Bioqumica FarmacuticaProfa. Dra. Enny Fernandes Silva

Molcula sinalizadora: Protenas, peptdeos, aminocidos, nucleotdeos, esterides, deriv. ac. graxos, gases

Clula sinalizadora

Clula alvo

Protena receptora

Comunicao entre clulas VIZINHAS

SINALIZAO CONTATO-DEPENDENTE Junes abertas (gap junction): conexes citoplasmticas entre clulas vizinhas.

Comunicao entre clulas VIZINHAS

A

B

B) Comunicao parcrina: o mediador difunde-se e age nas clulas adjacentes A) Sinalizao autcrina: o mediador age na prpria clula que o produziu

Comunicao entre clulas DISTANTES

COMUNICAO ENDCRINA: o mediador age em clulas que so alcanadas via corrente sangunea; Clula endcrina: sintetiza e secreta o mediador diretamente na corrente sangnea Clula alvo: clulas que possuem receptores hormonais cuja funo ser controlada pela ao do hormnio.

Comunicao entre clulas DISTANTES

Comunicao sinptica: o mediador que denominado neurotransmissor. Com a chegada do impulso nervoso, o NT liberado pelos terminais axnicos em uma fenda e, por meio de difuso, age na membrana das clulas ps-sippticas.

Comunicao neuro-endrcrina: o mediador (neuro-hormnio) sintetizado pelo neurnio que o libera diretamente na corrente sangunea.

Receptores:Tipo 1 Canais inicos regulados por ligantes (receptores ionotrpicos): nicotnico para a acetilcolina receptor do GABA receptor do glutamato (NMDA) Tipo 3 Receptores ligados tirosina quinase: insulina receptores para vrios fatores de crescimento

Tipo 2 Receptores lentos acoplados ao sistema de protena G: muscarnicos para a acetilcolina adrenrgicos

Tipo 4 Receptores nucleares receptores de hormnios esterides hormnio tireoideano.

Mecanismos de ao dos sinalizadores (ligantes)

1 2 3

4

Abrem ou fecham canais inicos

Ativam enzimas intracelulares

Ligam-se a protena G que aciona a abertura/fechamento de canais ou ativam enzimas intracelulares

A molcula receptora altera o citosqueleto

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Receptores associados a canais inicos

Fluxo de ons pela membrana que produz corrente eltrica; Responsveis pela transmisso rpida de sinais pelas sinapses; Exclusivo de clulas nervosas e clulas eletricamente excitveis (clulas musculares).

Receptores associados a canais inicos Papel da acetilcolina na abertura de canais na membrana de clulas musculares

Receptores associados Protena G Famlia mais numerosa de receptores de superfcie celular: centenas de membros em mamferos Receptores ativam uma classe de protena ligada membrana (protena ligadora de GTP protena G)

Receptores associados Protena G Local de ligao da molcula sinalizadora Local de ligao da protena G Alguns receptores: rodopsina, receptores olfatrios, fator de acasalamento de leveduras

Desligando as protenas G Clera Toxina da clera penetra nas clulas que revestem o intestino e modifica a subunidade de uma protena G de forma que ela perde a capacidade de hidrolizar GTP perda excessiva de Ca2+ e gua pelas clulas

Ativao das protenas G Protena receptora Protena G inativa

Coqueluche Toxina inativa a subunidade protena G

Algumas protena G ativam enzimas ligadas membranaAdenilato Ciclase

Algumas respostas celulares mediadas pelo AMP Cclico Mol. sinalizadora Tec. alvo Resposta principal Adrenalina Corao Aumento ritmo cardaco Adrenalina Msculo Degradao glicognio Adrenalina, ACTH Tecido Degradao gordura glucagon adiposo ACTH Adrenal Secreo do cortisol

Algumas protenas G regulam canais inicosBatimento cardaco nos animais A abertura dos canais inicos da clula muscular cardaca altera as propriedades eltricas da clula altera os ritmos de batimento do corao.

