6008 24 41 518034

24/F, Special Zone Press Tower, 6008 Shennan Avenue, Shenzhen, Guangdong Province 518034, China

、/Tel: (+86)(755) 8351 5666 /Fax: (+86)(755) 8351 5333

/Website: http://www.grandall.com.cn

2019 5

2

α 4

GLG/SZ/A4352/FY/2019-132

α

4

α 4

α 4

α 4

3

2019 5 15 4 4 [2019]137

α 4

。 。

。

α

4

α

4

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。 1 .......................................................................................... 5

。 3 ........................................................................................ 29

3 。 6 ........................................................................................ 44

。 7 ........................................................................................ 49

。 9 ........................................................................................ 53

。 10 ...................................................................................... 65

。 11 ...................................................................................... 69

。 12 ...................................................................................... 84

。 14 .................................................................................... 107

............................................................................................................................. 126

5

②

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。 Y

“YPEG” α rhG-CSF rhEPO rhGH rhIFN-α2a rhIFN-

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α PEG Shearwater Enzon PEG

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PEG YPEG

α YPEG

α PEG YPEG

α 4 α

2 “ Y

”

YPEG

α rhG-CSF rhEPO rhGH rhIFN-α(2a,2b) rhIFN-r1b

YPEG α YPEG

3 YPEG PEG α

α 4

YPEG YPEG

YPEG 5

YPEG

6 Georgia State University Research

6

Foundation

4

”

α ”

PEG YPEG PEG

YPEG α

YPEG α

PEG YPEG α

4 α

1.

“ 1

2

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PEG 4

《

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7

2

PEG 4

2. PEG YPEG PEG

PEG polyethylene glycol

PEG

4 4

PEG

PEG YPEG

PEG α

PEG YPEG α 4 ”

PEG

/ /

Y

2 PEGC-N

C-N

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2 PEG

2 4 PEG

8

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YPEG α

YPEG α

4 α

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2

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17 K17 N

4

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α 4

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YPEG-EPO Mircera

4

YPEG-GH

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140 K140 K140 K145

K158 K38 F1

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α 4

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1 YPEG

9

YPEG

4 α PEG

1

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0

P<0.05

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8K31 K121 K134 K131

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II/III

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YPEG-G-CSF

Y 40kD 70h

N 17

*

20kD 44-50h N

4 Neulasta Amgen α 4

4 》

YPEG-EPO

YPEG-EPO

Y 40kD 100.3-164h

Micera 30kD 119-124h

YPEG-GH

10

YPEG-GH

Y 40kD

N “

N140 K140

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2 α PEG

α 4 α PEG

YPEG-IFN-α2b YPEG-IFN-α2a YPEG-GH

YPEG-G-CSF

1 YPEG-IFN-α2a

YPEG-IFN-α2a

2017

23

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2019 4

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2012 2

15

2a

2012 2

15

HOFFMANN

LA ROCHE

HOFFMANN

LA ROCHE

SCHERING

CORP

4 PEG-α

2017 6 23 α

PEG α 2a α

α

α

2 α YPEG-G-CSF

11

Neulasta YPEG-G-

CSF

N-

2015 311

rhG-CSF

2017 912

rhG-CSF

2014 12 17

rhG-CSF

2015 24

2014 813

Y

G-CSF

2013 515

AMGEN INC AMBIO PHARMACEUTICALS LLC;

そ

12

N- 2015 3 11

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- 一

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YPEG-GH

PEG

2011 6 8

PEG

2010 10 10

一

2013 10 30

そ

两4

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Mircera HOFFMANN LA ROCHE

2009 8 19

YPEG-EPO

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。 YPEG-EPO

Micera 两4

PEG

两4

そ

14

3

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4

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YPEG マ 3 3リ

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15

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YPEG-G-CSF

3

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4：

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3专

0.61 1.36-1.37 0.18-1.33

3：

25.00% 16% 63.03-65.50% 9.09-50.91%

FN ： 1.79% 0.3% 5.85-6.06% 0-4.50%

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YPEG-EPO Micera

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16

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お 4

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Tmax 72h

1.0-9.3μg/kgT1/2 100.3 h-164.0h

0.8μg/kgT1/2 139h±67h

YPEG-EPO Micera を 2专

リ

专

. 3III义 专 0-

0.257g/dL

4 YPEG-GH

YPEG-GH

そ 4 お 4リ

4 YPEG-GH

. 3III 义

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そ

17

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. 3III 义

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ー rhG-CSF, rhEPO, rhGH, rhIFN-α(2a,2b), IFN-r1b

YPEG 4

Y を

与

2023/3/11

Y shape branched hydrophilic polymer derivatives, their preparation methods, conjugates of the derivatives and drug molecules, and pharmaceutical compositions comprising the conjugates

