vari tipologie di trapianto: AUTOGRAFT – ISOGRAFT (tra gemelli) – ALLOFRAFT (più frequente) – XENOGRAFT La più grande complicanza è il rigetto, seguita in ordine di frequenza da infezioni, tossicità, recidive a GN o GN de novo.RIGETTO : CLASSIFICAZIONE DI BANFF1)normale2)rigetto iperacuto (IMMUNITÀ Ac-mediata)3)modifiche borderline4)rigetto acuto (IMMUNITÀ cellulo-mediata)5)rigetto cronicoRIGETTO IPERACUTO si verifica in minuti/ore dal trapianto.

È scatenato da Ab contro alloantigeni (Ag) di solito del sistema AB0 e HLA espressi sulle cellule endoteliali del donatore. Il soggetto può essere già entrato in contatto con questi antigeni, ad esempio durante una gravidanza. l quadro è quello di danno vascolare con congestione e trombosi dei vasi che riguarda soprattutto la corticaleIMMAGINE rene congesto, edematoso; in sezione si nota una diffusa emorragia dovuta alla reazione immunitaria contro antigeni AB0 e HLA dell’organo trapiantato che scatena trombosi vasale fino ad infarto della corticale.MODIFICHE BORDERLINE (sospette per un rigetto acuto ma in realtà non sembra un vero e proprio rigetto!).Bisogna indagare e fare una biopsia per capire se ci si trova di fronte a una tossicità da farmaci (ciclosporina), un rigetto o un’infezione.IMMAGINE poche cellule infiammatorie con nucleo più scuro, tubuli troficiP.S. se il lume del tubulo è ben evidente significa che l’epitelio è piatto, quindi il tubulo è in sofferenzaRIGETTO ACUTO si verifica in giorni/settimane. È dovuto all’attivazione primaria di linfociti T contro antigeni tubulari. All’IHC con markers panT si visualizzano i linfociti T. Possiamo distinguere tre gradi differenti, di cui i primi due sono a loro volta distinti nei sottotipi A e B.GRADO I -> DANNO TUBULARE IA-infiltrato interstiziale >25%-moderata tubulite (da 5 a 10 linfociti per tubulo).P.S. la tubulite è un dato istologico, quindi si va a valutare il superamento da parte dei linfociti della MB tubulare. IB-infiltrato interstiziale >25%-severa tubulite (>10 linfociti per tubulo)GRADO II -> DANNO VASCOLARE II A -lieve/moderata arterite intimale (scarsi linfociti nella parete)GRADO II B -severa arterite (cellule infiammatorie sostituiscono la parete)GRADO III -> DANNO VASCOLARE + NECROSI -arterite transmurale e necrosi fibrinoide (sostituzione delle cellule morte con tappi di fibrina)

RIGETTO CRONICO si verifica in mesi/anni.Ispessimento della parete vasale dovuto alla proliferazione delle miocellule, all’infiltrato di cellule infiammatorie soprattutto macrofagi schiumosi e a depositi glicoproteici. => il lume è ridotto DD con altre patologie che possono determinare ispessimento vasale soprattutto ipertensione e diabete.Il quadro è quello di ispessimento vasale e fenomeni trombotici.Un altro danno del rigetto cronico dal punto di vista strutturale è rappresentato da depositi di materiale nella MB che assume un aspetto “a binario” (allargamento degli assi mesangiali e replicazione della MB).Un pz con IR in corso di trapianto può avere ulteriore problematiche tra cui una RECIDIVA DI GN (le GN che più frequentemente recidivano sono in ordine di frequenza la mesangioproliferativa di tipo II, la IgA mesangiale e la glomerulosclerosi segmentaria e focale) o una GN DE NOVO (una GN diversa da quella originaria del ricevente. La forma più frequente di GN de novo è la membranosa).

Altra possibile problematica è infezione da POLIOMAVIRUS: appartiene ad una famiglia di virus a DNA la cui trasmissione avviene principalmente attraverso il tratto respiratorio. L'infezione primaria decorre in maniera asintomatica o provocando una sindrome simil-influenzale. Il virus persiste in uno stato di quiescenza a livello delle cellule dell'epitelio tubulare renale e dell'urotelio e si riattiva in caso di immunosoppressione.Il quadro è quello di una tubulo-interstiziopatia con infiltrato infiammatorio mononucleato linfoide e plasmacellulare e epitelio sfaldato nel lume e a tratti necrotico.Nel nucleo delle cellule tubulari sono presenti inclusioni identificative dell’infezione (DECOY CELLS). Biopsia per identificare il poliomavirus e/o immunoistochimica.