Exemplos: finasteride inibidor competitivo da 5a-redutase (reduo da testosterona) azidotimidina (AZT) inibidor competitivo da HIV-RT

Receptores associados a Enzimas Receptor Tirosinoquinase

Receptores Tirosinoquinase e Protenas Ras

Receptores associados a enzimas e ativao gnica

Doenas associadas com receptores de membrana Mutao pontual bloqueia ativao da protena G

Clera Adenoma de hipfise e de Tireide Vrios cnceres

Transduo de sinais 2os. Mensageiros AMPcclico IP3 e Diacilglicerol

AMPc regula ativa vrias protenas quinase.... Enzimas do metab. Energtico Diviso celular Diferenciao celular Transporte de ons Canais inicos Protenas contrteis musc. liso

Receptores Tirosina-quinase

1. Dimerizao (ligao de 2 receptores) 2. Dimerizao/Ativao da enzima 3. Adio de grupos fosfatos 4. Ativao de enzimas 5. Resposta celular

Receptores Tirosina-quinase

Receptores Intracelulares 1. Sinal passa atravs da membrana 2. Liga a protenas intracelulares 3. Resposta Celular

ASPECTOS MOLECULARES DOS MECANISMOS DE AO DAS DROGASALVOS PARA A AO DAS DROGAS Enzimas PRINCIPAIS CANAIS Canais Inicos Canais de Sdio, Receptores Farmacolgicos Potssio, Clcio e Cloreto EXEMPLOS Amlodipina (um anti-hipertensivo) Ao Bloqueia a entrada de clcio nas fibras musculares dos vasos sanguneos Efeito Impede a contrao dessas fibras musculares, causando uma vasodilatao e conseqente diminuio da presso arterial ALGUNS EFEITOS Anti-hipertensivo (bloqueio de canais de clcio), Analgsica opioidrgica (ativao de canais de potssio)

CLASSIFICAO TOPOGRFICA DOS RECEPTORES Receptores de Membrana (superficiais) Receptores Intracelulares (citoslicos ou nucleares) Receptores Pr ou Ps Sinpticos Receptores No-Sinpticos (receptores adrenrgicos do trato respiratrio)

Funes celulares alteradas pela interao FrmacoReceptor Ativao da transcrio gnica Inibio da transcrio gnica Diviso e diferenciao celulares Modulao de Canais Inicos OutrasUSE TERMOS CORRETOS Frmaco-Enzima Ativao ou Inibio Frmaco-Canal Inico Modulao (ativao ou bloqueio) Frmaco-Receptor Agonista ou Antagonista

Receptores CitoplasmticosEx: tamoxifeno antagonista de estrgeno (cncer de mama)

Farmacodinmica do SNA Transmisso colinrgica Sntese Acetilcolina (ACh) Receptores nicotnicos e muscarnicos Stios de ao de frmacos Transmisso noradrenrgica Sntese Noradrenalina (NA) Receptores -adrenrgicos e adrenrgicos Stios de ao de frmacos

Afinidade + atividade intrnseca

Agonista Agonista parcial Agonista inverso Antagonista

Sistema Nervoso Autnomo (SNA) Simptico Parassimptico Contrao e relaxamento da m. lisa; Secrees exgenas e certas secrees endcrinas; Farmacos podem: Batimentos cardacos; Neurotransmisso e Metabolismo energtico Neuromodulao Entrico Independente do SNC Simpaticomimticos Parassimpaticomimticos Simpaticolticos Parassimpaticolticos

NEUROTRANSMISSORES Aminocidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP)

NEUROMODULADORES Peptideos a) gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormnios da neurohipofise: vasopressina ocitocina c) Opioides d) Secretinas e) Somatostatinas f) Taquicininas g) Insulinas Gases NO CO

RECEPTORES DOS NEUROTRANSMISSORES Canais inicos Ptns transmembranas Ausncia ou presena de neurotransmissor Conseqncia funcional depende de quais ons passam pelo canal Na+ Cl ** Acetilcolina e glutamato = EXCITATRIO ** Glicina ou GABA = INIBITRIO

