1 Clase Biofarmacia

5/20/2018 1 Clase Biofarmacia

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PRINCIPIOS

BIOFARMACUTICOS DELOS MEDICAMENTOSSLIDOSCurso de Farmacotcnia IOscar Flrez A.2014


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BIOFARMACIA

Relaciona las propiedades

fisicoqumicas y el medio invi t ro de un principio activo ode un preparado farmacuticocomparados con la actividadin vivo.


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BIOFARMACIA

estudia los distintos factores(hbito y estructura cristalina,tamao de las partculas, naturalezade los excipientes, procedimientos

de fabricacin) que influyen en laabsorcinde los medicamentos enel organismo.


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Formas de dosificacinTabletsCapsules

Liquid oralInjectionsTopicalsEye preparationsSupositories and ovules

Aerosols (inhalation)Others

Frecuency (%)45.013.0

16.015.03.01.83.31.20.3

72%

18%

7%

1%

2%TABLETAS

CAPSULAS

ENTERICAS

L. SOST.

POLVOS


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BIODISPONIBILIDAD

Medida indirecta de los efectos

teraputicos


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DISOLUCIN

ABSORCIN

BIODISPONIBILIDAD


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Permeabilidad

Medicamentos slidos


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Clase 1

Alta Permeabilidad

Alta Solubilidad

Clase 3

Baja PermeabilidadAlta Solubilidad

Clase 2

Alta Permeabilidad

Baja Solubilidad

Clase 4

Baja PermeabilidadBaja Solubilidad

Sistema de ClasificacinBiofarmacutica (SCB)

Permeabi l idadabsorcin


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Preguntas?


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DISOLUCIN

?

SOLUBILIDAD?


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in v i t ro screening assays, becausepoor solubility leads to problems withreproducibility and unreliable results.

In vivo, inadequate solubility of the

desired dose results in incompleteabsorption of orally administereddrugs

Solubility is central to:


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SOLUBILIDAD DE LOSMEDICAMENTOS

Bases dbiles 75 %

cidos dbiles 20 %

No inicos, anfteros,alcoholes 5 %

DISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD


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SOLUBILIDAD DE LOSMEDICAMENTOS:

pH y pKA

TRASPORTE PASIVO


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Relacin del pH de la molcula con lasolubilidad

Pka (cidos y de bases):

Ecuacin de Hendersson- Haselbalch


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TRASPORTE PASIVO

7.0

5-6

1.53.0

6 - 7

5.5 - 7

7.0

6 - 8


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l

l

B

OHBHKb

BH

BpOHPkb log

OHHA

AKa3

BH

BpKapH log

HA

ApKapH log


TRASPORTE PASIVO

Pka (cidos y de bases) = Tarea! !


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BS 0

BHBS

So lub ilidad in trnseca (So)

Solubi l idad molar (S)

Cmo se relacionan de estas

solubilidades con el pH y el

pKa?


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BASE DBIL (B):

B + H2O = BH++ OH-

pH= pKa + log ((B)/(BH+)

pH de mxima solubilidad:

SoSoSpHpKa log


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CIDO DBIL (HA):

HA + H2O = H++ A-

pH= pKa + log ((A-)/(HA)

pH de mxima solubilidad:

SoS

SopHpKa log

TRASPORTE PASIVO


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Relaciones del pH

TRASPORTE PASIVO

Para cidos Dbiles

Para Bases Dbiles.

pKapH

HAA

cidoSalRazn

10_

pKapH

BH

B

Sal

BaseRazn

10

_

TRASPORTE PASIVO


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Relaciones del pH

TRASPORTE PASIVO

Para cidos Dbiles.

Para Bases Dbiles.

pHpKaantiIonizado

log1100%

pKapHantiIonizado

log1

100%


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Para la solubilidad de una base

A pH alto (mnimo 2 unidades de pH por encima del pKa)totalmente sin ionizar So.

A medida que el pH se reduce, cada vez ms base se

protona

la solubilidad aumenta.

Cuando el pH = pKa, la mitad de las molculas estnprotonadasla solubilidad aumenta al doble So.

