ДОКЛАД

за оценка на здравна технология

съгласно чл. 17, ал. 7 от Наредба 9 от 1.12.2015 година

на Министерството на здравеопазването на Р България

За лекарствен продукт

Vokanamet 50 mg/1000 mg и Vokanamet 150 mg/1000 mg

филмирани таблетки

(INN: canagliflozin/metformin)

Приет на заседание на Комисията по оценка на здравните технологии по чл. 5

от Наредба 9 от 1.12.2015 за условията и реда за извършване на оценка на здравните

технологии на 05.02.2019 г.

I. Анализ на здравния проблем.

1.1. Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и епидемиологични

данни.

Захарният диабет (ЗД) е социално значимо заболяване поради широкото си разпространение,

главно на ЗД тип 2. През 2017 г. в света има около 425 млн. хора със ЗД (в работоспособната

възраст 20–64 г. - 326.5 млн., във възрастта 65–99 г. – 122.8 млн.), което представлява 18.8% от

населението на Земята - очаква се през 2045 г. броят им да достигне 629 млн. Заболяването е

налице, както във високоразвитите индустриални страни, така и в развиващите се страни.

Причините за това са урбанизацията и свързаната с нея промяна в режима на хранене,

намалената физическа активност, затлъстяването, както и увеличаването на броя на населението

и застаряването му. В Европа носители на заболяването през 2017 г. са 58 млн., до 2045 г. се

прогнозира 16% нарастване с достигане на 66.7 млн.

Броят на хората със ЗД (диагностициран и недиагностициран) в България през 2012 г. е около

577 124 (9.6% от населението над 20-годишна възраст), като приблизително 73.9% са с

диагностицирано заболяване, а около 26.1% остават недиагностицирани по данни на проучване

на А.М. Борисова и сътр. През 2015 г. броят известни хора със ЗД у нас е 519 000, или

разпространението на заболяването възлиза на 8.78%. Подобни са данните, отразени за нашата

страна в Диабетния атлас на Международната Диабетна Федерация (IDF) от 2015 г. – 8.4%

известен ЗД, а световните статистически данни за 2017 г. показват 7.9% [6.3–10.4 CI] честота на

диагностициран ЗД за България.

ЗД е хронично заболяване, което изисква големи разходи за контрол и лечение. Основен

проблем са развиващите се късни усложнения, които могат да доведат до сериозни последици –

слепота, хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) и хемодиализа, ампутации на крайници,

сърдечно-съдови и мозъчно-съдови усложнения. Натрупват се все повече доказателства, че

хроничната хипергликемия при захарен диабет не само корелира със специфичните за

заболяването усложнения - ретинопатия, нефропатия и невропатия, но се явява и основен рисков

фактор за ускорен процес на атеросклероза, ИБС, миокарден инфаркт (МИ), мозъчен инсулт,

преждевременна периферна артериална болест, хипертрофия на лявата камера с диастолна и

систолна дисфункция, кардиомиопатия и развитие на сърдечна недостатъчност (СН). Например,

33% от случаите с остър МИ възникват при болни от ЗД. Сърдечно-съдовият риск е

изключително висок при ЗД тип 2, особено в рамките на метаболитен синдром. С оглед на това е

установено, че здравното обслужване на хората със ЗД струва над 2-3 пъти повече от това на

съответна популация без ЗД. Понастоящем ЗД заема трето място по разходи след злокачествените

и сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ).

Терапевтичните възможности за лечение на ЗД непрекъснато се разширяват. Разполага се с

богата гама от антидиабетни средства - инсулинови препарати и разнообразни орални и

парентерални фармакологични средства, които имат различен механизъм на действие и са

насочени срещу хроничната инсулинова резистентност и/или неадекватната и упадаща с

времето ß-клетъчна функция. Но въпреки наличните съвременни терапии, голяма част от

пациентите със ЗД тип 2 (средно около 50-54%) в целия свят не постигат целите по отношение

на HbA1c, артериално налягане (АН), телесно тегло и липидни показатели, което води до

повишаване на тежестта за здравните грижи.

Всички различия в давността, естеството и хода на заболяването, наличието на съпътстващи

усложнения и други заболявания, заедно с преценка на социално-икономическия статус,

житейската ситуация и стила на живот при хората със ЗД трябва да влязат в съображение при

избора на терапевтични цели и стратегии. Целите за гликемичен контрол трябва да бъдат строго

персонализирани, базирани на индивидуалните характеристики на пациентите и очакваната

продължителност на живот, тъй като прогресията на късните усложнения е време-зависима.

Много важно е да бъдат оценени рискът от хипогликемия, както и възможностите на пациентите

да съблюдават и да се адаптират към препоръчаните терапевтични режими. Основната задача е

осигуряване на оптимален и траен контрол на хипергликемията с оглед превенция на късните

усложнения и осигуряване на добро качество на живот на заболелите.

Според сегашните консенсуси за лечение на хипергликемията при ЗД изобщо ниво на

HbA1с<7.0% трябва да служи като сигнал за действие за иницииране или смяна на терапията,

тъй като резултатите от обширни рандомизирани проучвания при ЗД тип 2, основно UKPDS

(UK Prospective Diabetes Study – Проспективно проучване на диабета в Обединеното кралство),

категорично доказват, че добрият гликемичен контрол забавя настъпването и прогресията на

микроваскуларните усложнения.

1.2. Описание на предлаганата здравна технология.

Vokanamet принадлежи към фармакотерапевтична група на лекарства за лечение на ЗД,

комбинация от перорални лекарства за понижаване на кръвната захар. ATC код: A10BD16.

Vokanamet комбинира два перорални глюкозопонижаващи лекарствени продукта с различни

и допълващи се механизми на действие за подобряване на гликемичния контрол при пациенти

със ЗД тип 2: canagliflozin, инхибитор на транспортера SGLT2 и metformin hydrochloride, който

е от клас бигваниди.

Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 (Sodium-Glucose Co-Transporter 2 -

SGLT2) са най-новият клас перорални медикаменти, който навлезе в лечението на ЗД тип 2.

SGLT2 се експресира селективно в бъбрека, няма или има много ниска експресия в над 70

други тъкани, включително черен дроб, скелетни мускули, мастна тъкан, гърда, пикочен мехур

и мозък. SGLT2 е основният транспортер, отговорен за реабсорбцията на глюкоза от

гломерулния филтрат обратно в циркулацията. Въпреки наличието на хипергликемия при ЗД

тип 2, реабсорбцията на филтрираната глюкоза продължава. SGLT2-инхибиторите блокират

обратната резорбция на глюкоза в проксималните тубули на бъбрека, водейки да загуба на по-

голямо количество глюкоза с урината и до намаление на нивата ú в кръвта. Количеството

глюкоза, което се отделя чрез бъбреците чрез този механизъм, зависи от концентрацията на

глюкоза в кръвта и от скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Предизвиканата чрез

инхибиране на SGLT2 осмотична диуреза води до понижаване на систолното АН; загуба на

калории, а от там редукция на телесното тегло. Така, хроничното приложение на SGLT2-

инхибиторите по дозозависим начин намалява нивата на HbA1c с около 0.5–1.5%, без да

предизвиква хипогликемия като се установява значимо понижение на теглото спрямо плацебо и

DPP-4-инхибиторите. Уникалният механизъм на действие на тези антидиабетни средства, който

не е зависим от β-клетъчната функция и от чувствителността към инсулин, е тяхното най-важно

предимство, което прави възможно комбинирането им с всички други перорални антидиабетни

медикаменти, както и с инсулин. В резултат на клинични проучвания вече се натрупват все

повече данни за сърдечно-съдови ползи при приложение на медикаментите от този клас.

SGLT2-инхибиторите имат добър профил на безопасност. В някои проучвания се наблюдава

по-висока честота на генитални инфекции, които се свързват с индуцираната глюкозурия,

представляваща благоприятна среда за бактериален растеж, вкл. на условно-патогенна флора.

Препаратите, с които разполагаме до момента, са дапаглифлозин, канаглифлозин и

емпаглифлозин.

Metformin е бигванид с антихипергликемични ефекти, който понижава, както базалната, така

и постпрандиалната плазмена глюкоза. Той не стимулира секрецията на инсулин и по този

начин не води до хипогликемия.

Метформин действа чрез 3 механизма:

• понижаване на глюкозната продукция в черния дроб чрез инхибиране на глюконеогенезата

и гликогенолизата; стимулиране на вътреклетъчния синтез на гликоген чрез повлияване на

ензима гликоген-синтетаза;

• повишаване на транспортния капацитет на всички типове познати понастоящем мембранни

транспортери на глюкоза (GLUT), което води до подобряване на периферното поемане и

усвояване на глюкозата и повишаване на инсулиновата чувствителност в мускулите;

• забавяне на абсорбцията на глюкозата в тънките черва.

При хора, независимо от ефекта си върху гликемията, метформин има благоприятни ефекти

върху липидния метаболизъм – плейотропно действие. Това е демонстрирано в терапевтични

дози в рамките на дългосрочни или със средна продължителност контролирани клинични

проучвания: приемът на метформин понижава общия холестерол, LDL холестерола и нивата на

триглицеридите.

Vokanamet се предлага под формата на филмирани таблетки, съдържащи canagliflozin

hemihydrate и metformin hydrochloride, като за регистрация в България са представени следните

лекарствени форми:

- Vokanamet 50 mg/1000 mg филмирани таблетки x 60.

- Vokanamet 150 mg/1000 mg филмирани таблетки x 60.

Vokanamet (Canagliflozin/Metformin) е показан при лица ≥ 18 г. със ЗД тип 2 като допълнение

към диета и упражнения за подобряване на гликемичния контрол при:

пациенти, при които не се постига задоволителен контрол при максимално

поносимите за тях дози Metformin самостоятелно;

пациенти на максимално поносимите за тях дози Metformin заедно с други

антихипергликемични лекарствени продукти, включително инсулин, когато не се

постига задоволителен гликемичен контрол;

пациенти, които вече са лекувани с комбинацията Canagliflozin и Metformin под

формата на отделни таблетки.

Canagliflozin осигурява трайна гликемична ефикасност като монотерапия или комбинирана

терапия с metformin при пациенти със ЗД тип 2. Canagliflozin в комбинация с metformin

подобрява всички компоненти на метаболитния синдром (гликемичен контрол, артериално

налягане, антропометрични измервания и дислипидемия) при пациенти със ЗД тип 2.

Canagliflozin демонстрира ефикасност и благоприятен профил безопасност, независимо от

наличието на рискови фактори за ЗД тип 2, включително анамнеза за ССЗ, хипертония и

сърдечно-съдови рискови фактори.

Резултатите от програмата CANVAS посочват сърдечно-съдова безопасност и ефикасност на

canagliflozin при пациенти със ЗД тип 2, с установено ССЗ или ≥2 рискови фактора за такова.

Canagliflozin значително намалява риска от MACE (сърдечносъдова смърт, нефатален инфаркт

на миокарда или нефатален инсулт). Подобреният контрол на глюкозата в по-дългосрочен план

е свързан с намален риск от ССЗ. Canagliflozin осигурява дозо-зависимо понижение в HbA1c

като монотерапия и в комбинирана терапия.

1.3. Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които могат да

бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана терапия с

предлаганата здравна технология.

SGLT2 инхибиторите, с които разполагаме до момента и които са включени в Позитивния

лекарствен списък (ПЛС) за реимбурсиране от НЗОК, са емпаглифлозин (Jardiance),

дапаглифлозин (Forxiga), канаглифлозин (Invokana). Емпаглифлозин и дапаглифлозин в

комбинирани таблетни форми с метформин вече са включени в ПЛС.

Предимство на раглежданата готова комбинация Canagliflozin/Metformin с две дозировки на

канаглифлозина 50 mg и 150 mg е възможността за прием на по-висока доза канаглифлозин

(300 mg дневно), без да се увеличава дозата на метформин, което има допълнителни ползи

върху гликемичния контрол (дозозависим ефект) и не налага съответните ограничения според

креатининовия клирънс.

2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива

2.1. Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде заместена в

съществуващата медицинска практика. Това включва основно, но не се ограничава до:

2.1.1. реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на същото

заболяване или терапията на първи избор

2.1.2. най-често предписваната реимбурсирана здравна технология със същата или

еквивалентна терапевтична индикация

На базата на проведените клинични проучвания, оценяващи ефикасността и безопасността

на Vokanamet, бяха избрани следните алтернативи, регистрирани в България, които частично

или изцяло биха могли да бъдат изместени при въвеждането на новата технология:

- dapagliflozin/metformin

- empagliflozin/metformin

1. Dapagliflozin/Metformin - Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при

диабет, комбинации на перорални лекарства за понижаване на глюкозата в кръвта, ATC код:

A10BD15.

Dapagliflozin/metformin комбинира два антихипергликемични лекарствени продукта:

SGLT2-инхибитор dapagliflozin и метформинов хидрохлорид от класа на бигванидите. Показан

е при възрастни лица ≥18 г. със ЗД тип 2 като допълнение към диета и физическа активност за

подобряване на гликемичния контрол при пациенти, с неадекватен контрол при монотерапия с

metformin, в максимално поносима доза; в комбинация с други глюкозопонижаващи

лекарствени продукти, включително инсулин, при пациенти с неадекватен гликемичен контрол

с metformin и тези лекарствени продукти и при пациенти, които вече се лекуват с комбинацията

от dapagliflozin и metformin като отделни таблетки

Дозировка: Всяка таблетка съдържа фиксирана доза dapagliflozin и metformin. Горепосочените

групи пациенти трябва да получават обща дневна доза dapagliflozin/metformin, еквивалентна на

10 mg dapagliflozin, плюс общата дневна доза metformin, или вече приеманата най-близка

терапевтично подходяща доза. Когато dapagliflozin/metformin се използва в комбинация с

инсулин, може да се обмисли използването на по-ниска доза инсулин, за да се намали рискa от

развитие на хипогликемия.

