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Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp)Vol. 100, Nº. 1, pp 55-82, 2006VI Programa de Promoción de la Cultura Científica y Tecnológica

CÁNCER

PEDRO GARCÍA BARRENO *

* Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, UniversidadComplutense. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. [email protected].

INTRODUCCIÓN

CÁNCER engloba una plétora de condicionesclínico-patológicas caracterizadas por una prolife-ración celular no programada e incontrolada que, porinvadir y destruir los tejidos circundantes y/o distantes(metástasis), llega a comprometer la vida del paciente.La conquista del cáncer sigue suponiendo un gran retoa los avances de la ciencia médica. La denominada“guerra contra el cáncer” fue declarada en enero de

1971, durante el mandato, en EE. UU., del PresidenteRichard M Nixon (FIGURA 1). Han pasado 35 años y lavictoria no se vislumbra, aún, próxima. Ello se debe,en parte, a que las terapias orientadas especialmentecontra la enfermedad, los marcadores tumoralesespecíficos de cada una de sus variedades en estadiosprecoces y la medicina genómica que ha de com-prender los mecanismos básicos de la enfermedad,están, hoy, todavía a medio camino entre la teoría y suaplicación práctica. Las células cancerosas están muy

Figura 1. La guerra contra el Cáncer. Richard M Nixon, presidente de los EE UU, 1969-1974.

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poco controladas por la medicina moderna, especial-mente cuando el cáncer se compara con otras de lasdenominadas enfermedades “mayores”. La tasa demortalidad por cáncer, ajustada a la edad, es práctica-mente idéntica a la de hace 50 años; frente a ello, lastasas de mortalidad para enfermedades cardiaca, car-diovascular o infecciosas, han descendido cerca de dostercios.

Diferentes tipos de cáncer. Se denomina tumor—hinchazón— a una masa celular formada por uncrecimiento descontrolado y progresivo (neoplasia).Tumor benigno es aquel que crece desplazando a lascélulas vecinas, con las que mantiene una frontera oborde nítido. Los tumores benignos ni invaden nimetastatizan, sólo crecen localmente. Tumor malignoes aquel formado por células con potencial invasor;

ello destruyendo e invadiendo el tejido circundantedurante su expansión, y siendo también capaces deimplantarse en lugares lejanos a su origen. Tal colo-nización a distancia da lugar a una masa tumoral, conlas características del tumor primitivo, que sedenomina metástasis, y no neoplasia del lugarinvadido. Los tumores malignos se conocen en con-junto, vulgarmente, cómo cáncer (FIGURAS 2 Y 3).

De acuerdo con su origen celular, los tumoresmalignos de clasifican en cuatro grandes grupos.Carcinoma: el más común entre los diferentes tipos decáncer; se origina a partir de células epiteliales, siendolos más frecuentes los de colon, pulmón, mama ypróstata. Sarcoma: se forma a partir de células de tipoconectivo, tal como músculo, cartílago, hueso o tejidoadiposo. Linfoma: neoplasia originada a partir del

Figura 2. Tipos de tumores o neoplasias: benignos y malignos o cáncer. Modificada de: http://www.cancer.gov/cancertopics/unders-andingcancer/espanol/cancer/.

sistema linfático (ganglios linfáticos, timo o bazo).Leucemias: presencia de formas inmaduras correspon-dientes a las diferentes clases de células circulantes enla sangre por una alteración de la hematopoyesis(leucemia mieloide o de estirpe polimorfonuclear;leucemia linfoide o de estirpe linfocítica B o T).

A efectos de distinguir los diferentes tipos de carci-nomas, sarcomas, linfomas y leucemias, se utilizandiversos prefijos a efectos de etiquetar el tejido uórgano afectado. Por ejemplo, “osteo” significa hueso,por lo que una neoplasia originada en el hueso sedenomina osteosarcoma; de igual modo miosarcoma,condrosarcoma, liposarcoma, o angiosarcoma.Similarmente, el prefijo “adeno” significa glándula,por lo que un cáncer originado en una de ellas sedenomina adenocarcinoma, sea de mama, colon,pulmón o próstata. En ocasiones se utiliza el sufijo–oma, una terminación que significa tumor o neoplasiade la parte indicada por el prefijo; así, melanoma(tumor de células melanocíticas o melanocitos),osteoma (tumor óseo), mioma (tumor muscular), etc.

Historia natural de la enfermedad. Los tumoresbenignos pueden comprometer el funcionamientonormal del organismo si en su crecimiento expansivobloquean estructuras vitales o comprometen unespacio común. Sirvan de ejemplo, en el primer caso,un adenoma benigno de la vía biliar; su bloqueo inter-ferirá con la función excretora biliar hepática que, sino se proceder a solventar la obstrucción provocada,

conducirá a un fracaso de la glándula o a una cirrosisde ella. Por otra parte, un meningioma —tumorbenigno originado a partir de las envolturas cere-brales— podrá conducir a la muerte del paciente alcolapsar estructuras nerviosas durante su crecimiento;ello por competir por un volumen determinado y rígido(cráneo).

El cáncer mata por invasión, local o a distancia, quedestruye células parenquimatosas y, también, por com-petencia por el espacio. Los cánceres se caracterizan,además, por presentar una tasa metabólica muyelevada, que consume recursos energéticos generales;amén de que algunos de los productos que secretan lascélulas transformadas provocan anorexia, que agravael cuadro metabólico señalado. La caquexia es carac-terística de los cánceres avanzados.

LA “MARCA” CÁNCER

Una publicación, muy citada, aparecida en el año2000, señalaba seis características que definían, paralos autores, la “firma” de las células cancerosas —el“sello” cáncer—, cualquiera que fuera su origen o ca-racterísticas. La firma cáncer está determinada por:autocapacidad de crecimiento, insensibilidad a lasseñales exocelulares de control de crecimiento,evasión apoptótica, potencial replicativo ilimitado,capacidad angiogénica y capacidad de invasión y demetástasis. Este año, un investigador ha lanzado uneslogan provocador: “Estoy trabajando en el séptimoelemento; la bioenergética de la célula cancerosa”. Lascélulas normales cubren sus necesidades energéticasmediante respiración: consumen glucosa y oxígenopara fabricar moléculas energéticas (ATP). Las célulascancerosas las fabrican en el proceso de glicolisis:degradación anaeróbica de glucosa para producir ATP;este incremento glicolítico, aún en presencia deoxígeno, se denomina efecto Warburg. Otto Warburgdescribió el fenómeno hace 80 años y pensó que la gli-colisis anaeróbica era una propiedad universal delcáncer. Warburg ganó un Premio Nobel en 1931 por sutrabajo sobre la respiración, pero su teoría bioe-nergética del cáncer se desacreditó progresivamente.Ante el fracaso relativo del dogma genético-molecularimperante, se ha retomado la teoría glicolítica; por otrolado, se ha revelado que p53, uno de los genes—supresor de tumores— más frecuentemente mutado

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Figura 3. Características de los cánceres. Modificada de:http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/espanol/cancer/.

en todos los tipos de cáncer puede disparar el efectoWarburg, lo que apunta a una convergencia de losmodelos génico y energético del cáncer.

La revisión del comportamiento energético delcáncer comenzó a mediados de la década de los años1990, cuando de demostró que la imagen obtenidamediante tomografía por emisión de positrones (PET)podía detectar y mapear numerosos cánceres. En laimagen PET, un análogo de glucosa inyectado se con-centra en la masa tumoral, que es más ávida de glucosaque las células normales. La imagen PET sugiere queel interruptor glicolítico opera antes que el interruptorangiogénico: el momento en el que los tumoresempiezan a construir sus propios vasos. Otro dato afavor del patrón gicolítico canceroso es que un factorinducible por hipoxia (HIF-1) activa las enzimas gli-colíticas y los factores angiogénicos. Dado que la gli-colisis es menos eficiente que la respiración paraproducir ATP (2 frente a 36 moléculas de ATP, pormolécula de glucosa) la tasa metabólica del fenotipocanceroso es muy superior al del normal. Aunque eldesplazamiento hacia glicolisis no causa cáncer, si pro-porciona a la célula cancerosa la ventaja de laautonomía metabólica (independencia del oxígeno)para desarrollar su gran potencial invasor y metas-tático.

Pérdida de control en el crecimiento tumoral. Enlos tejidos, la relación entre la producción y el creci-miento de células nuevas y la muerte de otras viejas semantiene en balance. El cáncer ocurre por undescontrol en el crecimiento normal de las células; ellopor autosuficiencia en las señales de crecimiento y/oinsensibilidad a las señales antiproliferativas, o por laincapacidad de las células “sobrantes” para suicidarseo de evadir la apoptosis. Por otro lado, el desbo-camiento del ciclo celular se acompaña, en el cáncer,de un potencial replicativo ilimitado. Además, esascélulas cancerosas tienen la capacidad de invadir eltejido circundante y metastatizar o colonizar lugareslejanos. En cualquier caso, para garantizar la super-vivencia de la masa celular en continuo crecimiento esnecesaria una angiogénesis mantenida que garantice elaporte de sustratos energéticos a las células.

Las células normales requieren señales de creci-miento mitogénicas para poder moverse desde unestado quiescente en otro proliferativamente activo.

Tales señales, extracelulares, son transmitidas alinterior celular mediante receptores transmembranaresque ligan clases diferentes de moléculas “señal”: fac-tores de crecimiento difusibles, componentes de lamatriz extracelular y moléculas de adhesión/inter-acción intercelulares. Ninguna célula normal puedeproliferar sin el estímulo de tales moléculas. Muchosde los oncogenes de los catálogos cancerogénicospueden remedar las señales normales de crecimientode una u otra manera. Las células cancerosas generanmuchas de sus propias señales de crecimiento que, encondiciones normales, son exógenas; de esta manera elcáncer reduce su dependencia de señales provenientesde su microambiente tisular normal. Esta liberación dela dependencia de señales extracelulares rompe unmecanismo homeostático de la máxima importanciaque opera normalmente para asegurar un compor-tamiento adecuado de los diferentes tipos celulares enun tejido dado.

La célula cancerosa puede operar tres estrategiaspara conseguir la autonomía proliferativa, que es elprimer hecho distintivo de la transformación neo-plásica. Puede reemplazar los factores de crecimientosolubles producidos por un tipo celular para estimulara otro —señal heterotípica—, por moléculas homó-nimas producidas por ella misma y que operanmediante un mecanismo autocrino. También puedehiper-expresar los receptores de factores de creci-miento, de tal manera que la célula responda exagera-damente a una señal exógena normal, o puedepresentar receptores estructuralmente anómalos—receptores truncados o bifuncioanles— cuya acti-vación es independiente de la interacción con suligando específico. En tercer lugar, la célula puede pre-sentar anomalías en algunos de los diferentes compo-nentes de la ruta de señales, aguas abajo del receptor,que activen dicha ruta promitótica sin necesidad de laparticipación de los componentes proximales de la vía.

Por otro lado, en un tejido normal operan múltiplesseñales antiproliferativas que mantienen la quiescenciacelular y la homeostasis tisular. Tales señales incluyenfactores solubles, inhibidores del crecimiento einhibidores embebidos en la matriz extracelular ysobre las superficies de las células vecinas. Esasseñales antiproliferativas, como sus contrapartidaspromitogénicas, son captadas mediante receptorestransmembranares de la superficie celular acoplados a


circuitos intracelulares de señales. Tales señalesinhibidoras tienen dos opciones: fuerzan a las células apermanecer en fase G0, del que pueden reemergercuando las señales exógenas lo permitan, o introducena la célula en fase post-mitótica. Las células can-cerosas pueden evadirse de cualquiera de esas dosopciones.

La capacidad de las poblaciones celulares can-cerosas para expandirse numéricamente está deter-minada no sólo por la tasa de proliferación celular sinotambién por la tasa de desgaste o pérdida celular. Lamuerte celular programada —apoptosis— es el prin-cipal mecanismo de desgaste celular, que la célula can-cerosa puede obviar mediante varias estrategias. Lamás común de ellas involucra al gen supresor detumores p53; la inactivación funcional de su producto,la proteína p53 –el sensor más eficaz para la detecciónde anomalías del ADN que, en caso de la imposi-bilidad de la reparación, activa la cascada apoptótica-es responsable del 50% de los cánceres humanos. P53también es responsable de la activación apoptóticapuesta en marcha por otras señales como la hipoxia ola hiper-expresión oncogénica. Una segunda estrategiadescansa en una vía accesoria de mitigación apoptóticaque opera en determinados tumores y que es activadapor factores extracelulares, como algunas citoquinas.En tercer lugar, se ha detectado en algunos cáncereshumanos un receptor señuelo para el ligando de Fas, loque aborta tal vía apoptótica al impedir, por compe-tencia, la interacción del ligando con su receptor ope-rativo.

