1

РЕЗЮМЕ на

ДОКЛАД

за оценка на здравна технология

съгласно чл. 17, ал. 7 и във връзка с чл. 15, ал. 1 от Наредба № 9 от 1.12.2015 година

на Министерството на здравеопазването на РБългария

за лекарствен продукт

Reagila (Cariprazine) 1, 5 mg; 3 mg

твърди капсули

Приет на заседание на

Комисията по оценка на здравните технологии

по чл. 5 от Наредба № 9 от 1.12.2015 за условията и реда за извършване на

оценка на здравните технологии, проведено на 09.10.2018 г.

2

I. Анализ на здравния проблем.

1. Анализът на здравния проблем включва:

1.1. Описание на здравния проблем, базиран на преглед на научни и

епидемиологични данни.

Шизофренните психози са посочени като най-тежките и инвалидизиращи психични

заболявания, свързани с тежки последствия както за засегнатите индивиди и техните

семейства, така и за обществото като цяло. Според изследвания на СЗО шизофренията е

сред 10-те заболявания с най-голяма тежест.

Шизофренните разстройства се характеризират най-общо с разстройства в мисленето и

възприятията и с несъответен, беден или притъпен афект. Яснотата на съзнанието е

запазена, интелектуалните възможности обикновено в началото са запазени, но с течение

на времето при значителна част от болните настъпва когнитивен спад. Нарушенията

засягат най-основните функции, които дават на здравия човек чувство за

индивидуалност, неповторимост и самостоятелност. Мислите, чувствата и действията

често се преживяват като разкрити, узнавани от/или споделени с околните, поради което

могат да се развият налудности за въздействие на „външни сили“, които влияят върху

мислите и постъпките на заболелия по нелеп начин. Халюцинациите, особено слухови,

са чести и могат да коментират поведението или мислите на заболелия. Възприятната

дейност често е нарушена и по други начини: цветовете или звуците могат да изглеждат

необичайно ярки или качествено променени, а маловажни особености на обикновени

неща да се възприемат като по-значими от предмета като цяло или от ситуацията.

В ранния период често се наблюдава недоумение, което води до убеждението, че

всекидневни ситуации притежават особен, обикновено зловещ смисъл, предназначен

единствено за болния. При шизофренно болни се установява характерно мисловно

разстройство - периферни и несъществени елементи на дадено понятие, които при

нормална целенасочена мисловна дейност се подтискат, излизат на преден план и се

използват вместо онези, които са съществени и съответни на ситуацията. Така мисленето

става неясно, незавършено и неразбираемо. Прекъсванията или вмъквания в мисловния

поток са чести, като мислите понякога се преживяват като отнемани или вметнати от

„външна сила“. Настроението обикновено е с намалена амплитуда, непостоянно или

3

несъответно. Амбивалентността и разстройствата на волята могат да се проявяват като

инертност, негативизъм или ступор. Могат да се наблюдават и кататонни симптоми.

Началото на заболяването може да е остро, със сериозни нарушения на поведението или

пък подмолно, с постепенно развитие на странности в мислене и поведение.

Двата пола се засягат приблизително еднакво, но изявата на заболяването е, общо взето,

по-късно при жените. Първоначалните симптоми обикновено се проявяват в ранна млада

възраст, като заболяването засяга около 1% от общата популация, а новооткритите

случаи за 1 година са 1.5 на 10 000 души.

По данни на СЗО не се установяват значими разлики в болестността в отделните

континенти.

Етиология

Конкретните причини за развитието на шизофренията не са известни и могат да бъдат

многофакторни: генетични фактори, перинатални фактори, употреба на наркотици и

други социални и фактори на околната среда – всички те могат да имат роля при

развитието на заболяването. Анатомични, невротрансмитерни и аномалии на имунната

система също са замесени в патофизиологията на шизофренията.

Съществуват доказателства, че рискови фактори за по-късно заболяване могат да бъдат

потърсени в детството. Въпреки че не са известни всички рискови фактори,

приблизително 35% от лицата с продромални симптоми развиват шизофренно

разстройство.

Генетични фактори

Рискът от шизофрения е повишен при биологичните родственици на хора с шизофрения.

Шизофренията има значителен генетичен компонент с висока степен на наследственост

(до 80%), което показва, че около 80% от промените в характеристиката на

шизофренията могат да бъдат приписани на генетичните фактори. Проучвания, които

сравняват геномите на хиляди здрави и засегнати индивиди, са открили няколко гена,

свързани с повишен риск от развитие на шизофрения, като NRGN и ZNF804A.

Резултатите от мета-анализ на 12 публикувани двойни проучвания на шизофренията са

в съответствие с това, че шизофренията има комплексна генеза, която произтича от

взаимодействието на генетичнитефактори факторите на средата.

4

Перинатални фактори и употреба на наркотици

Няколко изследвания, включително скорошен мета-анализ на големи, проспективни и

популационни проучвания, намират доказателства за значението на усложненията на

бременността, анормалното развитие на плода и усложненията при раждането като

рискови фактори за шизофрения. В допълнителен доклад се посочва значението на Rh-

несъвместимостта между майката и плода като специфичен рисков фактор за

шизофрения. Една от малкото повтарящи се находки в нововъзникващата област на

епигенетиката, е взаимодействието между употребата на канабис и гена AKT1 за риска

от развитие.

Haller, C.S., et al., Recent advances in understanding schizophrenia. F1000prime reports,

2014. 6.

Други социално-екологични фактори

Има няколко други установени екологични рискови фактора за шизофрения, като

например израстването в голям град и ниското ниво на интелигентност (макар и все още

в нормални параметри).

Различни социални стресови фактори, включително и изразени емоции, свързани с

роднини и житейски събития, засягат хода на заболяването.

През последните няколко години възпалението и оксидативният стрес отново се появиха

като потенциално важни аспекти на патофизиологията в подгрупата на засегнатите

индивиди.

McGuffin, P., Nature and nurture interplay: schizophrenia. Psychiatr Prax, 2004. 31 Suppl 2:

p. S189-93.