Dapagliflozin е много мощен (Ki: 0,55 nM) селективен и обратим SGLT2-инхибитор. Той

подобрява нивата на глюкозата в плазмата както на гладно, така и постпрандиално, чрез

намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза, което води до екскреция на глюкоза с

урината. Тази екскреция на глюкоза се наблюдава след първата доза, продължава през 24-

часовия дозов интервал и се запазва през цялото лечение. Dapagliflozin не уврежда нормалната

ендогенна продукция на глюкоза в отговор на хипогликемия, действа независимо от

инсулиновата секреция и действие. В клиничните проучвания с dapagliflozin се наблюдава

подобрение по отношение на хомеостатичния модел за оценка на бета-клетъчната функция.

Инхибирането на глюкозния и натриевия котранспорт от dapagliflozin е свързан с лека диуреза,

и транзиторна натриуреза. Екскрецията на глюкоза с урината, индуцирана от dapagliflozin, се

асоциира с калорийна загуба и намаляване на теглото. Dapagliflozin не инхибира други

глюкозни транспортери, които са важни за транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е с

>1400 по-голям афинитет към SGLT2, отколкото към SGLT1 – основният транспортер в

червата, отговорен за абсорбцията на глюкоза.

Metformin е бигванид с антихипергликемични ефекти, понижаващ както базалната, така и

постпрандиалната плазмена глюкоза (вж. по-горе).

2. Еmpagliflozin/metformin - Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет,

комбинации на перорални лекарства, понижаващи глюкозата в кръвта, ATC код: A10BD20.

Еmpagliflozin/metformin комбинира два антихипергликемични лекарствени продукта:

SGLT2-инхибитор empagliflozin и метформинов хидрохлорид от класа на бигванидите. Показан

е за лечение на възрастни хора със ЗД тип 2, като допълнение към диетата и упражненията при

пациенти с недостатъчен контрол при максималната поносима доза с metformin самостоятелно,

в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на диабет, при пациенти с недостатъчен

контрол с metformin и тези лекарствени продукти и при пациенти, които вече са на лечение с

комбинацията от empaglifluzin и metformin като две отделни таблетки.

Дозировка: Възрастни с нормална бъбречна функция (GFR≥ 90 ml/min). Препоръчителната

доза е една таблетка два пъти дневно. Дозировката трябва да бъде индивидуално пределена на

базата на настоящата схема на лечение на пациента, ефективността и поносимостта при

използване на препоръчителната дневна доза от 10 mg или 25 mg empaglifluzin, като при това не

се надвишава максималната препоръчителна дневна доза metformin.

Пациенти с недостатъчен контрол с metformin (самостоятелно или в комбинация с други

лекарствени продукти за лечение на диабет) - препоръчителната начална доза трябва да

осигурява empaglifluzin 5 mg два пъти дневно (дневна доза 10 mg) и доза metformin, подобна на

прилаганата вече доза. При пациенти, които понасят обща дневна доза empaglifluzin 10 mg и се

нуждаят от по-строг гликемичен контрол, дозата може да бъде повишена до обща дневна доза

empaglifluzin 25 mg. Когато empagliflozin/metformin се използва в комбинация със СУП и/или с

инсулин, може да е необходима по-ниска доза СУП и/или инсулин, за да се намали рискът от

хипогликемия.

Пациенти прeминаващи от лечение с отделни таблетки empaglifluzin и metformin трябва да

получават същата дневна доза empaglifluzin и metformin, която са получавали или най-близката

терапевтично подходяща доза metformin.

Empaglifluzin е обратим, мощен (IC50 1,3 nmol) и селективен конкурентен инхибитор на

SGLT2. Empaglifluzin не инхибира други глюкозни транспортери, които са от значение за

транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е 5 000 пъти по-селективен за SGLT2 в

сравнение с SGLT1 (основният транспортер, отговорен за абсорбцията на глюкозата в червата).

Empaglifluzin подобрява гликемичния контрол при пациенти със ЗД тип 2, чрез намаляване на

бъбречната реабсорбция на глюкозата. В допълнение, започването на прием на empaglifluzin

повишава екскрецията на натрий, което води до осмотична диуреза и понижен вътресъдов

обем. При пациенти със ЗД тип 2, екскрецията на глюкоза с урината се увеличава веднага след

първата доза empaglifluzin и остава така за периода на 24-часовия дозов интервал. Повишената

екскреция на глюкоза с урината се запазва до края на 4–седмичния период на лечение като е

средно около 78 g/ден при използване на empaglifluzin 25 mg. Увеличената екскреция на

глюкоза с урината води до незабавно спадане на плазмените нива на глюкозата при пациенти

със захарен диабет тип 2. Empaglifluzin подобрява плазмените нива на глюкозата както на

гладно, така и след прием на храна. Механизмът на действие на empaglifluzin не зависи от

функцията на бета-клетките и инсулиновото действие и това спомага за ниския риск от

хипогликемия. Наблюдавано e подобрение на сурогатните маркери за функцията на бета-

клетките, включително хомеостатичния модел за оценка-β (Homeostasis Model Assessment-β -

HOMA-β). Наблюдаваната при употреба на empaglifluzin глюкозурия е придружена от лека

диуреза, която може да спомогне за трайно умерено понижение на АН. Наблюдаваните с

empaglifluzin глюкозурия, натриуреза и осмотична диуреза могат да спомогнат за подобряване

на крайните сърдечносъдови показатели. EMPA-REG OUTCOME® e първото завършило проучване за сърдечно-съдова сигурност на

емпаглифлозин според изискванията на FDA, въз основа на което медикаментът е одобрен през

2016 г. като средство за понижаване на сърдечно-съдовата смъртност при пациентите със ЗД

тип 2 и ССЗ. Тази индикация е намерила вече отражение в препоръките за лечение на ЗД тип 2

на ендокринологични и кардиологични дружества и асоциации в редица страни по света, в т.ч.

и у нас.

Metformin е бигванид с антихипергликемични ефекти, понижаващ както базалната, така и

постпрандиалната плазмена глюкоза (вж. по-горе).

2.1.3. нелекарствени терапии и нелечение, когато това е най-често използвано в

терапевтичната практика или когато няма други алтернативи за лечение-

Здравословното хранене и засилената физическа активност са неизменна част в

комплексното лечение на ЗД.

2.1.4. изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с

националната клинична практика, национални консенсуси и фармакотерапевтичните

ръководства.

Указания за лечение: целеви гликемични, липидни нива и кръвно налягане

Няколко насоки за управлението на ЗД тип 2 са публикувани от водещите организации за

диабет в световен мащаб, включително IDF, Европейската асоциация за изследване на диабета

(EASD), Националния институт за здраве и клинични грижи (NICE), Американската асоцияция

на клиничните ендокринолози (AACE)/ Американския колеж по ендокринология (ACE) и

Американската диабетна асоциация (ADA). Тези насоки са предназначени да гарантират, че

хората със ЗД получават подходящ стандарт на грижи, като използват доказани препоръки за

терапевтични цели, скрининг и управление на свързаните с диабета усложнения.

Таблица 1 очертава целевите нива на гликемията, липидите и АН, поставени от диабетните

организации.

Таблица 1. Целеви гликемични и липидни нива и АН при ЗД тип 2.

Тип ADA EASD/ADA AACE/ACE IDF NICE

HbA1c (%)

< 7,0 (повече или

по-малко стриктни

нива може да са

подходящи за

някои пациенти)

< 7,0 (повече или

по-малко стриктни

нива може да са

подходящи за някои

пациенти)

≤ 6,5

(индивидуализират

се въз основа на

възрастта,

коморбидността,

продължителността

на заболяването)

< 7,0

6,5 (индивидуализирани).

7,0 при възрастни,

приемащи лекарство,

свързано с хипогликемия

LDL-хол

(mmol/L)

< 2,6

(< 1,3 за пациенти

със ССЗ)

< 2,6

(< 1,8 за пациенти с

изявено ССЗ)

< 2,6

< 1,8 за високо

рискови паиенти

< 2,0 < 2,0

HDL-хол

(mmol/L)

> 1,0 (мъже); > 1,3

(жени)

> 1,0 (мъже); > 1,3

(жени)

> 1,0 (мъже);

> 1,3 (жени) > 1,0 > 1,4

Не–HDL-хол

3,7 за пациенти с

умерен риск

1,8 за високо

рискови пациенти

Триглицериди

(mmol/L) < 1,7 < 1,7 < 1,7 < 2,3

> 4,5

(> 2,3 ако е на статини)

АН (mmHg) < 140/90 < 140/90 ≤ 130/80 < 130/80

< 140/80

(< 130/80 ако има

бъбречно, мозъчно или

увреждане на очите) Използвани съкращения: AACE - American Association of Clinical Endocrinologists; ACE - American College of Endocrinology; ADA - American Diabetes Association; EASD - European Association for the Study of Diabetes; IDF - International Diabetes Federation; NICE - National Institute for

Health and Care Excellence.

Американската асоциация по диабет (2017)

ADA публикува през 2017 г. стандартите за медицинска помощ при ЗД тип 2. Metformin, ако

не е противопоказан и ако е поносим, е предпочитаният първоначален фармакологичен агент.

Въпреки това, насоките гласят, че дългосрочното използване на metformin може да бъде

свързано с биохимичен дефицит на витамин В12. При пациенти с новодиагностициран ЗД тип

2, които са симптоматични и/или имат HbA1c ≥ 10% (86 mmol/mol) и/или нива на кръвната

глюкоза ≥300 mg/dL (16,7 mmol/L), ADA препоръчва иницииране на инсулин с или без

допълнителна агенти. Ако монотерапията с неинсулинови препарати при максимална поносима

доза не постига или поддържа HbA1c необходимите целеви нива, след 3 мес., ADA препоръчва

да се засили лечението с добавянето на друг агент, включително инхибитор на дипептидил

пептидаза-4 (DPP-4), SGLT2, агонист на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), СУП,

тиазолидиндион или инсулин. Ако не са постигнати целевите нива за HbA1c след 3 мес. с

двойна терапия, пациентите могат да преминат към тройна терапия. За пациенти, които не

постигат гликемични цели, инсулиновата терапия не трябва да се забавя. За пациентите с

установено ССЗ препоръката от 2017 г. е да се имат предвид empagliflozin или liraglutide.

Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) 2015

През 2012 г. ADA и EASD публикуват съвместно становище относно управлението на

хипергликемия при пациенти със ЗД тип 2, актуализирано през 2015 г. Според тези консенсуси

metformin, ако не е противопоказан и ако е поносим, е предпочитаният първоначален

фармакологичен агент. Първоначалната комбинирана терапия с metformin плюс втори агент,

която може да позволи на пациентите по-бързо да постигнат целeвите нива на HbA1c, може да

се има предвид, при индивиди с изходни нива на HbA1c, които са доста над целевите (≥9%). Ако

целите за HbA1c не са постигнати в продължение на 3 мес., ADA / EASD препоръчват да се

засили лечението с добавянето на друг перорален агент, включително DPP-4 инхибитор, SGLT2

инхибитор, GLP-1 рецепторен агонист, СУП, тиазолидиндион или инсулин. Ако не са

постигнати целевите нива за HbA1c след 3 мес. с двойна терапия, пациентите могат да преминат

към тройна терапия. Пациентите трябва да обмислят започване на комбинирана инжекционна

терапия с инсулин, когато кръвната захар е ≥300 до 350 mg/dL и/или HbA1c е ≥10% до 12%.

Консенсусите на ADA/EASD подчертават, че при избора на фармакологични агенти трябва да

се използва подход, фокусиран върху пациентите, и че съображенията включват ефикасност,

цена, потенциални странични ефекти, влияние върху теглото, коморбидност, риск от

хипогликемия и предпочитания на пациента.

AACE/ACE

AACE/ACE публикуват консенсусно становище и алгоритъм за подпомагане на

клиницистите при лечението на пациенти със ЗД тип 2. Разгледани са всички класове

ефективни лекарства и се подчертава, че първоначалният избор на агент трябва да включва

цялостна оценка на пациента, включително гликемичен профил на пациента, тегло,

коморбидност и минимизиране на рисковете от хипогликемия и наддаване на тегло. При

пациенти с наскоро възникнал ЗД тип 2 или HbA1c <7,5% AACE/ACE препоръчва монотерапия

с metformin. Metformin трябва да продължи като основна терапия и да се използва в

комбинация с други средства, включително инсулин, при пациенти, които не постигат

небходимите гликемични нива при монотерапия. Препоръчваните алтернативни

антихипергликемични средства към metformin включват DPP-4 инхибитори, SGLT2

инхибитори, GLP-1 рецепторни агонисти и алфа-глюкозидазни инхибитори. AACE/ACE

посочват, че могат да се използват и тиазолидиндиони, СУП и глиниди, но тези средства трябва

да се използват предпазливо поради възможността за увеличаване на теглото, хипогликемия

или други рискове; AACE/ACE дава предимство на агенти с нисък потенциал за хипогликемия,

които са неутрални по отношение на теглото. AACE/ACE препоръчва пациентите, които имат

HbA1c>7,5% или които не достигат целевия HbA1c с metformin, да започнат с втори

антихипергликемичен агент (двойна терапия). Предпочитаните втори агенти включват GLP-1

рецепторни агонисти, SGLT2 инхибитори или DPP-4 инхибитори. Тиазолидиндионите и

базален инсулин могат да се считат за алтернативи. При пациенти с непоносимост към

metformin трябва да се обмислят две лекарства с допълващи се механизми на действие, от други

класове. Добавянето на трети агент (тройна терапия) може безопасно да повиши ефикасността

на лечението. При пациенти с HbA1c> 9,0%, които нямат симптоми на хипергликемия, се

препоръчва двойна или тройна терапия. При пациенти с HbA1c> 9,0%, които имат симптоми на

хипергликемия, се препоръчва инсулинова терапия самостоятелно или в комбинация с

metformin или други перорални средства. Инсулинът трябва да се има предвид, когато не се

постигат целите при лечение с неинсулини или когато пациентът има симптоматична

хипергликемия. AACE/ACE също така подчертава, че някои популации пациенти са изложени

на по-висок риск от неблагоприятни резултати, свързани с лечението, което подчертава

необходимостта от индивидуализирана терапия.

