1 Fiziologie- MG anul II GLANDELE SUPRARENALE · 2 Fiziologie- MG anul II 2 CORTICOSUPRARENALA Corticosuprarenala reprezintă cea mai mare parte din glanda suprarenală. La nivelul

1

Fiziologie- MG anul II

1

GLANDELE SUPRARENALE

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să

descrie particularităţile morfo-funcţionale ale glandelor suprarenale.

Glandele suprarenale (SR) sunt localizate deasupra polului superior al

fiecărui rinichi, în spațiul retroperitoneal. La adulți, fiecare glandă suprarenală

normală cântărește aproximativ 4 g.

Fiecare glandă suprarenală este alcătuită din două zone diferite ca origine,

structură și funcție: o zonă externă, corticală și o zonă internă, medulară.

Zona corticală suprarenaliană (corticosuprarenala, CSR) derivă din punct de

vedere embriologic din mezoderm, iar zona medulară suprarenaliană

(medulosuprarenala, MSR) derivă din celulele crestei neurale (origine neuro-

ectodermică).

Zona corticală reprezintă aproximativ 90% din greutatea glandei SR și este

alcătuită din trei zone, în funcție de caracteristicile celulare:

zona glomerulară (zona glomerulosa) situată aproape de suprafață,

zona fasciculată (zona fasciculata) situată în zona medială și

zona reticulară (zona reticularis) situată lângă joncțiunea cortico-medulară.

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să identifice

principalii hormoni secretaţi de către glandele suprarenale.

În zona corticală a glandei SR se sintetizează 2 tipuri principale de hormoni

steroizi: hormonii glucocorticoizi și hormonii mineralocorticoizi, precum și mai

multe tipuri de steroizi androgeni (hormonii sexosteroizi).

Hormonii mineralocorticoizi sunt sintetizați în zona glomerulară a CSR.

Hormonii glucocorticoizi sunt sintetizați în zona fasciculată a CSR și, într-o mică

măsură, în zona reticulară. Hormonii sexosteroizi suprarenalieni sunt sintetizați în

zona reticulară a CSR.


descrie particularităţile morfo-funcţionale ale medulosuprarenalei.

Medulosuprarenala are aceeași origine cu ganglionii simpatici și de aceea

este considerată un imens ganglion simpatic modificat ai cărui neuroni și-au

pierdut dendritele și axonii și au câștigat caractere de celule secretorii. MSR este

formată din celule cromafine care secretă epinefrină (adrenalină), o catecolamină

care este sintetizată din aminoacidul tirozină. Deși produsul principal de secreție al

MSR este adrenalina, aceasta mai produce și cantități variabile de precursori ai

epinefrinei: dopamina și norepinefrina (noradrenalina). Celulele cromafine sunt

echivalente structurale și funcționale ale neuronilor postganglionari simpatici.

2


2

CORTICOSUPRARENALA

Corticosuprarenala reprezintă cea mai mare parte din glanda suprarenală. La

nivelul ei se sintetizează trei mari categorii de hormoni steroizi, în funcție de

acțiunea lor: hormoni glucocorticoizi, hormoni mineralocorticoizi și hormoni

sexosteroizi.

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască

mecanismul general de biosinteză a hormonilor corticosuprarenalieni.

Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Sinteza hormonilor corticosuprarenalieni începe de la colesterol. Glandele

suprarenale au două surse de colesterol:

(1) pot importa colesterolul circulant prin endocitoză mediată de receptor

din lipoproteine cu densitate joasă (LDL) care conțin colesterol sau

(2) pot sintetiza colesterol de novo din acetat.

Deși ambele surse furnizează nucleul steroid necesar pentru sinteza

hormonilor steroizi corticosuprarenalieni, LDL circulant reprezintă sursa majoră de

colesterol. La om, LDL colesterolul furnizează aproximativ 80% din cantitatea

totală de colesterol folosită pentru sinteza steroizilor. Pe celulele CSR se găsesc

numeroși receptori pentru LDL.