Епидемиология

Шизофренията е тежко психично разстройство, засягащо повече от 21 милиона души по

света и според изчисленията на Националния институт по психично здраве (NIMH) 2,4

милиона души на възраст над 18 години в САЩ имат шизофренно разстройство. То е

еднакво преобладаващо при мъжете и жените и изглежда сравнително постоянно във

времето, културите, расите и континентите. Рискът от заболеваемост през целия живот е

приблизително 1%.

5

American Psychiatric Association (APA), Practice Guideline for the Treatment of Patients

with Schizophrenia 2nd ed. 2010.

http://psychiatryonline.org/pb/assets/raw/sitewide/practice_guidelines/guidelines/schizophren

ia.pdf. (Accessed July 2017).

Заболяемостта от шизофрения в световен мащаб е около 0, 7% - 1% от населението.

Около 65 000 - 70 000 души в България са болни от шизофрения (експертно мнение на

проф. Вихра Миланова, ръководител на клиниката по психиатрия в Александровска

болница).

Протичане на заболяването

Предварителна фаза

Предварителната фаза, която означава "преди заболяване", е период на нормална

функция и поведение. В тази фаза е възможно пациентите да имат преживявания, които

водят до развитието на шизофрения на по-късен етап в живота. Примерите за такива

събития включват усложнения при раждането или семеен стрес по време на детството и

юношеството.

Продромален период

Шизофренията обикновено започва с продромален период, който предшества първи

психотичен епизод (FEP) и може да трае от няколко дни до около 18 месеца.

Продромалният период често се характеризира с влошаване на личностното

функциониране. Изследванията на първия психотичен епизод (FEP) показват, че

отключването на болестта се предхожда в около 70% до почти 100% от случаите с

първоначални продроми.

Промените в обработката на информацията в пред-психотичните стадии могат да

послужат като маркери за развитие на заболяванията и по този начин да позволят по-

навременна идентификация на лицата, чиито състояния впоследствие се превръщат в

психотични.

В момента липсват доказани превантивни стратегии или ефективни лечения в

продромалната фаза. Дори в страни със силно развита система на здравеопазване, изтича

6

средно една година от първата проява на психотични позитивни симптоми до

започването на адекватно лечение.

Остри епизоди и остатъчни симптоми при ремисия

Продромалният период обикновено е последван от остър епизод, който се характеризира

с халюцинации, налудности и поведенчески нарушения, обикновено съпроводени от

възбуда и дистрес. След овладяване на острия епизод, обикновено след фармакологични,

психологически и други интервенции, симптомите намаляват и често изчезват за много

хора, въпреки че понякога остават редица негативни симптоми. Тази фаза, която може

да продължи много години, може да бъде прекъсната от повтарящи се остри епизоди,

при които може да са необходими допълнителни фармакологични, психологически и

други интервенции, както в предишните епизоди (фиг.1).

Фиг.1 (Пример за клинично протичане (фази) на шизофрения. Адаптиран от APA,

2010 г.)

Клиничните симптоми са единствените критерии за диагностициране на шизофренията.

Симптомите на шизофренията обикновено започват между 16 и 35 годиншна възраст. В

редки случаи шизофрения се развива в ранна детска възраст (фиг.2).

7

Фиг.2 (Разпределение на възрастта при настъпване на шизофрения. Адаптирано от

Jones (31) и Häfner et al. (32)

Предвид значителните вариации в протичането на шизофренните разстройства, ICD-10

предоставя следните уточнения за хода:

Непрекъснато; без ремисия на психотични симптоми през целия период на

наблюдение.

Пристъпно; с прогресивно развитие на "негативни" симптоми в интервалите

между психотичните епизоди.

Епизодични; с постоянни, но непрогресивни "негативни" симптоми в интервалите

между психотичните епизоди.

Епизодични (ремитентни); с пълни или практически пълни ремисии между

психотичните епизоди.

Непълна ремисия.

Пълна или практически пълна ремисия.

Друг модел на протичане.

Несигурен ход, периодът на наблюдение е твърде кратък.

Има психотични епизоди, които траят седмици или месеци, с пълна ремисия на

симптомите между всеки епизод; други имат променлив ход на протичане, при който

симптомите са непрекъснати, но се засилват и постепенно намаляват; други имат

сравнително малко вариации в симптомите на болестта си във времето. В единия край на

спектъра лицето има един психотичен епизод на шизофрения, последван от пълно

8

възстановяване; в другия край на спектъра е ход, в който заболяването никога не

преминава и инвалидизиращите ефекти се увеличават (виж фигура 5 в доклада на

Заявителя) (фиг.3).

Фиг 3. (Графика, показваща потенциалния ход, който различните групи пациенти

ще претърпят. References: 1. ICD-10)

Симптоми

Симптомите на шизофренията могат да бъдат групирани в три основни категории:

Позитивните симптоми (психотични симптоми) включват халюцинации,

налудности, мисловни нарушения, несвързана реч и двигателно неспокойствие.

Негативните симптоми (където "негативен" се отнася до загубата/намаляването

на нормалните функции) включват редуцирана емоционалност, алогия,

анхедония, асоциалност и хипобулия.

Когнитивните симптоми включват намалени/ограничени екзекутивни функции

(способност за разбиране на информацията и нейното използване при вземане на

решения), проблеми при фокусиране/отклоняване на внимание и намалена

работоспособност (възможност за използване на информация веднага след

нейното научаване).

9

Скали за оценка на симптомите, използвани в клиничните изпитвания

За да се подпомогне проследяването на тежестта на симптомите, са разработени

психометрични скали, които измерват количествено позитивните и негативните

симптоми на шизофренията. Най-широко разпространени са оценката за позитивните и

негативни симптоми (PANSS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), скалата за оценка на

позитивни (SAPS), скалата за оценка на негативни симптоми (SANS), Negative Symptom

Assessment (NSA-16) и NIMH-MATRICS Consensus Statement on Negative Symptoms.