IDF

IDF препоръчва иницииране на перорална терапия за понижаване на кръвната захар, когато

интервенциите в начина на живот сами по себе си не са в състояние да поддържат контрола на

глюкозата в кръвта на целевото ниво от HbA1c<7%. IDF препоръчва терапия от първа линия с

metformin, освен ако няма данни за бъбречно увреждане или друго противопоказание. За бърз

отговор, където нивата на глюкоза са високи, другите варианти на антихипергликемичното

средство включват сулфонилурея (или глинид) или перорален алфа-глюкозидазен инхибитор,

при някои популации. Ако целевите нива за контрол на глюкозата не са постигнати, IDF

препоръчва добавянето на СУП. Други варианти от втора линия включват metformin, ако не се

използва при първа линия терапия, инхибитор на алфа-глюкозидаза, инхибитор на DPP-4 или

тиазолидиндион. Ако необходимите нива за контролиране на глюкозата все още не са

постигнати, IDF препоръчва стартиране на инсулин или прибавяне на трети орален агент,

включващ инхибитор на алфа-глюкозидаза, инхибитор на DPP-4, тиазолидиндион или агонист

на GLP-1 рецептор. IDF препоръчва започването на инсулинова терапия, когато лекарствата за

понижаване на кръвната захар (и или GLP-1) и интервенциите в начина на живот не са в

състояние да поддържат целевите нива за контрол на глюкозата.

NICE

Насоките на NICE са съсредоточени върху грижата за пациента и индивидуализиране на

целевите гликемични нива, като се вземат предвид предпочитанията на пациентите,

коморбидността, рисковете от полифармация, и продължителността на живота. След

въвеждането на обучението на пациентите и съветите за хранене и начин на живот, ако HbA1c

се увеличи до >6,5%, NICE предлага първоначално лечение с metformin със стандартно

освобождаване. Ако metformin е противопоказан, се препоръчва монотерапия с инхибитор на

DPP-4, пиоглитазон или СУП (пиоглитазон не се препоръчва при пациенти със СН или

анамнеза СН, чернодробно увреждане, диабетна кетоацидоза, настоящ или анамнеза за рак на

пикочния мехур, или не изследвана макроскопична хематурия). Ако нивото на HbA1c на

пациента не е адекватно контролирано от едно лекарство или е ≥7,5%, NICE предлага засилване

на лечението, както и предоставяне на съветите относно диетата, начина на живот и

придържането към лекарственото лечение. NICE предлага двойна терапия с metformin плюс

инхибитор на DPP-4, пиоглитазон или СУП. Ако metformin е противопоказан, се препоръчва

двойна терапия с комбинация от инхибитор на DPP-4, пиоглитазон или СУП. NICE отбелязва,

че лечението с SGLT2 инхибитори може да бъде подходящо като втора или трета терапия, при

някои условия, и в комбинация с metformin или инсулин. Ако HbA1c не се контролира с двойна

терапия, NICE препоръчва втора интензификация на тройната терапия с metformin плюс

инхибитор на DPP-4 плюс СУП или metformin плюс пиоглитазон плюс СУП или SGLT2

инхибитори. Ако тройната терапия не е ефективна, не се толерира или е противопоказана, NICE

препоръчва комбинирана терапия с metformin, СУП и GLP-1 при пациенти с ИТМ ≥ 35 kg/m2 и

други рискови фактори. SGLT2 инхибиторите могат да бъдат подходящи за някои пациенти.

При пациенти, които са противопоказани за metformin и когато терапията с два перорални

лекарства не е ефективна, NICE предлага да се обмисли лечение на база инсулин.

Действащите в момента правила за лечение с SGLT2 инхибитори в нашата страна, с

оглед реимбурсация от НЗОК са представени по-долу:

А. Критерии за започване на лечение с SGLT2 инхибитори (dapagliflozin, canagliflozin,

empagliflozin*) при монотерапия с metformin (необходимо наличие на всички критерии):

1.Лош метаболитен контрол (HbA1cнад 7,0%)

2.Невъзможност за адекватна компенсация въпреки максимално толерираните дози на

текущата терапия, прилагана за последните 3 мес. с повишен риск от хипогликемия или

непомосимост или противопоказания за включване на СУП.

3.Липса на изключващи критерии по т.Е

Б. Критерии за започване на лечение с SGLT2 инхибитори (dapagliflozin, canagliflozin,

empagliflozin*) при монотерапия със СУП (необходимо е наличие на всички критерии):

1.Лош метаболитен контрол (HbA1cнад 7,0%)

2.Невъзможност за адекватна компенсация въпреки максимално толерираните дози на

текущата терапия, прилагана за последните 3 мес. с непоносимост или противопоказания за

включване на Metformin

3.Липса на изключващи критерии по т. Е

*За empagliflozin критерий 2 не е задължителен в случаите на доказано ССЗ – прекаран

миокарден инфаркт, проведена интервенционална процедура с поставяне на стент или байпас,

мозъчно-съдова болест (инсулт), периферна съдова болест.

В. Критерии за започване на лечение с SGLT2 инхибитори (dapagliflozin, canagliflozin и

empagliflozin*) при комбинирана терапия със СУП и metformin (необходимо е наличие на всички

критерии):

1.Лош метаболитен контрол (НЬА1С над 7,0%)

2.Невъзможност за адекватна компенсация въпреки максимално толерираните дози на

текущата 2 комбинирана терапия, прилагана за последните З месеца

3.Липса на изключващи критерии по т. Е

Г. Започване комбинирана терапия - добавяне на базален човешки инсулин към прилаган до

момента SGLT2 инхибитор (dapagliflozin, canagliflozin и empagliflozin) (необходимо е наличие

на всички критерии):

1. Лош метаболитен контрол (НЬА1с над 7,5%) и повишение на НЬА1с, след проведено

6 мес. лечение с предходната терапевтична схема, доказано от лаборатория

2. Невъзможност за адекватна компенсация, въпреки максимално толерираните дози на

текущата терапия, прилагана за последните 6 месеца

3. Липса на хипогликемии

4. Липса на изключващи критерии по т. Е

Д. Критерии за продължаване на лечение с SGLT2 инхибитори (dapagliflozin, canagliflozin и

empagliflozin) (необходимо е наличие на всички критерии):

1. Благоприятен ефект след 6-мес. лечение, удостоверен с намаляване на HbA1c от

лаборатория с поне 0,5% при първо продължение е снижение/задържане или повишение с до

0,5% (еднократно) при следващо продължение (при постигане на HbA1c<7,0% този критерии не

важи)

2. Липса на увеличение на телесното тегло

3. Липса на хипогликемии

4. Липса на изключващи критерии по т. Е

Е. Изключващи критерии (при започване и при продължаване на лечението)

1. Болни със захарен диабет тип 1

2. Лица под 18 и над 75 годишна възраст (за dapagliflozin и canagliflozin) и над 85

годишна възраст (за empagliflozin)

3. Бременност и лактация

4. Хронично бъбречно заболяване:

- при започване на лечение – креатининов клирънс <60 ml/min

- при продължаване на лечението – креатининов клирънс <45 ml/min за empagliflozin и

canagliflozin и <60 ml/min за dapagliflozin

5. Болни със ЗД тип 2, които се нуждаят от интензифицирано инсулиново лечение

6. Сериозни странични реакции от лечението

7. Системно неспазване на лечебната схема по вина на болния, с прекъсване повече от 3

месеца

При започване на лечение с комбинирани лекарствени продукти – SGLT2 инхибитор с

metformin и в случаите на комбинация с metformin и/или СУП/базален човешки инсулин е

задължително спазването на съответните критерии от изисквания на НЗОК. При продължаване

на лечение след проведена поне 6 мес. терапия с комбинирани лекарствени продукти – SGLT2

инхибитор с metformin и в случаите на комбинация с metformin и/или СУП/базален човешки

инсулин се изисква задължителна оценка на ефективността, съобразно критерии за

продължаване на лечение със съответните монопродукти SGLT2 инхибитор. При всички

пациенти на лечение с комбинирани лекарствени продукти – SGLT2 инхибитор с metformin е

задължително изследване на HbA1cна 6 мес. за оценка на ефективността на терапията. При

повишаване на HbA1c се изисква консултация със специалист за преоценка на терапевтичното

поведение. При започване и продължаване на терапия с комбинирани лекарствени продукти –

SGLT2-инхибитор с metformin се изисква изследване на HbA1c, независимо от използвания

метод.

3. Перспектива на оценката - перспективата е на заплащащата институция.

4. Брой на потенциалните пациенти, които ще бъдат подходящи за лечение с новата

здравна технология

Общият брой пациенти със ЗД тип 2, които ще бъдат лекувани със SGLT-2 инхибитори ще

бъде пропорционален на епидемиологичните тенденции. Други детерминанти са:

- заболеваемост – 320/100 000 население

- болестност – 7300/100 000 население

- смъртност – 70/100 000 население

- честота на ЗД тип 2 – 90% от пациентите.

II. Сравнителен анализ на терапевтичнатa ефикасност/ефективност и

безопасност. Представената за оценка здравна технология Vokanamet е комбиниран лекарствен продукт

на метформин с канаглифлозин, разрешен от Европейската агенция по лекарствата и от U.S.

FDA през 2014 г. Данните за безопасност и ефикасност са актуализирани през 2018 г. въз

основа на резултатите от проучването DIA3008 (CANVAS) и DIA4003 (CANVAS-R),

1. Здравни резултати:

1.1. Анализът оценява здравните резултати, които представляват клинично значими

крайни резултати и имат важна роля при разглеждания здравен проблем.

Подобряването на гликемичния контрол, и намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост

и смъртност са неразделна част от лечението на ЗД тип 2. Съвместното приложение на

canagliflozin и metformin е проучвано при пациенти със ЗД тип 2, при които не е постигнат

задоволителен контрол с metformin самостоятелно или в комбинация с други лекарствени

продукти, понижаващи кръвната захар. Не са провеждани клинични проучвания за ефикасност

с Vokanamet, но биоеквивалентността на Vokanamet и канаглифлозин и метформин, приложени

едновременно като самостоятелни таблетки, е доказана при здрави доброволци.

1.2. Клинични крайни резултати:

Ползата на canagliflozin в комбинация с metformin е оценена (и въз основа на това

комбинацията е получила разрешение за употреба от ЕМА1), в няколко големи клинични

проучвания, които обхващат над 5000 възрастни пациенти със ЗД тип 2, приемали canagliflozin

в дневни дози 100 mg или 300 mg. Основният параметър, въз основа на който е направена

оценката, е HbA1c - маркер за цялостен гликемичен контрол.

В 2 проучвания, оценяващи canagliflozin в добавка към metformin, редукцията на HbA1c след

26 седмици е била от 0.91 до 1.16 в полза на canagliflozin в сравнение с плацебо като

допълнителна терапия към metformin. Подобни резултати са наблюдавани при добавяне на

canagliflozin към glimepiride и sitagliptin, след 52-седмично третиране. В 3 други проучвания

комбинацията от canagliflozin и metformin е добавяна към СУП или pioglitazone. При добавяне

към metformin и СУП, canagliflozin след 26 седмици понижава HbA1c между 0.71 и 0.92 в полза

на canagliflozin в сравнение с плацебо. Подобни са резултатите със sitagliptin след 52-седмично

прилагане. Добавянето на canagliflozin към metformin и pioglitazone също показва предимство

пред плацебо - наблюдава се редукция на HbA1c 0.62-0.76 в полза на canagliflozin. Canagliflozin

е проучен и при добавяне към insulin или insulin в комбинация с други антидиабетни лекарства,

вкл. metformin, както и при пациенти, приемащи СУП. Добавянето на canagliflozin към

1 https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/vokanamet

антидиабетната терапия показва ефективно понижаване на HbA1c с 0.65 до 0.73 в полза на

canagliflozin в сравнение с плацебо след 18 седмици и с 0.74 до 0.83 при пациентите, на лечение

със СУП.

Данните от програмата CANVAS допълват информацията относно вторичните крайни точки:

обща смъртност, честота на хоспитализациите по повод на сърдечна недостатъчност (СН) и

ефекти върху бъбречната функция. Програмата показва, че употребата на canagliflozin не води

до повишаване на сърдечно-съдовия риск. Резултатът от първичните и от основните вторични

крайни точки обща смъртност и сърдечно-съдова смъртност са в полза на canagliflozin.

Редуцирането на СН и подобряването на диабетната нефропатия вероятно допринасят за

наблюдаваните благоприятни ефекти върху смъртността2.

1.2.1. разглеждат се клинично значими дълготрайни резултати, които сами по себе си

представляват или характеризират съответните здравни резултати;

1.2.2. използват се междинни клинични резултати, когато те са свързани с дългосрочните

и имат важно икономическо значение; те трябва да бъдат валидирани чрез

демонстриране на взаимовръзката между междинните и клинично значимите крайни

резултати.

Канаглифлозин като начална комбинирана терапия с метформин

Канаглифлозин е оценен в комбинация с метформин като начална комбинирана терапия при

пациенти със ЗД тип 2, които не се подобряват с диета и физически упражнения.

Канаглифлозин 100 mg и 300 mg в комбинация с метформин XR водят до значимо по-голямо

подобрение на HbA1C в сравнение със съответните дози канаглифлозин (100 mg и 300 mg)

самостоятелно или само с метформин XR.