Una mayor reduccin en el pH provoca progresivamentems protonacinaumento de solubilidad

Hacer el ejerc ic io para un cido dbil


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Solubilidad

Sustanciacida o bsica solubilidad

influenciada por el pH.

La ley de accin de masas: Solubilidad de mdx:

cidos o bases dbiles en funcin de pH:

)(

0 101 pKapHSS

)(

0 101 pHpKaSS

cidos

Bases


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Producto de solubilidad (Ksp

)

Al aumentar la concentracin del contrain en solucin, laconcentracin disuelta de API disminuye para mantenerla Kps.

Caso especial en la solubilidad, sales poco solubles:

(Por ejemplo, sales CLen el TGI)


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Relacin entre pHmax y pKa, Soy lasolubilidad de las sales

TRASPORTE PASIVO


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TRASPORTE PASIVO

cidas: Clorhidrato, sulfato, tosilato, mesilato,napsilato, besilato, maleato, fosfato, salicilato,tartrato, lactato, citrato, benzoato, succinato,

acetato*Clopidogrel: hidrogenosulfato, besilato, bisulfato

Bsicas: Potsico, sdico, litio, clcico, magnsico,dietanolamina, zinc, colina, aluminio..*Atorvastat ina: clcica, magnsica

OJO: ibup rofeno l is inato!!

Ejemplos de sales en medicamentos:

DISOLUCIN ABSORCIN BIODISPONIBILIDAD


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Solubilidad

Sustanciacida o bsica solubilidad influenciada por el pH.

La ley de accin de masas: Solubilidad de mdx:cidos o bases dbiles en funcin de pH:

Mdx = Ks ( 1 + Ka/[H+] ) (cido dbil)

Mdx = Ks ( 1 + [H+/[ Ka] ) (Base dbil)



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Preguntas?

DISOLUCIN ABSORCIN BIODISPONIBILIDAD


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Teoras de la

Disolucin



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Teora de difusin de Fick


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Factores que influyen en la disolucinde los PAF segn el tipo de slido:1. Solubilidad: sal, base, cido, ster

2. Polimorfismo

3. Solvatacin

4. Superficie especfica (Tamao departcula)

Diso luc in de

medicamentos


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TCNICAS PARA EVALUARLA DISOLUCIN

Disolucin aparente

Disolucin intrnseca


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Disolucin aparente

1 o 2 puntos

Perfil de disolucinMedido por modelosdiferentes

Tipos de disolucin


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Disolucin IntrnsecaNoyes-Whitney modificada Underwood yCadwallader:

Grfico C vs t

Tipos de disolucin


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- Mtodos dependientes del

modelo (matemtico)

Mtodos estadsticos para

evaluar la disolucin

- Mtodos independientesdel modelo (matemtico)


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Orden cero: % liberacin acumulado del p.a. vs tiempo

Primer orden: % acumulada remanente del p.a. vstiempo

Higuchi: % acumulado del p.a. liberado vs la razcuadrada del tiempo

Hixson-crowell ley raz cbica: raz cbica del % de p.a.que queda en la matriz vs tiempo.

Korsmeyer-Peppas: % acumulado de liberacin p.a. vs

tiempo

MODELOS DEDISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO

MODE OS DE

DISO UCIN INDEPENDIENTES DE


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Factor 1 (f1) o factor de diferencia

Factor 2 (f2) o factor de similitud

MODELOS DEDISOLUCIN INDEPENDIENTES DELMODELO

MODELOS DE DISOLUCIN INDEPENDIENTES DEL


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rea bajo la curva

MODELOS DE DISOLUCIN INDEPENDIENTES DELMODELO

La concentracin mxima (Cmax) y el tiempo en el quese alcanza (Tmax), obtenidas de las concentracionesplasmticas.