Диагностициране

Няма обективен тест за шизофрения, тъй като тя е клинична диагноза, въпреки че са

открити няколко биологични белези и могат да се извършат няколко теста, но те

обикновено не се използват за диагностициране. След извършване на задълбочена

оценка на състоянието и изключване на диференциални диагнози, диагностицирането на

шизофрения се извършва чрез позоваване на клиничните критерии според American

Psychiatric Associations (APA) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)

или International Classification of Diseases (ICD); спонсорираното от ООН стандартно

средство за диагностика на Световната здравна организация за епидемиология, здравен

мениджмънт и клинични цели. Последните издания са ICD-10 и DSM-5, а сравнението

им е представено в таблица 1 по-долу.

Таблица 1. Диагностициране на шизофрения съгласно ICD-10 и DSM-5 (ICD-10

Класификация на умствени и поведенчески разстройства, DSM-5).

ICD-10

Минимум един ясен симптом от групите (a)

до (d) или симптоми най-малко от две от

групите (e) до (i) ясно проявяващи се през

повечето време в продължение на един месец

или повече.

a) Ехо на мисълта, отнемане или вменяване

на мисли и убеденост за излъчване на мисли.

b) Налудности за контрол, влияние или

пасивност, ясно свързани с движението на

тялото или крайниците или специфични

мисли, движения или усещания; възприятно

– представни нарушения

c) Слухови халюцинации, даващи коментар

за поведението на пациента или обсъждащи

го, или друг тип слухови халюцинации,

идващи от някоя част на тялото.

d) Постоянни налудности от друг вид, които

са културално неуместни и напълно

невъзможни, като религиозна или

DSM-5

A. Характерни симптоми. Два (или повече) от

следните симптоми, всеки присъстващ значително за 1-

месечен период от време (или по-малко при успешно

лечение). Поне един от тези трябва да включва 1-3: 1)

Налудности, 2) Халюцинации, 3) Дезорганизирана реч,

4) Значително дезорганизирано или кататонно

поведение 5) Негативни симптоми (напр. понижен

емоционален израз или абулия).

B. Социална / професионална дисфункция.

За значителна част от времето от началото на

заболяването една или повече основни области на

функциониране като работа, междуличностни

отношения или самопомощ са значително под нивото,

постигнато преди началото (или когато началото е в

детска възраст или юношество, неуспех при достигане

на очакваното ниво на междуличностно, академично

или професионално постижение).

C. Продължителност. Непрекъснатите признаци на

разстройство продължават поне 6 месеца. Този 6-

10

политическа идентичност или свръхчовешки

сили и способности (напр. способности да

контролира времето или комуникация с

извънземни).

e) Постоянни халюцинации във всяка

модалност, придружени с бързопреходни или

полуоформени налудности без ясно

съдържание или с постоянни свръхценни

идеи, или появяващи се всеки ден в

продължение на седмици или месеци.

f) Разкъсаност или наплив в потока на мисли,

водещи до несвързана и неясна реч или

неологизъм.

g) Кататонно поведение, като възбуда,

заемане на пози или восъчна гъвкавост,

негативизъм, мутизъм и ступор.

h) ‘Негативни’ симптоми като подчертана

апатия, бедност на речта и притъпяване или

несъответност на емоционалните реакции,

които обикновено водят до себезатваряне и

снижение на социалното функциониране;

трябва да е изяснено, че те не се дължат на

депресия или невролептично лечение.

i) Значима и последователна промяна на

цялостната характеристика на някои страни

от поведението на лицето, проявяваща се в

загуба на интереси, безцелност, ленивост,

себе-погълнатост и социално оттегляне.

месечен период трябва да включва най-малко 1 месец

симптоми (или по-малко, ако са лекувани успешно),

които отговарят на критерий А, т.е. симптоми на

активна фаза и могат да включват периоди на

продромални или остатъчни симптоми. По време на

тези продромални или остатъчни периоди признаците

на разстройството могат да се проявяват само чрез

негативни симптоми или два или повече симптома,

изброени в критерий А, проявяващи се в лека форма

(например странни вярвания, необичайни възприятия).

D. Изключване на шизоафективни разстройства и

разстройства на настроението.

Шизоафективните разстройства и разстройствата на

настроението са изключени, тъй като (1) не са

настъпили големи депресивни, манийни или смесени

епизоди едновременно със симптомите на активната

фаза или (2) ако са настъпили епизоди с разстройство на

настроение по време на симптомите на активната фаза,

тяхната обща продължителност е била кратка в

сравнение с продължителността на активните и

остатъчните периоди.

E. Изключване на вещество/общо медицинско

състояние. Нарушението не е свързано с директния

физиологичен ефект на дадено вещество (например

злоупотреба с наркотици или медикамент) или общо

медицинско състояние.

F. Връзка с глобално изоставане в развитието или

нарушение от аутистичния спектър. Ако има

анамнеза за разстройство от аутистичния спектър или

друго нарушение на комуникацията в детската възраст,

допълнителната диагноза на шизофренията се прави

само, ако са налице явни делюзии или халюцинации

поне за 1 месец (или по-малко, ако се лекуват успешно).

Тежест на заболяването

Шизофренията е хронично психическо разстройство, което засяга емоциите,

когнитивните функции и поведението. Последиците са лошото психосоциално

функциониране и ниското качество на живот на тези хора.

Пациентите с шизофрения често срещат трудности при функционирането им в

традиционната роля на работещи. Подобренията в работоспособността, образованието,

взаимоотношенията, справяне с домакинските работи и възможността за водене на

самостоятелен начин на живот, както и здравето, са сред най-често заявените цели за

живот и лечение сред лицата, страдащи от шизофрения.

Болестта е свързана и със значителни увреждания в социалното и професионално

функциониране, както и с по-кратък живот.