Potencial replicativo ilimitado. Leonard Hayflickdemostró que las células en cultivo tienen un potencialreplicativo finito. Una vez que la población celular haprogresado un número determinado de duplicaciones,detiene su crecimiento; un proceso denominado senes-cencia. La senescencia de fibroblastos humanos encultivo puede salvarse inhabilitando sus proteínassupresoras de tumores p53 y pRb, lo que capacita aesas células para seguir multiplicándose unas cuantasgeneraciones adicionales, hasta que ellas entran en unsegundo estado denominado crisis. El estado de crisisse caracteriza por muerte celular masiva, desorden ca-riotípico asociado con fusión termino-terminal de cro-mosomas, y la emergencia ocasional (1 en 107) de unavariante celular que ha adquirido la capacidad de mul-tiplicarse sin límite, un rasgo denominado inmortali-zación.

La mayor parte de los tumores que se propagan invitro se comportan como inmortales, lo que sugiereque su potencial replicativo ilimitado es un fenotipoadquirido in vivo, durante la progresión del tumor yque es esencial para el desarrollo de su crecimientoinvasor. Ello sugiere que, en algún momento del cursode la progresión tumoral multifásica, las células can-cerosas premalignas rompen la barrera de la mor-talidad y adquieren el potencial replicativo ilimitado.

Las sucesivas generaciones celulares pierden 50-100 pares de bases del ADN telomérico en losextremos de cada cromosoma durante cada cicloreplicativo. Tal acortamiento ha sido atribuido a laincapacidad de las ADN polimerasas para replicarcompletamente los extremos de los cromosomas. Laprogresiva erosión de los telómeros a través de suce-sivos ciclos de replicación provoca la pérdida de pro-tección del ADN cromosómico terminal. Los extremoscromosómicos desprotegidos participan en fusionescromosómicas término-terminales, que conducen aldesorden cariotípico citado asociado con el fenómenode crisis y, casi inevitablemente, la muerte de lascélulas afectadas. El mantenimiento de los telómeroses evidente en todos los tipos de células cancerosas, loque se consigue, en gran medida, mediante una sobre-expresión de la enzima telomerasa, que añade cortassecuencias nucleotídicas repetidas al ADN teloméricoterminal. El papel de la telomerasa en el fenómeno deinmortalización celular puede demostrarse directa-mente mediante la expresión ectópica de la enzima encélulas en cultivo.

Invasión y metástasis. El crecimiento invasor esun programa morfogenético complejo en el querespuestas proliferativas se integran en un conjunto deacontecimientos aparentemente independientes comomigración, proliferación, polarización o degradaciónde la matriz extracelular. En condiciones morfogénicasnormales, en el primer paso de la secuencia apuntada,una célula en una colonia o en un tejido es instruidapara deshacer las uniones intercelulares dependientesde cadherinas adquiriendo un fenotipo fibroblastoidemóvil, e iniciar el desanclaje del lugar primario deacreción. Esta compleja remodelación se acompaña deuna reorganización del citoesqueleto y una producciónexagerada de proteasas de la matriz que digieren loscomponentes de la lámina basal (integrinas) facili-tando el movimiento celular a través del medio circun-dante. Durante esta fase, las células invasoras deben


inducir una remodelación continua de los contactosadhesivos con la matriz extracelular, mediados porintegrinas, que proporcionan un soporte mecánico parala migración celular y previenen la inducción de apop-tosis. La despolarización celular y la invasión van de lamano del crecimiento celular, lo que permite quenuevas regiones del ambiente intersticial sean colo-nizadas. Por fin, tales células cesan en su afán multipli-cador, se repolarizan e inician su diferenciaciónterminal disponiéndose en estructuras tridimensionalesorganizadas. Junto a cadherinas e integrinas, el factorde crecimiento relacionado con plasminógeno, sema-forinas y plexinas son factores involucrados en lasdiferentes facetas del crecimiento invasor: prolife-ración, diferenciación, quimiotaxis y protección deapoptosis. La pérdida del balance entre estas diferentesseñales y sus respectivos receptores apuntala las basesdel fenómeno de transformación cancerosa.

Una vez que la célula se ha transformado, inicia eldesarrollo del fenotipo canceroso. La célula una vezdesanclada evita la muerte por anoikis o muerteinducida tras la pérdida de su ubicación espacial porpérdida de sus conexiones con la vecindad. Parainvadir el territorio vecino la célula debe facilitarseuna vía de escape, lo que consigue mediante la pro-ducción de enzimas capaces de destruir la matrizextracelular mediante la degradación de su entramadoproteico; enzimas denominadas proteasas. Se deno-mina degradoma al conjunto de proteasas expresadopor una célula, tejido u organismo en un momentodeterminado, sus factores de regulación y sus corres-pondientes sustratos. El posible control farmacológicodel degradoma ofrece nuevas posibilidades terapéu-ticas.

Respecto a la localización de las metástasis, doshipótesis se han disputado la explicación de las basesde dicho proceso. En 1889, Stephen Paget propuso lahipótesis “seed y soil” (simiente y terreno de cultivo)para explicar la localización no aleatoria de aquellas.Las metástasis se localizarían de acuerdo a la interac-ción entre la célula cancerosa y su microambiente.Años más tarde, en 1929, James Swing propuso que ladiseminación metastásica ocurriría por factores pura-mente mecánicos; ello es, condicionada aquella por laestructura de las redes vasculares por la que discurrenlas células cancerosas. Aunque ambas hipótesispueden cumplirse, diversos estudios indican que lalocalización metastásica es determinista. En principio

se pensó que las metástasis son el resultado de que unpequeño número de células cancerosas primariasadquieren ciertos cambios génicos que las permitenalcanzar órganos distantes don que colonizan. En laactualidad se acepta que las metástasis pueden estarcondicionadas por determinadas mutaciones oncogé-nicas que existen, desde un principio, en la mayoría delas células del tumor primario. Diversos estudiosexperimentales confirman esta hipótesis; las célulascancerosas primarias muestran una firma o marcametastásica que especifica, desde un principio, lalocalización de las futuras metástasis.

Junto a la idea general de metástasis —“masa”celular— existen tres grados de ellas menos comunes:micrometástasis, células durmientes y genometástasis.La primera está formada por unas pocas células y sóloes detectable en biopsias del denominado ganglio cen-tinelas o mediante PET. La célula durmiente repre-senta un estado de latencia, solo detectable medianteimagen molecular, hoy únicamente experimental. Ladetección, en diagnóstico prenatal, de ADN fetal en elplasma materno ha proporcionado una fuente noinvasiva de material genético para su análisis que haencontrado nuevas aplicaciones en el campo deltrasplante de órganos, monitoriación post-traumática einfecciones. La genometástasis es una hipótesis queadmite la posibilidad de que determinadas metástasissean la consecuencia de la contaminación celularnormal con ADN perteneciente a las células can-cerosas primitivas; ello mediante un mecanismosimilar al de la infección por virus no citopáticos.

Angiogénesis. Es el proceso fisiológico que con-siste en la formación de vasos sanguíneos y linfáticosnuevos, a partir de los vasos preexistentes. La angiogé-nesis es un fenómeno normal durante el desarrolloembrionario, el crecimiento, el ciclo menstrual y en lacicatrización de las heridas. En el adulto, la red vas-cular es quiescente y la angiogénesis es puesta enmarcha solo local y transitoriamente. Bajo ciertas cir-cunstancias patológicas el balance entre los controlesinhibidores locales y los inductores angiogénicos sedesbarata y la neoformación capilar escapa al control.Este tipo de angiogénesis subyace en enfermedadescomo la artritis reumatoide, la psoriasis o la retinopatíadiabética. La transición desde la vascularización dur-miente a la vasculogénesis activa no está totalmentecomprendida, aunque la situación mejor estudiada esaquella disparada cuando la hipoxia, en los confines de


una masa tumoral, induce la expresión de genes queresponden a la hipoxia —factor induicible por hipoxia,HIF—, cuyo producto activa, a su vez, factores pro-angiogénicos como el factor de crecimiento endotelialvascular o el de crecimiento placentario, que estimulanespecíficamente el crecimiento de células endotelialesvasculares; células que de manera autocrina producenotros muchos factores estimulantes angiogénicosinespecíficos como los factores de crecimiento fibro-blástico, de crecimiento transformante o de creci-miento de células endoteliales derivado de plaquetas,que también conducen el fenotipo invasor. Además, lascélulas cancerosas y las endoteliales vasculares ex-cretan enzimas proteolíticas, como metaloproteasas dela matriz y serina protesas (por ej, activador del plas-minógeno tisular), que rompen la matriz extracelular.Inhibidores angiogénicos emergen como potenciales ypotentes adyuvantes a las oncoterapias tradicionales,aunque las rutas para la intervención terapéutica másefectiva permanecen inciertas (FIGURA 4).

DETECCIÓN Y DIAGNÓSTICO DELCÁNCER

La detección precoz del cáncer es, en el orden deprioridades clínicas, la primera. El porvenir del

paciente depende, en gran medida, de ella. La mayoríade los enfermos acuden al médico ante la presencia dealgún síntoma o signo; por ej., nódulo mamario,metrorragia. Sin embargo, es importante saber que,también en numerosos casos, la convivencia con untumor, completamente asintomático, puede ocurrirdurante años. Ello justifica el empeño de los sistemasde salud de concienciar a la población para someterse aexámenes rutinarios; ello para garantizar la detecciónprecoz de los cánceres más frecuentes y en las pobla-ciones de riesgo1.

Síndromes paraneoplásicos. En ocasiones, elcáncer debuta con una serie de síntomas o de signosque, en principio, nada tienen que ver con esapatología. Los síndromes paraneoplásicos son con-juntos de síntomas y signos producidos a distancia porlas neoplasias o sus metástasis y que no son depen-dientes de la invasión, obstrucción o compresióndirecta por parte del tumor primario o sus metástasis.Su prevalencia se establece entre el 7-15 % de todoslos tumores, y pueden preceder a las manifestacionespropias de la neoplasia o concurrir simultáneamentecon ellas. Se han descrito cuatro mecanismosetiopatogénicos básicos: producción de diferentestipos de sustancias por el tumor (ej., hormonas, cito-quinas o factores de crecimiento); mecanismo inmuni-


Figura 4. Angiogénesis: cadenas de acontecimientos.

1 Documentos sobre el cáncer (información en español). ¿Por donde empezar?: Entendiendo el cáncer. En: http://www.cancer.gov/cancer-topics/understandingcancer/espanol/cancer (National Cancer Institute. U S National Institutes of Health).

tario (formación de inmunoglobulinas o inmunocom-plejos por antígenos compartidos por el tejido tumoraly por el órgano afectado por el síndrome); producciónde un receptor ectópico o de hormonas inactivas, pro-ducidas por el tumor que compiten con los elementosnormales, y liberación de productos normalmente nocirculantes, que originan reacciones antigénicas u otrasmanifestaciones tóxicas. Por su fisiopatología, puedenagruparse en síndromes paraneoplásicos neurológicos(ej., síndrome miasteniforme, neuropatía sensorialsubaguda o encefalitis límbica); endocrinos (ej.,secreción inadecuada de hormona antidiurética, pro-ducción ectópica de ACTH o hipercalcemia), y otros(ej., anorexia-caquexia, fiebre, síndromes hema-tológicos y dermatológicos).

Pruebas de diagnóstico precoz. Una técnica dedetección conocida como prueba de Papanicolaoupermite la detección temprana del cáncer cervical(cáncer del cuello del útero o cérvix). En este procedi-miento, un médico utiliza un cepillo pequeño o un ras-pador hecho de madera para remover una muestra decélulas del cérvix y de la parte superior de la vagina.Después, las células son colocadas en un portaobjetosy enviadas a un laboratorio para su estudiomicroscópico para detectar posibles anormalidadescelulares. Desde la década de 1930, la detección tem-prana por medio del uso de la prueba de Papanicolaouha ayudado a disminuir los índices de muerte a causadel cáncer cervical en más de un 75 por ciento. Puedeser necesaria una prueba adicional si se llegan aencontrar anormalidades citológicas. Actualmente hayuna docena de diferentes tipos de alto riesgo de papilo-mavirus humanos (HPV, por sus iniciales en inglés)reconocidos como la causa principal del cáncer cer-vical. La Administración de Alimentos y Fármacos(FDA, siglas inglesas) de los EE. UU. ha aprobado unaprueba de HPV que puede identificar su presencia enuna muestra de tejido. Esta prueba puede detectar losvirus aún antes de que haya algún cambio visible con-clusivo en las células cervicales.

La prueba más fiable en la detección precoz decáncer de mama es la obtención de una imagen de laestructura de la glándula por diversas técnicas: radio,eco o termográficas. El examen por técnicas radiográ-ficas (mamografía) de grandes poblaciones es lametodología más utilizada; ello en mujeres post-menopáusicas o en grupos de riesgo. La imagen

mamográfica sospechosa debe acompañarse de unabiopsia, que confirmará o no la sospecha.