Hormonii steroizi sintetizați în CSR sunt de două categorii:

steroizi C21 care au atașați atomi de carbon în poziția 17: hormonii

glucocorticoizi și hormonii mineralocorticoizi și

steroizi C19 care au atașați o grupare ceto sau hidroxilică în poziția 17:

hormonii androgeni.

Din nucleul comun ciclopentano-perhidrofenantrenic al colesterolului se

formează cu ajutorul unui echipament diferențiat, nucleii specifici ai celor trei

categorii de hormoni corticosuprarenalieni.

Hormonii glucocorticoizi sunt: cortizolul și corticosteronul.

Hormonii mineralocorticoizi sunt: aldosteronul (principalul hormon

mineralocorticoid) și dezoxicorticosteronul.

La nivelul glandei corticosuprarenalei, colesterolul este metabolizat printr-o

serie de reacții succesive pentru a forma cortizol sau respectiv, aldosteron. Cu

excepția enzimei 3β- hydroxisteroid dehidrogenaza (3β-HSD, acronim de la "3β-

hydroxysteroid dehydrogenase"), enzimele responsabile de sinteza celor doi

hormoni aparțin familiei citocrom P-450 oxidazelor și sunt situate în interiorul

celulelor, în mitocondrii sau în reticulului endoplasmatic neted (REN).

Sinteza cortizolului decurge în cinci etape succesive:

1. sinteza începe în mitocondrii, unde din colesterol (27 atomi de carbon) se

formează Pregnenolonul (21 atomi de carbon) sub acțiunea enzimei de

3


3

clivaj a citocromului P-450 [clivantul lanțului colesterolic lateral (SCC) sau

20,22- desmolaza sau P-450SCC];

2. Pregnenolonul părăsește mitocondriile și pătrunde în REN unde sub

acțiunea enzimei 3β-HSD (nu este enzimă a P-450) se oxidează gruparea

hidroxil din poziția 3 a inelului A la cetonă și rezultă progesteronul;

3. sub acțiunea 17α-hidroxilazei (enzimă a P-450) în REN se adaugă apoi o

grupare hidroxil în poziția 17 a progesteronului pentru a forma 17α-

hydroxiprogesteron;

4. în REN, sub acțiunea 21α-hidroxilazei (enzimă a P-450) se mai adaugă un

hidroxil la carbonul 21 al 17α-hydroxiprogesteronului pentru a produce 11-

dezoxicortizol;

5. în mitocondrii, sub acțiunea 11β-hidroxilazei (enzimă a P-450) se adaugă un

alt hidroxil, de data aceasta la poziția 11, pentru a produce cortizolul.

Enzima 17α-hidroxilaza nu este prezentă în cantitate mare în zona

glomerulară a CSR. Astfel, zona fasciculată și, într-o măsură mult mai mică, zona

reticulară sunt responsabile de sinteza cortizolului.

Celulele din zona glomerulară a CSR sintetizează aldosteronul din

colesterol. Deoarece numai celulele din zona glomerulară a CSR sunt singurele

care conțin aldosteron-sintetaza, aceste celule reprezintă locul exclusiv de sinteză

de aldostern.

Sinteza aldosteronului decurge tot în cinci etape succesive:

1. sinteza începe în mitocondrii, unde din colesterol (27 atomi de carbon) se

formează Pregnenolonul (21 atomi de carbon) sub acțiunea enzimei de

clivaj a citocromului P-450 [clivantul lanțului colesterolic lateral (SCC)

sau 20,22- desmolaza sau P-450SCC];

2. Pregnenolonul părăsește mitocondriile și pătrunde în REN unde sub

acțiunea enzimei 3β-HSD (nu este enzimă a P-450) se oxidează gruparea

hidroxil din poziția 3 a inelului A la cetonă și rezultă progesteronul;