11

Шизофренията е свързана с повишена смъртност. Пациентите с шизофрения имат до три

пъти по-висока смъртност в сравнение с общата популация, което съответства на 10-25-

годишно намаляване на продължителността на живота. Въпреки че смъртността от

самоубийство е висока, естествените причини за смъртта представляват по-голяма част

от намалената продължителност на живота по многобройни начини. Първата причина е,

че хората с шизофрения имат склонност към лош начин на живот, включително

нездравословно хранене, прекомерно пушене, употреба на алкохол и липса на физически

упражнения. Втората причина е, че антипсихотичните лекарства могат да имат нежелани

ефекти. Трето, физическите заболявания при хора с шизофрения са чести, но

диагностицирани късно и лекувани недостатъчно. На последно място, рискът от

самоубийства и инциденти при пациенти с шизофрения е висок.

Тежест за полагащите грижи за болния

При шизофренията тежестта за полагащите грижи за болния също е значителна. В

повечето случаи семействата основно полагат грижи, които обхващат лична грижа,

редовния прием на лекарства и ежедневни дейности.

Концепцията за семейна тежест се състои от два различни, но допълващи се поддомейна:

обективна и субективна семейна тежест. Обективната семейна тежест се отнася до

наблюдаваните последици от грижите, като нарушения на ежедневните дейности,

провокирани от болестта, и се оказва, че тя корелира със степента на позитивните,

негативните и когнитивните симптоми. Субектният поддомейн сочи към емоционалната

тежест на грижите, като чувство за вина и загриженост за бъдещето. Субективното

семейно натоварване се свързва с позитивните симптоми и с по-младата възраст на

пациента при настъпване на болестта.

1.2. Описание на предлаганата здравна технология.

Reagila (Cariprazine) принадлежи към фармакотерапевтичната група на психолептици,

Други антипсихотици, и има ATC код: N05AX15.

Reagila (Cariprazine) е показан за лечение на шизофрения при възрастни пациенти.

Лекарственият продукт се предлага под формата на твърди капсули от 1.5 mg и 3 mg.

12

Reagila (Cariprazine) е първият оригинален медикамент в областта на психиатрията от

много години насам.

Механизъм на действие

Точният механизъм на действие на Reagila (Cariprazine) не е напълно изяснен.

Терапевтичният му ефект може да се дължи на това, че той се явява парциален агонист

едновременно на допаминовите D3, D2 рецептори ((Ki стойности от 0,085-0,3 nM спрямо

0,49-0,71 nM съответно) и серотониновите 5-HT1A рецептори (Ki стойности от 1,4-2,6

nM), и е антагонист на 5-HT2B, 5-HT2A и хистаминовите рецептори H1 (Ki стойности

съответно 0,58-1,1 nM, 18,8 nM и 23,3 nM).

Reagila (Cariprazine) има нисък афинитет към серотониновите рецептори 5-HT2C и

адренергичните α1 рецептори (Ki стойности съответно 134 nM и 155 nM). Cariprazine

няма забележим афинитет към холинергичните мускаринови рецептори (IC50 > 1000 nM)

(фиг.4). Двата основни активни метаболита, desmethyl cariprazine и didesmethyl

cariprazine, имат in vitro сходно свързване с рецепторите и сходен профил на

функционална активност с изходното лекарство.

Фиг.4. (Рецепторен профил на cariprazine, адаптиран от Stahl et al.)

Reagila (Cariprazine) се различава от всички налични антипсихотици поради неговата

частична агонистична активност и неговия по-голям афинитет към D3 отколкото D2

13

рецептори in vitro и високи и балансирани in vivo нива на заетости на D2 и D3 рецептори

при плъхове и хора.

Рецепторен профил на Reagila (Cariprazine)

Reagila (Cariprazine) показва частична агонистична активност и има по-голям афинитет

към D3 отколкото D2 рецепторите in vitro. Неклиничните проучвания in vivo показват,

че Reagila (Cariprazine) заема D3 рецептори в подобна степен като D2 рецепторите при

фармакологично ефективни дози (фиг.6).

Reagila (Cariprazine) показва зависимо от дозата заемане на мозъчни допамин D3 и D2

рецептори (с преференциално заемане в региони с по-висока експресия на D3) при

пациенти с шизофрения в рамките на терапевтичния диапазон на Reagila (Cariprazine) в

продължение на 15 дни.

Reagila (Cariprazine) действа също като антагонист на серотониновите 5-НТ2В рецептори

и като частичен агонист при 5-НТ1А рецепторите с по-нисък афинитет към 5-НТ2А, 5-

НТ2С, хистамин Н1 и адренергични а1 рецептори и незначителен афинитет към други

рецептори.

Фиг. 5 (Рецепторен профил на Reagila (Cariprazine) по афинитетни категории и

рецепторна активност, адаптиран от Kiss et al)

Рецепторното свързване на Reagila (Cariprazine) (фиг.5) допринася за високата

терапевтична ефикасност (при лечението на негативните симптоми, дисфория и

когнитивно увреждане) и благоприятен профил на безопаснсост на продукта.

14

Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, Szalai E, Szatmári B, Harsányi J, Barabássy Á, Debelle

M, Durgam S, Bitter I, et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of

predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind,

controlled trial. Lancet. 2017 Mar 18; 389(10074):1103-1113.

D.Kimhy, J.Vakhrusheva, L.Ahmed, N.Tarrier, D.Malaspina, J.Gross, Emotion Awareness and

Regulation in Individuals with Schizophrenia: Implication for Social Functioning; Psychiatry

Res. 2012 December 30:200(2-3):193-201

Дозировка на лекарствения продукт Reagila, INN Cariprazine

Препоръчителната начална доза Reagila (Cariprazine) е 1,5 mg веднъж дневно. След това

дозата може да се повиши постепенно на стъпки по 1,5 mg до максимална доза 6 mg/ден,

ако е необходимо. Поради дългия полуживот на Reagila (Cariprazine) и на неговите

активни матаболити, промяната на дозата няма да даде голямо отражение върху

плазмените концентрации в продължение на няколко седмици. Пациентите трябва да

бъдат проследявани за нежелани реакции и отговор към лечението в продължение на

няколко седмици след започване на прием на Сariprazine, както и след всяка промяна на

дозата. Една опаковка Reagila (Cariprazine) съдържа 28 твърди капсули.