La misma FDA ha aprobado la prueba de antígenoprostático específico o prueba de PSA (por sus siglasen inglés), junto con un examen rectal digital (pal-pación manual de la próstata a través del recto) paraayudar a detectar el cáncer de la próstata en loshombres mayores de 50 años de edad. Sin embargo, unnúmero significativo de hombres con una prueba dePSA elevada no presentan cáncer; sólo entre 25 a 30por ciento de los hombres que se realizan una biopsiadebido a niveles de PSA elevados presentan cáncer dela próstata, por lo que los investigadores están colabo-rando arduamente para encontrar nuevos biomar-cadores más eficaces.

Un procedimiento conocido como la prueba desangre oculta en heces detecta cantidades invisibles desangre en las heces, que es una señal, bastantefidedigna, de diversos trastornos, incluyendo el cáncerde colon. La prueba no es dolorosa y se puede hacer encasa o en un consultorio médico junto con un examenrectal. Utilizando un aplicador se unta una muestra deheces en una tarjeta químicamente tratada, que exami-nada en un laboratorio confirmará o no la presencia desangre. Si la prueba es positiva, deben realizarsepruebas complementarias, en especial una colono-copia, técnica que visualiza, mediante un dispositivoóptico, la luz de la totalidad del intestino grueso, desdeel ciego hasta la ampolla rectal.

Pruebas diagnósticas. Las pruebas indicadas evi-dencian la sospecha de un tumor. El diagnóstico decerteza exige otra serie de pruebas que, en términosgenerales pueden agruparse en técnicas de imagen ybiopsias. Las nuevas modalidades de las primeras son,la mayor parte de las veces, concluyentes. Tomografíaspor rayos X (TAC), por resonancia magnética nuclear(RM) o mediante emisión de positrones (PET), propor-cionan la suficiente información para llegar a un diag-nóstico de malignidad y conocer la extensión de laenfermedad.

Biopsia. El diagnóstico anatomopatológico —cer-tificación del tipo de tumor mediante estudiomicroscópico— de la masa o parte de ella, sospechosa,concluye la cadena diagnóstica del tumor primitivo yde sus metástasis. En el caso de las leucemias, una


muestra de sangre sirve para el mismo propósito. Esteexamen microscópico le indicará al médico si existe enrealidad un tumor, y si lo está, si es maligno (cáncer) obenigno. Además, se pueden utilizar biochips paradeterminar que genes están alterados en un deter-minado tumor, y pueden analizarse perfiles pro-teómicos para determinar las proteínas involucradas enel mismo. De igual modo, el estudio mediante cito-metría de flujo puede distinguir las diferentes pobla-ciones celulares que conforman el tumor. Toda estainformación ayudará a realizar un diagnóstico máspreciso y a establecer la planificación y estrategia detratamiento más adecuada al tumor (FIGURA 5).

Histopatología. Bajo el microscopio, el tejido can-ceroso se caracteriza por su apariencia distintiva. Entre

las características que el médico busca están: célulasde forma irregular, división celular excesiva, variaciónen el tamaño y la forma nuclear, variación en eltamaño y la forma de la célula, pérdida de las carac-terísticas especializadas de la célula, pérdida de laorganización normal del tejido y un límite externo maldefinido del tumor.

En lugar de detectar un tumor benigno o maligno,el examen microscópico de la muestra de la biopsia aveces encuentra una condición conocida como "hiper-plasia". La hiperplasia se refiere al aumento de tamañode un tejido, que ocurre por la excesiva tasa de divisiónde células; ello conduce a un mayor número de célulasde lo normal. Sin embargo, la estructura celular y ladisposición ordenada de las células dentro del tejido,


Figura 5. Diagnóstico histopatológico de los tumores. Modificada de: http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/espanol/cancer/.

permanecen normales. El proceso de hiperplasia espotencialmente reversible. La hiperplasia puede seruna reacción normal del tejido a un estímulo irritante.Un ejemplo de hiperplasia es un callo que se forma enla mano cuando, por primera vez, se accede al apren-dizaje de utiliza una raqueta de tenis o un palo de golf.

Además de la hiperplasia, el examen microscópicode la muestra de la biopsia puede detectar otro tipo decondición no cancerosa llamada "displasia". La dis-plasia es un tipo anormal de proliferación excesiva decélulas, caracterizada por la pérdida de la disposicióncelular del tejido normal y de la morfología celular.Estas células, con frecuencia, regresan a su estadonormal; sin embargo, en ocasiones se convierten, gra-dualmente, en malignas. Las áreas con displasia debenser controladas estrechamente debido a su potencialpara convertirse en malignas. En algunas ocasiones lasdisplasias requieren tratamiento.

Los casos más graves de displasia suelen conocersecomo "carcinoma in situ". En latín, el término "in situ"significa "en su lugar". Carcinoma in situ se refiere aun crecimiento descontrolado de células que per-manece en su sitio original. Sin embargo, el carcinomain situ puede convertirse en invasor, malignometastásico, y, por lo tanto, debe ser extirpado.

Estadiaje. El examen microscópico tambiénprovee información respecto a la conducta probabledel tumor y su respuesta al tratamiento. Los cáncerescon células con mayor apariencia anormal y nume-rosas células con capacidad para dividirse, tienen latendencia a crecer más rápidamente, diseminarse aotros órganos más frecuentemente y ser menos sen-sibles a la terapia, en comparación con otros cáncerescuyas células son de apariencia más normal.Basándose en estas diferencias en la aparienciamicroscópica, los médicos asignan un "grado"numérico a la mayoría de los cánceres. En este sistemade clasificación, un bajo grado (grado I ó II) se refierea los cánceres con pocas anormalidades celulares adiferencia de aquéllos más abigarrados (grado III óIV).

Una vez diagnosticado un cáncer, deben formularselas tres siguientes preguntas para determinar en queetapa de evolución se encuentra la enfermedad: 1º.Tamaño del tumor y grado de invasión de los tejidos

vecinos. 2º. Extensión de la enfermedad a los ganglioslinfáticos regionales; y 3º. Diseminación del cáncer azonas distantes (metástasis). Las respuestas asignan unestadio —inicial o avanzado— a la enfermedad.

A QUÉ SE DEBE EL CÁNCER

El cáncer se percibe, en ocasiones, como una enfer-medad que ataca sin razón alguna. Aunque los cientí-ficos aún no conocen todas las razones de ello, muchasde las causas del cáncer ya han sido identificadas.Además de los factores intrínsicos, tales como laherencia, dieta y hormonas, los estudios científicosseñalan la existencia de factores extrínsecos clave quecontribuyen al desarrollo del cáncer: sustanciasquímicas o xenobióticos (ej., fumar: productos de lacombustión del tabaco y del papel envolvente), laradiación (ionizante —rayos X— y no ionizante—radiación solar—) y virus o bacterias.

Epidemiología. Una de las estrategias para identi-ficar las diversas causas del cáncer es por medio de losestudios de poblaciones y sus comportamientos, quecomparan los índices de cáncer entre diversos gruposde personas expuestos a diferentes factores o queexhiben diferentes comportamientos. Un interesantehallazgo, resultado de esos estudios, demostró que loscánceres ocurren con diferente frecuencia en distintossitios del mundo. Por ejemplo, el cáncer de estómagoes especialmente frecuente en Japón, el cáncer decolon es prominente en los Estados Unidos y el cáncerde la piel es común en Australia. ¿Cuál es la razón deestos altos índices de tipos específicos de cánceres enciertos países? (FIGURA 6).

En teoría, las diferencias en la herencia o en los fac-tores de riesgo ambientales pueden ser las responsa-bles de los índices de cáncer diferentes observados enlos distintos países. Los estudios de personas que sehan mudado de un país a otro sugieren que laexposición a los factores de riesgo del cáncer varíasegún el sitio geográfico. Por ejemplo, en Japón, elíndice de cáncer de colon es más bajo y el índice decáncer de estómago es más alto que en los EstadosUnidos. Pero se ha encontrado que esta diferenciadesaparece gradualmente en las familias japonesas quese han mudado a los Estados Unidos. Ello sugiere queel riesgo de desarrollar los dos tipos de cáncer no se


determina principalmente por la herencia. El cambioen el riesgo de desarrollar cáncer en las familiasjaponesas puede implicar factores culturales, de laconducta o ambientales prominentes en un sitio y noen el otro.

Factores ambientales: xenobióticos, radiaciones,virus, bacterias. Entre los diversos factores quepueden causar el cáncer, fumar tabaco es uno de los demayor peligro para la salud pública. El humo de ciga-rrillo contiene más de dos docenas de substancias

químicas diferentes capaces de causar el cáncer. Fumarcigarrillos es la causa principal de desarrollar cáncerde pulmón, e igualmente, contribuye a muchos otrostipos de cáncer, incluyendo cáncer de la boca, laringe,esófago, estómago, páncreas, riñón y vejiga. Datosrecientes indican que fumar cigarrillos es responsablede, por lo menos, una de cada tres muertes debidas alcáncer, haciéndolo la principal causa individual demuerte por cáncer.

La exposición prolongada o repetida a ciertos tiposde radiación puede causar cáncer. El cáncer causadopor los rayos ultravioleta es el tumor más común en laspersonas que pasan muchas horas bajo el sol intenso.La radiación ultravioleta de los rayos solares es un tipode radiación de baja potencia. Los modos efectivospara protegerse contra este tipo de radiación y prevenirasí el cáncer de la piel son evitar la exposición fuerte ydirecta al sol y usar ropa protectora. Las lociones pro-tectoras contra el sol reducen el riesgo de desarrollaralgunas formas del cáncer de la piel. También se handetectado índices incrementados de cáncer en las per-sonas expuestas a las formas de radiación de altapotencia tales como rayos X o radiación emitida porátomos no estables conocidos como radioisótopos.Debido a que esta forma de radiación es más fuerte quela radiación ultravioleta, puede penetrar a través de laropa y la piel, hasta el interior del cuerpo. Por ellotanto, la radiación de alta potencia puede causarcánceres en los tejidos internos del cuerpo. Algunosejemplos incluyen el cáncer causado por la lluviaradioactiva nuclear, el resultado de explosionesatómicas y los cánceres causados por la exposiciónexcesiva a las substancias químicas radioactivas.

Las substancias químicas y la radiación que soncapaces de activar el desarrollo del cáncer se llaman"carcinógenos". Los carcinógenos actúan por medio deun proceso multifacético que inicia una serie dealteraciones genéticas ("mutaciones") y que estimulala proliferación de células. Normalmente se requiereun periodo prolongado de tiempo para lograr talefecto. Puede haber una demora de varias décadasentre la exposición a un carcinógeno y el inicio delcáncer. Por ejemplo, la exposición a los carcinógenosinhalados durante el fumado de cigarrillos no setraduce en el desarrollo de cáncer hasta 20 ó 30 añosdespués. Este periodo entre la exposición y el inicio dela enfermedad es el tiempo de demora.


Figura 6. Epidemiología del cáncer. Modificada de:http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/espanol/cancer/.

Además de las substancias químicas y la radiación,unos cuantos virus también pueden provocar el desa-rrollo de cáncer. En general, los virus son agentesinfecciosos que no pueden reproducirse por sí solos,sino que penetran dentro de las células vivas y causanque la célula infectada produzca más copias del virus.Al igual que las células, los virus almacenan susinstrucciones genéticas en macromoléculas llamadasácidos nucleicos. En el caso de los virus del cáncer,algo de la información genética viral transportada enestos ácidos nucleicos se inserta dentro de los cromo-somas de la célula infectada y esto causa que la célulase convierta en maligna.

En realidad, sólo unos cuantos virus que infectan alas células humanas causan el cáncer. Incluidos en estacategoría están los virus implicados en el cáncer delcuello del útero, cáncer de hígado y ciertos linfomas,leucemias y sarcomas. La susceptibilidad a estoscánceres puede algunas veces transmitirse de persona apersona a través de un virus infectante, aunque taleseventos son responsables únicamente de una pequeñafracción de los cánceres humanos. Por ejemplo, elriesgo de desarrollar cáncer del cuello del úteroaumenta en las mujeres con múltiples parejas sexualesy es especialmente alto en las mujeres que se casan conhombres cuyas esposas anteriores hayan tenido estaenfermedad. La transmisión del virus del papilomahumano durante las relaciones sexuales parece estarinvolucrada.

Las personas que desarrollan sida tras infectarsecon el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)están en alto riesgo de desarrollar un tipo específico decáncer conocido como sarcoma de Kaposi. El sarcomade Kaposi es un tumor maligno de los vasos san-guíneos ubicados en la piel. Este tipo de cáncer no escausado directamente por la infección del VIH. En sulugar, el VIH causa una deficiencia inmunológica quehace que estas personas sean más susceptibles a lasinfecciones virales. La infección por un virus conocidocomo HVSK (herpes virus asociado con sarcoma deKaposi) parece estimular el desarrollo del sarcoma deKaposi.