Beijing Jiankai Technology Co.,Ltd.,

2023/3/11

HYDROPHILIC POLYMER DERIVATE WITH Y TYPE BRANCH AND PREPARATION METHOD OF IT MEDICAL COMPOSITE COMPRISING ABOVE COMPOUND

BEIJING JIANKAI TECHNOLOGY CO;

2023/3/11

38

3

39

万

2023/3/11

そ

20

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そ 与 ー 主

YPEG 七 ー ー 4

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rhEPO, rhGH, rhIFN-α(2a,2b) 七

3 “ 3 3 ）

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专

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Y を

3 3 3

2023/3/11

PEG

一 α 2b/ Polyethylene

glycol modified interferon alpha 2b and preparation method and application thereof

3 3％

3 3 3

3 3

3 3 3

2027/9/3

2027/11/16

そ

21

PEG

一 α 2a/ INTERFERON

ALPHA 2a MODIFIED BY POLYETHYLENE GLYCOL, ITS SYNTHESIS PROCESS AND APPLICATION

3 3 3

3 3

2027/9/3

2027/11/16

PEG

Y 一 G-CSF/

Y-shaped polyethylene glycol modified G-CSF and the preparation and use thereo

3％ 3

3 2027/12/28

2028/3/18

PEG

一

/ Double-stranded polyethylene glycol modified growth hormone, preparation method and application thereof

3 3

3 3％

3 3

2028/4/2

2031/8/20

2. 两

七 、

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一

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4

マ 3

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七 、 4

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22

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YPEG

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4

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与 Ⅱ YPEG

4

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23

YPEG

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そ Ⅱ

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4

4

Georgia State University Research Foundation

ー を

“ 4

そ 且

WIPO 3

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Georgia State University

且 Georgia State University ー

4

1.

Zhi-ren Liu Georgia State University

ー Zhi-ren Liu 4 Georgia State

University

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University Research Foundation4

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24

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25

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26

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27

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28

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31

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36

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37

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38

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お

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39

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68.65 72.52 73.13

3 3 3 む 180μg/を375μg/を375μg/を31mg/を4

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86.99% 85.94% 85.53%

94.20% 93.48% 93.31%

88.51% 87.37% 87.23%

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45

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2.8 2,931.41 4

： 87.86%4

2017 2017

6.43 2017 3.26 3 1,366.31 2016

6.429 2016 2.85

3,660.14 4

2018 7

そ 4.99 4 2017

6.37 そ 4.8 4

2017 2017

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2016 32017

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4 3 3 3

（3 4

2016 -2018 2.80 33.23 34.48

2,931.41 3516.86 31,600.29 4

2017 82.37%

-247.79 4

そ

46

33.94%

七

び中 七 4

び中

4

2016-2017 2016-2017

2.85 33.26 3660.14 31366.31

4

び中 300-500

700-800 4 ）

4

5 そ

リ 6 为

30 3 4-

3 2019 4 16 5

6

丙 - ：

4

2016 64,258.10

2,931.41 2017 63,712.15

516.86 4 2016 2017

4 2016 2017 2016

64,298.40 3,660.14 2017

64,334.43 1,366.31 4

そ

47

“ “ 2016

32017

リ “ 4

- 4

4 リ

そび中 そ 且

3 3 “

リ

1

2017 2016

32,308.15 28,037.05

32,632.70 28,558.48

-324.56 -521.42

2

3

2017 2016

516.86 2,931.41

1,366.31 3,660.14

-849.45 -728.73

2017 2016

63,712.15 64,258.10

64,334.43 64,298.40

-622.28 -40.29

そ

48

4 そ

そ リ そび中

“ リ 4

マ

び中 4

2017 2016

48,325.67 47,808.81

50,006.19 48,639.88

-1,680.52 -831.07

そ

49

3 5 リ 6 7

2013 3 20 85.71%

”

7,587.15 东 3,600 4

1 400

东

2 3 2012 5

5 2013 3

そ “

“

东を 4

マ3 リ 4

400

东

1.

2002 1 3 3

400 一 七

rhGH rhGH- 七 -2 rhIL-

2 rhIL-2- 4

” そ

2002 1 21 ” 2002 001 5

そ

50

6 2001 12 31 400

4

400 4

そ

4

2.

3

rhIL-2 rhGH

4 rhGM-CSF3rhG-CSF3rhIL-11

rhIL-2 rhGH

4 1996 10

rhIL-2 rhGH

そ

そ 4

2002 1 七

rhGH 七 -2 rhIL-2 そ

4 2019 5

20

且

4

そ

4

そ

51

3. 3

2013 85.71% 100%

そ 4 rhIL-2 rhGH

そ

东

rhGH

2005 七 三 1.5mg/を 2007 义

2007L01223 4

2008 Y PEG 七

2.0mg/を 2010 义

2010L01901 4

rhIL-2

2005 七 -2300 IU/を 2007 义

2007L01488 4

2014 ACT60 IL2三

4

2012 5 5 2013 3

そ “

“

东を 4

1. 2013 3 そ “

2013

4 2012 11 30 2.03

2.06 4 む

1:1 4

2.