Преминаване от друг антипсихотик към Reagila (Cariprazine)

Когато се преминава от лечение с друг антипсихотик към Reagila (Cariprazine), трябва да

се има предвид постепенно кръстосано титриране, като при започване на лечение с

Reagila (Cariprazine) постепенно се спира предишното лечение.

Преминаване от Reagila (Cariprazine) към друг антипсихотик

Когато се преминава от лечение с Reagila (Cariprazine) към друг антипсихотик, не е

необходимо постепенно кръстосано титриране, като новият антипсихотик трябва да се

започне с най-ниската доза, докато приемът на Reagila (Cariprazine) трябва да се

преустанови. Трябва да се има предвид, че плазмените концентрации на Reagila

(Cariprazine) и неговите активни метаболити ще се понижат до 50% приблизително за

една седмица.

15

Начин на приложение

Reagila (Cariprazine) е предназначен за перорално приложение веднъж дневно, по едно

и също време на деня, със или без храна.

В България лекарственият продукт Cariprazine се промотира с търговското наименование

Reagila. Притежателят на разрешението за употреба на Reagila e Gedeon Richter Plc.,

Gyömrői út 19-21, 1103 Budapest, Унгария.

Reagila (INN Cariprazine) е оригинално антипсихотично лекарство от второ поколение с

уникален рецепторен профил. Reagila (Cariprazine) е разработен въз основа на

хипотезата, че съединение, което проявява висок in vivo свързващ афинитет както към

рецепторите на D3, така и към D2, може да предостави ползи при лечението на

негативните и когнитивни симптоми, свързани с шизофренията, в допълнение към

лечението на позитивните симптоми.

Прилаганите в момента фармакотерапии са насочени предимно към позитивните

симптоми, както и към превенцията на рецидиви при дългосрочна употреба. Негативните

симптоми, както и когнитивните дефицити, се влияят само в минимална степен и остават

неудовлетворена медицинска потребност (Buchanan 2007, Kirkpatrick 2006), призната от

Европейската агенция по лекарствата (EMA) и от Агенцията по храните и лекарствата на

САЩ (FDA).

Устойчивите преобладаващи негативни симптоми са свързани със значителна

медицинска и икономическа тежест за пациента.

В съответствие с указанията на ЕМА за съответните клинични изисквания, клиничното

развитие на Reagila (Cariprazine) не е ограничено до лечението на първични негативни

симптоми, а се отнася и до лечението на остри психотични епизоди, доминирани от

позитивни симптоми и профилактика на рецидивите.

Извършените проучвания убедително потвърждават безопасността и ефикасността на

cariprazine при остро лечение и профилактика на рецидив на шизофрения.

1.3. Описание на други здравни технологии, които се реимбурсират у нас и които

могат да бъдат използвани като терапевтична алтернатива или като комбинирана

терапия с предлаганата здравна технология.

16

На базата на проведените клинични проучвания, оценяващи ефикасността и

безопасността на Reagila (Cariprazine), са избрани следните алтернативи, регистрирани в

България, които частично или изцяло биха могли да бъдат изместени или комбинирани

при въвеждането на новата технология: Аripiprazole, Оlanzapine, Quetiapine,

Risperidone

2. Избор на основна сравнителна терапевтична алтернатива:

2.1. Основна сравнителна алтернатива е тази, която е най-вероятно да бъде заместена

в съществуващата медицинска практика. Това включва основно, но не се

ограничава до: Аripiprazole, Оlanzapine, Quetiapine, Risperidone

2.1.1. реимбурсиран фармакотерапевтичен аналог и използван за лечението на

същото заболяване или терапията на първи избор;

Основни сравнителни продукти:

Aripiprazole,

Фармакотерапевтична група: други антипсихотици, ATC код: N05AX12

Olanzapine,

Фармакотерапевтична група: психолептици, диазепини, оксазепини, тиазепини и

оксепини, АТС код: N05A H03.

Quetiapine,

Фармакотерапевтична група: Антипсихотици; Диазепини, оксазепини и тиазепини

ATC код: N05A H04

Risperidone

Фармакотерапевтична група: Други антипсихотици, АТС код: N05AX08.

2.1.2. най-често предписваната реимбурсирана здравна технология със същата или

еквивалентна терапевтична индикация;

Аripiprazole, Оlanzapine, Quetiapine, Risperidone

17

2.1.3. нелекарствени терапии и нелечение, когато това е най-често използвано в

терапевтичната практика или когато няма други алтернативи за лечение;

Медикаментозното лечение на шизофренните психози е безалтернативно.

Психотерапевтичните интервенции са показани при стабилизиране след

медикаментозно овладяване на острата симптоматика и имат по-скоро

психорехабилитационно, отколкото терапевтичено значение в тясно медицински

смисъл. Включването в психотерапия не отменя необходимостта от провеждането на

дългосрочно медикаментозно лечение. Електроконвулсивна терапия е показана най-

често по животозастрашаващи индикации или при наличие на терапевтична

резистентност. Оставени без лечение шизофренните психози имат най-често

рецидивиращо, напредващо и опустушаващо личността протичане.

2.1.4. изборът на основната сравнителна терапевтична алтернатива е съобразен с

националната клинична практика, национални консенсуси и

фармакотерапевтичните ръководства.

Описание на всички консенсуси за лечение

Лечението на шизофрения представлява мултимодален подход, който включва

психофармакология, психосоциални интервенции, социално асистиране и финансово

подпомагане. Като цяло изборът на антипсихотичен медикамент, дозировката и

приложението се извършват от лекаря и пациента, въз основа на етапа на лечение,

история на придържане към лечението, история към реакция към антипсихотичния

медикамент и профила на антипсихотични странични ефекти.