Гликемична ефикасност и безопасност на canagliflozin

Общо 10 501 пациенти със ЗД тип 2 (вкл. 5 151 пациенти, лекувани с канаглифлозин в

комбинация с метформин) са участвали в 10 двойно слепи, контролирани проучвания за

клинична ефикасност и безопасност, проведени с цел оценка ефекта на канаглифлозин върху

гликемичния контрол. Разпределението по раса на лекуваните с канаглифлозин е 72% от бялата

раса, 16% азиатци, 5% чернокожи и 8% други групи. 17% от пациентите са от

латиноамерикански произход; 58% от пациентите са мъже. Средната възраст на пациентите е

59,5 г. (граници от 21 г. до 96 г.), като 3 135 пациенти са ≥ 65 г. и 513 пациенти са ≥ 75 г. 58% от

пациентите имат ИТМ ≥30 kg/m2. В програмата за клинично разработване са оценени 1085

пациенти с изходна стойност на eGFR от 30 до < 60 ml/min/1,73 m2.

Пациенти с изходни стойности на HbA1c > 10% до ≤ 12%

Подпроучване при пациенти с изходни стойности на HbA1c >10% до ≤12% показва, че

монотерапия с канаглифлозин води до понижение спрямо изходните стойности на HbA1c (без

корекции за плацебо) -2,13% и -2,56% съответно за канаглифлозин 100 mg и 300 mg.

2. При сравнителния анализ е проведен систематичен преглед за:

2.1. сравнение с най-малко една реимбурсирана терапевтична алтернатива, а когато няма

такава в момента - с друга алтернативна технология;

Реимбурсирани терапевтичи алтернативи

Други комбинации на SGLT2 инхибитори с метформин, включени в Позитивния списък са:

A10BD16 Dapagliflozin/Metformin Xigduo филмирани таблетки 5 mg/1000 mg и 5 mg/850 mg

A10BD20 Empagliflozin, Metformin Synjardy филмирани таблетки 5 mg/1000 mg и 5 mg/850 mg

Предимството при прилагане на SGLT2 инхибитор с метформин в една таблетка се

състои в това, че би подобрило комплайънса на пациентите.

2.2. Идентифициране на всички клинични изпитвания, касаещи ефикасност, ефективност

и безопасност;

2 https://www.ema.europa.eu/documents/procedural-steps-after/vokanamet-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf

2.3. Характеристики на всяко клинично изпитване с цел доказване на превъзходство,

еквивалентност или по-малка ефикасност на здравната технология, включващи:

2.3.1. описание на методологията на клиничното изпитване;

2.3.2. критерии за подбора на участниците в изпитването;

2.3.3. характеристики на участниците в изпитването;

2.3.4. списък на всички параметри, подлежащи на оценка в клиничното изпитване;

Плацебо-контролирани проучвания

Проведени са проучвания с канаглифлозин в комбинация с метформин, в комбинация със

СУП, в тройна комбинация с метформин и СУП, в тройна комбинация с метформин и

пиоглитазон, като допълнителна терапия към инсулин и като монотерапия. Като цяло,

канаглифлозин дава клинично и статистически значими (p<0,001) по-добри резултати за

гликемичен контрол, в сравнение с плацебо, вкл. HbA1c, % пациенти с HbA1c<7%, промяна от

изходната стойност на плазмената глюкоза на гладно (FPG) и постпрандиалната глюкоза 2 часа

след хранене (PPG). Освен това се наблюдават и редукция на телесното тегло и систолното АН

спрямо плацебо.

Канаглифлозин е проучван като тройна терапия с метформин и ситаглиптин и е прилаган в

схема с постепенно повишаване на дозата, като е използвана начална доза 100 mg и е титрирана

до 300 mg още на 6-та седмица при пациенти, нуждаещи се от допълнителен гликемичен

контрол, които имат подходяща eGFR и са понесли добре канаглифлозин 100 mg.

Канаглифлозин, прилаган в схема с постепенно повишаване на дозата, води до клинично и

статистически значими (p<0,001) резултати за гликемичен контрол, в сравнение с плацебо,

включително HbA1c, и промяна от изходната стойност FPG и значимо (p<0,01) подобрение на

% пациенти, постигащи HbA1c <7%. Освен това се наблюдават и редукция на телесното тегло и

систолното АН спрямо плацебо. В допълнение, резултатите от гликемичната ефикасност

наблюдавани в 18-седмично подпроучване с комбинирана терапия със СУП и в 26-седмично

проучване с тройна терапия с метформин и пиоглитазон са подобни на тези, наблюдавани в

други проучвания.

Специално проучване показва, че едновременното приложение на канаглифлозин 50 mg и

150 mg 2 пъти дневно, приложени като двойна терапия с метформин води до клинично и

статистически значими по-добри резултати в сравнение с плацебо по отношение на HbA1c, %

пациенти, достигащи HbA1c <7%, промяна на изходната стойност на FPG и намаляване на

телесното тегло

Глюкоза в плазмата на гладно

При 4 плацебо-контролирани проучвания, лечението с канаглифлозин като монотерапия или

като допълнителна терапия към един или два перорални лекарствени продукта, понижаващи

глюкозата, е довело до средни промени от изходните стойности на FPG в сравнение с плацебо,

възлизащи съответно на -1,2 mmol/l до -1,9 mmol/l за канаглифлозин 100 mg веднъж дневно и -

1,9 mmol/l до -2,4 mmol/l за канаглифлозин 300 mg веднъж дневно. Тези понижения се запазват

през целия период на лечение и са близо до максималните след първия ден на лечение.

Постпрандиална глюкоза

При определяне на глюкозен профил, канаглифлозин като монотерапия или като

допълнителна терапия към един или два перорални лекарствени продукти, понижаващи

гюкозата, намалява изходните стойности на PPG съответно с -1,5 mmol/l до -2,7 mmol/l за

канаглифлозин 100 mg веднъж дневно и -2,1 mmol/l до -3,5 mmol/l за 300 mg веднъж дневно в

сравнение с плацебо, което се дължи на понижаването на концентрацията на глюкоза преди

хранене и на намаленото отклонение на PPG.

Активно-контролирани проучвания

Канаглифлозин се сравнява с глимепирид в комбинирана терапия с метформин и със

ситаглиптин в тройна комбинация с метформин и СУП. Канаглифлозин 100 mg веднъж дневно

като двойна терапия с метформин дава подобно снижение на HbA1c спрямо изходната

стойност, а дозата от 300 mg дава по-висока редукция (p<0,05) на HbA1c в сравнение с

глимепирид. По-малка част от пациентите, лекувани с канаглифлозин 100 mg веднъж дневно

(5,6%) и с канаглифлозин 300 mg веднъж дневно (4,9%), са получили поне един епизод/пристъп

на хипогликемия по време на 52-седмичното лечение в сравнение с групата, лекувана с

глимепирид (34,2%). В проучване, сравняващо канаглифлозин 300 mg веднъж дневно и

ситаглиптин 100 mg в тройна комбинация с метформин и СУП, канаглифлозин показва не по-

ниски (p<0,05) и по-високи (p<0,05) редукции на HbA1c в сравнение със ситаглиптин. Случаите

на епизоди/пристъпи на хипогликемия при канаглифлозин 300 mg веднъж дневно и

ситаглиптин 100 mg са съответно 40,7% и 43,2%. Наблюдава се значимо подобрение по

отношение на телесното тегло и понижаване на систолното кръвно налягане както в сравнение

с глимепирид, така и със ситаглиптин.

Телесно тегло

Канаглифлозин 100 mg и 300 mg веднъж дневно като двойна и тройна допълнителна терапия

води до статистически значимо понижаване на процента на телесното тегло на 26-та седмица в

сравнение с плацебо. При две 52-седмични активно-контролирани проучвания, сравняващи

канаглифлозин с глимепирид и ситаглиптин, трайните и статистически значими средни

понижения на % телесно тегло за канаглифлозин като допълнителна терапия към метформин са

-4,2% и -4,7% съответно за канаглифлозин 100 mg и 300 mg веднъж дневно, в сравнение с

комбинация от глимепирид и метформин (1,0%) и -2,5% за канаглифлозин 300 mg веднъж

дневно в комбинация от метформин и СУП в сравнение със ситаглиптин в комбинация с

метформин и СУП (0,3%).

Подгрупа пациенти (N=208) от активно-контролираното проучване на двойна терапия с

метформин, които са подложени на двойноенергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) и

компютърна томография (CT) на корем за оценка на телесната структура, показват, че

приблизително 2/3 от загубата на тегло при прием на канаглифлозин се дължат на загуба на

мастна тъкан, като се губят сходни количества висцерална и коремна подкожна мастна тъкан.

211 пациенти от клиничното проучване в старческа възраст са взели участие в подпроучване за

телесната структура с използване на DXA. То също показва, че приблизително 2/3 от загубата

на тегло, свързано с прием на канаглифлозин в сравнение с плацебо, се дължи на загуба на

мастна тъкан. Не се наблюдават значителни промени на костната плътност в трабекуларната и

кортикалната кост.

Артериално налягане

В плацебо-контролирани проучвания лечението с канаглифлозин 100 mg и 300 mg води до

средно понижаване на систолното АН съответно с -3,9 mmHg и -5,3 mmHg в сравнение с

плацебо (-0,1 mmHg) и до по-слаб ефект върху диастолното АН със средни промени за

канаглифлозин 100 mg и 300 mg от съответно -2,1 mmHg и -2,5 mmHg в сравнение с плацебо

(0,3 mmHg). Няма значими промени в сърдечната честота.

Специални популации

В 3 проучвания, проведени в специални популации (по-възрастни пациенти, пациенти с

eGFR от 30 до < 50 ml/min/1,73 m2 и пациенти със ССЗ или с висок риск от такива),

канаглифлозин е добавен към текущото установено лечение на ЗД тип 2 (диета, монотерапия

или комбинирана терапия).

Старческа възраст

Общо 714 пациенти от ≥ 55 г. до ≤ 80 г. (227 пациенти от 65 г. до <75 г. и 46 пациенти от 75

г. до ≤80 г.) с неадекватен гликемичен контрол на текущото лечение на ЗД тип 2 са участвали в

двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване за период от 26 седмици. Наблюдавани са

статистически значими (p < 0,001) промени от изходното ниво на HbA1c в сравнение с плацебо,

с -0,57% и -0,70% съответно за 100 mg и 300 mg веднъж дневно.

Пациенти с еGFR 45 до <60 ml/min/1,73 m2

Сборният анализ на данните при пациенти (N=721) с изходна стойност на еGFR 45 до <60

ml/min/1,73 m2 канаглифлозин показва клинично значимо понижение на HbA1c в сравнение с

плацебо, с -0,47% за канаглифлозин 100 mg и с -0,52% за канаглифлозин 300 mg. Пациенти с

изходна стойност на еGFR 45 до <60 ml/min/1,73 m2, които са лекувани с канаглифлозин 100

mg и 300 mg, показват средно подобрение на промяната на телесно тегло в проценти със

стойност съответно -1,8% и -2,0% в сравнение с плацебо. Повечето пациенти с изходна

стойност на еGFR 45 до <60 ml/min/1,73 m2 са на лечение с инсулин и/или СУП (85%). В

съответствие с очакванията засилване на хипогликемията (увеличаване на епизодите/случаите

на хипогликемия) се наблюдава когато канаглифлозин е добавен към инсулин и/или СУП.

Сърдечно-съдови резултати

Ефектът на канаглифлозин върху сърдечносъдовите събития при възрастни със ЗД тип 2 с

установено ССЗ заболяване или с повишен риск (два или повече СС рискови фактора) е оценен

в програмата CANVAS (интегриран анализ на проучвания CANVAS и CANVAS-R). Тези

проучвания са многоцентрови, многонационални, рандомизирани, двойно-слепи, с паралелни

групи, с подобни критерии за включване и изключване и пациентски популации. Програмата

CANVAS сравнява риска от получаване на голямо нежелано сърдечносъдово събитие (Major

Adverse Cardiovascular Event, MACE), определено като съставна крайна точка с компоненти

сърдечносъдова смърт, нелетален миокарден инфаркт и нелетален инсулт, между

канаглифлозин и плацебо на фона на стандартни лечения на диабет и атеросклеротично ССЗ.

В CANVAS участниците са рандомизирани 1:1:1 на лечение с канаглифлозин 100 mg,

канаглифлозин 300 mg или съответното плацебо. В CANVAS-R участниците са рандомизирани

1:1 на лечение с канаглифлозин 100 mg или съответното плацебо, като е позволено титриране

на дозата до 300 mg (въз основа на поносимостта и гликемичните нужди) след Седмица 13.

Съпътстващите антидиабетни и антисклеротични терапии могат да се коригират в съответствие

със стандартното лечение за тези заболявания. Лекувани са общо 10 134 пациенти (4 327 в

CANVAS и 5 807 в CANVAS-R; общо 4 344 са рандомизирани на плацебо и 5 790 на

канаглифлозин) с експозиция ср. 149 седмици (ср. експозиция 223 седмици в CANVAS и 94

седмици в CANVAS-R). Получен е витален статус при 99,6% от участниците. Средната възраст

е 63 г., 64% са мъже. Шестдесет и шест процента от участниците имат анамнеза за ССЗ, като

56% имат анамнеза за коронарна болест, 19% - мозъчно-съдова болест, 21% - периферна съдова

болест; 14% - СН. Средната изходна стойност на HbA1c е 8,2%, средната продължителност на

ЗД тип 2 е 13,5 г. Изходната бъбречна функция е нормална или леко нарушена при 80% от

пациентите и умерено нарушена при 20% от пациентите (средна eGFR 77 ml/min/1.73 m2). На

изходно ниво пациентите са лекувани с едно или повече антидиабетни лекарства, включително

метформин (77%), инсулин (50%) и СУП (43%).

Първичната крайна точка в програмата CANVAS е времето до първа поява на MACE.

Вторичните крайни точки в рамките на последователно изследване на условни хипотези са

смъртност по всякакви причини и сърдечносъдова смъртност.