そ

52

3 ；

3 4

3. “

东を

2013 2 25 ”

2012 11 30

8,852.12 85.71% そ

7,587.15 4 85.71% 7,600

85.71% 7,587.15 7,600 4

42013 3

20 3,600

38 85.71%

3,600 4 100%

4 4

2013 3 东を 4

そ

4

そ

53

3 5 リ 6 9

1 び中 一 リ

七 临

2 び中 一 3

3 3 ② 临

び中 マ 专 3 び中 3

の 专 七 4

临 3 临 3

3 び中

不≥ 七 、 5

び中 两 两 七

び中 七 4

Y 一

そ 七 两

两4

マ3 リ 4

び中 一 リ

七 临

） 5

6 2014 -2017 一 α リ

そ

54

の 12 一 α リ

2017 191.21 100.00% 14.12 7.38% 162.33 84.90%

2016 185.77 100.00% 15.04 8.10% 157.50 84.78%

2015 183.06 100.00% 22.94 12.53% 147.13 80.37%

2014 167.06 100.00% 23.83 14.26% 131.59 78.77%

2017 リ の

84.90% 一 α 7.38% 一 α

の リ “

5 リ 6 3 -

主 3 东

リ 东

リ 不≥

4-

2014 -2017 の

2015 -2016 专 2015

12.53% 2016 8.10%4 “ 2013

の 临

（ 42013 らの

DAAs 3

の ら 2015 -2016 专

42016 -2017

らⅡ お お

4

び中 一 3 3

12 一 3 3リ

そ

55

3 ② 临 び

中 マ 专

1. 一

III 义

48 お ：≥10%

3 3 3

n=538

411 76%

278 52%

Ｙ 217 40%

Ｙ 172 32%

132 25%

129 24%

65 12%

66 12%

Ｙ 59 11%

117 22%

92 17%

148 28%

64 12%

七 ≥10% 82 16%

七 48 七 七 10% 48 七 513 4

そ

56

： 1%-10% ②

1 3 3 3 3

3 3 3 3 3 3 3

2 ② 3 3 3

3 3 3 （3 （3 ①3 3 4

2. リ

5 （世 6 2015

临3 临 “ 临 3

临 临 临

临 2 临 Ｙ

： 2%4

临 临

48 临 8% Ｙ

Ｙ （ Ｙ 5% 4

3

4

3. マ 专

一 の

リ “ “

1 リ

2 リ

一 α

3 リ

）

4 お 一

4

そ

57

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七

1. び中 3 の 专

3 3の

4 - 2

0 の“ HBsAg の HBsAb 1e の“ HBeAg

e の HBeAb 1 リ の HBcAb 4 2

七 4

DNA HBV DNA

）

/

の“ / の“ e の“

HBeAg の“ HBsAgⅡ 4

/

の /

の の“

4お Ⅱ の“

の Ⅱ e の“ e の

4

/

A お の“

の“ お

の“ 4

）

B お e の“

e の“ お

e の“ 4 ）

C

Aお 10mIU/mL の

の -

の“ 4

）

そ

58

A の“

お 三 の“

4

D

Bお 1 S/CO e の

e の -

e の“ 4

B e の“

お 三 e の“ 4

）

- 下

HBV DNA

E 4

）

上

2. 七

一 1

(2) 3 两 リ

13 七

14 リ 一 α

お 90% 两4

そ

59

一 α リ 90% 两

一 3

》

4 专

お 4

5 （世 6 2015 お

- ）

） 一 4

一 α

一 α の 七 4

临 3 临

3 3

び中 不≥ 七 、

そ お

七 七

4 リ

不≥ 七 、 4

1. そ

4+7 3 3

临 ETV 临 TDF

90% 1 200 一 α

4 世

一 α リ

1 リ ）

） ： お

两

そ

60

2 一 α 3 ） HBeAg

） HBsAg 4

お お 3 お

3 お 3

） ）3 两 お

一 α 4

2. 七

お 5 ：

1% ポ 5 （

世 6 2015 “ お

” 丙 お 4

お

HBsAg ： お

45 一 （

6 2017 リ お

15 / 一 α

） 4

七 4

リ

一 そ

七 リ

の お

を リ お

④

そ

61

一

4

び中

两 两 七 び中 七

4

“ リ 一 α

リ 不

≥ 两4 七

リ /

リ 不≥ 4

“

1. 5 · 6 三

3231.50 らⅡの

らⅡの 350 らⅡ 11%4

（ ら 100 专

お らⅡの 4

2.