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PRINCIPALES

MODELOSUTILIZADOS PARA

EVALUAR LADISOLUCIN


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CANDIDATE MODELSCriteria for model

selection aMethod to comparemodel parameters

Probit, Logistic, Weibull,Quadratic, Exponential RMS, AIC

Multivariateconfidence region

method based onMahalanobisdistance

Model with no more thanthree parameters(e.g., Linear, Quadratic,

Logistic, Probit, Weibull)

UnclarifiedMultivariateconfidence region

methodZero-order, First-order,Hixson-Crowell, Higuchi,Quadratic, Weibull,Gompertz, Logisticc

MSC Ratio test

Exponential, Probit,Gompertz, Logistic,Weibull

RMS

Multivariateconfidence regionmethod, principalcomponent analysis

Weibull, Logistic,Gompertz

Unclarified95% CI of differencemethod


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First-order, Hixson-Crowell, Higuchi, Weibull,Logistic

COD, RMS t-test

Zero-order, First order,Hixson-Crowell, Weibull,Higuchi, Baker-Lonsdale,Korsmeyer-Peppas

CODDescriptivecomparison

Zero-order, Higuchi,Korsmeyer-Peppas, First-

order, Hixson-Crowell,Weibull, Logistic

AIC t-test

Zero-order, First-order,Hixson-Crowell, Weibull

COD, RMS ANOVA

Zero-order, First-order,Higuchi, Weibull

CODDescriptivecomparison

Zero-order, First-order,Hixson-Crowell, Weibull,Logistic

COD, RMS Multivariateconfidence regionmethod

First-order, Gompertz,Logistic, Second-order,Weibull

COD, MSC

Multivariateconfidence regionmethod based on

HotellingsT2

MODELOS DE

DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL


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NOYES y WHITNEY

dC/dt = dM/dt = KA(Cs - C)

dC/dt = Velocidad de Disolucin

A = Superficie

Cs = Concentracin de saturacin, solubilidad

C = Concentracin Frmaco disuelto a tiempo t

K = Constante de velocidad de disolucin

MODELOS DEDISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO


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dM/dt = kA (Cs-C)

M, masa de la sustancia que permanece sindisolver

A, rea superficial del frmaco expuesto almedio de disolucin

Cs, concentracin de saturacin (solubilidad)

C, conc. Del frmaco en el medio al tiempo t

K, constante de velocidad de disolucinintrnseca

MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DEL


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NERST Y BRUNERdC/dt = (DA/h)(Cs-C)

dC/dt = Velocidad de DisolucinA =Superficie de intercambioD = Coeficiente de Difusin (Vara con agitacin y T)

C = Principio activo disuelto a tiempo tCs = Concentracin de p.a. a saturacin, solubilidad.h = Espesor de la capa de disolvente de la solucin

saturada

MODELOS DE DISOLUCIN DEPENDIENTES DELMODELO



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Variacin con respecto al volumen

dC/dt = (DA/Vh)(Cs-C)

dC/dt = Velocidad de DisolucinA =Superficie de intercambioD = Coeficiente de Difusin (Vara con agitacin y T)

C = Principio activo disuelto a tiempo tCs = Concentracin de p.a. a saturacin, solubilidad.V = Volumen de la solucinh = Espesor de la capa de disolvente de la solucin

saturada




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HIXSON - CROWELL

m01/3- m1/3= kt

mo = Cantidad inicial de principio activom= Cantidad de principio activo sin disolver


La ecuacin anterior solo es vlida enpartculasesfricas y con la masa total del lquidohomognea, (agitacin

Cs = Co)



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Incluyen en la ecuacin de Hixson-Crowell

sistemas multiparticulados:

NIEBERGALL Y COL.

m01/3

- m1/3

= kNt



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HIGUCHI

Ecuacin de la raz cuadrada de Higuchi

Q=Kt1/2




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KORSMEYER-PEPPAS

n, caracteriza diferentes tipos de liberacin:

M/M= Ktn




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DISOLUCIN

Condicin SINK:El volumen del medio de disolucin es de 5 a 10veces mas grande que el volumen requerido desaturacin (C


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Factores que afectan la

velocidad de disolucinEl medio de disolucin pH Temperatura Viscosidad

Tensin superficial Intensidad de la agitacin

El slido a disolver Naturaleza qumica Tamao de partcula Polimorfismo Solvatos

Factores tecnolgicos


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ABSORCIN DEMEDICAMENTOS



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ABSORCIN:

Contacto solvente soluto

Disolucin

Permeabilidad a travs de la

membranaDISOLUCINABSORCINBIODISPONIBILIDAD


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METABOLISMO INTERACCIONES

Caractersticas del

paciente T. G. I.