Пациентите в сборните групи на канаглифлозин (сборен анализ на канаглифлозин 100 mg,

канаглифлозин 300 mg и канаглифлозин с постепенно възходящо титриране на дозата от 100 до

300 mg) имат по-ниска честота на MACE в сравнение с плацебо: 2,69 спрямо 3,15 пациенти на

100 пациентогодини (HR на сборния анализ: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97). Намалението на MACE в

групата с канаглифлозин се наблюдава още в Седмица 26 и се поддържа през останалата част

на проучването. 2011 пациенти са с eGFR от 30 до < 60 ml/min/1.73 m2. Резултатите за MACE в

тази подгрупа съответстват на общите резултати.

Всеки компонент на MACE допринася положително за общата съставна крайна точка, както

е показано на Фигура 1. Резултатите за дозите от100 mg и 300 mg канаглифлозин съответстват

на резултатите за комбинираните дозови групи.

Фигура 1. Ефект от лечението за първичната съставна крайна точка и нейните компоненти

Смъртност по всякакви причини

В комбинираната група с канаглифлозин HR за смъртността по всякакви причини в

сравнение с плацебо е 0,87 (0,74; 1,01).

Сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация

Канаглифлозин намалява риска от СН, налагаща хоспитализация, в сравнение с плацебо

(HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)).

Бъбречни крайни точки

В програмата CANVAS, в периода до първото събитие, доказващо нефропатия (удвояване на

серумния креатинин, необходимост от бъбречна заместителна терапия и бъбречна смърт), HR е

0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) за канаглифлозин (0,15 събития на 100 пациентогодини) спрямо

плацебо (0,28 събития на 100 пациентогодини). В допълнение канаглифлозин намалява

прогресията на албуминурията с 25,8% спрямо плацебо 29,2% (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79) при

пациенти с нормоалбуминурия или микроалбуминурия на изходно ниво.

Данни, касаещи безопасността на продукта

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на канаглифлозин е оценена при 18 248 пациента със ЗД тип 2, включително

13 791 пациента, лекувани с канаглифлозин в комбинация с метформин. В допълнение са

анализирани данните от 18-седмично, двойно сляпо, плацебо-контролирано, фаза 2 проучване

при 279 пациенти, от които 186 са лекувани с 50 mg или 150 mg canagliflozin като допълнителна

терапия към 500 mg metformin два пъти дневно. Основната оценка на безопасността и

поносимостта е проведена в сборен анализ (n=2 313) на четири 26-седмични плацебо-

контролирани клинични проучвания (монотерапия и допълнителна терапия към метформин,

метформин и СУП и метформин и пиоглитазон). Най-често съобщаваните нежелани реакции по

време на лечението са хипогликемия в комбинация с инсулин или СУП, вулвовагинална

кандидоза, инфекция на пикочните пътища и полиурия или полакиурия (често уриниране).

Нежеланите реакции, водещи до прекратяване на лечението при ≥ 0,5% от всички лекувани с

канаглифлозин пациенти в тези проучвания, са вулвовагинална кандидоза (0,7% от жените) и

баланит или баланопростатит (0,5% от мъжете). Допълнителни анализи на безопасността, вкл.

дългосрочни данни от цялата програма с канаглифлозин (плацебо- и активно-контролирани

проучвания) са проведени за оценяване на съобщените нежелани събития, с цел

идентифициране на нежелани реакции.

Най-честите нежелани ефекти3 на Vokanamet (с честота 1 на 10) са хипогликемиите, ако

препаратът се използва в комбинация с инсулин или СУП, и вулвовагинална кандидоза.

Хипогликемия при допълнителна терапия към инсулин и инсулинови секретагози

Честотата на хипогликемия е ниска (около 4%) в групите на лечение, включително плацебо,

когато се използва като монотерапия или като допълнение към метформин. Когато

канаглифлозин се добавя към лечение с инсулин, хипогликемия се наблюдава при 49,3%, 48,2%

и 36,8% от пациентите, лекувани съответно с канаглифлозин 100 mg веднъж дневно,

канаглифлозин 300 mg веднъж дневно и плацебо, а тежка хипогликемия се наблюдава при

1,8%, 2,7%, и 2,5% от пациентите, лекувани съответно с канаглифлозин 100 mg веднъж дневно,

3 https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/vokanamet

канаглифлозин 300 mg веднъж дневно и плацебо. Когато канаглифлозин е добавен към лечение

със СУП, хипогликемия се наблюдава при 4,1%, 12,5% и 5,8% от пациентите, лекувани

съответно с канаглифлозин 100 mg веднъж дневно, канаглифлозин 300 mg веднъж дневно и

плацебо.

Генитални гъбични инфекции

Вулвовагинална кандидоза (включително вулвовагинит и вулвовагинална гъбична

инфекция) се съобщава при 10,4% и 11,4% от жените, лекувани съответно с канаглифлозин 100

mg и 300 mg веднъж дневно, в сравнение с 3,2% при пациентки на плацебо. Повечето случаи на

вулвовагинална кандидоза настъпват през първите 4 месеца на лечение. Сред пациентките,

приемащи канаглифлозин, 2,3% са имали повече от една инфекция. Общо 0,7% от всички

пациентки са преустановили приема на канаглифлозин поради вулвовагинална кандидоза. В

програмата CANVAS средната продължителност на инфекцията е по-дълга в групата на

канаглифлозин спрямо плацебо.

Кандидозен баланит или баланопростатит възникват при мъже с честота от 2,98 и 0,79

събития на 100 пациентогодини съответно с канаглифлозин и плацебо. Сред мъжете, приемащи

канаглифлозин, 2,4% са имали повече от една инфекция. Преустановяване на канаглифлозин от

пациентите поради кандидозен баланит или баланопростатит настъпва с честота 0,37 събития

на 100 пациентогодини. Фимоза се съобщава с честота 0,39 и 0,07 събития на 100

пациентогодини съответно с канаглифлозин и плацебо. Обрязване е извършвано с честота 0,31

и 0,09 събития на 100 пациентогодини съответно с канаглифлозин и плацебо.

Инфекции на пикочните пътища

Инфекции на пикочните пътища се съобщават по-често при канаглифлозин 100 mg и 300 mg

веднъж дневно (5,9% спрямо 4,3%) в сравнение с 4,0% при плацебо. Повечето инфекции са

леки до умерени, без увеличение на появата на сериозни нежелани реакции. Пациентите се

повлияват от стандартните лечения, като същевременно продължават лечението с

канаглифлозин.

През 2018 г. информацията в Кратката характеристика на продукта (КХП) е допълнена и

разширена относно риска от ампутация на долните крайници и съответния параграф в КХП е

изведен на по-предни позиции.

Ампутация на долни крайници

При пациенти със ЗД тип 2 с установено ССЗ или с най-малко два рискови фактора за ССЗ,

канаглифлозин е свързан с приблизително 2-кратно повишен риск от ампутация на долен

крайник, наблюдаван в интегрираната програма CANVAS, обхващаща CANVAS и CANVAS-R,

две големи, дългосрочни, рандомизирани, плацебо-контролирани клинични изпитвания,

оценяващи 10 134 пациенти. Дисбаланът настъпва още през първите 26 седмици от терапията.

Пациентите в CANVAS и CANVAS-R са проследявани съответно в продължение на средно 5,7

и 2,1 г. Независимо от лечението с канаглифлозин или плацебо, рискът от ампутация е по-висок

при пациентите с анамнеза за предишна ампутация, периферна съдова болест и невропатия на

изходно ниво. Рискът от ампутация на долен крайник не зависи от дозата. При участниците с

една ампутация най-честите места са пръст и стъпало до петата (71%) в двете групи на лечение.

Множество ампутации (някои включващи двата долни крайника) се наблюдават нечесто и в

подобни проценти в двете групи на лечение. Инфекции на долните крайници, язви на диабетно

стъпало, периферно артериална болест и гангрена са най-честите, свързани с лекарството

събития, изискващи ампутация, в двете групи на лечение.

В други проучвания при ЗД тип 2 с канаглифлозин, в които участват 8 114 пациенти от

обща популация с диабет, не е наблюдавана разлика в риска от ампутация на долен крайник по

отношение на контролите.

Нежелани реакции, свързани с хиповолемия

В сборния анализ на четири 26-седмични, плацебо-контролирани проучвания, честотата на

всички нежелани реакции, свързани с хиповолемия (например замайване при изправяне,

ортостатична хипотония, хипотония, дехидратация и синкоп) е 1,2% за канаглифлозин 100 mg

веднъж дневно, 1,3% за канаглифлозин 300 mg веднъж дневно и 1,1% за плацебо. Честотата при

лечение с канаглифлозин в двете активно-контролирани проучвания е сходна с тази при

сравнителния продукт.

В едно от специалните дългосрочни проучвания по отношение на сърдечносъдовата система

(CANVAS), където пациентите като цяло са по-възрастни и с по-висок процент на усложнения,

честотата на нежелани реакции, свързани с хиповолемия е 2,3 при канаглифлозин 100 mg

веднъж дневно, 2,9 при канаглифлозин 300 mg и 1,9 при плацебо събития на 100

пациентогодини.

сборен анализ (N=12 441) на пациенти от 13 контролирани проучвания фаза 3 и фаза 4 с

двете дози канаглифлозин. В този сборен анализ пациентите на бримкови диуретици,

пациентите с изходна еGFR от 30 до <60 ml/min/1,73 m2 и пациентите ≥ 75-годишна възраст

обикновено са с по-висока честота на тези нежелани реакции. При пациенти на бримкови За

оценка на рисковите фактори за тези нежелани реакции е проведен по-обширен диуретици

честотата е 5,0 при канаглифлозин 100 mg и 5,7 при канаглифлозин 300 mg в сравнение с 4,1

събития на 100 пациентогодини експозиция в контролната група. При пациенти с изходна еGFR

от 30 до <60 ml/min/1,73 m2 честотата е 5,2 при канаглифлозин 100 mg и 5,4 при канаглифлозин

300 mg в сравнение с 3,1 събития на 100 пациентогодини експозиция в контролната група. При

пациенти ≥ 75-годишна възраст честотата е 5,3 при канаглифлозин 100 mg и 6,1 при

канаглифлозин 300 mg в сравнение с 2,4 събития на 100 пациентогодини експозиция в

контролната група.

В специалното проучване по отношение на сърдечносъдовата система и по-обширния сборен

анализ не се наблюдава увеличаване на случаите с преустановяване на терапията с

канаглифлозин поради нежелани и сериозни нежелани реакции, свързани с хиповолемия.

Костни фрактури

В проучването CANVAS при 4 327 лекувани участници с установено ССЗ или с най-малко 2

рискови фактора за ССЗ, честотата на всички отчетени костни фрактури е 1,6; 1,8 и 1,1 на 100

пациентогодини проследяване съответно за канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и

плацебо, с дисбаланс на фрактурите, първоначално появил се в рамките на първите 26 седмици

от лечението. В CANVAS-R при 5 807 лекувани участници с установено ССЗ или с най-малко 2

рискови фактора за ССЗ честотата на всички костни фрактури, съответно за канаглифлозин и

плацебо е 1,1, рисп. 1,3 събития на 100 пациентогодини. При други проучвания с

канаглифлозин върху обща популация от 8 114 пациента със ЗД тип 2 не се наблюдава разлика

в риска от фрактури в сравнение с контроли. Честотата на всички отчетени костни фрактури е

1,2 и 1,1 на 100 пациентогодини проследяване съответно за канаглифлозин и контролната

група. След 104 седмици на лечение канаглифлозин не повлиява неблагоприятно костната

минерална плътност.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65 години)

В сборен анализ от 13 плацебо-контролирани и контролирани с активно вещество

проучвания профилът на безопасност на канаглифлозин в старческа възраст като цяло съвпада

с този при по-младата възраст. Пациенти ≥75-годишна възраст имат по-висока честота на

нежелани реакции, свързани с хиповолемия (като замайване при изправяне, ортостатична

хипотония, хипотония) с честота 5,3, 6,1 и 2,4 събития на 100 пациентогодини експозиция

съответно за канаглифлозин 100 mg веднъж дневно, канаглифлозин 300 mg веднъж дневно и в

контролната група. Съобщено е понижение на еGFR (-3,4 и -4,7 ml/min/1,73 m2) при

канаглифлозин 100 mg и 300 mg, в сравнение с контролната група (-4,2 ml/min/1,73 m2).

Средната изходна eGFR е 62,5, 64,7 и 63,5 ml/min/1,73 m2 съответно за канаглифлозин 100 mg,

канаглифлозин 300 mg и в контролната група.

Бъбречно увреждане

Пациенти с изходна eGFR <60 ml/min/1,73 m2 имат по-висока честота на нежелани реакции,

свързани с хиповолемия (например замайване при изправяне, ортостатична хипотония,

хипотония) с честота 5,3, 5,1 и 3,1 събития на 100 пациентогодини експозиция съответно за

канаглифлозин 100 mg, канаглифлозин 300 mg и плацебо. Общата честота на повишаване на

серумния калий е по-висока при пациенти с умерено бъбречно увреждане с честота 4,9, 6,1 и

5,4 събития на 100 пациентогодини експозиция съответно за канаглифлозин 100 mg,

канаглифлозин 300 mg и плацебо. Като цяло, повишенията са преходни и не изискват

специално лечение.

При пациенти с умерено бъбречно увреждане повишение на серумния креатинин с 9,2 μmol/l

и на BUN с около 1,0 mmol/l се наблюдава и при двете дози канаглифлозин. Честотата на по-

голямо понижение на eGFR (>30%) във всеки момент по време на лечението е 7,3, 8,1 и 6,5

събития на 100 пациентогодини експозиция съответно за канаглифлозин 100 mg,

канаглифлозин 300 mg и плацебо. При последната стойност след изходното ниво честотата на

това понижение е 3,3 за пациентите, лекувани с канаглифлозин 100 mg, 2,7 за лекуваните с

канаглифлозин 300 mg и 3,7 събития на 100 пациентогодини експозиция за плацебо.