Los virus no son los únicos agentes infecciosos quehan sido implicados en el cáncer humano. La bacteriaHelicobacter pylori puede causar úlcera crónica en elestómago, una condición que también ha sido rela-cionada con el desarrollo del cáncer de estómago. Las

personas infectadas con H. pylori tienen un riesgoincrementado de desarrollar cáncer de estómago.

Factores endógenos: herencia, envejecimiento.El cáncer no se considera una enfermedad que sehereda; ello debido a que la mayoría de los casos decáncer, quizá el 80 a 90 por ciento, ocurre en personassin historia familiar de la enfermedad. Sin embargo, laprobabilidad de que una persona desarrolle cáncerpuede ser influida por la herencia de ciertos tipos dealteraciones genéticas. Estas alteraciones tienden aaumentar la susceptibilidad del individuo para desarro-llar cáncer en el futuro. Por ejemplo, se piensa queaproximadamente un 5 por ciento de los cánceres demama se deben a la herencia de una(s) forma(s) par-ticular(es) de un "gen de susceptibilidad al cáncer demama".

Las mutaciones heredadas pueden influir en elriesgo de una persona para desarrollar muchos tipos decáncer, además del cáncer de mama. Por ejemplo, seha descrito que ciertas mutaciones específicas here-dadas aumentan el riesgo de una persona para desa-rrollar cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer óseo,cáncer de la piel y otras formas específicas de cáncer.Pero se piensa que estas condiciones hereditarias estáninvolucradas en sólo un 10 por ciento ó menos, detodos los casos de cáncer.

Las pruebas de laboratorio pueden determinar siuna persona porta alguna de las alteraciones genéticasque pueden incrementar el riesgo de desarrollar ciertoscánceres. Por ejemplo, las mujeres que heredan ciertostipos de un gen conocido como BRCA1 ó BRCA2tienen un riesgo elevado de desarrollar cáncer demama. En mujeres con una historia familiar de cáncerde mama, la investigación de la presencia de talesgenes en su genoma —análisis del ADN de sus leu-cocitos circulantes— puede ayudar a superar incer-tidumbres sobre su riesgo en el futuro. Sin embargo, lainformación obtenida de las pruebas genéticas es com-pleja y difícil de interpretar. La decisión de sometersea estas pruebas genéticas deberá por lo tanto ser per-sonal, voluntaria y se debe tomar únicamente en con-junto con el consejo genético apropiado.

Debido a que, generalmente, deben producirse uncierto número —siempre muy elevado— de muta-ciones para que el cáncer ocurra, la probabilidad dedesarrollar cáncer aumenta con el envejecimiento de la


persona; ello debido a que ha estado disponible untiempo mayor para que las mutaciones se acumulen2.Por ejemplo, una persona de 75 años de edad tiene unaprobabilidad cien veces mayor de desarrollar cáncer decolon que una persona de 25 años. Debido a que laspersonas hoy en día viven un tiempo más prolongadoque hace 50 ó 100 años, ellas tienen más tiempo deexposición a los factores que pueden iniciar loscambios genéticos relacionados con el cáncer (FIGURA7).

BASES GENÉTICAS DEL CÁNCER

Uno de los principales avances conceptuales quecondicionan la transformación actual de la oncología

clínica es el reconocimiento de que el cáncer es, antetodo, una enfermedad con base eminentemente génica.Las células cancerosas encierran una colección abun-dante de alteraciones génicas que incluyen relocaliza-ciones cromosómicas, mutaciones puntuales yamplificaciones. Todas estas anomalías que seobservan en un porcentaje significativo de pacientescon un determinado tipo de tumor, están involucradasen la causa de la enfermedad y posibilitan la entradapuntual en vías moleculares que regulan el crecimientode las células cancerosas, su supervivencia y supotencial metastático. Cuando el crecimiento y/osupervivencia de las células tumorales es dependientede tales vías reguladores, se dice que se ha establecidoun fenómeno de “adición oncogénica”. Fenómeno quepermite desarrollar estrategias farmacológicas queexploten esta vulnerabilidad. Además, las alteracionesgénicas pueden utilizarse como biomarcadores dedetección tumoral precoz y para predecir el curso de laenfermedad y la respuesta a tratamientos específicos.

Las substancias químicas (por ejemplo, las queprovienen del fumar), la radiación, los virus y laherencia contribuyen, todos ellos, al desarrollo delcáncer activando cambios en los genes de una célula.Las substancias químicas y la radiación actúandañando los genes, los virus introducen sus propiosgenes dentro de las células y la herencia transmitealteraciones en los genes que hacen que la persona seamás susceptible al cáncer. Los genes son instruccionesheredadas que residen dentro de los cromosomas deuna persona. Cada gen le instruye a una célula cómoconstruir un producto específico, en la mayoría de loscasos, un tipo determinado de proteína. Los genes sealteran o "mutan" de varias formas como parte delmecanismo mediante el cual surge el cáncer.

Los genes residen dentro de los cromosomas,grandes construcciones de ADN y proteínas. El ADNes una macromolécula compuesta por dos cadenasenrolladas alrededor de sí mismas para formar una"doble hélice". Cada cadena está formada por millonesde bloques químicos de construcción llamados"bases". El ADN contiene cuatro bases diferentes:adenina, tiamina, citosina y guanina (abreviadas A, T,G y C), que se disponen secuencialmente. El orden


Figura 7. Factores endógenos en el cáncer. Modificada de:http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/espanol/cancer/.

2 Ver: García Barreno P (2000) Las tecnologías de la imagen en Medicina (I Programa de Promoción de la Cultura Científica y Tecnológica).En: Horizontes Culturales. Las fronteras de la Ciencia, I. Madrid, Espasa / Real Academia de Ciencias. Pp 81-102.

secuencial de las bases en cualquier gen determina elmensaje que el gen contiene; ello de igual manera quelas letras del alfabeto se pueden combinar de distintasmaneras para formar diferentes palabras y oraciones3.

Mutaciones. Los genes pueden mutar (transfor-marse) de diferentes formas. La forma más sencilla demutación implica un cambio en una base individual alo largo de la secuencia de bases de un gen en par-ticular; algo muy parecido a un error tipográfico enuna palabra que ha sido mal escrita. En otros casos, sepueden agregar o eliminar una o más bases. Y algunasveces, grandes segmentos de una molécula de ADN serepiten, se eliminan o se traslocan accidentalmente(FIGURA 8).

Genes involucrados en el cáncer: oncogenes,genes supresores de tumores, maquinaria repara-dora de ADN. Los “oncogenes” son genes cuya pre-sencia en cierta forma, su hiperactividad o ambas,pueden estimular el desarrollo del cáncer; ello, dandoinstrucciones a las células para que produzcan pro-teínas que estimulen la división y el crecimiento exce-sivos de células. Los oncogenes están relacionados conlos genes normales llamados protooncogenes, que co-difican los componentes del mecanismo de control de

crecimiento normal de la célula. Algunos de estoscomponentes son factores de crecimiento, receptores,moléculas “señal” y factores de transcripción. Porejemplo, los factores de crecimiento se unen a recep-tores en la superficie de la célula; ello dispara unacadena de señales —secuencia de activación de dife-rentes proteínas (proteína quinasas) que, su vez,activan a proteínas especiales conocidas como factoresde transcripción dentro del núcleo de la célula. Losfactores de transcripción activados "ponen en marcha"a los genes requeridos para el crecimiento y la prolife-ración celular.

Los oncogenes resultan de la mutación de pro-tooncogenes. Los oncogenes se asemejan a los pro-tooncogenos en el sentido que codifican la producciónde proteínas involucradas en el control del creci-miento. Sin embargo, los oncogenes codifican ver-siones alteradas (o cantidades excesivas) de estasproteínas de control del crecimiento, alterando de estamanera el mecanismo de señalamiento del crecimientode las células. Al producir versiones o cantidades anor-males de proteínas de control del crecimiento celular,los oncogenes hacen que el mecanismo de señalizacióndel crecimiento de la célula se vuelva hiperactivo eincontrolado. Ello a modo del pedal acelerador de unautomóvil. La presencia de un oncogen es como pisarel acelerador, lo que provoca que las células crezcan yse dividan continuamente. Una célula cancerosa puedecontener uno o más oncogenes, lo cual significa queuno o más componentes en este mecanismo seránanormales.

Un segundo grupo de genes implicados en el cáncerson los "genes supresores de tumor". Los genes supre-sores de tumor son genes normales cuya ausenciapuede conducir al cáncer. En otras palabras, si unacélula pierde un par de genes supresores de tumor o sison inactivados por mutación, su falta de fun-cionamiento puede permitir que el cáncer se desa-rrolle. Los individuos que heredan un riesgoincrementado de desarrollar cáncer frecuentementenacen con una copia defectuosa del gen supresor detumor. Debido a que los genes ocurren naturalmente enpares (uno heredado de cada uno de los progenitores),un defecto heredado en una copia no causará el cáncer


Figura 8. Las mutaciones transforman genes normales enpatológicos.

3 Ver: Franco Vera L (2003) Doble hélices, genes y cromosomas (IV Programa de Promoción de la Cultura Científica y Tecnológica). Rev RAcad Cienc Exact Fis Nat (Esp) 97 (2), 203-222.

debido a que la otra copia normal aún funciona. Pero sila segunda copia se somete a la mutación, la personaentonces puede desarrollar cáncer porque ya no existealguna copia del gen funcional. Los genes supresoresde tumor son una familia de genes normales queordenan a las células producir proteínas que restringenel crecimiento y la división celulares. Ya que los genessupresores de tumor codifican las proteínas que dis-minuyen el crecimiento y la división celulares, lapérdida de estas proteínas permite que la célula crezcay se divida de forma incontrolada. Los genes supre-sores de tumor actúan como los frenos de unautomóvil. La pérdida de la función del gen supresorde tumor es como tener frenos que no funcionanapropiadamente, permitiéndole a la célula, por lotanto, que se divida y crezca continuamente. Un gensupresor de tumor en particular codifica la proteínaconocida como "p53", involucrada en la inducción desuicidio celular (apoptosis). En células que han sufridodaño en su ADN, la proteína p53 actúa como un"freno" que detiene el crecimiento y la división de lascélulas; pero si no se puede reparar el daño, la proteínap53 induce suicidio celular, previniendo así el creci-miento descontrolado de las células genéticamentedañadas.

Los "genes reparadores de ADN" son la terceraclase de genes involucrados en el cáncer. Los genesreparadores de ADN codifican proteínas cuya funciónnormal es corregir errores inducidos o espontáneosque surgen cuando las células duplican su ADN (fase Sdel ciclo celular) antes de dividirse (fase M del ciclocelular). Las mutaciones en los genes reparadores deADN pueden conducir al fracaso en la reparación deADN; ello, a su vez, permite que mutaciones subse-cuentes se acumulen. Las personas que padecen de unacondición llamada xeroderma pigmentoso tienen undefecto heredado en un gen de reparación de ADN.Como resultado de ello, no pueden reparar efectiva-mente el daño del ADN que ocurre normalmentecuando las células de la piel se exponen a los rayos delsol y, por ello, estas personas presentan una incidenciaanormalmente alta de cáncer de la piel. Ciertas formasde cáncer de colon heredado también implicandefectos en la reparación del ADN.

Aunque los sospechosos principales de las muta-ciones relacionadas con el cáncer son los oncogenes,los genes supresores de tumor y los genes reparadoresde ADN, el cáncer involucra a más factores. Las muta-ciones también se observan en los genes que activan y


Figura 9. Las bases moleculares del cáncer de colon. Bert Vogelstein: 1990-1996. En:http://www.hhmi.org/research/investigators/vogelstein.html.

desactivan a los carcinógenos, y en los genes que go-biernan el ciclo celular, la senescencia celular (enve-jecimiento) o el suicidio celular (apoptosis). Por suparte, otras mutaciones permiten al cáncer invadir eltejido circundante y metastatizar.

La larga marcha hacia el fenotipo canceroso. Elcáncer puede empezar por la acumulación de muta-ciones que incluyen a oncogenes, genes supresores detumor y genes reparadores de ADN. Por ejemplo, elcáncer de colon puede iniciarse con un defecto en ungen supresor de tumor que permite la proliferacióncelular excesiva. Las células proliferadas tienden aadquirir mutaciones subsecuentes que incluyen agenes reparadores de ADN, otros genes supresores detumor y muchos otros genes relacionados con el creci-miento. Con el tiempo, el daño acumulado puede pro-ducir un tumor sumamente maligno, metastatizante.En otras palabras, la formación de una célula can-cerosa requiere que se suelten los frenos del creci-miento celular (genes supresores de tumor), a la mismavez que se activen los aceleradores para el crecimientocelular (oncogenes) (FIGURA 9).

Además de todos los cambios moleculares queocurren dentro de una célula cancerosa, el ambientealrededor del tumor también cambia dramáticamente.La célula cancerosa pierde receptores que normal-mente responderían a las células vecinas que señalanpara que el crecimiento se detenga; en su lugar, lostumores amplifican su propia provisión de señales decrecimiento. Por su parte, diferentes mecanismospuestos en marcha por el fenotipo canceroso destruyentanto a la membrana basal como a la matriz vecina;ello permite al cáncer invadir el tejido circundante,penetrar primero y abandonar después los vasos ymetastatizar (FIGURA 10).