18

Българско Фармако-терапевтично ръководство по психични

заболявания (2016)

Първи психотичен епизод (клиничната

оценка е задължителна, а

психометричната е препоръчителна)

или

Психотично обостряне на

фона на липсващо

Първа линия

Монотерапия с АА/КН

±тимостабилизатор Оценка на странични ефекти

Частична или пълна липса на

повлияване

Втора линия

Превключване към монотерапия с

АА, различен от първо ниво

±тимостабилизатор

Трета линия

1. Комбинирано лечение АА и КН

2. Комбинирано лечение - два

антипсихотика от АА

3. Превключване към ДДА

Четвърта линия

Clozapine

±тимостабилизатор

Пета линия

Clozapine в комбинация с:

КН или АА или EKT

±тимостабилизатор

Оценка на странични ефекти

Частична или пълна липса на

повлияване

Оценка на странични ефекти

Частична или пълна липса на

повлияване

Оценка на странични ефекти

Частична или пълна липса на

повлияване

19

Фигура 7. Антипсихотични средства, прилагани самостоятелно или в

комбинация за лечение на психози АА – атипичен антипсихотик; КН -

конвенционелен невролептик; ДДА - дългодействащ невролептик/АА.

1 Клиничната оценка е задължителна (психометрични скали са препоръчителни) - синдромно

прецизиране, задължителна оценка на позитивни, негативни, когнитивни, афективни и дезорганизирани

синдромокомплекси.

2 Прилагат се при наличие на афективни и дезорганизирани синдромокомплекси, като добавъчна

стратегия.

3 Клиничната оценка е задължителна. Препоръчват се психометрични скали - използват се

общовъзприети и валидизирани у нас скали за оценка на клинична тежест и терапевтично повлияване

CGI, PANSS, BPRS и др., като повлияването от терапията се оценява на 12та седмица. Оценката на

страничните ефекти се прави ежеседмично.

4 При съмнение за непридържане към терапията – по всяко време от лечението; при често рецидивиращ

ход; при рисково боледуване и др.

Основни принципи на лечение на психози (фиг.7):

1. Първи психотичен епизод – придържане към препоръчителната схема за лечение.

Превключването към втора линия се извършва при съответните правила за

преминаване от един към друг антипсихотик.

2. Пореден психотичен епизод (обостряне) – задължително се прави оценка на:

Наличие на поддържащо (противорецидивно) лечение (ПЛ) и придържане към

него.

2.1. При липса на ПЛ и/или адекватно придържане

Прилага се препоръчителната схема за лечение, като се започва от първа линия.

или

Провежда се цялостна клинична оценка (ход, продължителност на боледуване,

симптомен профил) и се започва от трета линия (±включват се дългодействащи

антипсихотици - ДДА)

20

2.2. При наличие на ПЛ и адекватно придържане

Започва се от втора линия на препоръчителната схема за лечение

3. Хроничен ход на психозата (наличие на резидуална симптоматика, ± афективна

и/или негативна) - преминаване към трета линия от препоръчителната схема за

лечение, като по преценка (афективна, негативна симптоматика) могат да се

включат антидепресанти.

4. Отговаря на диагностичните критерии за шизоафективно разстройство -

придържане към препоръчителната схема за лечение, като задължително се

включват тимостабилизатори и/или антидепресивни и анксиолитични средства.

5. Терапевтично резистентна шизофрения – започва се прилагането на

препоръчителната схема за лечение от четвърта линия.

6. Поддържащо (противорецидивно) лечение – провежда се продължително (от 2

години до пожизнено), като се избира средство, овладяло острото състояние и/или

съответната му дългодействаща форма.

3. Перспектива на оценката - перспективата е на заплащащата институция. Анализи

от гледна точка на обществото се използват като допълнителни – неприложимо.

II. Сравнителен анализ на терапевтичнатa

ефикасност/ефективност и безопасност.

1. Здравни резултати:

1.1. Анализът оценява здравните резултати, които представляват клинично

значими крайни резултати и имат важна роля при разглеждания здравен

проблем.

21

1.2. Клинични крайни резултати:

Оценка на ефикасност, терапевтична ефективност и безопасност:

Ефикасността на сariprazine при краткосрочното лечение на шизофрения е установена

при клиничните проучвания Durgam et al., 2014 (с компаратор risperidone), Durgam et al.,

2015 (с компаратор aripiprazole) и Kane et al., 2015. И при трите проучвания е отчетено

значимо подобрение в полза на cariprazine в резултатите за първичната и вторичната

крайна точка (съответно обща оценка по PANSS и CGI-S). Продължителното лечение с

cariprazine e значимо по-ефикасно в сравнение с placebo за превенцията на релапс при

пациенти с шизофрения, което се потвърждава от резултатите от проучването Durgam et

al., 2016 (по-дълго време до релапс [p=0.001] и по-малък дял пациенти с релапс [24.8%

спрямо 47.5%]).

Nemeth et al, 2017- съобщават резултати от първото голямо проучване с пациенти с

преобладаващи негативни симптоми на шизофрения, което предоставя данни за

статистически и клинично значимо подобрение при приложението на cariprazine като

монотерапия, както и за неговото превъзходство над risperidone. Разликата в ползите от

лечението благоприятства cariprazine при оценката на всеки параметър. Първичната

крайна точка е достигната (статистически значима LSMD в PANSS-FSNS в полза на

сariprazine спрямо risperidone (-1.46, 95% CI [-2.39, -0.53]; p=0.002; размер на

ефекта=0.31). Клиничната устойчивост и значимост на данните от проучването се

потвърждават и допълват от резултатите за NNT (cariprazine 5.9 и risperidone 6.70), както

и от оценките по CGI-I и CGI-S (статистически значимо подобрение при cariprazine

спрямо risperidone), PANSS и подскалата за обща психопатология.

Cariprazine като цяло е с добър профил на безопасност, сравним с този на другите

антипсихотични медикаменти, като се отличава с някои благоприятни аспекти:

Не причинява хиперпролактинемия.

Води до по-слабо увеличаване на телесното тегло, отколкото другите

антипсихотици (0.9 kg/ година).