Пациентите, лекувани с канаглифлозин, независимо от изходната eGFR, получават начално

понижение на средната eGFR. След това eGFR се поддържа или постепенно се повишава при

продължаване на лечението. Средната eGFR се връща към изходното ниво след

преустановяване на лечението, което показва, че хемодинамичните промени може да играят

роля при тези бъбречни функционални промени.

По отношение на компонента Метформин

Проспективното, рандомизирано проучване (UKPDS) установява дългосрочната полза

от интензивния контрол на кръвната захар при пациенти със ЗД тип 2. Анализът на

резултатите при пациенти с наднормено тегло, лекувани с metformin след неуспех от лечение

само с диета, показват:

• значимо намаляване на абсолютния риск от всяко свързано със ЗД тип 2 усложнение в

групата на метформин (29,8 събития/1000 пациентогодини) спрямо пациентите оставени

само на диета (43,3 събития/1000 пациентогодини), p=0,0023 и спрямо групите на

комбинирана терапия със СУП и на монотерапия с инсулин (40,1 събития /1000

пациентогодини), p=0,0034

• значимо намаляване на абсолютния риск от свързаната с диабет смъртност: метформин 7,5

събития/1000 пациентогодини, само на диета 12,7 събития/1000 пациентогодини, p=0,017

• значимо намаляване на абсолютния риск от обща смъртност: метформин 13,5 събития/1

000 пациентогодини спрямо само на диета 20,6 събития/1 000 пациентогодини (p=0,011) и

спрямо групите на комбинирана терапия със СУП и на монотерапия с инсулин 18,9

събития/1000 пациентогодини(p=0,021)

• значимо намаляване на абсолютния риск от инфаркт на миокарда: метформин 11

събития/1000 пациентогодини, само на диета 18 събития/1000 пациентогодини (p=0,01).

Въз основа на горепосочените данни Vokanamet не бива да се използва при:

Пациенти с диабетна кетоацидоза или прекома;

Пациенти с умерено или тежко намалена бъбречна функция или с тежки състояния, които

могат да засегнат бъбреците, като дехидратация или тежка инфекция;

Пациенти в състояния, които могат да причинят тъканна хипоксия (напр. сърдечна или

дихателна недостатъчност);

Пациенти с чернодробно увреждане, страдащи от алкохолизъм или с интоксикация.

2.4. Описание на стратегията на търсене в библиографските бази данни;

Проведен е анализ на данните за терапевтична ефикасност и безопасност на здравната

технология canagliflozin, в комбинация с metformin, показан за лечение на ЗД тип 2.

Използваната стратегия за търсене на клинични проучвания е широка с цел да обхване всички

завършили, текущи и в процес на подготoвка клинични проучвания.

В базите данни не са въвеждани ограничения относно фазата, крайните резултати, статусa и

видa проучвания, локацията и демографските характеристики на пациентите. Намерените

проучвания са анализирани спрямо предварително зададените критерии за включване и

изключване.

2.5. Описание на процеса на подбор на данните и аргументация на изключените данни;

Критерии за избор на проучвания:

- Проучвания, включващи оценяваните здравни технологии

- Проучвания, проведени с пациенти със съответната индикация

- Проучвания с официално индексирани резултати

- Проучвания с публикации в пълен текст

- Завършили и текущи проучвания

- Проучвания с пълна информация за тяхната достоверност

- Проучвания с описан дизайн и демографски характеристики на пациентите

- Многоцентрови проучвания

- Рандомизирани клинични проучвания

Сравнени и анализирани са резултатите от клинични изпитвания, мрежови мета-анализи и

данни от реалната клинична практика. Използвани са следните бази данни: MEDLINE,

EMBASE, Web of Science, Cochrane Library, PubMed и clinicaltrials.gov.

Търсенето на данни е осъществено по ключови думи: canagliflozin,T2DM , metformin, clinical

trails, comparative, study. Оценката на терапевтична ефикасност и профил на безопасност на

фиксираната комбинация canagliflozin/metformin се основава на клинични данни от

съвместното приложение на canagliflozin+metformin.

III. Анализ на фармако-икономическите показатели

1. Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на публикувани

икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация, и използва някои

от следните аналитични техники:

1.1. анализ разход – ефективност;

1.2. анализ разход – полезност;

1.3. анализ разход – полза;

1.4. анализ разход – минимум;

Основните елементи на приложения анализ са представени в Таблица 2.

Таблица 2. Основни елементи на приложения анализ

Елементи на анализа Параметри

Сравнителна алтернатива Dapagliflozin/metformin FDC;

Empagliflozin/metformin FDC

Анализ на перспективата Перспектива на платеца НЗОК

Времеви хоризонт До живот

Метод на анализа CUA, CMA

Ползи за здравето QALY

Метод за личностна оценка на ползите за

здравето

Моделът залага данни за качество на живот

от проведен систематичен литаратурен обзор

Включване на производствени въздействия Не са приложими с избраната перспектива

Дисконтиране 5 %

Метод за оценка на несигурността Вероятностен и еднопосочен анализ на

чувствителността

Използвани съкращения: НЗОК – Национална здравноосигурителна каса,

QALY-quality adjusted life year, CUA – cost-utility analysis; CMA- cost-minimization analysis

Анализът разглежда сценарии на сравнение на ниски дози и на високи дози от

терапевтичните алтернативи.

При ниски дози се сравнява Canagliflozin/Metformin фиксирана доза комбинация /FDC/ 50

mg/1000 mg спрямо Empagliflozin/Metformin FDC 5 mg/1000 mg и Dapagliflozin/ Metformin FDC

5 mg/1000 mg, а при високи дози - Canagliflozin/Metformin FDC 150 mg/1000 mg спрямо

Dapagliflozin/Metformin FDC 5 mg/1000 mg (единствената предлагана дозировка в България).

При сравнение на високи дози не се включва Empagliflozin/Metformin FDC, тъй като за

достигане на високата доза Empagliflozin от 25 mg, се превишава многократно максималната

допустима дневна доза Metformin от 3000 mg.

Анализът разглежда три групи пациенти (на възраст 18 и повече години) със ЗД тип 2:

Група 1: пациенти, при които не се постига задоволителен контрол при максимално

поносимите за тях дози Metformin самостоятелно.

Група 2: пациенти на максимално поносимите за тях дози метформин заедно с други

антихипергликемични лекарствени продукти, включително инсулин, когато не се постига

задоволителен гликемичен контрол.

Група 3: пациенти, които вече са на лечение с Canagliflozin и Metformin като отделни таблетки.

Тези пациенти могат да преминат към фиксираната комбинация, която би предоставила

възможност за по-висока степен на придържане към лечение. Тази група не е обект в анализа.

Структурата на анализа включва моделиране на здравните ползи и разходи при терапия с

Canagliflozin/Metformin FDC спрямо алтернативи при целевата група пациенти за времeви

хоризонт до живот.

За оценка на разходна ефективност на Canagliflozin/Metformin FDC спрямо алтернативи при

последователност на лечение (втора и трета линия терапия) на пациенти със ЗД тип 2, е

приложен IMS CDM модел. IMS CDM моделът отчита прогресията на заболяването чрез

промяна във физиологичните параметри на пациентите и свързаните с времето вариращи

рискове от настъпване на усложнения. При пациенти с неадекватен гликемичен контрол,

рискът от развитие на усложнения с течение на времето е повишен спрямо адекватно

контролираните пациенти.

Допускания в модела за оценка на разходната ефективност на Canagliflozin/Metformin

фиксирана доза на комбинацията /FDC/:

Моделът приема времеви хоризонт с продължителност до живот с цел отчитане на

дългосрочните ползи от приложеното лечение;

- приема се максимална продължителност на терапия от 2 г. за всичи алтернативи с

отчитане на здравни ползи – до живот;

- в модела са заложени демографски характеристики на пациентите, участващи в

проведените с Canagliflozin/metformin FDC и алтернативи клинични проучвания;

- в модела се трансферират стойности за здравни ползи от проучвания, включени в

метаанализ, след проведен систематичен литературен преглед.

В модела са включени разходите за лекарствени терапии с Canagliflozin/metformin FDC,

Dapagliflozin/metformin FDC и Empagliflozin/metformin FDC.

Разходите за сравняваните лекарствени терапии са изчислени на база регистрирани дозови

режими и референтни цени в ПЛС към септември 2018 г. на всички лекарствени продукти

(Табл. 3-4).

Включени са 2 вида анализи: Анализ разход-ефективност и разход-полезност (Табл. 5-9).

Таблица 3. Разходи за лечение с Canagliflozin /Metformin

Лекарствен продукт

Дозировка и начин на

приложение

Количество

лекарствен

продукт за

лечение от 1 г.

таблетки

Стойност на

опаковка

ТД с ДДС,

лв.

Стойност за

таблетка

лекарствен

продукт,

лв.

Годишен

разход за

лечение,

лв.

Разход за 24

мес. лечение,

лв.

Canagliflozin/Metformin

FDC, 50 mg/1000mg,

60 таблетки

Препоръчителната доза е една

таблетка два пъти дневно

730 108,90 1,815

1 324,95 2 583,65

Canagliflozin/Metformin

FDC, 150 mg/1000mg,

60 таблетки

Препоръчителната доза е една

таблетка два пъти дневно

730 154,51 2,575

1 879,75 3 665,51

Използвани съкращения: ТД с ДДС – търговец на дребно с ДДС

Таблица 4 . Разходи за лечение с алтернативни терапии

Лекарствен продукт

Дозировка и

начин на

приложение

Количество

лекарствен

продукт за

лечение 1 г.,

таб.

Стойност на

опаковка на

база

референтна

стойност, лв.

Стойност

за таблетка

лекарствен

продукт, лв.

Годишен

разход за

лечение

Разход за

24 месеца

лечение,

лв.

Dapagliflozin/Metformin

FDC 5 mg/1000mg,

56 таблетки

Препоръчителна

доза е 1 таблетка

два пъти дневно

730 92,28 1,647857 1 202,94 2 345,73

Empagliflozin/Metformin

FDC 5 mg/1000mg,

60 таблетки

Препоръчителна

доза е 1таблетка

два пъти дневно

730 97,18 1,6196666 1182,36 2 305,60

Демонстрираната терапевтична ефикасност на Vokanamet при целевата група пациенти се

свързва с повече спечелени години живот с добро качество (QALY). Този показател служи за

оценка на фармакоикономическите показатели на Vokanamet.

Таблица 5. Анализ разход-полезност при втора линия терапия, нискодозов режим

Терапия

Canagliflozin/metformin FDC

50 mg/1000mg vs.

∆Разходи ∆QALY ICERлв/ QALY

Empagliflozin/Metformin FDC,

5 mg/1000 mg 278,05 +0,0007 Необходимост от CMA

Dapagliflozin/Metformin FDC,

5 mg/1000mg 237,92 + 0,01 23 792

Използвани съкращения: СМА – cost-minimization analysis

Таблица 6. Анализ разход-минимум при втора линия терапия, нискодозов режим

Терапия Разходи ∆Разходи

Нискодозов режим

Canagliflozin/metformin FDC 50 mg/1000mg 1 324,95 +142,59

Empagliflozin/Metformin FDC, 5 mg/1000 mg 1 182,36

Таблица 7. Анализ разход-полезност при втора линия терапия, високодозов режим

Терапия

Canagliflozin/metformin FDC

150 mg/1000mg vs.

∆Разходи ∆QALY ICERлв/ QALY

Dapagliflozin/Metformin FDC,

5 mg/1000 mg 1 319,78 + 0,023 57 381,74

От резултатите от проведения фармакоикономически анализ при терапия с продължителност

2 г. на възрастни пациенти, неадекватно контролирани с Metformin (втора линия на лечение),

става ясно, че Vokanamet в ниски дози е разходно-ефективна терапия спрямо

Dapagliflozin/Metformin FDC (ICER= 23 792 лв/QALY) (Табл.6).

Vokanamet, приложен във високи дози (150 mg/1000 mg два пъти дневно), е с по-висок

разход за лечение и по-висока стойност за QALYs спрямо Dapagliflozin/ Metformin FDC (Табл.7).

Демонстрираната еквивалентна терапевтична ефикасност между Vokanamet 50 mg/1000 mg и

Empagliflozin/ Metformin FDC 5 mg/1000 mg позволява опростяване на анализа разход-

полезност до анализ разход-минимум с отчитане на разликата в годишен курс на лечение на

пациент със ЗД тип 2. Проведеният анализ установява, че като нова технология Vokanamet е с

по-висок годишен разход за пациент спрямо Empagliflozin/Metformin FDC (∆Разходи =

+142,59 лв) (Табл.6).

Таблица 8. Анализ разход-полезност при трета линия терапия, нискодозов режим

Терапия Canagliflozin/metformin FDC

50 mg/1000mg vs. ∆Разходи ∆QALY ICERлв/ QALY

Empagliflozin/Metformin FDC, 5 mg/1000 mg

278,05 + 0,013 21 388,46

Dapagliflozin/Metformin FDC, 5 mg/1000 mg

237,92 + 0,033 7 209,70

Таблица 9. Анализ разход-полезност при трета линия терапия, високодозов режим

Терапия

Canagliflozin/metformin FDC

150 mg/1000mg vs.

∆Разходи ∆QALY ICERлв/ QALY

Dapagliflozin/Metformin FDC,

5mg/1000mg 1 319,78 + 0,03 43 992,67

При пациенти на трета линия на лечение, Vokanamet в ниски дози е разходно-

ефективна терапия спрямо алтернативите Empagliflozin/Metformin FDC и

Dapagliflozin/Metformin FDC (ICER=21 388,46 лв. /QALY и ICER= 7 209,70 лв./QALY,

съответно) (Табл. 8), а Vokanamet, приложен във високи дози, е с по-висок разход за

лечение и по-висока стойност за QALYs спрямо Dapagliflozin/Metformin FDC (Табл. 9).