TERAPÉUTICA ANTICANCEROSA

Cirugía. La cirugía, en cuanto procedimiento tera-péutico único, sigue siendo la modalidad más efectivapara el tratamiento de la mayoría de los tumoressólidos. Sin embargo, con la explosión de la biologíamolecular y de los métodos de ablación tisular no-invasivos y de invasión mínima, el cirujano debe serconsciente de que los nuevos métodos de prevención,detección, estadiaje y tratamiento, inciden en unamejor atención al paciente oncológico. Ello, porquelos efectos combinados de pérdida de la funciónorgánica primaria, la repercusión funcional de ladestrucción tisular secundaria por metástasis y lacaquexia, son los responsables de la muerte delpaciente afectado. Pero, hasta que el tumor haya aban-donado el sitito primario, el tratamiento local—cirugía— es potencialmente curativo. De acuerdocon sus objetivos, la cirugía en el cáncer puede consi-derarse preventiva, diagnóstica, curativa o citorre-ductora (tumor debulking), paliativa o reconstructora.

Cirugía “preventiva” se refiere a la exéresisquirúrgica de tejido predictivamente canceroso deacuerdo con la presencia en un individuo de biomar-cadores génicos en ambos alelos y, también enaquellos casos de enfermedades crónicas precan-cerosas como la colitis ulcerosa crónica o la gastritiscrónica. Respecto al papel “diagnóstico” de la cirugíase centra en la biopsia; ello es la extirpación de parte ola totalidad del tumor, primario o sus metástasis, con elfin de su estudio histopatológico. Para la mayoría delos pacientes con metástasis a distancia, la cirugía noaporta beneficio alguno como “tratamiento curativo”,aunque existen posibles excepciones: metástasis hepá-


Figura 10. Secuencia de acontecimientos en la patogénesis delas metástasis cancerosas. Cada paso discreto está reguladopor cambios transitorios o permanentes, en el ADN, ARN oproteínas. La mayoría de las células cancerosas no son capacesde completar el largo proceso porque fracasan en uno o variospuntos de la cadena metastásica.

ticas de cáncer colorrectal; metástasis pulmonares decáncer colorrectal, y metástasis pulmonares de sar-comas osteogénicos y de tejidos blandos. Se denominacirugía “citorreductora” la extirpación incompleta deltumor, aunque no hay estudios controlados queindiquen que, por si misma, este tipo de cirugía, pro-longue la supervivencia del paciente; son posiblesexcepciones (en combinación con quimioterapia): car-cinomatosis peritoneal (con o sin presencia de metás-tasis extraperitoneales) por carcinoma de ovario, ytumores neuroendocrinos sintomáticos gastrointesti-nales; en especial, tumores carcinoides metastásicos ycánceres de células de los islotes pancreáticos. Enmuchos pacientes con cáncer primario avanzado orecurrente, el crecimiento de la neoplasia causa sín-tomas relacionados con obstrucción luminal, infil-tración tisular, perforación de una estructura normal ohemorragia; en tales casos, el tratamiento médico,radioterapia o procedimientos de invasión mínima,pueden, en ocasiones, aliviar la sintomatología,aunque no todas las complicaciones pueden minorarsepor técnicas no quirúrgicas. Las situaciones querequieren cirugía “paliativa” con más frecuencia son:obstrucción de una víscera hueca (ej., tracto gastro-intestinal (G. I.), vía biliar, vías urinarias); perforaciónde una víscera hueca (ej., tracto G. I.); hemorragia;dolor (ej., afectación nervios esplácnicos retroperi-toneales en cáncer de cabeza de páncreas). Por otrolado, el conocimiento actual de la biología del cáncerha reemplazado la cirugía radical por otras estrategiasmenos agresivas (dos claros ejemplos: sarcomas de lasextremidades y cáncer de mama); sin embargo, en oca-siones es necesario restaurar o “reconstruir” laanatomía en el mismo acto quirúrgico que la exéresistumoral: reconstrucción mama [protésica o autóloga] oreconstrucción cérvico-facial.

Radioterapia. La radioterapia utiliza partículas uondas de alta energía, tales como los rayos X, rayosgamma, electrones o protones, para eliminar o dañarlas células cancerosas. La radioterapia se conoce,además, como terapia de radiación o terapia de rayosX. La radioterapia es uno de los tratamientos máscomunes contra el cáncer. La radiación a menudo esparte del tratamiento principal contra algunos tipos decáncer, tales como los cánceres de la cabeza y elcuello, vejiga, pulmón y la enfermedad de Hodgkin.Además, muchos otros cánceres son tratados conradioterapia. Miles de personas se liberan del cáncer

tras recibir tratamientos de radioterapia, ya sea por sísola o en conjunto con otros tratamientos como lacirugía o la quimioterapia. Todas las células, ya seancancerosas o sanas, crecen y se dividen para formarnuevas células. Sin embargo, las células cancerosas lohacen más rápido que muchas de las células normalesa su alrededor. La radioterapia utiliza un equipoespecial que administra dosis altas de radiación a lascélulas cancerosas, destruyéndolas o dañándolas de talmanera que no puedan crecer, multiplicarse o propa-garse. Funciona al romper una hebra de la moléculadel ADN dentro de la célula cancerosa, lo que previeneque la célula crezca y se divida. Aunque algunascélulas normales pueden afectarse por la radiación, lamayoría se recupera completamente de los efectos deltratamiento. A diferencia de la quimioterapia, en lacual se expone todo el cuerpo a los químicos que com-baten al cáncer, la radioterapia es un tratamiento deaplicación local, la cual sólo afecta la parte del cuerpoa ser tratada, aunque tiene efectos secundarios impor-tantes a corto (ej., nauseas) y a largo plazo (ej., leu-copenia). Puede que la radioterapia resulte ser demayor provecho en algunas situaciones que en otras;por ejemplo, algunos tipos de cáncer son más sensiblesa la radiación que otros, y algunos cánceres seencuentran en regiones que son tratadas más fácil-mente con radiación sin causar efectos secundariosconsiderables. La radioterapia puede administrarse dedos formas: como radiación externa o como radiacióninterna. Normalmente se usa una o la otra, peroalgunos pacientes reciben ambos tipos de terapia. Laradiación externa (o radiación de rayos externos) usauna máquina que dirige los rayos de alta energía haciael cáncer y algunos tejidos normales circundantes. Lamayoría de las personas reciben la radioterapia externaen el transcurso de varias semanas. La radioterapiainterna (braquiterapia) utiliza una fuente radiactiva enforma de alambre o de "semilla" que se sella en unpequeño recipiente llamado implante, el cual se colocadentro o cerca del tumor en el cuerpo. La radiación queproviene de un implante sólo viaja una distancia corta,por lo que tiene muy poco efecto en los tejidos nor-males del cuerpo. A veces, después de que se extirpaun tumor quirúrgicamente, se colocan implantes radi-activos en el área que rodea la incisión para eliminarcualquier célula cancerosa que pudiera haber quedado.Los implantes pueden ya sea dejarse dentro delpaciente como implantes permanentes o éstos puedenser retirados.


Quimioterapia. La quimioterapia consiste en eluso de fármacos para tratar el cáncer. Algunas veces, aeste tipo de tratamiento se le llama sólo "quimio".Mientras que la cirugía y la radioterapia, remueven,destruyen o dañan las células cancerosas en un áreaespecífica, la quimioterapia funciona en todo elcuerpo. Los medicamentos quimioterapéuticos puedendestruir las células cancerosas que han hecho metás-tasis o se han propagado a otras partes del cuerpo ale-jadas del tumor primario. Hoy día se utilizan más decien fármacos quimioterapéuticos en varias combina-ciones. Aun cuando puede utilizarse un solo fármacopara tratar el cáncer, por lo general los medicamentosson más eficaces si se utilizan en combinación conotros. Una combinación de fármacos permite que losmedicamentos con diferentes tipos de acción trabajenjuntos para destruir un mayor número de células can-cerosas y reducir la posibilidad de que el cáncer,objetivo del tratamiento, se torne resistente a unfármaco en particular. Algunas veces, la quimioterapiaserá el único tratamiento administrado; con mayor fre-cuencia, la quimioterapia se utiliza además de lacirugía, la radioterapia o con ambos tratamientos.Estas son las razones para ello: la quimioterapia puedeutilizarse para reducir el tamaño de un tumor antes dela cirugía o de la radioterapia; puede utilizarse despuésde la cirugía o la radioterapia para ayudar a destruir lascélulas cancerosas remanentes, y puede utilizarse conotros tratamientos en caso de que el cáncer vuelva aaparecer. Cuando se administra quimioterapia despuésde la cirugía, para destruir las células cancerosas quepudieran haber quedado, se le llama terapia adyuvante.Cuando se usa la quimioterapia para reducir el tamañodel tumor antes de la cirugía o de la radioterapia, se lellama terapia neoadyuvante. Los medicamentosquimioterapéuticos están diseñados para destruir lascélulas de rápido crecimiento, pero, como estosmedicamentos circulan por todo el cuerpo, puedenafectar también a las células sanas y normales. Lacausa de los efectos secundarios es el daño ocasionadoal tejido sano. Aun cuando los efectos secundarios nosiempre son tan graves como podría esperarse, muchaspersonas se preocupan por este aspecto del tratamientocontra el cáncer. Las células normales con mayoresprobabilidades de ser afectadas son las células produc-

toras de sangre en la médula ósea, así como las célulasde la boca, del tracto digestivo, del sistema reproductory los folículos del cabello. Algunos fármacosquimioterapéuticos pueden dañar las células delcorazón, los riñones, la vejiga, los pulmones y elsistema nervioso. En algunas situaciones, se puedenadministrar los fármacos llamados citoprotectores paraproteger a las células normales del cuerpo. Los efectossecundarios de la quimioterapia más comunes inclu-yen: náuseas y vómitos, caída del cabello, cansancio,aumento de probabilidades de hematomas y hemorra-gia, anemia e infección.

Sobre la base del condicionante genético delcáncer, una nueva estrategia de actuación lo representala terapia génica 4. Se denomina medicina molecular ala aplicación de los métodos de la Biología molecularen general, y de la ingeniería genética en particular, ala práctica clínica. Dentro de ella, terapia génica es lacolocación de material genético corrector en lascélulas, para aliviar los síntomas de una enfermedad;también, noqueo de genes indeseables. En teoría, todosy cada uno de los genes posiblemente involucrados enla transformación cancerosa son susceptibles deterapia génica.

TERAPÉUTICA ANTICANCEROSA

Debido a que la exposición a carcinógenos es laresponsable de activar la mayoría de los cáncereshumanos, las personas pueden reducir su riesgo dedesarrollar cáncer siguiendo preceptos para evitardichos agentes. Por ello, el primer paso en la pre-vención del cáncer es identificar los comportamientoso exposiciones a ciertos tipos particulares decarcinógenos y virus que representan el mayor peligropara desarrollar el cáncer.

Como la mayor causa individual de las muertesdebidas al cáncer —el uso de los productos detabaco— ha sido implicado en, aproximadamente, unade cada tres muertes debidas al cáncer, evitar el tabacoes la decisión personal más efectiva en el estilo de vidaque cualquier persona puede tomar para intentar pre-venir el cáncer.


4 Ver: Franco Vera L (2003) Doble hélices, genes y cromosomas (IV Programa de Promoción de la Cultura Científica y Tecnológica). Rev RAcad Cienc Exact Fis Nat (Esp) 97 (2), 203-222

El beber excesivas cantidades de alcohol estáligado a un riesgo incrementado de desarrollar variostipos de cáncer, especialmente los cánceres de la boca,la garganta y el esófago. La combinación del alcohol yel tabaco parece ser especialmente peligrosa. Porejemplo, en las personas que fuman o beben en exceso,el riesgo de desarrollar cáncer del esófago es, aproxi-madamente, seis veces mayor que el de las personasque no fuman y que no beben. En las personas quebeben y fuman, el riesgo de desarrollar el cáncer esmás de 40 veces mayor que en las personas que nofuman/no beben. Evidentemente, la combinación delalcohol y el tabaco representa un riesgo mayor de loque se pudiera esperar al sumar los efectos de estosdos.

Los estudios sugieren que las diferencias en la dietatambién pueden jugar un papel importante en la deter-minación del riesgo de desarrollar cáncer. Pero a dife-rencia de los riesgos ya identificados como el tabaco,los rayos solares y el alcohol, ha sido difícil determinarlos componentes dietarios que influyen en el riesgo dedesarrollar cáncer. El limitar el consumo de grasas y laingestión de calorías parece ser una estrategia posiblepara disminuir el riesgo de desarrollar algunoscánceres, por eso las personas que consumen grandescantidades de carnes ricas en grasas y grandes canti-dades de calorías, exhiben un riesgo incrementado dedesarrollar cáncer, especialmente de colon. A diferen-cia de los factores como la grasa y las calorías, queparecen aumentar el riesgo de desarrollar cáncer, otroscomponentes de la dieta pueden reducir dicho riesgo.La evidencia más considerable se ha obtenido de lasfrutas y verduras, cuyo consumo está sumamente co-rrelacionado con una reducción en tal riesgo.