Честотата на хиперлипидемия, хипергликемия и захарен диабет е по-ниска,

отколкото при прием на други анксиолитици, прилагани по време на клиничните

изпитвания и е сравнима с тази при прием на placebo.

22

Честотата на когнитивните нарушения по време на лечението с cariprazine е ниска

и подобна на тази при placebо. Нещо повече - съществуват данни, че cariprazine

подобрява когнитивните функции.

Не причинява сериозно удължаване на QT интервала, дори при

супратерапевтични дози.

Основни изводи - кратко обобщение на основните изводи от наличната клинична

документация. Кратко описание на силните и слабите страни на новата здравна

технология.

Шизофренията е психично заболяване, което представлява съвкупност от позитивни,

негативни и/или когнитивни симптоми. Използваната понастоящем лекарствена терапия

е насочена предимно към позитивните симптоми, нарушенията в настроението и

превенцията на релапс, като наблюдаваното подобрение в негативните симптоми се

явява вторично (вторични негативни симптоми). Очакванията, че въвеждането на втора

генерация антипсихотици ще доведат голям напредък в контрола на когнитивните и

първичните негативни симптоми обаче се оказват неоправдавани. Първичните негативни

симптоми, които се асоциират със значителна тежест за пациентите, обгрижващите ги

лица и системата на здравеопазване, остават неудовлетворена медицинска нужда при

лечението на шизофрения. С различния си рецепторен профил и механизъм на действие,

сariprazine придава съществена клинична стойност при лечението на тези симптоми.

Ефикасността на сariprazine при краткосрочното лечение на шизофрения е установена

при клиничните проучвания Durgam et al., 2014 (с компаратор risperidone), Durgam et al.,

2015 (с компаратор aripiprazole) и Kane et al., 2015. И при трите проучвания е отчетено

значимо подобрение в полза на CAR в резултатите за първичната и вторичната крайна

точка (съответно общ скор по PANSS и скор по CGI-S). Продължителното лечение с CAR

e значимо по-ефикасно в сравнение с PL за превенцията на релапс при пациенти с

шизофрения, което се потвърждава от резултатите от проучването Durgam et al., 2016

(по-дълго време до релапс [p=0.001] и по-малък дял пациенти с релапс [24.8% спрямо

47.5%]).

23

Cariprazine като цяло е с добър профил на безопасност, сравним с този на другите

антипсихотични медикаменти, като се отличава с някои благоприятни аспекти:

Не причинява хиперпролактинемия.

Води до по-слабо увеличаване на телесното тегло, отколкото другите

антипсихотици (0.9 kg/ година).

Честотата на хиперлипидемия, хипергликемия и захарен диабет е по-ниска,

отколкото при прием на компаратори и е сравнима с тази при прием на placebo.

Честотата на когнитивните нарушения по време на лечението с cariprazine е ниска

и подобна на тази при placebо. Нещо повече - съществуват данни, че cariprazine

подобрява когнитивните функции.

Не причинява сериозно удължаване на QT интервала, дори при

супратерапевтични дози.

Резултатите от проучванията показват, че cariprazine, който е с различен рецепторен

профил и механизъм на действие, води до подобрение на широк диапазон от симптоми

във всички стадии на шизофренията, с допълнителна полза при негативните симптоми и

функционирането на пациентите. Тъй като негативните симптоми представляват

неудовлетворена медицинска нужда при лечението на шизофрения, клиничната стойност

на cariprazine за тези пациенти е съществена. Освен това cariprazine може да има

значителен благоприятен ефект върху качеството на живот на пациентите. Cariprazine

предоставя нова, потвърдена с резултати от клинични проучвания, терапевтична

възможност при лечението на шизофрения.

В заключение :

Ефикасността на сariprazine при краткосрочното лечение на шизофрения е установена в

три клинични проучвания: на Durgam et al., 2014 (с компаратор risperidone), на Durgam

et al., 2015 (с компаратор aripiprazole) и на Kane et al., 2015. И при трите проучвания е

отчетено значимо подобрение в полза на cariprazine в резултатите за първичната и

вторичната крайна точка (съответно обща оценка по PANSS и CGI-S). Продължителното

лечение с cariprazine e значимо по-ефикасно в сравнение с placebo за превенцията на

релапс при пациенти с шизофрения, което се потвърждава от резултатите от проучването

24

Durgam et al., 2016 (по-дълго време до релапс [p=0.001] и по-малък дял пациенти с релапс

[24.8% спрямо 47.5%]).

Nemeth et al, 2017 съобщават резултати от първото голямо проучване с пациенти с

преобладаващи негативни симптоми на шизофрения, което предоставя данни за

статистически и клинично значимо подобрение при приложението на cariprazine като

монотерапия, както и за неговото превъзходство над risperidone (представител на

Standard of care AAs). Разликата в ползите от лечението благоприятства cariprazine при

оценката на всеки параметър. Първичната крайна точка е достигната (статистически

значима LSMD в PANSS-FSNS в полза на сariprazine спрямо risperidone (-1.46, 95% CI [-

2.39, -0.53]; p=0.002; размер на ефекта=0.31). Клиничната устойчивост и значимост на

данните от проучването се потвърждават и допълват от резултатите за NNT (cariprazine

5.9 и risperidone 6.70), както и от оценките по CGI-I и CGI-S (статистически значимо

подобрение при cariprazine спрямо risperidone), PANSS и подскалата за обща

психопатология.

III. Анализ на фармако-икономическите показатели.

1. Фармако-икономическият анализ включва систематичен преглед на публикувани

икономически анализи, съобразени с целевата пациентска популация и използва някои

от следните аналитични техники:

Проведен е фармакоикономически анализ от типа разход-полезност, в който ползите за

здравето са представени като спечелени години живот, съобразени с качеството (QALY).

Резултатите от анализа разход-ефективност са представени като инкрементално

съотношение на допълнителни разходи и здравни ползи на оценяваната здравна

технология Cariprazine спрямо алтернативи при терапия на възрастни пациенти с

шизофрения.