2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за

институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства, или

обществената перспектива.

Приложеният модел използва здравна перспектива и гледна точка на платеца НЗОК. Комбинираните лекарствени продукти, включени в Приложение 1 на ПЛС и използвани за

лечение на ЗД тип 2, са 50 % реимбурсирани от НЗОК. Следователно, при включване на

лекарствения продукт Vokanamet в Приложение № 1 на ПЛС, лекарствената терапия ще бъде

реимбурсирана 50% за сметка на бюджета на НЗОК, т.е. лечението ще бъде частично

финансирано чрез публични средства.

Цената на Vokanamet се изчислява, като се приемат разходи на опаковка – очакваната от

заявителя цена на търговец на дребно (ТД) с ДДС с включена отстъпка поне от 10% в

съответствие с условията, определени от НЗОК.

Следва да се отбележи, че като лекарствен продукт с ново международно непатентно

наименование, Vokanamet фиксирана дозова комбинация подлежи на договаряне на отстъпка

по чл. 21, ал. 2 на „Наредба № 10 от 24.03.2009 г. за условията и реда за заплащане на

лекарствени продукти по чл. 262, ал. 6, т. 1 и т. 2 от ЗЛПХМ, на медицински изделия и

диетични храни за специални медицински цели, както и на лекарствени продукти за здравни

дейности по чл. 82, ал. 2, т. 3 от Закона за здравето“ (обн., ДВ, бр. 24 от 2009 г.) като условие за

включване на лекарствен продукт в ПЛС съгласно чл. 262, ал. 10 ЗЛПХМ.

Нормативно дължимите отстъпки не са взети предвид при калкулациите на бюджетното

въздействие. Общата стойност на договорените отстъпки допълнително ще намали разхода на

НЗОК.

3. Времевият хоризонт на фармакоикономическия анализ е такъв, че да позволява

надеждни и обосновани заключения относно оценката на разходите и резултатите в

сравнение с алтернативните технологии.

Избраният времеви хоризонт в модела е до живот. Тъй като ЗД тип 2 е хронично заболяване,

дългият времеви хоризонт е подходящ.

4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия хоризонт на

клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в реалната практика се

използват различни модели.

Проведеният анализ за оценка на разходната ефективност на Canagliflozin/Metformin FDC

при пациенти със ЗД тип 2 се базира на моделиране на здравните ползи и разходите до края на

времевия хоризонт на анализа. Избраният метод за сравнителна оценка на здравната

технология Canagliflozin/Metformin FDC и терапевтичните алтернативи е икономически анализ

от типа разход-полезност (cost-utility analysis, CUA).

В допълнение е представен сценарий с проведен анализ разход-минимум при сравнението

между Canagliflozin/ Metformin FDC 50 mg/1000 mg спрямо Empagliflozin/Metformin FDC 5

mg/1000 mg. Предпочетените методи за оценка на здравната технология Canagliflozin/Metformin

FDC са съобразени с публикуваните препоръки, указанията на EUnetHTA и са подходящи

относно начина на измерване на здравните резултати при приложение на

Canagliflozin/Metformin FDC при целевата група пациенти.

Като дългосрочен резултат от проведената симулация, моделът отчита придобитите здравни

ползи като спечелени години живот с добро качество (QALY).

Ефектът от лечението с Canagliflozin/Metformin FDC и алтернативите се изразява в промяна

в показателите HbA1C, телесно тегло, систолно АН и др. Моделът използва данни за

терпевтична ефикасност от 8 клинични проучвания, проведени с empagliflozin и алтернативи: 7

рандомизирани контролирани проучвания и 1 проучване с дългосрочно удължение.

Продължителността на съответните проучвания варира от 24 седмици до 2 г.

5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както директните

медицински разходи, така и индиректните.

В модела са използвани разходите за директна лекарствена терапия на пациентите. Допуска

се, че всички останали разходи не се различават между двете алтернативи. Всички разходи за

лекарствена терапия са изчислени на база Приложение 1 на ПЛС и очаквана цена на заявител за

Vokanamet.

Към м. септември 2018 г. от Приложение 1 на ПЛС на Република България са взети всички

монопродукти и комбинирани състави, които могат да бъдат използвани като двойни

комбинации и техните пределни цени на дребно с ДДС. Въз основа на пределните цени са

изчислени цените на единични дози.

6. Дисконтират се бъдещите разходи и резултати съответно с 5 %.

Съгласно препоръките на българското законодателство за фармакоикономически

проучвания, дисконтовият процент, използван за разходите и ползите, екстраполирани за

дадения времеви хоризонт е 5% на година, като разходите са изчислени за период на лечение от

12 месеца и 24 месеца.

7. Представят се ползите от здравната технология като крайни здравни резултати, както

следва: година живот, съобразена с качеството (QALY);

Здравните ползи от приложеното лечение са отчетени под формата на спечелени години

живот с добро качество (QALY) при сравнението на Canagliflozin/metformin FDC спрямо

компаратори.

Разходите за лекарствена терапия с Vokanamet са по-високи от тези с конкурентната

комбинация, но с повече спечелени години живот с добро качество (QALY) (Табл. 10).

Таблица 10. Данни за QALY при терапия с Canagliflozin/metformin FDCспрямо компаратори.

QALY ΔQALY*

Втора линия терапия

Canagliflozin/metformin vs.

алтернативи

Canagliflozin 100 mg/metformin 4,6

Canagliflozin 300 mg/metformin 4,613

Dapagliflozin 10 mg/metformin 4,5901 + 0,023 високи дози/ +0,01 ниски дози

Empagliflozin 10 mg/metformin 4,5993 + 0,0007

Трета линия терапия

Canagliflozin/metformin vs.

алтернативи

Canagliflozin 100 mg/metformin 4,4227

Canagliflozin 300 mg/metformin 4,42

Dapagliflozin 10 mg/metformin 4,39 +0,03 високи дози/+0,033 ниски дози

Empagliflozin 10 mg/metformin 4,4097 +0,013

8. Провежда се анализ на чувствителността и се тества устойчивостта на резултатите.

Проведен е вероятностен анализ на чувствителността (PSA), на разходите и ползите към

стохастичните изменения в стойностите на терапевтичната линия Canagliflozin/metformin FDC,

използвана е Монте Карло симулация с нормално и гама разпределения на стойностите за

разходи и ползи. Моделът използва предварително зададен праг на благоприятна разходна

ефективност от 37 000 лв;/QALY (3 пъти БВП на глава от населението). Входните параметри са

получени от анализа разход-полезност и варират в интервала ±20%. Според представените

резултати на Фигура 2, вероятността терапията с Canagliflozin/Metformin FDC 150 mg/1000 mg

да бъде разходно ефективна достига 48%.

Фигура 2. Крива на приемливата разходна ефективност на Canagliflozin/Metformin FDC, 150

mg/1000 mg спрямо Dapagliflozin/Metformin FDC

Според представените резултати на Фигура 3, вероятността терапията с Canagliflozin/

Metformin FDC, 50 mg/1000 mg да бъде разходно ефективна достига 53%.

Фигура 3. Крива на приемливата разходна ефективност на Canagliflozin/metformin FDC 50

mg/1000mg спрямо Dapagliflozin/Metformin FDC

Според анализа на чувствителността вероятността терапията с Vokanamet да бъде разходно

ефективна спрямо алтернативите на лечение варира между 48 и 53%.

9. Използва се стандартизираният инструмент за измерване на здравни състояния (ползи)

EQ-5D.

Методът за изчисляване на качеството на живот използва стойности за полезност на

здравното състояние чрез прилагане на EQ-5D. В модела са заложени здравни ползи,

идентифицирани след проведен систематичен литераратурен преглед, включващ 6 проучвания,

сравняващи терапевтичните алтернативи с плацебо. Средният EQ-5D скор на изходно ниво е

сравним в 6-те проучвания и варира в границите между 0.791 и 0.813. Информацията

представлява обединени данни от 6-те проучвания от различни времеви точки (седмици 4, 6, 12,

18, 24, 40 и 52). Няма значими разлики в EQ-5D скоровете в подгрупите по възраст, пол, BMI,

държава, кръвно налягане, ниво на HbA1c на изходно ниво, eGFR на изходно ниво и др. В

проучванията са събирани данни и чрез визуална аналогова скала (EQ VAS) и резултатите

показват сходна промяна спрямо изходните EQ VAS стойности сред всички групи на лечение и

във всички времеви точки.

10. Представят се всички данни в табличен или графичен вид.

Данните, представени от ПРУ са добре онагледени и ясно представени в табличен и

графичен вид.

11. Представят се всички резултати от анализа на ефикасността/терапевтичната

ефективност и безопасността и всички разходи между сравняваните здравни технологии,

както и инкременталното съотношение разход – ефективност (ICER)

От резултатите от проведения анализ при терапия с продължителност 2 г. на възрастни

пациенти, неадекватно контролирани с Metformin (втора линия на лечение), става ясно, че

Canagliflozin/Metformin FDC в ниски дози е разходно-ефективна терапия спрямо Dapagliflozin/

Metformin FDC (ICER= 23 792 лв./QALY). Canagliflozin/Metformin FDC, приложен във високи

дози (150 mg/1000 mg два пъти дневно), е с по-висок разход за лечение и по-висока стойност за

QALYs спрямо Dapagliflozin/Metformin FDC. Демонстрираната еквивалентна терапевтична

ефикасност между Canagliflozin/Metformin FDC 50 mg/1000 mg и Empagliflozin/Metformin FDC

5 mg/1000 mg позволява опростяване на анализа разход-полезност до анализ разход-минимум с

отчитане на разликата в годишен курс на лечение на пациент със ЗД тип 2. Проведеният анализ

установява, че като нова технология Canagliflozin/Metformin FDC е с по-висок годишен разход

за пациент спрямо Empagliflozin/Metformin FDC (∆Разходи = +142,59лв).

При пациенти на трета линия на лечение, Canagliflozin/Metformin FDC в ниски дози е

разходно-ефективна терапия спрямо алтернативите Empagliflozin/Metformin FDC и

Dapagliflozin/Metformin FDC (ICER=21 388,46 лв./QALY и ICER= 7 209,70 лв./QALY,

съответно), а Canagliflozin/Metformin FDC, приложен във високи дози, е с по-висок разход за

лечение и по-висока стойност за QALYs спрямо Dapagliflozin/Metformin FDC.

Силните страни на използвания модел са, че входните данни са резултат от проведени

многоцентрови клинични изпитвания. Допълнителни силни страни на анализа са използването

на резултати от мрежов метаанализ на алтернативните терапии.

Моделирането на данни за здравни ползи и разходи в периода след края на клиничните

изпитвания, създава известна несигурност относно терапевтичната ефикасност и безопасност в

дългосрочен план, като тази несигурност се преодолява чрез провеждане на вероятностен

анализ на чувствителността.

В заключение на анализа на разходите с лекарствената терапия Vokanamet може да бъде

обобщено, че ръстът в разходите за анализирания петгодишен период не е значителен и е в

приетия допустим праг. Лекарственият продукт Vokanamet ще бъде с ниво на реимбурсация от

50%, ако бъде включен в ПЛС, и половината от разходите за лечение ще бъдат за сметка на

пациентите, които ще се лекуват с новата здравна технология, което от своя страна също ще

облекчи бюджета на платеца НЗОК.

От проведения фармакоикономически анализ може да се обобщи, че Vokanamet демoнстрира

по-високи разходи, но с по-добри здравни резултати (по-високо QALY) спрямо терапевтичните

алтернативи.

При систематичен преглед на базите данни на NICE (Великобритания), HAS (Франция) и

IQWiG (Германия) се установява, че към м. септември 2018 г. няма публикувани доклади за

оценка на здравната технология в съответните държави. От друга страна лекарственият продукт

в настоящия момент се реимбурсира напълно или частично във Ирландия, Италия,

Люксембург, Швейцария, Белгия, Словакия, Австрия, Швеция, Обединеното кралство,

Испания, Гърция.

IV. Анализ на бюджетното въздействие.

1. Анализът на бюджетното въздействие включва следните основни компоненти:

1.1. Епидемиология и терапия на заболяването, клинично въздействие, икономическо

въздействие.

Вж. I.1.1 и 1.2. Според анализа на чувствителността вероятността терапията с Vokanamet да

бъде разходно ефективна спрямо алтернативите на лечение варира между 48 и 53%.

1.2. Дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен микс, времеви

хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи данни, събиране и

източници на данни, анализи, оценка на несигурността.

Настоящото финансово въздействие върху бюджета се определя като допълнителни/

спестени разходи. Математическото изразяване на бюджетното въздействие се реализира като

от общата стойност на разходите за въвеждане на новата технология се извадят общите

разходи, ако тази технология не се въведе. Следователно финансовото въздействие върху

бюджета се определя в инкрементален план (нетно бюджетно въздействие).

Времевият хоризонт във връзка с анализа на бюджетното въздействие е 5 години.

Допълнителни разходи

- Разходите, направени за специализирани здравни услуги по време на периода за анализ са

пренебрегнати, защото имат аналогична стойност за всички разглеждани компаратори за

лечение на ЗД тип 2;

- Стойността на новата технология Vokanamet за лечение на ЗД тип 2 е във връзка с групата

пациенти, към които е насочена технологията, във всяка от съответните години, след като е

взето решение за ползването й;

- Намаляване на стойността на бюджетното въздействие на новата технология с разходите,

които ще бъдат напълно или частично заменени от новата технология Vokanamet, както и всяко

вероятно увеличение на доплащанията от страна на пациентите;

- Други разходи, свързани с оценката на технологията (разходи за проследяване на

пациeнтите, промяна в леглодните, разходи за консумативи, разходи за персонал, разходи за

медицински сестри, амортизация, пътни разходи, свързани с достъпа до специализирани

здравни услуги, административни разходи, разходи за загубена производителност и др.) не са

включени, защото не са налице значителни разлики между конкуриращите се технологии от

една страна и от друга – методологично не са съвместими с възприетата перспектива на третата

страна платец (НЗОК).