NeurotransmissoresExcitatrios Adrenrgicos Acetilcolina Serotonina Glutamato xido Ntrico Histamina

Inibitrios GABA Opiides

hiperpolarizao despolarizao Ativao Canais Potssio (opiides) Ativao Canais Cloreto (GABA)

RECEPTORES DOS NEUROTRANSMISSORES Acoplados a ptn G Aes + lentas + duradouras + diversificadas Passos: Neurotransmissor se liga ao receptor Receptor ativa ptn G Ptn G ativa ptn efetoras Canais inicos Enzimas sintetizam o 2 mensageiro ** 2 mensageiros ativam enzimas adicionais do citosol, que regulam canais inicos e alteram o metabolismo celular Neurotransmissores podem agir diferentemente em diferentes sitios Acetilcolina (corao = hiperpolarizao; m. esqueltico = despolarizao)

RECEPTORES DOS NEUROTRANSMISSORES RECICLAGEM E DEGRADAO DOS NEUROTRANSMISSORES Neurotransmissores devem ser removidos da fenda Aminocidos e aminas recaptao por transportadores proticos degradados ou recarregados para as vesculas Acetilcolina

TRANSMISSO SINPTICA

Sinapse Colinrgica - Sntese da AcetilcolinacolinaTransportador de colina

AcCoa CAT CoA

colina ACh AChTransportador Acetilcolina

ACh

ACh

ACh

exocitose

Tecido ps-sinptico

Sinapse Colinrgica - Liberao da ACh

Ca2+PA

----++++despolarizao VOC Tecido ps-sinptico

++++

-----

Ca2+ (+)ACh ACh exocitose

ACh

Sinapse Colinrgica - Aes da Acetilcolina

Rec. Musc. ACh ACh ACh AChCorao TGI Glnds

AChAChEGnglios JNMColina + acetato

exocitose

Rec. Nicot

Colina

Sinapse Colinrgica - Aes da AcetilcolinaReceptores Muscarnicos M1 ACh PLC ACh ACh G SNC Estmago

AChDAG IP3 Ca2+

Excitao Secreo HCl

Sinapse Colinrgica - Aes da AcetilcolinaReceptores Muscarnicos M2 ACh ACh ACh Corao Pr-sinapse Gi AC AMPc Ca2+ cond.K+

ACh

Hiperpolarizao Inibio neural Inibio cardaca

Drogas que interferem com a Sntese AChcolina

(-)

HemicolnioTecido ps-sinptico

AcCoa CAT CoA

colina ACh ACh ACh

vesamicol(-)ACh

ACh

(-) Toxina Botulnica

Drogas que interferem com aes da AChAgonistas (+) Antag. (-) Musc.ACh ACh AChCorao TGI Glnds

AChAChEGnglios JNM

(-) Anticolinestersicos

Colina + acetato

Agonistas (+) Antag. (-) Nicot

Drogas que interferem com aes da AChAch (+) Carbacol (+) Atropina (-)ACh ACh AChCorao TGI Glnds

AChAChEGnglios JNM

(-) Fisiostigmina

Colina + acetato

ACh (+) Nicot (+) Curare (-)

Drogas que interferem com a Sntese AChcolina

(-)

HemicolnioTecido ps-sinptico

AcCoa CAT CoA

colina ACh ACh ACh

vesamicol(-)ACh

ACh

(-)Toxina Botulnica, Mg2+ Aminoglicosdeos

COLINRGICOS E ANTICOLINRGICOSDrogas que mimetizam os efeitos da ACh

COLINRGICOS

ANTICOLINRGICOS

Drogas que antagonizam os efeitos da ACh

Classificao das drogasMecanismo de Ao das Drogas:

DIRETO

(agonistas, antagonistas)

- Muscarnicos - Nicotnicos

INDIRETO (anticolinestersicos)

- inibidores das acetilcolinesterases

COLINRGICOS DIRETOS

Agonistas muscarnicos : 1 - steres de colina - ACh - metacolina - betanecol - carbacol 2 - alcalides - muscarina - pilocarpina