3. deoarece celulele zonei glomerulare conțin o cantitate minimă de 17α-

hidroxilază (enzimă a P-450) la nivelul REN, acestea nu pot converti

progesteronul la 17α-hydroxiprogesteron. În schimb, ele folosesc o 21α-

hidroxilază (enzimă a P-450) la nivelul REN pentru a hidroxila în

continuare progesteronul în poziția 21 și pentru a produce 11-

dezoxicorticosteronul (DOC);

4. în mitocondrii, 11β-hidroxilaza (enzimă a P-450) adaugă încă un

hidroxil, de data aceasta în poziția 11, pentru a produce corticosteronul;

5. celulele zonei glomerulare, dar nu și celulele zonelor fasciculată și

reticulară, conțin și enzima aldosteron-sintetaza (enzimă a P-450), care

adaugă o grupare hidroxil metilului din poziția 18 și apoi oxidează acestă

grupare hidroxil la o grupare aldehidă, formându-se aldosteronul.

4


4

Aldosteron-sintetaza este o enzimă mitocondrială a citocromului P-450,

denumită și 18-methyloxidaza. Ea este o izoformă a 11β-hidroxilazei care

catalizează etapa transformării DOC în corticosteron. De fapt, aldosteron-sintaza

poate cataliza toate cele trei etape dintre DOC și aldosteron: 11β-hidroxilarea, 18-

metil-hidroxilarea și 18-metil-oxidarea.

Celulele din zona reticulară ale CSR sunt în principal responsabile pentru

sintetiza hormonilor sexosteroizi (hormonii androgeni). Aceste celule transformă

17α-hydroxipregnenolonul și 17α-hydroxiprogesteronul în hormonii androgeni

suprarenali: dehidroepiandrosteron (DHEA) și androstendion. Enzima care

catalizează această reacție se numește 17,20-desmolază. Androgenii secretați de

CSR sunt mult mai puțin potenți decât testosteronul sau decât dihidrotestosteronul.

Cu toate acestea, alte țesuturi (ficat, rinichi, țesut adipos) pot utiliza 17β-

hydroxisteroid dehidrogenaza pentru a converti androstendionul la testosteron.

În acest mod, CSR poate contribui semnificativ la concentrația plasmatică de

androgeni, în special la femei.


transportul hormonilor corticosuprarenalieni în sânge.

Transportul hormonilor corticosuprarenalieni în circulația sanguină

Cortizolul sintetizat de CSR difuzează din celule în plasma sanguină. În

plasma sanguină, aproximativ 90% de cortizol este transportat legat de o proteină

plasmatice denumită globulina transportoare de corticosteroizi (CBG, acronim de

la "corticosteroid-binding globulin"), cunoscută și sub numele de transcortină

(proteină sintetizată la nivelul ficatului). Transcortina este o glicoproteină (formată

din 383 aminoacizi) a cărei afinitate pentru cortizol este de aproximativ 30 ori mai

mare decât pentru aldosteron.

Aproximativ 7% din cortizolul circulant este transportat în plasmă legat de

albumine, iar restul de aproximativ 3%-4% din cortizolul circulant circulă liber în

plasmă.

Aldosteronul eliberat în circulația sanguină este transportat în plasmă de

către CBG (aproximativ 21%) și de albumine (aproximativ 42%) și aproximativ

37% din aldosteronul circulant rămâne liber în plasmă.

5


5

REGLAREA SINTEZEI ȘI SECREȚIEI DE HORMONI

GLUCOCORTICOIZI


mecanismele care controlează sinteza și secreţia hormonilor glucocorticoizi.

Reglarea sintezei și secreției de cortizol începe cu eliberarea hormonului

eliberator de corticotropină (CRH) din neuronii hipotalamici ca parte a unui ritm

circadian normal sau ca un răspuns la stres. CRH stimulează eliberarea de ACTH

(hormonulul adrenocorticotrop sau corticotropina).