Aunque la luz del sol, en dosis moderadas, es buenapara la salud, el cáncer de la piel causado por laexposición excesiva a los rayos UV no se encuentraentre los beneficios del astro. Quizá porque algunostipos del cáncer de la piel son fáciles de curar, elpeligro representado por la excesiva exposición a losrayos del sol tal vez no se toma muy en serio. Por elloes importante recordar que una de las formas másserias de cáncer de la piel, llamada melanoma, tambiénestá relacionada con la exposición excesiva al sol. Losmelanomas son tumores potencialmente letales. Sepuede reducir significativamente el riesgo de desa-rrollar melanomas y otras formas de cáncer de la piel

evitando la exposición excesiva al sol, usando locioneso cremas que contengan un bloqueador solar y ropaque proteja su piel contra la radiación ultravioleta.

Se pueden tomar medidas preventivas para evitar laexposición al limitado número de virus que han sidoinvolucrados en los cánceres humanos. Un buenejemplo es el virus del papiloma humano (VPH o HPVpor sus iniciales en inglés). De los más de 100 tipos devirus VPHs, más de 30 tipos pueden ser transmitidosde una persona a otra a través del contacto sexual.Entre ellos hay 13 tipos de alto riesgo reconocidoscomo la causa principal de desarrollar cáncer cervical.El tener muchas parejas sexuales es un factor de riesgopara la infección con estos virus VPHs de alto riesgo,lo cual puede a su vez, aumentar la probabilidad de quelas anormalidades cervicales leves progresarán a unasmás severas o al cáncer cervical.

Debido a que las personas pasan mucho tiempo enel trabajo, se han estudiado cuidadosamente loscarcinógenos potenciales en ese ambiente. Porejemplo, se ha encontrado que los índices de cáncerson diez veces más altos que lo normal en los traba-jadores de la construcción que manejan asbestos. Elhecho de que diversas sustancias químicas en elambiente pueden causar cáncer ha creado la idea deque la contaminación industrial es una causa frecuentede cáncer. Sin embargo, a través del medio siglopasado, la frecuencia de la mayoría de los cáncereshumanos (ajustado para la edad) ha permanecido rela-tivamente constante a pesar de la creciente contami-nación industrial.

Por lo tanto, a pesar de que existe evidencia de quelas substancias químicas industriales pueden causarcáncer en las personas que trabajan con ellas o enaquéllas que viven cerca de estas substancias, la conta-minación industrial no parece ser una causa principalen la mayoría de los cánceres en la población engeneral.

¿EXISTE UNA EPIDEMIA DE CÁNCER?

Un concepto erróneo, común, surge de las noticiasen los diferentes medios de comunicación que sugie-ren que, durante las últimas décadas estamos ante una"epidemia" de cáncer. Esto sólo parece deberse a queel número de casos nuevos de cáncer detectados está


aumentando a medida que la población está creciendoy envejeciendo. Las personas mayores tienen unaprobabilidad mayor de desarrollar cáncer; sinembargo, esta tendencia es contrarrestada por losnuevos nacimientos, que también están aumentando, yel cáncer es raro en la gente joven. Todo ello hace quela tasa de cáncer puede permanecer igual o, tal vez,declinar.

RESUMEN

Cáncer es un término que comprende una plétorade condiciones caracterizadas por una proliferacióncelular no programada e incontrolada. Cualquier tipocelular y con ello cualquier tejido u órgano puedensucumbir a la transformación oncogénica, dando lugara una desconcertante colección de situaciones clínicas.El incremento de la longevidad de las poblacioneslleva parejo el de las muertes por cáncer, por lo queesta enfermedad será una de las causas más frecuentesde los fallecimientos del siglo XXI. Las causas delcáncer son múltiples y variadas, e incluyen la predis-posición genética, factores ambientales, agentes infec-ciosos y el envejecimiento. Todas ellas transformancélulas normales en cancerosas trastocando una sor-prendente variedad de vías reguladoras y efectoras;una complejidad que ha dificultado el desarrollo deoncoterapias específicas efectivas. Hoy, la eficacia te-rapéutica está lejos de conseguir, en términos gene-rales, resultados aceptables, especialmente en tumoressólidos.

La invasión se refiere a la capacidad migratoria delas células cancerosas y a su penetración en el tejidovecino. Las metástasis son consecuencia de lahabilidad de las células cancerosas para penetrar en losvasos sanguíneos y/o linfáticos, circular por el torrentesanguíneo y luego, tras abandonar los vasos, invadir eltejido normal en otras partes del cuerpo. Son aconteci-mientos comunes en ambos casos el desanclaje de lascélulas cancerosas de sus estructuras vecinas, y lamovilización, migración e invasión del tejido próximo.Para todo ello, la célula cancerosa debe romper losmecanismos de anclaje celular, degradar la matrizextracelular en los frentes de avance del tumor, escapara la vigilancia inmunológica e inducir neoangiogénesis(de vasos sanguíneos y, en ocasiones, de vasos lin-fáticos) intratumoral.

En cualquier caso, el desarrollo de cáncer en elhumano involucra una sucesión compleja de aconteci-mientos que, normalmente, ocurre durante décadas.Durante este proceso multisecuencial, los genomas delas células cancerosas incipientes adquieren muta-ciones alélicas de proto-oncogenes, genes supresoresde tumores y de otros genes que controlan, directa oindirectamente, el ciclo y proliferación celulares.Diferentes combinaciones de esos alelos mutados seencuentran en los genomas de diferentes tipos decáncer humano y en diferentes tumores de un mismotejido. La complejidad de tales observaciones induce apreguntar si los más de cien tipos distintos de cáncereshumanos pueden ser racionalizados en términos de unpequeño número de principios biológicos y bio-químicos subyacentes. Algunos estudios indican que laalteración de un limitado número de vías reguladorascelulares es suficiente para dictar un fenotipo can-ceroso en una amplia variedad de células normales.Tales resultados sugieren, a su vez, que una serie deprincipios genéticos y celulares pueden gobernar lamayoría —si no todos— de los cánceres humanos.Hace unos pocos años se acuñaron una serie de carac-terísticas que, pretenden, acuñar el “sello”o “firma”cáncer: autosuficiencia en cuanto a señales de creci-miento, insensibilidad a las señales anti-crecimiento,evasión de apoptosis, potencial replicativo ilimitado,angiogénesis mantenida y metastatización e invasióntisular. Hace poco se ha rescatado una séptima: desre-gulación energética.

Hoy, el éxito terapéutico del cáncer descasa en sudetección precoz; aquel estadio cuando es posible“garantizar” la eliminación total del cáncer primario.Ello exige el estudio masivo de poblaciones, en prin-cipio, en aras de rastrear los cánceres más frecuentes:mama, cuello uterino, próstata, colon y pulmón. Contal objetivo se utilizan una serie de marcadores—imagen (mamografía, colonoscopia), citología(papanicolau) o analíticos (antígeno prostáticoespecífico, PSA)— que han demostrado su eficacia.Cirugía, radioterapia y quimioterapia componen elarmamento actual contra el cáncer. De entre ellos, unode los desarrollos más destacados en la investigaciónoncológica de los últimos años ha sido la evaluaciónclínica de fármacos específicos que inhiben deter-minas moléculas (tirosina quinasas patogénicas) queactúan de manera destacada en determinadas vías deseñales intracelulares, que son necesarias para lasupervivencia del cáncer.


CONCEPTOS BÁSICOS

Apoptosis. Conjunto de reacciones bioquímicasque tienen lugar en la célula y que concluyen con sumuerte de una forma ordenada y silenciosa; un procesodenominado muerte celular programada Términoacuñado para describir la muerte de las células queocurría en lugares y momentos determinados comoeventos programados dentro del plan de desarrollo delorganismo. La célula apoptótica sufre una serie decambios morfológicos que la definen como tal: lamembrana plasmática se altera y adopta una aparienciaabollonada, burbujeante o en ebullición; el volumencelular se reduce considerablemente y el citoplasma secondensa; el núcleo empequeñece y la cromatina sehace más densa para finalmente llegar a su frag-mentación, que tiene lugar en una serie de trozos detamaño variable (una escalera de subunidades regu-lares que resultan del corte al azar entre los nucleo-somas). La célula apoptótica, que ofrece un aspectocolapsado, será fagocitada por macrófagos o porcélulas vecinas, evitando así la respuesta inflamatorialocal ocasionada en la necrosis, cuando la célula, alromperse, libera su contenido al medio. Como funciónnecesaria para evitar la sobreproducción celular—oposición a la mitosis— se sospechaba de su exis-tencia, pero es un proceso ordenado y "silencioso" queno produce reacción tisular y por ello difícil de captar.La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental,permanente, dinámico e interactivo, en el que coexis-ten mecanismos pro- y anti-apoptóticos, reguladosgenéticamente, que actúan de forma activa (consumenenergía) y equilibrada. Las primeras observacionesque se realizaron del fenómeno de la muerte celularprogramada fueron hechas en el contexto del desa-rrollo —escultura y remodelación de distintas estruc-turas durante el proceso de morfogénesis—; luego serelacionó con el control de la sobreproducción decélulas, la eliminación de las células defectuosas y laselección celular.

Dentro de la maquinaria que lleva a cabo el pro-grama de apoptosis, los miembros ejecutores son unaserie de proteasas englobadas bajo el nombre de cas-pasas (cisteinil-aspartato proteasas). Se han descritouna docena de caspasas en células humanas; algunascaspasas son "iniciadoras" y otras "efectoras" o ejecu-toras del proceso catalítico, actuando sobre lasendonucleasas responsables directas de la frag-

mentación cromatínica. La activación secuencial de lascaspasas, que existen en calidad de pro-caspasas inac-tivas, se produce por diversas vías en que participanvarios complejos moleculares. La vía extrínseca o delos "receptores de muerte" establece conexiones con elespacio extracelular, recibiendo señales proapoptóticasdesde el exterior y de las células vecinas. Dos familiasde receptores se han identificado con estas caracterís-ticas: la proteína Fas y el factor de necrosis tumoral(TNF). La activación de ambas estructuras transmem-branares por sus ligandos respectivos, inicia unacascada de señales apoptóticas. Otra vía importante esla vía llamada intrínseca o mitocondrial, antes llamada"de la ceramida". La ceramida es un glucolípido sinte-tizado, entre otros, en las mitocondrias. La mayor con-centración de ceramida se localiza junto a la porcióninterna de la membrana mitocondrial externa. Por suparte, la membrana mitocondrial interna es rica enesfingomielina. Se ha podido determinar que agentesexternos como la radiación UV, agentes oxidantes y elcalor activan una esfingomielinasa, lo que inicia unacadena de reacciones que concluyen en un incrementode la concentración de ceramida. Las vías Fas y TNF,los glucocorticoides y la proteína p23, también tienenuna acción activadora sobre la ceramida, que actúasobre la membrana mitocondrial iniciando el procesoapoptótico; ello, provocando cambios iónicos entre lamatriz de la mitocondria y el citosol del citoplasma,que producen un descenso del potencial transmem-branar. Tal alteración aumenta la permeabilidad de sumembrana interna, permitiendo el escape de citocromoC que alcanza el citosol donde, a su vez, activa las co-rrespondientes pro-caspasas. En la otra cara de lamoneda se sitúa el gen bcl-2, que forma parte de unafamilia de genes que intervienen en la regulación de lasupervivencia de la célula. Los miembros de la familiaBcl-2 están integrados por una pléyade de moléculas.El destino de una célula —morir o sobrevivir— estádeterminado por las diferencias en la expresión deestas proteínas, actuando algunas como promotoras yotras como inhibidoras de las señales de apoptosis[Sydney Brenner, John Sulston y Robert Horvitz reci-bieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2002,por sus estudios sobre los programas de muerte celulardurante el desarrollo y de los factores reguladores delproceso de apoptosis].