专 リ

4

び中

1. リ 一 α

主 3 3

よ 3 义 主

3 3 び中 七

4

そ

62

2. リ 一 α ）

5

6 IPO

び中 4

3 び中 七 4

七 - リ

び中 - び中4

Y 一

そ 七 两

1. Y 一

Y 一 YPEG

そ ） 4

ACT50 ） 七

一 PEG 4

2. そ 七

七 ポ 七

一 一 PEG

““ ” PEG

） Y

一 三 そ 七 4

Y 一 YPEG rhG-CSF, rhEPO, rhGH, rhIFN-α(2a,2b)

七 3 “ 3

3 ） 七 七

4 YPEG-G-CSF3YPEG-EPO YPEG-

GH 义 Y 一 YPEG

义 丙 4

そ

63

丰

七

そ 七 4 七

两4

两

七 PEG 3

163》

1

4

2 七 “ 两 、

4

3 》 / μ

七 “ “ 严 》 ： ：

两4

PEG

“

3 、 PEG

4

10 PEG PEG

七 4

PEG 4

一七 5

一七 1

そ

64

东 17

两4

そ

1 一 α の

リ 4

2 一 α

一 α の 七 4

3 リ

の お を リ

お

一 α 4

4 そ お

七 七

4 リ

不≥ 七 、 4

5 两 び中

七 4

6 そ 七

两4

そ

65

3 5 リ 6 10

の

1 び中 专3 3

3 东 专 3 3

2 ：

び中 3 び中

世 4

マ3 リ 4

び中 专3 3

3 东 专 3 3

3 专3

3 东 专 3 3

专 1997 1999 2005

184

rhGM-CSF

rhG-CSF rhIL-11

①

そ

66

东

专

rhGM-CSF

“

Leukine

rhG-CSF

4 东 “

Amgen NeupogenNeulasta 东

4

NeulastaNeupogen 4

rhIL-11

“

Neumega

东

“ Neupogen

Neulasta

FN ：

Neupogen34

东

150 g73.10 /三 2018

Leukine 不

≥

1,900 /三 250g 275.50 4

东 不≥

4

300 g 129.23/三 2018

Neupogen3Neulasta不≥

2,879.58 /三 417.333 44,944.50 / 三

6,513.70

东 不≥

4

1.5mg109.47 /三 2018

Neumega 不

≥

不≥ 4

： び中

1. ：

そ

67

） 5 の

6 ：

2017 2018 2017 2016

1 / 63.33% 61.25%

19 3 / 6.81% 5.96%

3 / 8.86% 9.32%

1997 久 七 ③

rhGM-CSF rhGM-CSF 2017

63.33% 主 主 4

1999 4 七

rhG-CSF 2017 ： 6.81% 45.83%

乐 9.43% rhG-CSF 34

： “ rhG-CSF 乐

专 4

2005 5 七 -11

rhIL-11 2017 ： 8.86% 63.39%

13.15% rhIL-11

34 ： “

4

2.

1 “ 5 6 5 6

： ： 4

そ

68

2 rhGM-CSF マ

“ 3

3 七 リ 20 4

3

4

び中

4

三 三

4

そ

1 3

4

2 三

4

久 8- 5 び中

41 —— 6 -び中 リ リ 与 3

。 リ

そ - 23 - 4 リ

リ 与 3 。 -4

そ

69

3 5 リ 6 11

Y 一七

义, 丙

び中 4

1 び中

び中 2 Y

一七 び

中 Y 一七 久

3 3 不≥

び中 七 、 3

3 义 び

中 义

七 、 4 び中

5 び中 そ三

お 4

4

マ3 リ 4

び中

び中

1.

2016 -2018 を 9,299.69 34,395.59

4,333.47

そ

70

2018 2017 2016

1 - 2,214.92 8,255.24

2 Y PEG 七

YPEG-GH 807.05 79.19 0.29

3 Y PEG 七

YPEG-G-CSF 401.49 237.60 163.88

4 Y PEG 七

YPEG-EPO 181.58 54.19 22.28

5 ACT50 419.61 199.95 120.68

6 ACT60 230.12 245.98 84.19

7 582.96 301.36 1.46

8 主 549.61 343.40 299.29

9 七 -11(rhIL-11)三 272.81 290.40 151.19

10 ”

572.14 - -

11 316.11 428.60 201.19

4,333.47 4,395.59 9,299.69

4 一 七

3YPEG-G-CSF3YPEG-GH YPEG-EPO ACT503ACT603

3 主 3七 -11 rhIL-11

三 ” 4

3YPEG-G-CSF3YPEG-GH3YPEG-EPO

ACT503ACT60

3YPEG-G-CSF3YPEG-GH YPEG-EPO 4 一 七

1 “七 ”

七 を 4

マ3 3

む “ ”

そ

71

ACT503ACT60 ）

主 “ 4

2.