Principalul reglator al funcției corticosuprarenaliene este ACTH secretat la

nivelul celulelor corticotrope adenohipofizare. ACTH-ul stimulează direct zonele

fasciculată și reticulară suprarenaliene pentru a sintetiza și secreta cortizol.

Cortizolul plasmatic exercită controlul de feedback negativ pe eliberarea de CRH

și ACTH.

a. CRH (corticoliberina) (reglatorul major al secreției de ACTH) este un

hormon peptidic (neuropeptid format din 41 de aminoacizi) secretat de neuronii cu

corp mic din nucleul paraventricular din hipotalamus. Neuronii hipotalamici

sintetizează și eliberează CRH. Neuronii stochează CRH în vezicule secretorii

situate în terminațiile sinaptice din eminența mediană a hipotalamusului și pot

elibera CRH acut în absența unor noi sinteze. După eliberarea în lichidul interstițial

al eminenței mediane, CRH intră în plexul venos portal hipofizar și se deplasează

la adenohipofiză.

Eliberat în sângele sistemului port hipofizar CRH stimulează secreția

adenohipofizară de ACTH. CRH se fixează pe receptorii specifici membranari

(receptorii CRH-R1) de pe suprafața celulelor corticotrope adenohipofizare,

receptori proteici transmembranari cuplați cu proteina Gαs. După cuplarea GRH-

ului cu receptorii specifici, se activează adenilatciclaza (AC) cu eliberarea AMPc

ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. AMPc activează proteinkinaza A

(PKA) care activează canalele membranare de Ca2+

de tip L și ca urmare crește

concentrația Ca2+

intracitoplasmatic. Această creștere a concentrației de Ca2+

intracitoplasmatic stimulează exocitoza Ca2+

-dependentă a granulelor secretorii cu

ACTH. În același timp ativarea receptorilor pentru CRH crește transcripția genică

și sinteza precursorilor de ACTH.

b. Hormonul adrenocorticotrop (ACTH) este un hormon peptidic (format

din 39 aminoacizi) secretat de celulele corticotrope adenohipofizare. El provine

dintr-un precursor proteic (preprohormon) numit pro-opiomelanocortină (POMC).

POMC este precursorul și al altor hormoni peptidici.

ACTH se leagă de receptorii săi specifici (tip MC2R- receptorul 2 pentru

melanocortină) prezenți în membrana celulelor țintă (receptori prezenți pe celulele

secretoare de steroizi din cele trei zone ale CSR). Deoarece numai celulele zonelor

6


6

fasciculată și reticulară ale CSR au 17α-hidroxilaza necesară sintezei de cortizol,

aceste celule sunt singurele care secretă cortizol ca răspuns la ACTH.

Cuplarea ACTH cu receptorul specific determină activarea proteinei Gαs

care activează AC cu eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic.

Se activează PKA care fosforilează mai multe proteine care determină conversia

colesterolului în hormoni steroizi.

ACTH crește sinteza mai multor proteine necesare sintezei de cortizol:

1) fiecare dintre enzimele P-450 implicate în sinteza cortizolului,

2) receptorii pentru LDL necesari absorbției colesterolului din sânge și

3) 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA reductaza) care este

enzima ratei de limitare pentru sinteza de colesterol din CSR.

Hormonul adrenocorticotrop stimulează direct zonele fasciculată și

reticulară pentru a sintetiza și secreta cortizol.

Creșterea concentrației plasmatice de cortizol exercită un mecanism de

feedback negativ asupra axului hipotalamo-hipofizar, inhibând fie secreția

hipotalamică de CRH, fie direct secreția adenohipofizară de ACTH.