CAVO ORALE- lezione del 11/05/2018

La regione testa-collo è un distretto complesso in cui ci sono ghiandole, mucose, ossa, tessuti molli, componenti linfoidi che possono dar luogo a linfomi, la laringe, il cavo orale ecc ecc c’è un po’ di tutto. Ci concentreremo oggi sui tumori del cavo orale.Quando parliamo della cavità orale dobbiamo distinguere la parte anteriore che è la cavità orale vera e propria e l’orofaringe che è quella parte del faringe che è delimitata dal palato molle e comprende la radice della lingua, la tonsilla palatina, le tonsille linguali. È la parete posteriore del faringe.Si fa questa distinzione perché le patologie sono un po’ diverse.Quando parliamo di tumori del cavo orale parliamo di tumori non frequentissimi, che troviamo in specifici soggetti. I fattori di rischio sono soprattutto il fumo di tabacco, il fumo di sigaretta, all’alcolismo e negli ultimi anni è stato identificato un subset di tumori legati ad infezione da HPV. Nel cavo orale abbiamo un epitelio squamoso per lo più non cheratinizzato, se non in alcune parti, e quindi abbiamo anche qui un passaggio dal normale al maligno che passa per la displasia che può essere di basso grado, di alto grado e poi carcinomi non invasivi e carcinomi microinvasivi e francamente invasivi. Abbiamo anche in questo distretto delle lesioni precancerose (differenza con condizione precancerosa), delle lesioni che cioè hanno una displasia. Può essere lieve se riguarda il terzo inferiore dell’epitelio, moderata se riguarda i due terzi inferiori e severa o ca. in situ se riguarda le porzioni più superficiali.I tumori del cavo orale sono fondamentalmente tumori della lingua (sia il corpo che la radice, dove la radice è praticamente in piena orofaringe), tumori del labbro, della mucosa alveolare, della mucosa del palato.In alcuni paesi questi tumori sono più frequenti, ovviamente sono quei paesi forti consumatori di alcol. In italia sono meno frequenti, molto più frequenti nel sesso maschile rispetto a quello femminile e più frequenti al nord che al sud.I fattori di rischio non sono tutti noti ma sicuramente la masticazione di tabacco, l’alcol, il fumo di sigaretta e l’infezione da HPV sono strettamente connessi alla patogenesi di questo tumore. L’alcol sembra che potenzi l’effetto del tabacco e che quindi non sia di per sé un fattore di rischio. Per quanto riguarda l’HPV il ceppo più connesso allo sviluppo di questo tumore è quello HPV 16 (92%).Quando parliamo dei carcinomi dell’orofaringe (COF) dobbiamo distinguere due tipologie di tumori:

1. Quelli classici, legati all’uso di tabacco e all’uso di alcol2. Quelli emergenti, legati all’infezione da HPV

Quelli emergenti stanno appunto aumentando, uno studio epidemiologico sottolinea che nel 2020 saranno più numerosi i tumori dell’orofaringe legati all’HPV che i tumori del distretto cervicovaginale, grazie ai programmi di screening.

Il TNM tiene conto dell’esistenza di questi due distinti gruppi di COF e nell’ultima stadiazione i COF sono stati distinti in tumori HPV positivi e HPV negativi, che hanno un po’ di differenze dal punto di vista stadiativo e hanno anche un diverso comportamento clinico: quelli correlati ad HPV paradossalmente vanno meglio rispetto a quelli non correlati ad HPV e questo è legato un po’ anche a tutta la problematica relativa all’immunoterapia. I tumori correlati all’uso di tabacco sono molto immunogenici e quindi hanno una maggiore stimolazione dei meccanismi che vanno a bloccare il sistema immunitario, sviluppano dei sistemi che vanno a deprimere la risposta immunitaria.