Biochip o microarray de ADN. Identifica las“firmas” moleculares de un determinado tumor, su


comportamiento específico (grado de agresividad ydonde metastaizará) y/o su respuesta a la terapéutica.Una colección (array) de ADN consiste en un númeromuy grande de moléculas de ADN ordenadas sobre unsustrato sólido de manera que formen una matriz desecuencias en dos dimensiones. Estos fragmentos dematerial genético pueden ser secuencias cortas lla-madas oligonucleotidos, o de mayor tamaño, cADN(ADN complementario sintetizado a partir de mARN),o bien productos de PCR (replicación in vitro desecuencias de ADN mediante la técnica de reacción encadena de la polimerasa). A estos fragmentos, todosellos de una sola hebra (monocatenarios) de ADN,inmovilizados en el soporte del microarray se lesdenomina, con frecuencia, “sondas”. Los ácidosnucleicos de las muestras a analizar se “marcan” pordiversos métodos (enzimáticos, fluorescentes, etc.) yse incuban sobre el panel de sondas, permitiendo lahibridación (reconocimiento y unión entre secuenciascomplementarias) de secuencias homólogas. Durantela hibridación, las muestras de material genético mar-cadas se unirán a sus complementarias inmovilizadasen el soporte del chip, permitiendo la identificación ycuantificación del ADN presente en la muestra. Conposterioridad, el escáner y las herramientas infor-máticas permiten interpretar y analizar los datosobtenidos.

Biomarcador. Los marcadores tumorales sonrasgos cuantificables que ayudan a los médicos a iden-tificar, en una población, quién está en riesgo depadecer la enfermedad; a diagnosticarla precozmente,a seleccionar el mejor tratamiento y a monitorizar larespuesta a éste. Tales biomarcadores existen enformas diferentes. Los más tradicionales son lasmamografías y los niveles circulantes en sangre dePSA (antígeno próstata-específico). La complitud de lasecuencia del genoma humano y los avances en las tec-nologías “avanzadas” —biochips, secuenciación deADN, citometría de flujo o espectrometría de masas—han hecho que el universo de biomarcadores conpotencial de información oncológica se hayaexpandido enormemente. El poder de estas aproxima-ciones de base molecular y su aplicabilidad directa enclínica humana, permite ya, en ocasiones, identificar“patrones” moleculares potencialmente más fiablescomo indicadores del estadio de la enfermedad, que elmanejo de variables o marcadores individuales. Losavances paralelos en las tecnologías de imagen

molecular abren la posibilidad de que biomarcadoresmoleculares pertinentes (ej., que marquen la respuestaa la terapia) puedan ser monitorizados en pacientes concáncer, en tiempo real. En conjunto, estos nuevos bio-marcadores tendrán cada vez un papel más importantea la hora de clasificar los tumores y orientar las deci-siones terapéuticas.

Ciclo celular o ciclo de división celular es un con-junto ordenado de acontecimientos que conduce a ladivisión de una célula eucariótica en dos células hijasidénticas. Consta de cuatro fases: G1, S, G2 [colectiva-mente denominadas interfase] y M. La fase M com-prende dos procesos íntimamente acoplados: mitosis,en el que los cromosomas de la célula, una vez dupli-cados, se distribuyen entre las que han de ser doscélulas hijas, y citoquinesis o división o separaciónfísica del citoplasma en dos células hijas, cada una deellas con idéntica dotación cromosómica. Las célulasque, temporal y reversiblemente, han detenido su pro-grama de proliferación se dice que han entrado en unestado de quiescencia o G0; mientras que aquellascélulas que paran definitivamente tal programa, porenvejecimiento o por acúmulo de lesiones de su ADN,se definen como senescentes. El término post-mitóticose utiliza, en ocasiones, para referirse a células tantoquiescentes como senescentes. Los acontecimientosmoleculares que controlan el ciclo celular están orde-nados direccionalmente; ello es, el proceso ocurre enuna secuencia determinada y es imposible revertir elciclo. En el proceso, existen dos tipos de moléculasclaves denominadas, en conjunto, factores de pro-moción de la maduración celular —ciclinas y quinasasdependientes de ciclinas—, y una serie de puntosespecíficos de control.

Aunque las diferentes fases del ciclo celular no sonmorfológicamente distinguibles, cada una de ellastiene un conjunto de procesos bioquímicos especiali-zados que prepara a la célula para entrar en la fasesiguiente. Durante toda la interfase, la célula lleva acabo su programa metabólico normal, y a la vez seenfrasca en la duplicación de su genoma. En la fase G1la célula se prepara para duplicar su ADN; preparaciónque incluye crecimiento por incremento del citoplasmay del número de sus organelas, en especial mitocon-drias. La terminación de la fase G1, en el que la célulatiene una dotación cromosómica 2n, marca un punto seno retorno —punto de restricción— más allá del cual


la célula se compromete a dividirse. En la fase S —sín-tesis— la célula replica su ADN. En la fase G2 lacélula, que contiene 4n cromosomas, completa suesfuerzo para garantizar el éxito de la fase siguiente.En la fase M se segregan las dos dotaciones cro-mosómicas, de tal manera que las dos células hijasresultantes del proceso de citoquinesis dispongan deun genoma completo. Las cuatro fases de la mitosis—profase, metafase, anafase y telofase— también pro-gresan de manera secuencial y direccionalmente,siendo la telofase, la fase terminal de la mitosis, la queprocede de manera integrada con la citoquinesis. Unavez que el ciclo celular se ha completado, las dosnuevas células están en fase G1. En ese momento, lacélula debe “decir” o recibir una señal externa, paraentrar en fase G0 y mantenerse quiescente durante unperiodo de tiempo, corto o largo, o, bien, dividirse denuevo.

Ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas(CDKs), son dos clases críticas de moléculas en la re-gulación de la progresión del ciclo celular. Una ciclinaforma la subunidad reguladora y la correspondienteCDK la subunidad catalítca, de un heterodímeroactivo. Las ciclinas no tienen actividad catalítica y lasCDKs son inactivas, en ausencia de sus respectivascompañeras. Cuando, activadas por la unión de unaciclina, las CDKs llevan a cabo una reacción de fosfo-rilación que activa o inactiva proteínas diana; ello paraorquestar la entrada coordinada en la siguiente fase delciclo. Diferentes combinaciones ciclina-CDK deter-minan, aguas a bajo, las proteínas diana. Obviamente,cada fase del ciclo está dotada de ciclinas específicas yde sus correspondientes CDKs.

Una señal extra-celular pro-mitótica promueve laformación de un complejo ciclina G1-CDK activo queprepara a la célula a proseguir hacia la fase S del ciclo.Ello se consigue porque el heterodímero ciclina G1-CDK promueve la expresión de factores de trans-cripción que, a su vez, promueven la biosíntesis deciclinas y enzimas requeridas para la replicación delADN. Los complejos ciclina G1-CDK tambiénestimulan la degradación de moléculas que funcionancomo inhibidores o controles de la fase S. Por su parte,complejos ciclina S-CDK fosforilan proteínas queenmascaraban complejos de pre-replicación ensam-blados durante la fase G1 sobre los orígenes de repli-cación del ADN. La fosforilación tiene dos propósitos:

activar esos complejos de pre-replicación, y prevenirque se formen nuevos complejos. Esto último para ase-gurar que cada porción del genoma celular únicamentese replicará una sola vez. Por último, complejos ciclinaM-CDK, que fueron sintetizados pero se mantuvieroninactivos, durantes las fases G1 y S, son activados parapromover la iniciación de la mitosis mediante la esti-mulación de proteínas “aguas abajo” involucradas enla condensación de los cromosomas y el ensamblajedel huso mitótico. Un complejo crítico activado duran-te este proceso es el complejo promotor de anafase(APC, en sus siglas inglesas), que asegura que latelofase y la citoquinesis tengan lugar.

Otro ingrediente importante del ciclo celular lo re-presentan los “puntos de control”. Un sistema de vigi-lancia monitoriza o controla la progresión celular através del ciclo celular, y detiene de inmediato su pro-gresión si se detecta que se ha producido cualquieralteración o daño del ADN, o si cualquier aconteci-miento clave, como la correcta unión de un cro-mosoma al huso mitótico, ha tenido lugar de maneraincorrecta. Tales puntos de control garantizan que lacélula se dividirá, exclusivamente, cuando se han com-pletado todos y cada uno de los requisitos molecularesque garantizan la normalidad o salud de las célulashijas. Existen tres momentos claves en la progresión através del ciclo celular que deciden la degradación delas señales moleculares. La autorización a seguir ade-lante a partir de cada uno de ellos certifica que lacélula es competente para proseguir hacia la siguientefase, y que la célula se compromete a completar elciclo celular. El denominado punto de restricción, quemarca la transición desde la fase G1 a la fase S, es elprimer punto de control o de transición. Los otros dosse sitúan entre la metafase y la anafase (control delhuso), y entre la anafase y la telofase, cuando lasciclinas M son degradadas. Además, existe un com-plejo sistema de puntos de control “accesorios” que seencargan de examinar el ADN celular, para garantizarque tanto él como su copia están libres de cualquiertipo de alteración; para ello, se dispone de cuatro esta-ciones de vigilancia: durante la fase G1, a la entrada ycasi al final de la fase S, y un cuarto a la entrada de lafase M. En resumen, los controles del ADN aseguranque la célula ha replicado completamente y con éxitosu genoma; el control del huso mitótico asegura quetodos los cromosomas están listos y en su sito, y elcontrol telofásico certifica que se dan las condiciones


necesarias para que se proceda a la citoquinesis. Dosejemplos ponen de manifiesto el modelo. P53 es unaproteína cuya función es bloquear el ciclo celular si elADN está dañado; con ello se logra dar la oportunidadde actuar a la maquinaria de reparación de ADN. Si lalesión es tan grave que no admite la reparación, p53induce apoptosis. Una mutación del gen que codificaesta proteína es la mutación que, con mayor fre-cuencia, conduce a cáncer; el caso extremo es el sín-drome de Li Farumeni, donde un defecto génico enp53 conduce a una elevada incidencia de diferentestipos de cánceres en los individuos afectados. Por suparte, p27 es una proteína que se acopla a una deter-minada ciclina y su compañero CDK; ello inactiva alcomplejo, bloqueando la entrada a la fase S del ciclocelular. Existen estudios que sugieren que elpronóstico del cáncer de mama humano está deter-minado por los niveles de p27; reducidos niveles deesta proteína predicen un pobre pronóstico a lospacientes portadores del tumor. Por su parte, diferentesestudios del ADN canceroso muestra mutaciones ennumerosos genes que codifican ciclinas y CDKs [ElPremio Nobel de Fisiología o Medicina 2001 fueotorgado a Leland H Hartwell, R Timote Hunt y PaulM Nurse, por sus estudios sobre el ciclo celular y suregulación].

Citometría de flujo. Detecta células tumorales océlulas derivadas del organismo afectado, cuya presen-cia se correlaciona con el estadio de la enfermedad. Lacitometría de flujo es una técnica destinada a la cuan-tificación de componentes o características estruc-turales de las células, fundamentalmente mediantemétodos ópticos. A pesar de que las mediciones sonrealizadas sobre células individuales y por unidad detiempo, permite procesar miles de células en pocossegundos. La citometría de flujo puede utilizarse parael análisis de los diferentes tipos celulares en unamezcla o suspensión, en base a la particularidad de quelos diferentes tipos celulares pueden distinguirsemediante cuantificación de las características estruc-turales.

Consejo genético. Proceso de comunicación com-prometido con los problemas humanos asociados conla ocurrencia o el riesgo de ocurrencia, de un trastornogenético en una familia. La información pretendeayudar a un individuo y/o a una familia a: comprenderlos hechos médicos del problema; entender el papel de

la herencia; tomar una decisión, y enfrentarse al hechoy a su posible recurrencia.

Escape inmunológico. El desarrollo de una neo-plasia en presencia de un sistema inmune puede expli-carse por tres mecanismos patogénicos no mutuamenteexcluyentes. Primero, que exista un déficit inmuno-lógico absoluto o relativo previo al desarrollo de laneoplasia, que la favorezca; segundo, que ese déficitsea inducido por la neoplasia, y tercero, que el tumorgenere o produzca clones celulares con menor o nulainmunogenicidad debido a la falta de expresión deantígenos tumorales.

Alteraciones en la respuesta celular normal. Larespuesta celular normal mediada por linfocitoscitotóxicos (linfocitos T, células asesinas —killer— ycélulas asesinas naturales —natural killer—) cons-tituye la piedra angular en la respuesta antitumoral delsistema inmune. Cuando el reconocimiento o la pre-sentación antigénica son defectuosos y cuando pre-domina un fenotipo de respuesta inmunosupresora, seproducen deficiencias importantes en el sistema dedefensa que favorecen el escape inmunológico delcáncer.

Reconocimiento antigénico defectuoso o pre-sentación anómala. Por una parte, los linfocitos Tcitotóxicos están restringidos por las moléculas declase I del complejo mayor de histocompatibilidad(MHC) y lisan directamente las células neoplásicas. Lapérdida o alteración en las células tumorales de lasmoléculas de clase I puede evitar la lisis por los lin-focitos T citotóxicos. Por otra parte, la unión de un lin-focito T al antígeno presentado por el HLA de clase IIen la célula presentadora (interacción receptor de lacélula T- MCH-II-antígeno), sólo induce una respuestainmune potente si la célula presentadora expresa en susuperficie una segunda señal, una molécula coestimu-ladora (interacción B7-CD28, ICAM-1-LFA-1, etc).Las células presentadoras de antígenos "profesionales"(las células dendríticas) expresan estas moléculas queejercen de segunda señal; en cambio, si el antígeno espresentado al sistema inmune por células presenta-doras "no profesionales" —como por ejemplo lascélulas tumorales—, pueden hacerlo sin coexpresar lasexigidas señales costimuladoras. En ese caso, la célulatumoral será anérgica, no genera respuesta inmune porser defectuosa la presentación del antígeno.