Stimularea îndelungată a CSR de către ACTH produce hipertrofia CSR.

c. Vasopresina (ADH= hormonul antidiuretic) este denumit și arginin

vasopresina (AVP acronim de la " arginine vasopressin peptid"). ADH-ul este un

hormon neuropeptidic secretat la nivelul neuronilor cu diametru mare (neuroni

magnocelulari) din nucleii supraoptic și paraventricular ai hipotalamusului anterior

dintr-o moleculă precursoare (prohormon= proneurofizina II) care este transportată

apoi de-a lungul axonilor neuronilor hipotalamici în neurohipofiză. Prohormonul

este depozitat în vezicule secretorii împreună cu enzimele capabile să îl cliveze la

produși finali. Veziculele secretorii sunt apoi transportate de-a lungul axonilor

(tractul hipotalamo-hipofizar) până la nivelul terminațiilor nervoase din

neurohipofiză unde sunt depozitate.

Proneurofizina II conține ADH-ul, neurofizina II și un glicopeptid. Aceste

trei componente se separă prin clivarea prohormonului. Clivarea precursorului

(prohormonului) are loc în granulele secretorii, în timpul transportului de-a lungul

axonilor din hipotalamus în neurohipofiză. Când neurohormonul activ este secretat

neurofizina sa reziduală este co-secretată stoichiometric (hormonii ajung în

circulație în formă liberă).

Vasopresina este un puternic secretagog de ACTH și joacă un rol fiziologic

important în reglarea secreției de ACTH. ADH-ul deține un rol important în

reglarea sercreției de ACTH în diferite condiții de stres: deshidratare, traumatisme,

etc.

7


7

EFECTELE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI


analizeze mecanismul de acțiune al hormonilor glucocorticoizi.

Mecanismul de acțiune al hormonilor glucocorticoizi

Hormonii glucocorticoizi (hormoni steroizi, hormoni cu structură sterolică)

sunt liganzi liposolobili care pot străbate membrana celulară pentru a putea acţiona

asupra unor receptori intracitoplasmatici (receptori intracelulari).

Hormonii glucocorticoizi îşi execită efectele asupra celulelor ţintă după

fixarea pe receptori specifici localizați în citoplasmă (receptori de tip GR- acronim

de la ”glucocorticoid receptor”).

Receptorii pentru glucocorticoizi (GRs) au o structură asemănătoare cu

receptorii pentru hormonii mineralocorticoizi, hormonii sexosteroizi, vitamina D,

vitamina A și hormonii tiroidieni.

Din sânge hormonii glucocorticoizi pătrund în citoplasma celulelor țintă prin

difuziune simplă unde se fixează pe receptorii specifici citoplasmaici de tip GR.

Hormonii legați de proteine nu pot pătrunde în celulele țintă (numai hormonii liberi

au acțiune biologică) și sunt considerați inactivi biologic. Legarea hormonilor

glucocorticoizi de receptorii specifici determină o modificare a conformației

receptorului, astfel încât complexul activ cortizol-GR poate pătrunde în nucleu și

se leagă cu afinitate crescută de secvențe specifice de ADN denumite elemente de

răspuns glucocorticoid (elemente reglatoare sterolice) care se găsesc în

regiunile promotoare ale genelor țintă. Glucocorticoizii acționează în principal prin

modularea transcrierii genelor.

Cortizolul are ca și țesuturi țintă în special ficatul, țesutul adipos și mușchiul.

Și alte țesuturi ale corpului, inclusiv oasele, pielea, unele viscere, țesutul

hematopoietic și țesutul limfoid, sistemul nervos central (SNC), etc. reprezintă

țesuturi țintă de acțiune ale glucocorticoizilor.

8


8

A. EFECTELE METABOLICE ALE HORMONILOR

GLUCOCORTICOIZI


analizeze efectele metabolice ale hormonilor glucocorticoizi.

I. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului glucidic Hormonii glucocorticoizi stimulează metabolismul carbohidraţilor

determinând creșterea glicemiei prin:

1. stimularea gluconeogenezei hepatice Glucocorticoizii intensifică gluconeogeneza prin efect genomic acționând

sinergic cu glucagonul. Complexul activ cortizol-receptor (complexul activ

cortizol-GR) pătrunde în nucleul hepatocitelor și se leagă cu afinitate crescută de

secvențe specifice de ADN denumite elemente de răspuns glucocorticoid. Ca

urmare, crește expresia unor enzime cheie din gluconeogeneză (enzime implicate

în conversia aminoacizilor în glucoză).

Precursorii gluconeogenetici majori sunt: lactatul (derivat din glicoliză),

glicerolul (derivat din lipoliza în adipocite), și aminoacizii (în special alanina, în

mare parte derivată din glicoliză și din transaminarea piruvatului în mușchiul

scheletic).

Cortizolul crește sinteza hepatică de glucoză prin următoarele mecanisme:

prin creșterea expresiei unor enzime cheie implicate în gluconeogeneză,

prin stimularea lipolizei rezultă glicerolul şi acizii graşi care sunt transportaţi

la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză,

prin stimularea mobilizării aminoacizilor din țesuturile extrahepatice și mai

ales din mușchi (hormonii glucocorticoizi cresc catabolismul proteic în

mușchi, piele, țesut limfatic).

2. inhibarea glicolizei

Hormonii glucocorticoizi sunt antagoniști ai insulinei și astfel reduc

utilizarea celulară a glucozei (în special în mușchi și țesutul adipos) rezultând

creșterea glicemiei (hipersecreția hormonilor glucocorticoizi determină apariția

diabetului adrenal, afecțiune care prezintă o sensibilitate moderată la insulină).

II. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului lipidic

Hormonii glucocorticoizi stimulează metabolismul lipidic celular prin următoarele

acțiuni (mecanism direct):

stimularea lipolizei: mobilizarea trigliceridelor din ţesutul adipos,

glicerolul şi acizii graşi rezultaţi din lipoliză sunt transportaţi la ficat şi

utilizaţi în gluconeogeneză,

creşterea nivelului plasmatic al acizilor graşi liberi,

9


9

creşterea beta-oxidării celulare a acizilor graşi (în scop energetic) realizând o

reducere importantă a consumului tisular de glucoză.

Hormonii glucocorticoizi stimulează lipoliza prin mecanism direct, dar și

printr-un mecanism indirect: prin potențarea efectelor lipolitice ale

catecolaminelor circulante, favorizând astfel mobilizarea acizilor grași din țesutul

adipos.

III. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului proteic

Hormonii glucocorticoizi influențează metabolismul proteic prin:

1) stimularea catabolismului proteic (stimularea proteolizei) (intensificarea

proceselor catabolice de degradare și uzură) în special în muşchi, iar

aminoacizii rezultaţi sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză

și

2) inhibarea sintezei de proteine (inhibarea anabolismului proteic)

extrahepatice necesare creșterii și dezvoltării celulare.

Hormonii glucocorticoizi cresc nivelul aminoacizilor plasmatici prin două

mecanisme:

stimulează mobilizarea aminoacizilor din proteinele tisulare (stimulează

inclusiv catabolismul proteinelor musculare cu reducerea masei musculare și

cu astenie musculară) și

inhibă pătrunderea aminoacizilor în celule pentru a reface proteinele

(stimulează pătrunderea aminoacizilor în ficat unde vor fi transformați în

glucoză și inhibă pătrunderea aminoacizilor în mușchi).

Aminoacizii rezultați sunt transportați la ficat și transformați în glucoză.

Hormonii glucocorticoizi inhibă sinteza: proteinelor musculare, colagenului

și țesutului osos.

IV. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului

mineral și hidric

Hormonii glucocorticoizi influențează echilibrul hidro-electrolitic al

organismului uman prin:

stimularea filtrǎrii glomerulare (cortizolul determină creşterea

debitului sanguin renal și vasodilataţia arteriolei aferente),

scǎderea permeabilitǎţii tubilor distali şi colectori renali pentru apǎ

favorizând eliminarea apei din organism,

creșterea excreției de K+ și

creșterea excreției de Na+.