25

2. Фармако-икономическият анализ взема предвид здравната перспектива за

институцията, която заплаща съответното лечение с публични средства или

обществената перспектива.

Фармако-икономическият анализ е изготвен от перспективата на платеца –

Националната здравноосигурителна каса, като са взети предвид директните разходи за

лекарствена терапия.

3. Времевият хоризонт на фармако-икономическия анализ е такъв, че да

позволява надеждни и обосновани заключения относно оценката на разходите и

резултатите в сравнение с алтернативните технологии.

4. Когато е необходимо да се екстраполират резултатите извън времевия

хоризонт на клиничните изпитвания, както и за оценка на резултатите в реалната

практика се използват различни модели.

Приложен e модел на Марков с 8 възможни състояния (Mohr-Lenert подход). За целите

на фармако-икономическия анализ всяко здравно състояние е обвързано с конкретен

разход и здравни ползи. Разпределението на пациентите в Mohr-Lenert-здравните

състояния се основава на трите подскали на Positive and Negative Syndrome Scale

(PANSS) (Positive Factor Score, Negative Factor Score и Cognitive Factor Score). Към всяка

скала е определена граница, специфична за съответното здравно състояние.

5. Когато анализът е от гледна точка на обществото, се включват както

директните медицински разходи, така и индиректните.

В модела са включени разходите за лекарствени терапии с Cariprazine, Olanzapine,

Quetiapine и Risperidone. Към анализа разход-полезност е добавен сценарий, при

който към крайния разход за лечение със съответната алтернатива, са добавени и

разходите за хоспитализация. Разходът за хоспитализация се изчислява на база на

проведените

леглодни и стойност на един леглоден (30лв.) в център за психично здраве (според

Методика за субсидиране на лечебни заведения през 2017).

26

IV. Анализ на бюджетното въздействие

1. Анализът на бюджетното въздействие на Reagila (Cariprazine) включва

следните основни компоненти:

1.1. Епидемиология и терапия на заболяването, клинично въздействие,

икономическо въздействие.

Според представения доклад за оценка на здравна технология и бюджетно въздействие,

шизофренията засяга повече от 21 милиона души по света. Заболяването е еднакво

преобладаващо при мъжете и жените и е сравнително постоянно във времето, културите

и расите. Рискът от заболеваемост през целия живот е приблизително 1%. Kато психично

заболяване шизофренията представлява съвкупност от позитивни, негативни и/или

когнитивни симптоми. Описаната лекарствена терапия е насочена към позитивните

симптоми, нарушенията в настроението и превенцията на релапс, като наблюдаваното

подобрение в негативните симптоми се явява вторично.

В доклада са описани наличните терапевтични алтернативи за лечение на

възрастни пациенти с шизофрения в България, които са Aripiprazole, Olanzapine,

Quetiapine, Risperidone.

1.2. Дизайн на анализа и методи: пациентска популация, терапевтичен микс,

времеви хоризонт, перспектива, описание на аналитичната рамка, входящи данни,

събиране и източници на данни, анализи, оценка на несигурността

В доклада е представен анализ разход-полезност (cost-utility analysis) за оценка

на здравната технология Cariprazine при целевата група пациенти.

1.3. Оценка на годишния брой на целевата популация

Оценката на годишния брой на целевата популация е направена на

основата на данни на НЗОК за 2017 г., според които пациентите, които се

лекуват с MКБ F20, са приблизително около 27 000 годишно. Според експертно

мнение е описано, че около 65 000 - 70 000 души в България са болни от

шизофрения, като няма реално увеличаване на броя на болните.

27

1.4. Оценка на годишния брой пациенти, при които ще се приложи новата

здравна технология

Reagila, INN cariprazine e показан за лечение на възрастни пациенти с

шизофрения. Представената здравна технология е с добър профил на безопасност,

сравним с този на другите антипсихотични медикаменти, като се отличава с някои

благоприятни аспекти и принадлежи към фармакотерапевтичната група на

психолептици, други антипсихотици. Цената на заболяването се измерва в директни и

индиректни разходи, включващи чести хоспитализации, необходимост от дълготрайни

професионални грижи, финансова подкрепа и цялостна загуба на продуктивност.

1.5. Оценка на актуалните годишни разходи на публични бюджетни средства за

лечение на пациентите.

Проведените анализи на чувствителността, използващи модели със смесени

ефекти за повтарящи се измервания MMRM и ANCOVA, демонстрират устойчивостта

на резулатите за по-добрата ефикасност на cariprazine. В анализа на бюджетното

въздействие е направен анализ на чувствителността. Трите основни детерминистични

фактора, оказващи влияние върху бюджетното въздействие са: брой на пациентите за

период от пет години, средна цена на терапията с компаратори и цена на терапията с

cariprazine. Представена е Торнадо диаграма, според която бюджетното въздействие се

определя в най-голяма степен от цената на терапията с cariprazine и средната цена на

компараторите.

1.6. Оценка на разходите на публични средства за петгодишен период

Представени са изчисления на допълнителните разходи по два сценария –

първият, при който здравната технология е въведена в специализираното здравно

обслужване и реимбурсирана от НЗОК и вторият, при които Reagila не е въведенa в

специализираното здравно обслужване и не е реимбурсиран от НЗОК.

1.7. Резултати

Представената нова технология Reagila може да доведе до подобряване на

качеството на живот на пациента, като същевременно оказва положително въздействие

върху обгрижващите го лица, лекуващия лекар и обществото като цяло.

28

V. Препоръка

Включване на лекарствения продукт в Позитивния лекарствен списък;

РЕШЕНИЕ

на Комисията по оценка на здравните технологии от заседание,

проведено на 09.10.2018 г.

ПРИЕМА проекта на доклад за лекарствен продукт Reagila 1,5 mg и 3 mg (cariprazine)

твърда капсула заведен със Заявление № 1386/02.04.2018 г. в НЦОЗА и ПРЕПОРЪЧВА

включване в Позитивния лекарствен списък.