Fenotipo específico de los linfocitos T. Se con-sidera que las células T asistentes —helper— "vír-genes" o Th 0, pueden transformarse en linfocitos Thcon un patrón de secreción de citoquinas denominadotipo 1 (Th1), constituido preferentemente por el factorde necrosis tumoral-alfa (TNFα), la IL-2 y el inter-feron-gamma (IFN-γ); o un tipo 2 (Th2), dondedestacan la IL-4, la IL-5 y la IL-10, entre otras. El quela respuesta celular se decante por uno u otro tipodepende, entre otras cosas, de una mayor presencia delas citoquinas IL-12 e IL-10, respectivamente, en elmedio. La IL-12 liberada por células presentadoras"profesionales" de antígeno estimula una respuestaTh1, mientras que la IL-10 liberada por células presen-tadoras "no profesionales" favorece una respuesta Th2.En los cánceres que regresan espontáneamente se hacomprobado mediante inmunohistoquímica un patrónTh1, mientras que en los que progresan se observa unpatrón Th2. En general se considera que las citoquinassecretadas por los linfocitos Th2 tienen una importanteacción inmunomoduladora, y pueden inhibir endiversos puntos la cascada inflamatoria, favoreciendola progresión tumoral.

Citocinas inducidas por células tumorales einmunosupresión. Numerosos estudios han demos-trado que la progresión del cáncer coincide con unincremento en la producción de múltiples factores decrecimiento y sus receptores, muchos de ellos sinteti-zados por las propias células tumorales. Además, se hacomprobado cómo las células de diversas neoplasiaspueden secretar citoquinas con actividad inhibidorasobre las células efectoras y reguladoras del sistemainmune. Estas incluyen moléculas como el TGF-β y laIL-10.

Espectrometría de masas. Identifica cambios enla cantidad o en el perfil de proteínas y otras moléculasque se correlacionan con el tipo de tumor, su compor-tamiento y/o respuesta a la terapéutica. La espec-trometría de masas es una poderosa técnica analíticacapaz de identificar compuestos desconocidos, decuantificar otros conocidos y de resolver la estructuray propiedades químicas de las moléculas. La detecciónde productos puede realizarse en cantidades mínimasde muestra (10-12 g para un compuesto con una masa

de 1000 daltons). Ello significa que pueden identifi-carse compuestos a muy bajas concentraciones (unaparte en 1012), en mezclas químicamente complejas.Un espectrómetro de masas es un aparato que mide lasmasas de moléculas individuales que han sido conver-tidas en iones, ello es, moléculas que han sido cargadaseléctricamente. Un espectrómetro de masas no mide,de hecho, la masa molecular directamente sino larelación masa-carga de los iones formados a partir delas moléculas [John B Fenn y Koichi Tanaka reci-bieron el Premio Nobel de Química 2002, por el desa-rrollo de métodos de ionización para análisis medianteespectroscopia de masas, de macromoléculas bioló-gicas].

Imagen molecular. Identifica la localizaciónanatómica del tumor en fases muy precoces —enteoría en un estadio de dos o pocas más células—, ypermite estudiar en tiempo real la progresión del tumory de su respuesta terapéutica. La imagen molecular esun campo emergente en el que las modernas he-rramientas de la biología molecular y celular estánconvergiendo con las de la imagen clínica no invasiva.Sus objetivos son desarrollar tecnologías que permitanvisualizar, en tiempo real, acontecimientos molécula-celulares in vivo.

La base de la imagen molecular es la tecnologíaPET, siglas [correspondientes a la denominaciónoriginal, inglesa, de la técnica: Positron EmissionTomography] por las que se conoce la imagenmediante tomografía de emisión de positrones. Si enun principio la técnica se encaminó hacia el estudiometabólico de diferentes sustratos (por ej, masatumoral hipercaptadora) y la ubicación de diferentesfármacos, en la actualidad la técnica bucea en laexpresión génica. Ello, tanto de genes endógenos apartir de un proceso de hibridación in vivo, como degenes transfectados (gen terapéutico) que covehiculanun gen reportero cuya expresión produce una proteínareportera. Esta proteína será detectada mediante unasonda adecuada. La técnica ha de permitir elseguimiento terapéutico y la detección de micrometás-tasis y de metástasis moleculares [Las tecnologías deimagen médica5 de partida, cuyas herramientas


5 Ver: García Barreno (2002) Estrategias terapéuticas para el Nuevo milenio. Del genoma a la terapia genética (III Programa de Promociónde la Cultura Científica y Tecnológica). En: Horizontes Culturales. Las fronteras de la Ciencia, III. Madrid, Espasa / Real Academia deCiencias. Pp 49-87.

matemáticas —algoritmos de reconstrucción deimagen— se utilizan en PET, fueron reconocidasdoblemente por la Fundación Nobel. El Premio Nobelde Fisiología o Medicina del año 1979 fue concedido aAllan M Cormack y a Godfrey N Hounsfield, por eldesarrollo de la tomografía asistida por computadota(TAC), y el del año 2003, a Paul C. Lauterbur y a PeterMansfield, por sus descubrimientos relativos a laimagen médica por resonancia magnética].

InfoCáncer. La información molecular y celularsobre la enfermedad del paciente se recoge a partir dediferentes fuentes, desde tejido tumoral hastacélulas/tejidos del paciente que, se conoce, influyensobre el comportamiento del tumor, y, también, de losfluidos orgánicos de aquél. Esta información será cap-turada de muchas formas: biochips, espectrometría demasas, citometría de flujo, etc. El panel resultante debiomarcadores ayudará al médico a detectar precoz-mente el tumor, a diagnosticar el cáncer y a preguntar,con precisión creciente cuestiones fundamentales:quién está en riesgo de padecer cáncer; cómo es deagresivo un tumor, ¿metastatizará?, en qué órgano;cómo debe ser tratado el paciente, cómo responderá elpaciente al tratamiento, porqué el tumor ha desa-rrollado resistencia frente al tratamiento, o cuál es elpronóstico.

Medio ambiente celular. Las células cancerosasestán en diálogo molecular permanente con el tejidovecino o microambiente tisular. Existen pruebas deque los detalles de esta conversación pueden tenerimportantes efectos sobre el comportamiento deltumor. Entre las células más influyentes de esemicroambiente están aquellas involucradas en la for-mación de nuevos vasos, que aportan oxígeno y nutri-entes esenciales al tumor; una variedad de célulasinmunocompetentes, favorecedoras unas e inhibidorasotras, del crecimiento tumoral, y células del estromaactivadas como los fibroblastos. Todas estas célulasrepresentan futuros objetivos terapéuticos.

Ómicas. Consecuencia del Proyecto GenomaHumano, la mayoría sabe que “genoma” refiere ladotación de ADN en las células y, por extensión, elconjunto de todos los genes de un organismo. El éxitode la genómica ha conducido a la proliferación de unaserie de ciencias “ómicas”, que resultan en la apli-cación de nuevos términos descriptivos a conceptos

familiares, que tienen como denominador común delsufijo “ómica” y que intenta estudiar alguna de lasentidades biológicas. Un vistazo a una de las bases dedatos —PubMed— y eliminado términos como“económica”, proporciona 110 vocablos que contienen“ómica” como sufijo. “Genómica” es el estudio de losgenomas y la colección completa de genes que con-tienen. Hasta hace poco tiempo, esta colección se limi-taba a los genes codificadores de proteínas, pero lagenómica ha mostrado muchos otros elementos quedesempeñan importantes funciones, tales como losdominios que acoplan factores de transcripción,regiones que codifican microARNs y transcriptos anti-sentido; y también, regiones muy conservadas desde elpunto de vista de la evolución. La herramienta pri-maria utilizada en genómica es la secuenciación degenes de alto rendimiento. La genómica funcional o“trascriptómica” intenta analizar patrones de expresióngénica y su correlación con la biología subyacente, uti-lizando, para ello, una serie de técnicas, entre otras elanálisis con biochips de ADN y el análisis en serie deexpresión génica.

La “metabolómica” o “metabonómica” es unaestrategia a gran escala para estudiar tantos com-puestos como sea posible —de los involucrados en losdiferentes procesos celulares— en un solo análisis,para definir perfiles metabólicos. Aunque lametabolómica se refirió, en principio, al estudio decélulas individuales y la metabonómica a los organis-mos multicelulares, los términos son, hoy, intercam-biables. Las técnicas que se aplican para el estudio delos perfiles metabólicos incluyen resonancia mag-nética nuclear y espectrometría de masas. La aproxi-mación “proteómica” examina colecciones deproteínas para determinar cómo, cuando y donde seexpresan. Utiliza electroforesis bidimensional sobregel, espectrometría de masas y biochips de proteínas.Una especialidad de reciente aparición es la“degradómica”, que incluye las estrategias genómica yproteómica, estructurales y funcionales, a efectos de laidentificación y caracterización de proteasas, sus sus-tratos e inhibidores, que se encuentran en unorganismo. La “bioinformática” —que no ha recibidocon agrado el térmico “bioinfómica”— es el elementoclave de la colección ómica: gestiona y analiza datos agran escala que son generados por las técnicasdescritas. Utiliza técnicas desarrolladas en el campo delas ciencias de la computación y de la estadística, para


facilitar la comprensión de cómo se generan y rela-cionan los diferentes perfiles de expresión funcional yse relacionan con el sistema biológico en estudio.Proteómica y metabolómica tienen la ventaja de quepueden ser aplicadas para estudiar proteínas ometabolitos en la sangre o en la orina —en vez de en eltejido primario, donde aparece la enfermedad—, perotales estrategias no tienen la potencia analítica delanálisis mediante biochips, que siguen siendo, en laactualidad, la herramienta con más abanico de aplica-ciones en el diagnóstico y pronóstico de diferentessituaciones clínicas.

Secuenciación de ADN. Identifica las alteracionesgénicas específicas de un determinado tipo de tumor,que causan la enfermedad o marcan su progresión.Secuenciación de ADN es el proceso de determinarfielmente el orden exacto de los aproximadamente tresmil millones de pares de bases —adenina, timina,guanina y citosina— que forman los, aproximada-mente, 20 000 a 25 000 genes que constituyen el ADNhumano, que se distribuyen en los 24 pares de cromo-somas característicos de la especie [Frederick Sangerrecibió el Premio Nobel de Química 1980 por sus con-tribuciones a la solución de la determinación de lasecuencia de bases en el ADN; una técnica que explo-sionó con las exigencias del Proyecto GenomaHumano].

Terapias oncodirigidas. La quimioterapia citotó-xica y la radioterapia sieguen siendo las herramientasmás eficaces en el tratamiento del cáncer, pero no dis-criminan adecuadamente entre el tumor y las célulasnormales; por ello causan graves, en ocasiones, efectoscolaterales. Los avances en la comprensión de lasbases moleculares del cáncer —lo que ha sido posiblegracias a la identificación y al análisis funcional de lasalteraciones génicas oncoespecíficas— han abiertonuevas expectativas para el diseño de terapias que,específicamente, tengan por objetivo específico lasvías moleculares que dirigen el crecimiento celulartumoral. En principio, las terapias oncoespecíficasdeberán asumir mayor selectividad hacia las célulascancerosas y, ya, algunas de ellas han demostrado sueficacia clínica. Ellas incluyen pequeñas moléculasque inhiben la actividad de determinadas proteínaquinasas —ej., imatinib (Glivec ®) y erlotinib, queatacan a la proteína quinasa ABL y al receptor defactor de crecimiento epidérmico (HER1/EGFR),

respectivamente—, y anticuerpos neutralizantes queinhiben receptores de señalización transmembranar[ej., trastuzumab (Herceptin ®) que ataca a HER2].Otras terapias específicas bloquean la actividad demoléculas en el microambiente del huésped quefavorecen el crecimiento del tumor [ej., el anticuerpobevacizumab (Avastin ®) ataca a un factor de creci-miento que estimula el crecimiento de vasos san-guíneos en el tumor]. Hasta la fecha, la mayoría detales estrategias farmacológicas han proporcionadomuy escasos beneficios a la supervivencia de lospacientes, pero es de esperar que el refinamiento en elmanejo de tales fármacos [ej., combinación de fár-macos y selección de pacientes, bio-orientadas] mejorelas perspectivas [Gertrude B Elion y George HHitchings fueron galardonados con el Premio Nobel deFisiología o Medicina 1988, por sus descubrimientospioneros en fármacos oncoterápicos].

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05 Pedro Garcia Barreno definitivo prueba02 - Real Academia de Ciencias ... · En ocasiones se utiliza el sufijo –oma, una terminación que significa tumor o neoplasia de la parte