1

专

义

Me-too

三 ） Me-better ）

First-in-class 4 3

两

1

3 4

七 主 义 マ

七 3 4

2 21 ，

七 4 YPEG

μ 3 ） 3

与 一七

4

5 一 1

丙 4

3 ACT50

ACT60 三 マ 七

3 七 丙 4

） ） ） 4

そ

72

两

4

） 4

2

21 3

ー ：

主 3 4

PEG

Shearwater 22 Enzon 23 PEG 24

Roche 个 Schering-Plough

4

そ 七 三 七

3七 3七 3七

与 YPEG ー ACT50

ー

そ

73

ー 4

Y 一七

び中 Y 一七

久 3 3

不≥ び中 七

、 3

1. 七

七 七

Y 一七 YPEG-G-CSF

4 七 μ

3 2011 3

2015 2018 4

2.

2018 2017 2016

3mg 一 七

1690 1704 1704

3mg 一 七

1884 1941 1943

6mg ～ 6800

2019 3 3 3680 4

3 七 6mg/

2 3mg

1 6mg

4

そ

74

2017 七

一 七 -

～ - 4

3. YPEG-G-CSF 久

YPEG-G-CSF 1 七

- 七 を

マ3

む -

4

4. 不≥

Y 一七 YPEG-G-CSF

主 4 3

不≥ 主

不 4YPEG-G-CSF

不 不

4

5. 七

2018 七

） 5 の

6

七 不≥ 2017

不≥ 4 不≥ 8.42 七

34.71 七 24.26%4

Y 一七 YPEG-

G-CSF 七 主

3 3 YPEG-G-CSF 4

そ

75

七

为 YPEG-G-CSF 、 4

6. び中 七 、 3

为 YPEG-G-CSF 2021

ポ

七 、 4

YPEG-G-CSF 1 七

- 七 を

マ3

む - 4

3 20kD

19kD 一 PEG

Ｙ 七4 YPEG-G-CSF

40kD Y を 一 PEG 七 rhG-CSF

N 17

K17 ） ① ② ③两 マ

3 3 3％

4

义 び中

义

七 、

1.

を ICURE Anchor A よ

そ

76

义 を よ

义

よ

を 一

リ

よ Anchor 3ICURE 4 を （ 七 世 -

七 5よ 4

义

2019 2 义

2019 5 ー

义 久

义4

2018 2017 2016

582.96 301.36 1.46

2. 义

よ 一 α

リ お ：4

の“ HBsAg お

の“ HBsAg

4

お - リ お 4

30% お 60%

お 4

专 お ：

そ

77

：25

1 OSST 2010

8.5% 22.2%-71.4%

2 New switch

七

乏

2012 20.7% 40.5%-58.7%

3 ICURE 2014

/ 66.67%

4 Anchor A 个 3

3

3 3

2014

/ 35.29%

5 Pyramid 2015 / 20.6%-57.1%

6 2018

15% 20%-50%

3. 七 、

よ 30% お

60% お 4

义 お 26 よ お

义 35% お

义 3 4

よ を ： 3 3

义 义 4

そ

78

义

4 ポ 主 主

の 主

七 、 4

び中

び中 2017 を

（ 七 世 - 七 5 4

よ

一 Ⅱ 七 4

そ

を

义 を 七 4

5

为

を

5 ） 为

义

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2017ZX10202201 1000 48000/720

00/96000

5 /の（

：

ICRIACT 6

2017ZX10202202

300 +300+80 32640

5 （

义 6 久

2017ZX10302201-004 200 9600

5 （

6 2018ZX10302204 200 9600

5 の“

6 七

2017ZX10202203-008-004

1000 48000/72000/96000

そ

79

且

（ 七 世 -

4

び中 そ三 お

YPEG-G-CSF3YPEG-

EPO3YPEG-GH3ACT50 ACT60 三 お

三 お

YPEG-G-CSF

YPEG-G-CSF 为世

FN 4

お 2019285.83/10 为 400 / 274

2019 5 · 6 ：2857.7% 为 らⅡ お 230 294

お FN ：

25%-40%30 お らⅡ 41 七 3000

110 / 4

YPEG-EPO

YPEG-EPO 4

お 2012 5 6

31 CKD ： 10.8% お 1.24 CKD お

CKD 1-5 お お ： 22.0 337.0 345.4 385.198.2 32 お 6840 4

そ

80

33 2017 七

21.10 2017 不≥ 27七 53.26%34 专

七

4

YPEG-GH

YPEG-GH

お 35 4-15 2003-2014460 お 22.6 ら

Ⅱ 4.5%4

2017 七 rhGH27.5 ポ 4

α ： 30%： 10% 专

300 25 364

ACT50

ACT50の

3 3 4

お ACT50 の 主 4

2019： 57.26/10 为 80 / 374

80% 85% 为 64 68 /384

の 3お

4 の ＞ の

Avastin 2017 不≥ 703 3 3 3 4

ACT60 ACT60

4

そ

81

お （ ： 10% 5%お 5 3 お 1.5

3000 39

ACT60 IL2专

4 （

2014 （ 72 2015 3

2016 87 100 4

1.