Допълнителните разходи се изчисляват по 2 сценария – първият, при който здравната

технология е въведена в специализираното здравно обслужване и реимбурсирана от НЗОК

(Табл. 11) и вторият, при които тя не е въведенa в специализираното здравно обслужване и не е

реимбурсирана от НЗОК (Табл. 12). Въздействието върху бюджета се измерва с разликата

между двата сценария във всяка от съответните години на анализа. Година 1 е първата пълна

календарна година след вземане на решение за въвеждането на новата технология Vokanamet.

Таблица 11. Брой пациенти и годишни разходи за лечение на пациенти със ЗД тип 2, ако новата

технология Vokanamet се реимбурсира от НЗОК.

Терапев-

тични

алтернативи

Година 1 Година 2 Година 3 Година 4 Година 5

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

CAN/MET 50/1000 mg

169 111 958 648 429 284 1552 1 028 161 2648 1 754 234 3442 2 280 239

CAN/MET

150/1000 mg

73 68 620 275 258 499 665 625 098 1135 1 066 896 1476 1 387 435

DAP/MET 11839 7 120 778 10675 6 420 669 12943 7 784 798 13030 7 837 126 11678 7 023 942

EMP/MET 7209 4 261 805 8467 5 005 507 11104 6 564 444 12739 7 531 021 14138 8 358 079

TOTAL 19 290 11 563 161 20 065 12 113 959 26 264 16 002 502 29 552 18 189 277 30 734 19 049 695

Таблица 12. Брой пациенти и годишни разходи за лечение на пациенти със ЗД тип 2, ако новата

технология Vokanamet НЕ се реимбурсира от НЗОК.

Терапев-

тични

алтернативи

Година 1 Година 2 Година 3 Година 4 Година 5

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

Пациенти

бр.

Стойност

лв.

CAN/MET 50/1000 mg

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

CAN/MET 150/1000 mg

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

DAP/MET 12731 7 657 528 12039 7 241 072 14970 9 004 263 16254 9 776 018 16289 9 797 322

EMP/MET 6559 3 877 302 8026 4 744 797 11294 6 676 484 13298 7 861 726 14445 8 539 559

TOTAL 19290 11 534 830 20065 11 985 869 26264 15 680 747 29552 17 637 744 30734 18 336 881

Разходите за едногодишно лечение на пациент, за кандидатстващата здравна технология и

алтернативите са изчислени с цени за търговец на дребно (Табл. 13):

Таблица 13. Стойност на лекарствени продукти, включени при изчисляването на разходите за

бюджетно въздействие Лекарствен продукт,

Търговско име

INN Цена ТД за

Приложение 1 с

включен ДДС

50% ниво на

реимбурсация

Vokanamet,

Количество на активното лекарствено вещество: 50/1000 mg

Окончателна опаковка: 60таблетки

Canagliflozin/

metformin

108,90 лв. 54,45 лв.

Vokanamet,

Количество на активното лекарствено вещество: 150/1000 mg

Окончателна опаковка: 60таблетки

Canagliflozin/

metformin

154,51 лв. 77,26 лв.

Xigduo,

Количество на активното лекарствено вещество: 5/1000 mg,

Окончателна опаковка: 56 таблетки

Dapagliflozin/

metformin

92,28 лв. 46,14 лв.

Synjardy,

Количество на активното лекарствено вещество: 5/1000 mg,

Окончателна опаковка: 60 таблетки

Empagliflozin/

metformin

97,18лв. 48,59 лв.

1.3. Оценка на годишния брой на целевата популация.

Очакваната пациентска популация варира през петте години на анализа по следният начин:

19 290 души; 20 065 души; 26 264 души; 29 552 души и 30 734 души. Броят на пациентите е

прогнозиран на база на следните по-важни допускания: Въздействието върху бюджета се

измерва с разликата между двата сценария във всяка от съответните години на анализа. Година

1 е първата пълна календарна година слез вземането на решение за въвеждането на новата

технология Vokanamet

1.4. Оценка на годишния брой пациенти, при които ще се приложи новата здравна

технология.

Фигура 4. Брой пациенти подходящи за лечение с Vokanamet (canagliflozin/metformin) и

алтернативи

Прогнозираният брой пациенти, които ще се лекуват с новата технология, ако тя бъде

приета, е направен в бъдещ 5-годишен период, на база данни за периода 2018-2022 г., при

изчислен среден брой на нарастване. През първата година се очаква броят да достигне

приблизително 242, през втората - 923, през третата - 2217, през четвъртата - 3783, а през петата

- до 4918 (Фиг. 4).

1.5. Оценка на актуалните годишни разходи на публични бюджетни средства за лечение

на пациентите.

В анализа е представена оценка на актуалните годишни разходи за лечение на пациентската

популация. На национално ниво се наблюдават различни алтернативи. На база на основните

предположения в модела и цените на компараторите е направена оценка на актуалните разходи

на публични бюджетни средства. Същите за моделираният пет годишен период се очаква да

възлязат на 75 176 071 лв., без включване на Vokanamet (canagliflozin/metformin) в ПЛС.

1.6. Оценка на разходите на публични средства за петгодишен период;

С анализа на разходите с лекарствен терапия Vokanamet може да бъде обобщено, че след

включване на новата технология в ПЛС, добавеният разход ще бъде съответно 28 331 лв. (или

0,25% относителен дял на добавените разходи) в Година 1, и 712 814 лв. в Година 5 (или

3,74% относителен дял на добавените разходи). Общият добавен разход за целия 5-годишен

период възлиза на 1 742 523 лв. (2,03% относителен дял на добавените разходи). Важно е да се

отбележи, че ръстът в разходите за анализирания петгодишен период не е значителен и е в

приетия допустим праг (Табл. 14, Фиг. 5-6).

Лекарственият продукт Vokanamet ще бъде с ниво на реимбурсация от 50%, ако бъде

включен в ПЛС, и половината от разходите за лечение ще бъдат за сметка на пациентите,

които ще се лекуват с новата здравна технология, което от своя страна също ще облекчи

бюджета на платеца НЗОК.

Таблица14. Бюджетно въздействие на Vokanamet за времеви хоризонт от 5 години

Параметър Година1 Година 2 Година 3 Година 4 Година 5 Общо

Разходи с новата технология

CAN/MET

11 563 161 лв. 12 113 959 лв. 16 002 502 лв. 18 189 277 лв. 19 049 695

лв.

76 918 593 лв.

Разходи без новата технология

CAN/MET

11 534 830 лв. 11 985 869 лв. 15 680 747 лв. 17 637 744 лв. 18 336 881

лв.

75 176 071 лв.

Общо добавени разходи 28 331 лв. 128 090 лв. 321 755 лв. 551 533 лв. 712 814 лв. 1 742 523 лв.

Резултати за среден годишен разход за пациент, лв.

Среден годишен разход за пациент

с CAN/MET

599 лв. 604 лв. 609 лв. 616 лв. 620 лв. 610 лв.

Среден годишен разход за пациент

без CAN/MET

598 лв. 597 лв. 597 лв. 597 лв. 597 лв. 597 лв.

Средна стойност на добавените

разходи за пациент

1,5 лв. 6,4 лв. 12,3 лв. 18,7 лв. 23,2 лв. 12,4 лв.

Относителен дял на добавените

разходи

0,25% 1,06% 2,01% 3,03% 3,74% 2,03%

Използвани съкращения: CAN - canagliflozin; MET – metformin;

Фигура 5. Разходи за лечение с и без новата технология Vokanamet (canagliflozin/metformin)

Фигура 6. Нетно бюджетно въздействие за период от 5

години.

1.7. Резултати

За да установим чувствителността на прогнозираните разходи спрямо стохастичните

изменения в три основни детерминистични фактора в стойностите на терапевтичната линия с

Vokanamet и да определим бюджетното въздействие с включен риск, прилагаме анализ на

чувствителността чрез торнадо диаграма (Фигура 7).

Трите основни детерминистични фактора, оказващи влияние върху бюджетното въздействие

са: брой на пациентите за период от 5 г., средна цена на терапията с компаратори и цена на

терапията с Vokanamet. Цените са изведени от таблицата за нетното бюджетно въздействие на

лечение с Vokanamet при възрастни пациенти със ЗД тип 2.

За добавяне на стохастичен шум, определяме интервали, в които да варират

детерминистичните променливи, конвенционално ±20% (Табл. 15).

Таблица 15. Прогностичен модел

Прогностичен модел

Вх

од

ни

па

ра

мет

ри

Номинална

стойност Min Max Стохастични

Общо пациенти за 5 г.

(бр.) 8459,0 20,00% 6767,2 10150,8 6,40% 9000,376

Разход на пациент с

реимбурсиране на н.т.

(хил. лв.)

0,610 20,00% 0,488 0,731 6,40% 0,649

Разход на пациент без

реимбурсиране на н.т.

(хил. лв.)

0,597 20,00% 0,478 0,717 6,40% 0,635

Рез

ул

та

ти

Детерминистични Стохастични

Прогнозна цена на

терапията (млн. лв.) 76,9185934 20,00% 61,535 92,302 6,40% 81,841

Прог. цена на терапията

с комп. (млн. лв.) 75,17607085 20,00% 60,141 90,211 6,40% 79,987

Бюджетно въздействие

(млн. лв.) 1,742522549 20,00% 1,394 2,091 6,40% 1,854

1.8. Заключения и ограничения;

Моделът прогнозира увеличаване на разходите с 1,74 млн. лв. за 5 години, ако новата

технология canagliflozin/metformin се реимбурсира от НЗОК (Фиг. 7).

Фигура 7. Торнадо диаграмa

Графиката показва, че бюджетното въздействие се определя в най-голяма степен от цената

на терапията с Canagliflozin/metformin и цената на терапията с алтернативите. Увеличението на

цената на терапията с Canagliflozin/metformin с 20% би довело до увеличаване на разходите с

17,13 млн. лв., докато намалението на цената с 20% би довело до намаляване на разходите с до

-13,64 млн. лв. Увеличението на цената на терапията с алтернативи с 20% се свързва с

намаляване на разходите от въвеждането на Canagliflozin/ metformin с до -13,29 млн. лв., а

реципрочното намаление би довело до увеличаване на разходите с 16,78 млн. лв. Колебанието в

броя на пациенти, потенциално получаващи терапия с Canagliflozin/metformin с ±20%, оказва

отрицателно въздействие върху бюджета при всички случаи, в рамките на 1,39 до 2,09 млн. лв.

Моделът показва, че реимбурсирането на новата технология от НЗОК ще доведе до

увеличаване на разходите във всички разгледани случаи.

1.9. Графично и таблично представяне на резултатите.

Всички данни са надлежно представени в табличен и графичен вид.

V. Заключение и препоръка.

Въз основа на извършения преглед на предоставената информация за здравната технология

работната комисия установи, че изложението на фактите и описаната здравна технология

Vokanamet, и като обем, и като обективност, са напълно достатъчни за целите на доклада.

Vokanamet определено намира място за лечение на ЗД тип 2 като допълнение към диета и

упражнения за подобряване на гликемичния контрол. От проведения цялостен

фармакоикономически анализ може да се обобщи, че Vokanamet демoнстрира по-високи

разходи, но с по-добри здравни резултати (по-високо QALY) спрямо терапевтичните

алтернативи. По-високият дозов режим е по-скъп, но имайки предвид потенциален дозозависим

ефект на SGLT2 инхибиторите по отношение на гликемичния контрол и възможностите този

режим да се прилага без да се увеличава дозата на метформина, би реализирал допълнителни

здравни ползи – евентуално намаление на приема и/или дозата на останалите антидиабетни

средства, вкл. инсулин, което също би довело до икономически ефект, чието измерение не

може да бъде прецизно прогнозирано.

На база на гореизложеното, Работната комисия препоръчва лекарствените продукти

Vokanamet 50 mg/1000 mg филмирани таблетки х 60 бр. и Vokanamet 150 mg/1000 mg

филмирани таблетки х 60 бр. с международно непатентно наименование Canagliflozin/

Metformin hydrochloride да бъдат включени в Позитивния лекарствен списък –

Приложение 1 при следните условия:

НЗОК да договори допълнителни условия с ПРУ за по-голяма отстъпка на основание чл.

21, ал. 2 на Наредба № 10 с оглед споделяне на риска от преразход на финансовата рамка

за лекарствените продукти за амбулаторно лечение на ЗД тип 2, в която рамка ще

попаднат и лекарствените продукти Vokanamet;

Аргументирано НЗОК да изработи медицински критерии при назначаване на терапия с

Vokanamet за лечение на ЗД тип 2 в извънболничната помощ, аналогично на изработените

до момента за терапевтичните алтернативи.

РЕШЕНИЕ

на Комисията по ОЗТ от заседание, проведено на 05.02.2019 г.

ПРИЕМА проекта на доклад за лекарствени продукти Vokanamet 50 mg/1000 mg

филмирани таблетки и Vokanamet 150 mg/1000 mg филмирани таблетки, заведени със

Заявление вх. № 3628/19.09.2018 г. в НЦОЗА и ПРЕПОРЪЧВА включването в Позитивния

лекарствен списък при следните условия:

• НЗОК да договори допълнителни условия с ПРУ за по-голяма отстъпка на основание чл.

21, ал. 2 на Наредба № 10 с оглед споделяне на риска от преразход на финансовата рамка за

лекарствените продукти за амбулаторно лечение на ЗД тип 2, в която рамка ще попаднат и

лекарствените продукти Vokanamet;

• Аргументирано НЗОК да изработи медицински критерии при назначаване на терапия с

Vokanamet за лечение на ЗД тип 2 в извънболничната помощ, аналогично на изработените до

момента за терапевтичните алтернативи.