Heptico



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CARACT. DEL LQUIDO MOTILIDAD

pH

T. superf.

Agentescomplejantes

Bilis

Mucus

Ayuno

Ingesta

Mucina

Tensoactivos

Complejos no

absorbibles



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VACIADO SITIO DEABSORCION

Volumen

AlimentosAnticolinrgicos

Tipo de Transporte

PermeabilidadF. Sanguneo

A. Superficial



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Difusinpasiva

Transporte

activo

Formacin depares inicos

Poros

Pinocitosisfagocitosis

Bases ycidosdbiles



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PERMEABILIDAD

El proceso de paso a travs de lasmembranas celulares. Puede estarmediado por el uso de energa (ATP,transporte activo), o no requerir

energa (transporte pasivo).



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El proceso de paso a travs de las membranas celulares.Puede estar mediado por el uso de energa (ATP,transporte activo), o no requerir energa (transportepasivo).

PERMEABILIDAD

Tiene que ver con:

El tejido y la composicin de la membrana celular: Mono o bicapa celular: Grosor desde 70100 .

La composicin de la sustancia

La manera como las sustancias pasan a travs de lamembrana:



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TRANSPORTEA TRAVS DE

MEMBRANAS



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TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANAS


63/92

Membranas celulares


64/92

Membranas celulares



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TRANSPORTE ACTIVO

TRANSPORTE O DIFUSIN PASIVA

-Es muy relevante el coeficiente de particin(pKow).

-Lipofilicidad.

Resumiendo


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TRANSPORTE ACTIVO.Procesos a travs de membrana mediados por carrier.Consumen energa.Se pueden saturar los transportadores.

DIFUSIN FACILITADA.Tambin tiene carrier.

No consume energa.transporte facilitado por un gradiente de concentracin.

Resumiendo

AFINIDAD DE LA SUSTANCIA A LOS

COMPONENTES DEL TEJIDO

TRASPORTE PASIVO


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TRASPORTE PASIVO



68/92

TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANASTRANSPORTE O DIFUSIN PASIVA

-



69/92

TRANSPORTE

ACTIVO


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TRANSPORTE VESICULAR.Pinocitosis, fagocitsis.

POR MEDIO DE POROS.

FORMACIN DE PARES INICOS.Las sustancias se unen a un in cargadoopuestamente.

AFINIDAD DE LA SUSTANCIA A LOS

COMPONENTES DEL TEJIDO

TRASPORTE PASIVO


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Velocidad de Absorcin:

Proceso de DIFUSIN !!

D = Coeficiente de difusin.K = Coeficiente de particin (pKow).h = Grueso de la membrana celular.Cgi = Concentracin en el TGI.Cp= Concentracin en plasma.A = rea de superficie expuesta.

dQ DAK (CGI-CP)

---------- = -----------dt h

TRASPORTE PASIVO


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Representa la afinidad de una molcula o un inpor un entorno lipfilo.

Se mide en un sistema bifsico:

- lquido-lquido: 1-octanol/water

- slido/lquido (RP-HPLC o TLC).

Lipof i l ic idad


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a. Estudios in vivo o in situ:

Por balance de masas, los estudios debiodisponibilidad absoluta y mtodos de

perfusin intestinal enhumanos o en unmodelo animal adecuado

MTODOS PARA LA DETERMINACIN DELA PERMEABILIDAD


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b. Estudios in vitro o ex vivo:- Ex vivo: En tejidos extirpados (intestinales,

piel)

- En monocapas de clulas epiteliales

adecuados, ejemp., clulas Caco-2 o TC-7

- En membranas artificiales, ejemp, PAMPA

MTODOS PARA LA DETERMINACIN DELA PERMEABILIDAD


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MTODOS INDIRECTOS PARA DETERMINAR LAPERMEABILIDAD

Mtodo del frasco (agitacin)- Coeficiente de distribucin, log D

- Coeficiente de reparto, logP

- Mtodo HPLC

- Mtodos predictivos de logP de los compuestos

(In silico)

MTODOS INDIRECTOS PARA DETERMINAR


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Mtodo del frasco (agitacin)Para valores de logP de entre -2 y 4.