Però poi paradossalmente sono anche più sensibili all’immunoteriapia quindi hanno anche questo vantaggio. La differenza è quella che gli HPV + si trovano più frequentemente nei giovani, nei maschi più che nelle donne, il tabacco e l’alcol li troviamo associati sicuramente a quelli HPV -, la localizzazione degli HPV + è quasi esclusivamente l’orofaringe, a differenza degli altri distretti di testa e collo che sono HPV – prevalentemente. Alla diagnosi l’HPV positivo che ha una prognosi peggiore è generalmente avanzato, questo perché è un distretto difficile da controllare, la sintomatologia è molto tardiva e spesso la diagnosi si fa sulle metastasi linfonodali. Mentre è chiaramente più precoce il tumore del labbro e quindi la prognosi e infatti nel cavo orale i tumori del labbro sono quelli che vanno meglio proprio perché vengono scoperti abbastanza precocemente a differenza di quelli ad esempio della lingua che vengono scoperti tardivamente e poi la lingua è un organo molto vascolarizzato quindi l’infiltrazione raggiunge rapidamente i vasi e si hanno metastasi precoci, così come anche quelli delle mucose degli alveoli e del palato vanno molto male perché il corion è molto sottile e i vasi si raggiungono molto rapidamente.La prognosi è migliore per gli HPV + che sono anche più sensibili a tutti gli schemi terapeutici che si utilizzano (chemioterapici, immunoterapia, radioterapia) a differenza degli HPV- che però hanno sicuramente dei vantaggi per quanto riguarda l’immunoterapia.I tumori HPV+ sono ben differenziati, e quando parliamo di tumori ben differenziati nell’ambito dei carcinomi squamosi ci riferiamo sempre alla presenza delle tight junctions e della cheratina laddove c’è.La diagnosi di tumore HPV correlato si fa direttamente con l’identificazione del virus ma comunque in anatomia patologica abbiamo un metodo indiretto che è l’overespressione della p16, che è overesperessa nelle cellule che hanno il virus integrato. Nelle infezioni orali l’1% poi darà luogo alla trasformazione neoplastica.I tumori HPV correlati quindi non danno segni e sintomi precoci, sono diagnosticati tardivamente, il clearing dal virus anche in questo caso è presente e avviene in circa 2 anni, quindi la maggior parte

delle infezioni da HPV vanno incontro a eliminazione spontanea da parte dell’organismo stesso. Il fumo di sigaretta potenzia il rischio di trasformazione neoplastica nel caso di aree di mucose infettate. Solo una piccola percentuale, intorno all’1% va incontro a persistenza e quindi a progressione. I tumori HPV positivi sono clinicamente e biologicamente diversi rispetto a quelli HPV negativi ed ecco perché si usa un TNM diverso rispetto a quelli convenzionali. Nella TNM in questa categoria di tumori HPV + manca il Tis, innanzitutto perché la diagnosi precoce è molto difficile e poi perché non è riconosciuto un precursore del carcinoma dell’orofaringe HPV correlato. Quindi per il discorso delle lesioni precancerose bisogna fare un discorso diverso per orofaringe e per gli altri distretti del cavo orale. Per l’orofaringe – essendo principalmente HPV + - non si conosce un precursore. Per quanto riguarda tutte le altre strutture del cavo orale ci sono le lesioni precancerose che sono le cosiddette lesioni bianche e le lesioni rosse:LESIONI BIANCHE

- La leucoplachia è una lesione caratterizzata dalla presenza di una patina biancastra che non si stacca, dovuta ad un ispessimento dello strato cheratinico (che nella maggior parte delle zone del cavo orale in realtà manca – c’è un po’ nelle zone alveolari). Mentre nella cute la presenza di cheratina è normale ed è indice di un rapido ricambio delle cellule, nelle mucose squamose la cheratina fisiologicamente non è presente, la desquamazione avviene più lentamente e quindi questo strato non si vede. La presenza di questo strato cheratinico indica un ricambio più rapido di quanto non sia normalmente. Queste lesioni più sono disomogenee più sono sospette. Dal 5 al 25 % delle leucoplachie presentano displasia e quindi sono delle vere e proprie lesioni preneoplastiche.Si presenta come una bella chiazza, diversa dall’aspetto striato che può avere invece il Lichen, dà proprio l’idea di qualcosa che sta desquamando e può essere anche piuttosto estesa. L’aspetto istologico è molto variabile, fermo restando che lo strato cheratinico lo troviamo sempre. L’aspetto dal punto di vista epiteliale è molto variabile, possiamo avere sia un ispessimento dell’epidermide, vediamo la cheratina, possiamo avere un’epidermide atrofica ma sempre con la cheratina. La displasia si basa sulla presenza delle solite alterazioni che troviamo negli epiteli squamosi e cioè con aumento del rapporto nucleo/ citoplasma negli strati superficiali, la perdita della polarità delle cellule, il pleomorfismo che si può avere nello spessore di questo epidermide e soprattutto l’elemento diagnostico più importante che sono le mitosi. Le mitosi sono di solito nello strato basale. Se le troviamo al di sopra dello strato basale abbiamo una displasia di basso grado, se ancora più su, nel terzo mediamo, abbiamo una displasia moderata, nel terso superiore una displasia severa.

- Il lichen è una lesione che abbiamo già visto nella cute ed è una lesione caratterizzata da un ispessimento cheratinico che appare come un’area biancastra. Soprattutto la variante erosiva può evolvere in neoplasia. Quindi è una lesione che tipicamente nella cute si manifesta con papule o placche e l’idea della lichenizzazione ci dà proprio questa idea di desquamazione della cute e quello che avviene nella cute avviene anche nel cavo orale. Va a colpire la mucosa della lingua e delle gengive ed è associato ad una possibile evoluzione carcinomatosa. Non è di per sé una lesione preneoplastica, lo diventa quando compare la displasia. L’infiltrato del lichen è un infiltrato linfoide a banda costituito prevalentemente da linfociti T che oscura l’epitelio basale della linea epiteliale. C’è poi ipercheratosi e poi ci sono i corpi apoptotici all’interno dell’epidermide che sono i corpi di Civatte e che sono altri elementi diagnostici.