久 40kD 一 α-2b 1

4 4 七 - 七

を 2016

-4

YPEG-G-CSF3YPEG-GH3YPEG-EPO ACT503ACT60

3 一 七 1

七 - 七 を 4

マ3

3 む

- 4

ACT503ACT60 ） 4

主 “ 4

そ

82

2.

丙 七 3

不≥ 3 与リ 3

4

1 リ リ 3

东主 两

2

与リ

3 2016

久

“ ”4 9 “七 ”

七 七 “

七 “ リ

マ 4

4 そ 专 3

3 リ

5

丰リ

6 么

マ 串4

リ そ

1

そ

83

2 YPEG-G-CSF

七 、 3

3 よ

义 4 ポ

主 主 の 主

七 、

4 び中

5

丙 七

3 不≥ 3 与リ

3 4

そ

84

3 5 リ 6 12

不

1 不≥ 3不≥ 3

： 2 不≥

≥

3 不 20 不 不 专3

3不≥ 七 3 不 专 不

不≥ 4 不 5

不 不≥ を

不 不≥ 6

3 不 3 不 ら 专ら

3 不 七） 4

マ3 リ 4

不≥ 3不≥ 3 ：

1.

リ そ

85

[ ]

1

1997.11.19 - 6,338.78

2

1994.1.6 - 32,000.00

3 2008.12.29 -

35,716.00

4

2006.12.11 2036.12.10

68,031.32

5 1991.1.17 2022.3.31 7,366.53

6 2000.11.20 -

16,394.76

86

7

2004.11.4 - 20,000.00

8

2013.1.10 -

10,000.00

9 2011.3.7 2061.3.7 15,000.00

10

2000.12.27 - A

2019 12 15

519,170.34

11

1956.1.1 - 660.00

12

1999.9.7 2049.9.6

10,000.00

13

1992.6.17 - 3,000.00

87

14

1996.10.28 2037.4.10

5,000.00

15

1998.1.4 2038.1.4

1,100.00

16

1989.10.16 -

55,200.00

17 1997.4.14 - 12,300.00

18 1951.1.1 2048.5.17

222,700.00

19

1984.6.8 2023.4.10 3,008.00

20 2008.9.3 - 19,225.32

21 2002.9.20 2042.9.19

1,500.00

22 1997.4.28 - 44,983.72

88

23

2014.8.13 -

15,000.00

24 - 2001.12.31 2031.12.30

18,000.00

89

2.

/

/

/

3.

