Farmakokinetika pada pasien dengan gangguan fungsi hati

Ika Puspitaningrum

PENDAHULUAN

• Metabolisme

• Enzim sitokrom P450

????

DOSIS OBAT????

PENDAHULUAN

• Hati memegang peranan sentral dalam farmakokinetika (ADME) sebagian besar obat

• Penyakit hati dapat menyebabkan beberapa perubahan fisiologik dan erat berkaitan dengan ADME obat.

• Penyakit hati sindrom yg dpt disebabkan oleh infeksi (bakteri, virus, parasit), xenobiotik, alkohol, gangguan sirkulasi (mis. Gagal jantung) dan radang autoimun.

• Perubahan fisiologik dan ADME yg mungkin terjadi akibat penyakit hati, a.l.

1.Perlambatan aliran darah hepatik mengurangi klirens plasma atau darah suatu obat

2.Disfungsi sel hati

3.Perubahan protein serum

4.Perubahan aliran empedu

Faktor2 yg mengubah kecepatan aliran darah hepatik

Faktor Meningkat Berkurang

Fisiologik Gangguan respirasi kronik, makan, digesti, posisi tubuh telentang

Gangguan pernafasan akut, stres panas, olah raga, posisi tubuh tegak, tekanan sistemik turun, pengurangan vol darah, usia lanjut (>65 th)

Patologik Hepatitis virus, diabetes tak terkontrol, gagal ginjal berat (Clcr<5ml/menit)

Gagal jantung kongesti, luka bakar berat, sirosis, kolaps sirkulasi, ht renovaskular

Farmakologikal Glukagon, dopamin dosis rendah, isoproterenol, salbutamol, fenobarbital, fentolamin, PGE2, klonidin

Anestetik, dopamin dosis tinggi, dimetilbiguanid, fenilefrin, labetalol, propranolol, norepinefrin, ranitidin, simetidin

Disposisi Obat: Absorpsi & Distribusi

Sirosis • perlambatan GI shg absorpsi obat lambat

hormon sekretin, glukagon, kolesistokinin, atau motilin di GIperlambatan hanya menunda absorpsi bukan jumlah obat yg terabsorpsi

• Obat yg diberikan sec parenteral/jalur lain ketersediaan hayati karena kadar dan aktivitas enzim metabolisme

• Obat2 yg pd fungsi hati normal mengalami fpe ketersediaan hayatinya , krn jumlah & aktivitas enzim CYP

Contoh peningkatan ketersediaan hayati obat secara oral pd px sirosis dibandingkan subyek sehat

ObatSubyek sehat Pasien Sirosis Faktor

Enkainid 0,26 ± 0,20 0,76 ± 0,42 2,92

Flumazenil 0,28 ± 0,06 0,65 ± 0,26 2,32

Klometiazol 0,10 ± 0,07 1,16 ± 0,25 11,6

Labetalol 0,33 ± 0,09 0,63 ± 0,19 1,91

Meperidin 0,48 ± 0,13 0,87 ± 0,27 1,81

Midazolam 0,38 ± 0,16 0,76 ± 0,37 2,00

Morfin 0,47 ± 0,14 1,01 ± 0,43 2,15

• Kenaikan kadar obat dalam darah yg paling signifikan pd sirosis yaitu obat2 dg

1.FPE plg besar

2.FPE besar

3.FPE sedang

Contoh obat yg mengalami FPE oleh CYP3A4 & pengaruhnya pd ketersediaan hayati per oral (Kashuba dkk,

2006)

ObatFirst pass effect Ketersediaan hayati per

oral (%)

Astemizol, buspiron, ergotamin, lovastatin, nimodipin, sakuinavir, simvastatin, terfenadin

Sangat besar < 10

Atorvastatin, estradiol, felodipin, indinavir, isradipin, nikardipin, nitrendipin, propafenon, takrolimus

Besar 10-30

Amiodaron, amprenavir, diltiazem, karbamazepin, losartan, nifedipin, midazolam, verapamil, etinilestradiol, triazolam

Sedang 30-70

Alprazolam, amlodipin, deksametason, disopiramid, ritonavir, kinidin, temazepam

rendah > 70

• Pada sirosis terjadi hipoalbuminemia & penurunan kadar α1-acid glycoprotein (AAG) karena ekspresi protein serum paling banyak terjadi di hati

• Menyebabkan kenaikan fraksi obat bebas yg terdistribusi shg volume distribusi

• Contoh: dapson, diazepam, fenitoin, kinidin, morfin, prednisolon, tolbutamid

• Pada sirosis yg diikuti udem atau asites volume distribusi obat2 hidrofilik

• Contoh: antibiotik β laktam & digoksin

Klirens Hepatik

• Setelah obat berada dalam tubuh distribusi & eliminasi

• Parameter eliminasi yg utama KLIRENS (disbt jg klirens sistemik atau total)