Sia per la leucoplachia che per il lichen è la displasia a renderli delle lesioni precancerose.- Le candidosi croniche che determinano la proliferazione e quindi la presenza di cheratina.

È fatta da punteggiature biancastre, a differenza della leucoplachia che è un’area più estesa.- La papillomatosi orale florida, aspetto granuleggiante che si ha in corrispondenza della

mucosa gengivale.

LESIONI ROSSELe lesioni rosse o eritroplachie di Queirat sono meno frequenti ma più preoccupanti delle lesioni bianche. Si tratta di lesioni colore rosso estese alla parte superficiale della mucosa, di aspetto vellutato, dai bordi irregolari, L’epitelio è atrofico e ricopre una zona con un letto vascolare telangectasico. La lesione intraepiteliale precancerosa corrisponde ad una displasia severa o a un carcinoma in situ. Nel 50% dei casi questa lesione intraepiteliale è associata ad un carcinoma epidermoide infiltrante. Quindi manca l’elemento cheratinico ma anche in questo caso possiamo avere delle displasie che possono essere di grado variabile. Quando ci troviamo di fronte ad una chiazza rossastra del cavo orale, nel 75-90% ci troviamo già di fronte ad una displasia severa, o un carcinoma in situ o inizialmente infiltrante. Per cui l’eritroplachia di per sé è più preoccupante della leucoplachia perché nella maggior parte dei casi parliamo già di displasia severa fino a un margine di carcinoma. La displasia si vede benissimo, le cellule hanno un nucleo ipercromatico fino alla superficie. Dal momento in cui compare displasia è una LESIONE PRENEOPLASTICA.Quali sono le sedi delle lesioni? La lingua mobile (ca. convenzionali), la base della lingua (negli Stati Uniti più frequentemente legato a infezioni da HPV, dalle nostre parti non tanto), pavimento orale, gengive, trigono retro molare, faccia interna della guancia, parte mucosa delle labbra, tonsilla palatina. Sono queste le sedi maggiormente coinvolte. Il tumore del labbro è un po’ a parte perché ha una prognosi favorevole perché è diagnosticato molto molto precocemente. Nell’ambito della bocca quelli che vanno peggio sono quelli delle mucose sottili (palato, gengiva).Come si presentano dal punto di vista macroscopico?Possono essere ulceranti o si possono presentare come delle lesioni vegetanti o nodulari.Com’è l’aspetto istologico del carcinoma Squamoso?È l’aspetto che troviamo anche negli altri, mitosi molto alto, difetto di maturazione verso la superficie, le cellule sono tutte uguali dalla base alla superficie.L’istologia però è diversa a seconda della sede. Il più frequente è il carcinoma squamoso convenzionale, però abbiamo aspetti di tumori tipici, dell’HPV associato, verrucoso e sarcomatoide e poi altri che sono sicuramente meno comuni. Il TNM dei carcinomi del cavo orale ha una differenza per quanto riguarda le dimensioni ed esistono dei criteri molto importanti relativi all’invasione. Il Pt1 deve avere un’invasione < 5mm il pT2 deve avere un’invasione >5 mm ma < 10 mm.Come si valuta lo spessore di infiltrazione? Dalla superficie della linea epidermica fino all’ultimo nido infiltrante in profondità (depth of invasion, DOI nei reperti di Anatomia patologica) La prognosi cambia.Il tumore verrucoso difficilmente infiltra, si estende verso la superficie ed è ampiamente cheratinizzante. Può essere HPV+ e può anche insorgere in sede diversa dall’orofaringe.Il carcinoma squamoso convenzionale è quello a cui siamo abituati . il grado di differenziazione si basa sulla presenza di giugnzioni e delle cisti contenenti cheratina. Possiamo anche avere delle forme particolarmente indifferenziate, che assumono aspetti cosiddetti “sarcomatoidi”, quindi la presenza di una neoplasia a cellule fusate nel cavo orale ci impone di fare una IIC con la citocheratina per la diagnosi differenziale.Ovviamente bisogna pensare alla possibilità che un carcinoma dell’orofaringe sia correlato all’HPV e lo si deve vedere anatomopatologicamente perché la stadiazione è diversa, la risposta alla terapia è diversa e la prognosi è diversa. Lo strumento più comodo per dimostrare questa associazione all’HPV è la positività diffusa per p16, che è sia nucleare che citoplasmatica.