1

/

/

* 1-

90

1

2018

2017

2016

1

708.66 737.86 737.86

2 727.25 863.69 712.28

3

774.76 754.17 754.17

4

736.40 609.68 737.86

5 699.67 695.58 807.36

6 728.45 723.26 737.86

7 605.13 680.82 807.36

8 712.05 712.28 754.17

9

730.80 0.00 737.86

10 809.80 807.98 737.86

11 722.81 0.00 737.86

12

730.45 740.20 0.00

13 739.89 709.54 807.36

14 739.89 739.91 0.00

15

- 737.86 0.00

16 - 734.17 737.86

17

741.05 739.81 737.86

18

736.64 760.00 0.00

19 - 669.95 760.00

91

20 - 745.66 746.64 737.86

1 180μg/ 2 3

2

/

2018

2017

2016

1

41.13 37.92 39.87

2

35.18 35.14 35.47

3

27.96 30.11 34.84

4 27.93 40.80 40.24

5 31.61 40.00 48.07

6

46.28 52.89 52.03

7 33.08 31.23 39.31

8

23.11 24.52 36.63

9 22.06 27.34 28.47

10 22.06 24.77 29.59

11

42.29 49.69 47.32

12 41.45 42.07 41.90

13

44.21 43.86 45.37

92

14 - 36.77 36.72 36.70

1 75μg/ 2

3

2018

2017

2016

1

19.27 22.39 21.71

2 18.45 19.79 19.16

3 22.81 16.92 0.00

4

27.60 27.75 29.62

5 28.40 31.55 32.84

6 26.03 31.93 33.91

7

35.60 38.34 36.41

8 31.94 31.96 0.00

9 36.99 39.87 42.52

10 35.73 36.00 41.74

11

[ 3] 24.25 24.23 -

12 [ 3] 26.32 26.32 25.77

13 26.21 24.49 23.68

14

28.18 30.76 30.89

15 34.19 37.06 37.42

16 33.31 39.44 37.63

93

17

- 39.34 39.42

18 - 29.78 29.77 28.81

1 75μg/ 2 3 2017 2018

300μg/ 300μg/

4

/

2018

2017

2016

1

71.93 77.46 82.08

2 67.07 65.14 84.26

3

58.68 59.01 62.56

4 97.31 97.31 97.31

5 64.41 66.92 81.19

6 92.44 86.73 86.73

7

72.23 81.25 81.14

8 62.03 71.59 77.06

9

49.47 51.34 -

10 49.47 50.25 76.35

11 49.47 55.78 78.98

12 72.02 85.05 84.99

94

13

84.43 91.73 89.10

14

67.95 76.85 84.16

15

84.09 83.24 76.65

16

- 87.63 90.48

17 - 69.19 73.56 75.00

1 1mg/ 2

2

2018

2017

2016

1

87.18% 84.90% 84.50%

2 87.81% 84.90% 87.86%

3 85.12% - 90.53%

4

87.41% 88.51% 89.93%

5

88.83% 94.26% 93.90%

6 84.91% 82.82% 91.35%

7 88.53% 86.12% 89.08%

8 89.87% 90.24% 92.42%

9 86.86% 86.45% 92.95%

10

90.50% 90.16% 90.52%

11 87.34% 87.69% 90.53%

12 91.86% 91.60% 93.10%

13 87.34% 84.61% 87.72%

95

14

83.76% 80.55% -

15 85.23% 82.03% 89.82%

16 84.92% 83.72% 87.64%

17

- 84.16% 0.00%

18 92.81% 91.91% 91.48%

19 89.10% 88.31% 89.58%

20

89.45% 86.96% 86.62%

21

85.76% 84.19% 90.53%

22

87.06% 85.58% 91.73%

23 - 85.99% 89.06%

24 - 89.37% 88.11% 89.53%

2017

2018 2016

2017 2018

4.

1 “

2

96

”

3

4

”

5

6

7

20

97

1. 20

1 20

1

1989.10.16

2

1997.4.14

3

2016

1951.1.1

4

1997.11.19

5

1994.1.6

6

2006.12.11

7

1991.1.17

8

2000.11.20

9

2004.11.4

98

10

2013.1.10

11

2011.3.7

12

2000.12.27

13

2008.9.3

14

2002.9.20

15

2017

1956.1.1

16

1999.9.7

17

1992.6.17

18

1997.4.28

19

2014.8.13

20

2001.12.31

99

50%

2

20

20

2.

100

2016

2017

2018

1 551.25 605.58 469.22

2 768.57 776.61 739.04

3 5.83 719.43 722.18

4 86.01 333.31 596.29

5

440.02 474.92 725.41

6 92.82 376.78 1,197.61

7 884.35 943.55 858.28

101

8 65.61 769.97 1,026.92

9 463.94 757.74 1,053.11

10 16.37 308.19 1,087.74

11 1,424.22 1,351.38 1,940.62

12 586.74 511.67 556.38

13 163.38 446.29 1,498.75 174

14 229.87 347.99 570.52

15 - 0.14 1,446.93 [ 1]

16 912.12 1,690.41 2,026.24

102

17 887.83 981.49 960.48

18 160.79 240.86 2,432.42

19 498.15 1,568.72 -

20 805.06 1,139.07 1,528.15

1 “ ”“ ”

2

103

/

1 “

2

3

”

1.

12

2.

/

“

104

3. ”

”

1.

2018 2017 2016

44,616.11 100.00% 32,257.45 100.00% 27,788.48 100.00%

18,736.55 42.00% 8,687.75 26.93% 7,242.48 26.06%

4,751.45 10.65% 4,565.56 14.15% 4,110.11 14.79%

12,741.22 28.56% 11,841.51 36.71% 9,704.35 34.92%

8,386.88 18.80% 7,162.63 22.20% 6,731.53 24.22%

4 2016

11

“

2.

105

3.

1

2018 2017 2016

285 247 196

102 90 51

44 52 0

343 285 247

2

2016 3,023.18 -

2016 10.78% -

2017 3,040.22 431.07

2017 9.41% 1.33%

2018 2,692.73 993.52

2018 6.01% 2.22%

106

“

3

4

30-120

107

14

“

1999 7 28 125 2003

108

、

、

1

2015 2 26

100,000

1

2

2002 1 25

5,880

1

3

2001 3 5 16,000

60

4 ( )

2012 5 4 2,000

1

5

2014 11 6

5,000

。

2

109

6

2001 1 16

1,000

1

7

1996 12 23

3,500

(

)

3

8

2000 10 20

1,000

1

9

2014 3 4 3,000

0

110

10

2010 12 13

6,200

1

11

2010 11 1

5,000

1

12

2010 8 24

5,000

1

13

2015 3 17

1,000

1

2 3

4

6

111

14

2016 7 8 10

)

1

15

2016 3 24

1,000

( ); ( )

( ) ( ) ;

; ; ; ;

; ;

1

16

2008 12 11

100

5

17

2009 9 16

15,000

,

2

18

2012 12 7

10,000

3

112

19

2014 6 23

3,600

47

20

2006 11 17

20,000

9

21

2010 2 4 13,265

,

, , , , 50

22

1998 6 22

5,800

11

113

23

1996 7 26

15,000

1. 2.

3.