• Jika proses eliminasi linear (belum mengalami saturasi pd proses metabolisme/ekskresi) hubungan dosis (D) dan klirens (Cl) linear sehingga klirens tidak berubah ketika besar dosis diubah

• Pers tsb jg menerangkan bahwa besar dosis ditentukan oleh perubahan klirens

F.D Cl =

AUCatau

Cl.AUC D =

F

• Untuk pemberian berulang, klirens jg dpt ditentukan dg pers:

DM.S.F Cl =

Css.atau

Cl.Css. DM =

S.F

Klirens Hepatik

• Klirens hepatik (ClH) volume darah masuk hepar yang dibersihkan dari obat per satuan waktu

• Biasanya, ClH dihitung dengan klirens nonrenal dan dihitung sebagai klirens tubuh total (ClE) dikurangi klirens renal (ClR).

ClH = ClE - ClR

The model of hepatic clearance

KeteranganV : volumeQ : blood flowCa : kons obat yg menjangkau hepar melalui arteri hepatik dan vena portaCv : darah hepatik venaCl int : klirens intrinsik (kapasitas maks liver)fu : fraksi obat yg tidak berikatan dg plasma protein

• Obat2 yg sbgian besar ( 70% dari dosis) mengalami metabolisme klirens lebih ditentukan oleh klirens hepatik (ClH) dibandingkan klirens renal (ClR)

• Karena ClH dipengaruhi:

1.Fraksi obat bebas (fu, fraksi obat tidak terikat protein plasma)

2.Cl int (klirens intrinsik) y/ kapasitas maksimum liver atau kemampuan menghilangkan obat dalam limitasi aliran akhir

3.Qh (kecepatan aliran darah)

Klirens hepatik (ClH) a/

• Jika kapasitas metabolisme hati & fraksi obat bebas melebihi kecepatan aliran darah hepatik [(fu.Cl int) >> Qh] faktor pembagi menjadi (fu.Cl int), sehingga mjd:

(fu.Cl int) . Qh ClH =

(fu.Cl int) + Qh

ClH = Qh

• Sebaliknya, jk kapasitas metabolisme hati dan fraksi obat bebas lebih rendah dari kecepatan aliran darah hepatik [(fu.Cl int) << Qh]

(fu.Cl int) . Qh ClH =

(fu.Cl int) + Qh

ClH = fu . Cl int

• Klirens hepatik (ClH) juga merupakan fungsi aliran darah hati (Qh) dan rasio ekstraksi hati (Eh) suatu obat

ClH = Qh . Eh

• Rasio ekstraksi hati (Eh) adalah nilai yg menggambarkan fraksi obat yg dapat dimetabolisme oleh hepar pada saat sejumlah obat melalui hepar

• Makin besar Eh makin besar kemampuan hepar membersihkan darah makin sedikit fraksi obat yg masih tertinggal di sirkulasi sistemik

• Juga, makin cepat aliran darah (Qh) yg melalui hepar makin tinggi kemampuan hepar membersihkan darah dari obat

Influence of Change in Blood Flow on Total Clearance and Extraction Ratio

Drug Property:Extraction Ratio

E

Blood Flow

Change in

Extraction Ratio E Total Clearance Cltot

LOW (Eh < 0,30) n.c

n.c

HIGH (Eh > 0,70) n.c

n.c

= increase; = decrease; n.c = no change

• Rasio ekstraksi hepatik (Eh) suatu obat berkisar antara 0 dan 1

• Beberapa obat diklasifikasikan ke dalam

1.Eh rendah (Eh < 0,3)

sering disebut juga obat yg ClH = fu.Cli2.Eh sedang (Eh 0,30-0,60)

3.Eh tinggi (Eh >0,60)

sering juga disebut obat yg ClH = Qh

Eh rendah (<0,30) – ikatan protein

rendah/lemah (<90%)

Eh rendah (<0,30) – ikatan protein

tinggi/kuat (>90%)

Eh sedang (0,30-0,60)

Eh tinggi (> 0,60)

Alprazolam, bromazepam, clobazam, flunitrazepam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, methaqualone, zopiclone, citalopram, fluoxentine, fluvoxamine, moclobemide, risperidone, carbamazepine, ethosuximide, lamotrigine, levetiracetam, phenobarbital, primidone, topiramate, pramipexole, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, metronidasol, doxycycline, isoniazide, methylprednisolon, prednison, pct, teofilin, difenhidramin, metoclopramide