Agonistas nicotnicos : 1 - gangliomemticos -sinapse ganglionar 2 - neuromusculares - placa mioneural

Usos Clnicos dos Agonistas Muscarnicos - Glaucoma (Pilocarpina) - Esvaziamento vesical (Carbacol, Betanecol) Efeitos colaterais Mal absorvidas TGI secreo glandular vasodilatao clicas do TGI

ANTICOLINRGICOS DIRETOS

Antagonistas muscarnicos : Atropina (Atropa belladonna) Hioscina (Datura stramonium) Homatropina Metonitrato de Atropina Ipatropium Pirenzepina Tropicamida Ciclopentolato Benzexol Benztropina

Usos Clnicos dos Antagonistas Muscarnicos

Tratamento de bradicardia (atropina )

Oftlmico - dilatao pupilar

(tropicamida ciclopentolato)

Neurolgicos

- cinestose (hioscina) - Parkinsonismo (benzexol benzotropina)

Usos Clnicos dos Antagonistas Muscarnicos

Respiratrio

- tratamento asma (ipratrpio)

Gastrointestinal

ao entiespasmdica secreo gstrica (pirenzepina)

sndrome clon irritvel (diclomina)

estmulo K+

impulso ps-sinptico

NTCa2+ Na+

NT

transduo do sinal

Potencial de Ao: Fenmenos Eltricos e Inicosdespolarizao Na+ Limiar disparo neuronal Pot. membrana Ca++ Pot. Equilbrio potssio K+ Na+ K+

PPSE

repolarizao repouso

hiperpolarizao K+Tempo (mseg)

Cl-

Drogas que favorecem a despolarizao

EXCITATRIAS

Drogas que mantm a hiperpolarizao

INIBITRIAS

Antidepressivos

Farorecem a neurotransmisso serotoninrgica Farorecem a neurotransmisso GABArgica Dificultam a neurotransmisso dopaminrgicaAtivam as Vias Descendentes Inibitrias ou Bloqueiam as Vias Ascendentes da Dor (CPME)

Ansiolticos

Antipsicticos

Hipnoanalgsicos

DROGAS INDUTORAS DO SONODrogas que interfem com estes neurotransmissores/autacides induzem o sono Antagonistas H1(prometazina, difenidramina, etc)

Sono por bloqueio histaminrgico hipotalmico

Benzodiazepnicos e Barbitricos

Potencializam inibio GABA Potencializam inibio GABA Antagonizam receptores tipo NMDA/Glutamato

lcool Etlico

BARBITRICOS: mecanismo de ao

Potencializam a ao inibitria do GABA, ligando-se diretamente ao receptor GABA Alteram o transporte Sdio/Potssio Induzem depresso no-seletiva do SNC

BARBITRICOS: classificao

Ultra-rpidos(20 min)

Via: IV Uso: anestesia geral Ex.: Thionembutal (tiopental sdico)

Ao Curta(10 min a 3 horas)

Via: IV ou IM Uso: sem uso atual Ex.: Nembutal (pentabarbital sdico)

BARBITRICOS: classificao

Ao Mdia(6 a 8 horas)

Via: IM ou VO Uso: sem uso atual Ex.: Amobarbital

Ao Prolongada(at 24 horas)

Via: VO, IM, raramente IV Uso: antiepilticos anticonvulsivantes (gardenal: fenobarbital)

Estratgias para o Planejamento de Frmacos O modelo chave-fechadura

Mecanismos Gerais da Ao de Frmacos Locais de ao de frmacos: Protenas Enzimassolveis, ligados a membrana, receptores (canais inicos, receptores acopladas a protena G, receptores intracelulares) cidos nuclicos Efetores moleculares da ao de frmacos. Locais de ao de frmacos: Receptores (canais inicos ou receptores acoplados protena G): Agonista Antagonista Agonista inverso Enzimas: Inibidor irreversvel Inibidor competitivo (reversvel) Modulador alostrico Inibidor no-competitivo