Sustancias puras solubles en agua y solvente*

No para tensoactivos (valor calculado o una estimacin).

Mtodo HPLCPara valores de logPcomprendidos entre 0 y 6, es menos afectado

por la presencia de impurezas.

MTODOS INDIRECTOS PARA DETERMINARLog P

Mtodos predictivos de logP de los compuestos (In silico)- Algoritmos (QSPR, QSAR) :

- Predicciones basada en el fragmento, bases de datos y de

propiedades de las mol culas.

Ejempl: ClogP, AlogP, MlogP, etc.

COEFICIENTE DE REPARTO Y Log P


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Log PEl logartmo de los resultados anteriores

COEFICIENTE DE REPARTO Y Log P

El coeficiente de reparto(particin)Proporcin entre las concentraciones deun compuesto no ionizado entre los dosdisolventes.

COEFICIENTE DE DISTRIBUCI N Y L D


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Log DEl logartmo de los resultados anteriores

COEFICIENTE DE DISTRIBUCIN Y Log D

El coeficiente de Distribucin

Razn de la suma de las concentracionesde todas las formas del compuesto(ionizadas y no-ionizadas) en cada una de

las dos fases.


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Lipof i l ic idad y pKa

Si no hay especies ionizadas presentes, D= P

En PAF ionizables, la concentracin de las 2especies cambia con el pH

water

octanol

speciesunionized

speciesunionized

P

water

octanol

speciesionizedunionizedspeciesionizedunionizedD


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Para cidos:

Para bases:

Relac in de la so lub i l idad y

la Permeab i l idadLogD y log P a travs de las ecuaciones:

Relac in de la so lub i l idad y


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Relac in de la so lub i l idad yla Permeab i l idad

Aproximaciones para compuestos muy ionizados:

Para bases con (pKa-pH)>1:Log Dbases ~ logP -pKa +pH

Para cidos con (pKa-pH)>1:Log Dbases ~ logP - pKa - pH

Aproximaciones para compuestos muy pocoionizados:Log D ~log P

TRASPORTE PASIVO


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Capa de difusin

Solucin

TRASPORTE PASIVO

Preguntas?


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ANEXOS

Solubilidad-Disolucin


84/92

LA TEMPERATURA

rNRTD ph6



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LA AGITACIN Modificacin de la capa de difusin (h)

Movilidad de las molculas

Aumento del paso de las molculas

desde la capa de difusin a la solucin

Aumento de la velocidad de disolucin



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LA VISCOSIDAD

rNRTD ph6dM/dt = (DA/h)(Cs-C)



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TAMAO DE PARTCULAA menor tamao de partcula, mayor

superficie, mayor velocidad dedisolucin?

dC/dt= KA(Cs- C )



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Efecto sobre la solubilidad:

ln S 2 M

d RT r

S= Solubilidad de partculas pequeasSo = Solubilidad de partculas grandes

So

TAMAO DE PARTCULA



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Velocidad de disolucin directamente

proporcional al rea superficial expuesta.

Pero, tamaos muy pequeos podran

producir aglomeracin de partcula queimpida humectacin.

TAMAO DE PARTCULA



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TENSIN SUPERFICIAL

Ms difcil la humectacin de laspartculas.

A mayor tensin superficial:

Mayor ngulo de contacto


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Bibliografa

Wells J. Pharmaceutical Preformulation: The PhysiochemicalProperties of Drug Substances. Ed. Ellis Horwood. (1988)

Specifications: Test Procedure and Acceptance Criteria for New DrugSubstances and New Drug Products: Chemical Substances, ICH

Harmonised Tripartite Guideline. Harry G. Brittain, Physical Characterization of Pharmaceutical Solids,

Marcel Dekker, Inc.1995.

QiuY, Chen Y, Zhang G, Liu L, Porter W, Developing Solid OralDosage Forms. Pharmaceutical Theory & Practice. Elsevier. 2009


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Gracias

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