Chlordiazepoxide, diazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, zolpidem, maprotiline, trazodone, sertindole, fenitoin, tiagabine, valproate, tolcapone, metadon, clorambucil, micophenolate, ceftriaxone, clarithromycin, clindamycin, rifampicin, prednisolon, glipizide, tolbutamide, clofibrate, gemfibrosil, lansoprasol, phenprocoumon, tamoxifen, toremifen, cyproterone

Midazolam, amitriptilin, clomipramin, mirtazapin, nortriptilin, paroxetin, amisulpride, clozapin, fluphenazin, haloperidol, olanzapin, zuclopenthixol, metilphenidate, entacapone, etoposide, ciprofloxacin, eritromisin, itraconazol, amiodarone, lidocaine, carvedilol, diltiazem, felodipine, nifedipine, atorvastatin, pravastatin, simvastatin, omeprazole, ranitidin, medroxyprogesteron, lisuride

Buspiron, klometiazol, zaleplon, dibenzepine, doxepin, imipramine, mianserin, sertralin, trimipramine, venlafaxine, klorpromasin, chlorprothixen, flupenthixol, sulpiride, tacrine, bromocriptine, levodopa, selegiline, biperidine, morfin, pentazocine, propoxyfen, ciclosporin, fluorouracil, idarubicin, mercaptopurin, sirolimus, labetolol, metoprolol, propanolol, verapamil, isdn, nitrogliserid, fluvastatin, lovastatin, sumatriptan, prometazin, sildenafil

Liver Diseases

• Penurunan tergantung pada keparahan penyakit.

• Pada gangguan kronik, seperti SIROSIS penurunan kemampuan akan turun secara nyata dan bermakna secara klinik.

• Pada gangguan akut & reversibel, seperti HEPATITIS VIRAL AKUT penurunan kemampuan tidak begitu nyata

Pharmacological Consequences Due to Pathophysiological Abnormalities in Liver Diseases

PATHOPHYSIOLOGIC CONDITION

PHARMACOLOGICAL CONSEQUENCES

Impaired hepatic blood flow (heart failure, cirrhosis, portal vein thrombosis)

Systemic clearance for drugs with high hepatic extraction (E > 0,7)

Reduced hepatic cell mass (cirrhosis, acute and chronic active hepatitis, acute alkohol intoxication)

FPE for drugs with high hepatic extraction (E > 0,7) Systemic clearance for drugs with low hepatic extraction (E < 0,3)

Decreased protein binding (hepatitis, cholestasis, cirrosis)

Increased distribution of drugs into liver (increased elimination) and other tissues

Cholestasis (primary biliary cirrhosis, common duct obstruction, drug induced)

Impaired metabolism

Portal-systemic shunt (cirrhosis, portal vein thrombosis, shunt operation)

Increased systemic bioavailability for drugs with high hepatic extraction (E > 0,7)

• Penurunan CYP450 paling tampak di penyakit hepar khususnya penyakit sirosis dan kholestatis

• Pengurangan ekspresi dan aktivitas CYP pd penyakit tidak bersamaan, melainkan bertahap dan bervariasi antar px.

• Kholestasis CYP 30% CYP2E1, CYP3A dan CYP2C

• Sirosis 1.CYP1A2 bertahap dari 53%-71%

2.CYP2C19 dari 63% (sirosis ringan) menjadi 96% (sirosis sedang), tetapi CYP2D6 normal

3.Pd sirosis ringan & sedang CYP3A4 msh normal, namun ketika sirosis berlanjut enzim tsb berkurang berkorelasi dg memburuknya sirosis

• Sirosis - penurunan massa & fungsi sel hati (Cl int)

- penurunan aliran darah ke hati (Qh)\

- penurunan serum albumin

• dampak penurunan/perlambatan klirens sehingga menyebabkan perpanjangan waktu paro eliminasi obat (terjadi pada sirosis).

• Tidak demikian pada viral hepatitis akut dan hepatitis kronik aktif tidak terjadi perubahan waktu paro eliminasi

Contoh obat yg mengalami perlambatan klirens (20-90%) dan perpanjangan waktu paro

eliminasi (1,5-5 kali) pada sirosis hepatikus

Alprazolam Meksiletin Ondasetron

Felodipin Midazolam Omeprazol

Flekainid Metoklopramid Paroksetin

Fluvastatin Nifedipin Torasemid

Flumazenil Nisoldipin Triazolam

Losartan Norfluoksetin Zidovudin

Pengaruh sirosis hepatikus tehadap fk obat dg Eh tinggi

Obat Bioavailabilitas(% kenaikan)

T1/2 eliminasi Klirens

Klormetiazol 1.000 8,7 +/- 4,0 jam(6,6 +/- 2,4) jam

12,8 +/- 4,8 a,d

(18,1 +/- 2,9)

Labetalol 91 170 +/- 24 menit(187 +/- 26 menit)