5

24

2018 1 15

200 ; ;

( ); ; ; ;

; ( ); (

,

);

; ( )

( ) (

)

1

25

2011 1 11

2,000

1

114

26

2015 6 8 405 ; (

,

); ;

(1 ;2

;3 ;4

;5

; , ;

, ;

)

1

27

2013 8 15

200

10

0

28

2018 4 12

1,000

(

)

9

29

2009 12 1

1,000

0

115

30

2009 11 30

1,000

0

31

2000 6 19

100 1

32

2008 11 26

500 0

33

2014 5 29

3,000

138

34

2000 7 24

100 ; (

)

; ( )

( ,

)

2

35

2012 5 4 3,888.89

; ;

; ; ;

; ; ;

; ; ;

47

116

、 ; ; ;

;

117

2016 /2016 12 31 2017 /2017 12 31 2018 /2018 12 31

1

13,400.86 9,997.36 -0.02 13,511.00 9,997.30 -0.05 13,860.99 9,997.29 -0.02

2

50,110.20 3,801.34 0.08 50,110.07 3,801.25 -0.09 50,361.13 3,790.37 -10.88

3

185,233.10 90,296.42 -5,223.54 213,631.65 91,218.17 10,807.67 223,160.02 83,056.07 -8,162.10

4 ( )

1,943.06 -1,638.72 -1,245.62 1,887.94 1,655.98 3,294.12 1,648.60 1,434.63 -221.34

5

305.62 -262.79 -262.79 235.12 -233.73 29.06 220.84 -247.94 -14.22

118

6

13,321.37 8,568.41 0 13,321.37 8,566.06 -2.35 13,321.37 8,563.73 -2.34

7

13,528.54 3,286.15 -1.41 15,091.76 3,349.37 63.22 15,122.33 3,379.94 30.57

8

928.88 926.36 0 928.88 926.36 0 928.88 926.36 0

9

2,766.81 2,766.81 -48.68 2,765.81 2,765.81 0 2,765.81 2,765.81 0

10

23,522.45 5,487.64 -168.12 26,418.08 5,487.79 0.15 26,418.09 5,487.80 0.01

11

5,367.67 4,900.11 0.00 10,367.63 4,900.07 -0.04 9,190.48 4,764.59 -135.47

119

12

18,852.27 4,932.27 -10.29 18,840.81 4,919.02 -13.25 21,979.72 4,905.08 -13.94

13

204.44 199.24 -0.05 209.38 194.18 -5.06 1,432.40 681.09 -313.09

14

133.61 -783.80 -130.79 9.91 9.91 -0.09 9.90 9.90 -0.01

15

48.25 -9.99 -9.99 46.32 958.08 -31.93 3,034.36 951.56 -6.53

16

133.61 -783.80 -130.79 302.05 -717.64 50.29 430.25 -617.56 100.08

17

166,543.66 -2,183.67 -1,416.08 42,927.26 40,368.89 -3,087.33 41,542.07 39,707.46 -661.43

120

18

44,004.58 8,993.71 -2.25 9,002.63 8,991.76 -1.95 9,001.32 8,990.45 -1.31

19

52,856.52 -1,120.96 -1,563.14 68,176.36 -816.60 -1,295.65 49,779.97 4,084.41 4,901.02

20

53,793.79 23,338.11 7,643.04 33,252.49 21,780.61 -804.77 32,578.64 20,893.16 -672.12

21

86,214.27 1,344.19 -1,547.64 100,504.50 3,196.73 -1,412.46 107,278.01 2,036.27 -1,160.46

22

13,159.11 9,199.77 103.02 13,196.78 9,236.52 64.61 13,327.49 9,288.57 69.39

23

18,220.90 16,029.54 -173.63 16,060.90 16,029.54 -0.00 16,060.81 16,029.44 -0.10

24

2018 2016 2017 230.98 -0.02 -0.02

121

25

1,540.50 -5,987.45 -1,085.37 904.25 203.35 6,190.80 864.51 626.77 -26.57

26

5.54 4.52 -0.09 5.50 4.49 -0.04 5.45 4.44 -0.05

27

215.79 195.79 -1.29 1,892.79 196.41 0.61 217.29 196.29 -0.12

28

2018 2016 2017

8.26 -138.69 -138.69

29

1,000.00 1,000.00 0 1,000.00 1,000.00 0 1,000.00 1,000.00 0

30

1,000.00 1,000.00 0 1,000.00 1,000.00 0 1,000.00 1,000.00 0

122

31

116.14 71.39 -4.40 109.06 71.28 -0.11 108.92 71.14 -0.14

32

- - - - - - - - -

33

8,196.25 4,593.87 962.16 9,303.44 6,226.81 1,632.94 9,979.11 8,392.28 2,165.47

34

101.86 99.32 -7.97 97.30 96.92 -2.40 96.37 95.79 -1.14

35

460.96 455.88 -3,001.93 660.84 387.17 -2,568.71 306.95 138.74 -1,248.43

123

1

2

3

4

5

6

7

8

124

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