-

Lorkainid - 343 +/- 234 menit(108 +/- 70 menit)

160 menitb,c

(90 menit)c

5,2 +/- 2,1a,d

(9,2 +/- 0,8)13,0 +/- 3,9a,b

(20,0 +/- 3,9)

Meperidin 81 359 +/- 77 menit(213 +/- 25 menit)6,99 +/- 2,74 jamb

(3,37 +/- 0,82 jam)

523 +/- 158d

(900 +/- 316)649 +/- 228b

(1,261 +/- 527)

Metoprolol 65 7,2 +/- 1,2 jam(4,2 +/- 1,1 jam)

610 +/- 130(810 +/- 110)

Morfin - 2,2 +/- 1,3 jam(2,5 +/- 1,5 jam)

1,153 +/- 345(1,233 +/- 427)

Propanolol 42 11,2 +/- 3,2 jam(4,0 +/- 0,3 jam)

580 +/- 140(860 +/- 90)

Pentazosin 278 396 +/- 115 menit(230 +/- 28 menit)

675 +/- 296d

(1,246 +/- 236)

Angka dlm kurung a/ nilai subyek sehat; a: ml/menit/kg; b: pd viral hepatitis akut; c: nilai rata-rata; d: berbeda bermakna dg kontrol

Pengaruh sirosis hepatikus tehadap fk obat dg Eh rendah

Obat T1/2 eliminasi Klirens (ml/menit)

Ampisilin 1,9 +/- 0,56 jam(1,31 +/- 0,15) jam

280 +/- 136(342 +/- 80)

Diazepam 105,6 +/- 15,2 jam(46,6 +/- 14,2 jam)

13,8 +/- 2,4(26,6 +/- 4,1)

Furosemid 129 +/- 75 menit(74 +/- 18 menit)

120 +/- 36(142 +/- 42)

Heksobarbital 1,017 +/- 450 menit(340 +/- 110 menit)

1,26 +/- 0,49(3,32 +/- 0,99)

Ranitidin 166 +/- 41 menit(124 +/- 16 menit)

476 +/- 139(543 +/- 126)

Angka dlm kurung a/ nilai subyek sehat

Klasifikasi tk keparahan fungsi hati: Klasifikasi Child-Pugh

• Selama ini skor child-pugh digunakan u/ klasifikasi tk keparahan fungsi hati, tetapi tidak mencerminkan fungsi hati sbg pusat metabolisme karena parameter yg digunakan (spt: asites, bilirubin, albumin serum) tidak berkorelasi dg kapasitas metabolisme hati khususnya enzim2 CYP & parameter tsb tidak mewakili perubahan aliran darah hepatik.

Klasifikasi Liver Diseases

• Senyawa endogen digunakan sebagai marker fungsi hati tetapi jg belum berhasil shg digunakan senyawa eksogen

• Namun tidak ada satu senyawa pun yg dpt digunakan sbg indikator karena hanya menerangkan perubahan fungsi secara parsial.

Berbagai senyawa eksogen untuk memperkirakan fungsi hati & metabolisme obat

Senyawa Eh (%) Metabolisme Manfaat klinik

Asam empedu dalam serum (endogen)

> 90 Hidroksilasi dan konjugasi, siklus enterohepatik

Untuk porto systemic shunt

Indocyanine green (iv) 90 Ekskresi bilier Estimasi aliran darah hati

Sorbitol (iv) >80 -

Galaktosa (iv) 95 Faktor penentu kecepatannya a/ fosforilasi

Jika eliminasinya orde pertama menunjukkann kapasitas fungsi hati, ttp mengalami metabolisme ekstra hepatik

Lidokain (iv) 80 CYP3A

D-propoksifen (po) 70 CYP3A Rasio norpropoksifen/propoksifen untuk memperkirakan porto systemic shunt

Berbagai senyawa eksogen untuk memperkirakan fungsi hati & metabolisme obat

Senyawa Eh (%) Metabolisme Manfaat klinik

Eritromisin (iv) 30 CYP3A Ekshalasi CO2 sbg marker aktivitas CYP3A

Aminopirin (iv) <30 Berbagai cyp Ekshalasi CO2 sbg marker aktivitas CYP3A

Kafein (po, iv) <30 CYP1A2, N-asetiltransferase tipe 2 (NAT2)

Ekshalasi CO2 sbg marker aktivitas CYP1A2

Antipirin (po) 5 Berbagai cyp Mencerminkan aktivitas berbagai CYP

Pendosisan Obat pada Gangguan Hepar

Risk Group Hepatic Elimination Consequences for Dosage Design

High High extraction (E > 0,7), flow limited

Reduce DL and DM

Limited Low extraction (E < 0,3), capacity limited

Reduce DM only

Low Little or no change No change in dosage regimen