Hormonii glucocorticoizi inhibǎ eliberarea vasopresinei (hormonului

antidiuretic= ADH-ului) din neurohipofizǎ.

10


10

B. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA

OASELOR

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze

efectele hormonilor glucocorticoizi asupra oaselor.

Hormonii glucocorticoizi mǎresc resorbţia osoasǎ prin stimularea activitǎţii

osteoclastelor. Ei exercitǎ o acţiune directǎ asupra osteoblastelor şi inhibǎ formarea

osoasǎ.

O proteină descrisă recent denumită osteoprotegerină (OPG) cunoscută și ca

factorul inhibitor al osteoclastogenezei este un receptor pentru citokine (un

membru al familiei de receptori pentru factorul de necroză tumorală, TNF).

Osteoprotegerina (OPG) este secretată de către osteoblaste și celulele stromale.

(1) OPG determină distrugerea factorului de diferențiere al osteoclastelor Factorul de diferențiere al osteoclastelor (ODF) denumit și ligand RANK

(RANKL) este factorul stimulator major atât pentru diferențierea preosteoclastelor

către osteoclaste dar și pentru activarea osteoclastelor mature.

ODF se leagă și stimulează un receptor membranar specific denumit RANK

prezent în membrana precursorilor osteoclastelor și în membrana osteoclastelor

mature. Interacțiunea ODF cu RANK este esențială pentru formarea de osteoclaste

mature și respectiv, pentru activarea osteoclastelor mature (promovarea rezorbției

osoase).

(2) OPG determină reducerea producției de osteoclaste prin inhibarea

diferențierii precursorilor pentru osteoclaste în osteoclaste mature.

OPG inhibă factorul de stimulare al coloniilor de macrofage (M-CSF)

secretat de osteoblaste. M-CSF determină proliferarea precursorilor osteoclastelor

care, apoi sub influența ODF acești precursori fuzionează între ei formând

osteoclaste multinucleate.

(3) OPG reglează rezorbția osoasă realizată de osteoclaste.

Glucocorticoizii exercitǎ o acţiune directǎ asupra osteoblastelor și scad

producția de OPG și cresc producția de ODF și ca urmare cresc activitatea

osteoclastică cu osteoporoză consecutivă.

Glucocorticoizii sunt utili în tratarea inflamaţiei asociate cu artrita dar

folosirea lor excesivǎ duce la pierderea osoasǎ (osteoporozǎ).

La adulți, ca și la copii, excesul de glucocorticoizi afectează anabolismul

țesuturilor și astfel pot determina pierderea anumitor țesuturi (exemplu: oase,

mușchi, țesut conjunctiv subcutanat). Pierderile tisulare explicǎ morbiditatea

clinicǎ majorǎ a hormonilor glucocorticoizi (exemplu: osteoporoza, slăbiciunea

musculară și echimozele).

11


11

C. ACȚIUNILE CARDIOVASCULARE ALE HORMONILOR

GLUCOCORTICOIZI


efectele hormonilor glucocorticoizi asupra sistemului cardio-vascular.

Hormonii glucocorticoizi menţin tonusul vascular şi forţa de contracţie

a miocardului şi prin aceste efecte participǎ la menţinerea presiunii arteriale.

Insuficienţa suprarenalǎ se însoţeşte de o hipotensiune arterialǎ reversibilǎ dupǎ

tratamentul cu glucocorticoizi.

Efectele hormonilor glucocorticoizi asupra tonusului vascular se explicǎ prin

creşterea rǎspunsului musculaturii netede vasculare la acţiunea noradrenalinei şi

prin inhibarea sintezei de prostaglandine vasodilatatoare.

Acest efect important al hormonilor glucocorticoizi asupra tonusului

vascular explicǎ utilizarea acestora în tratamentul stǎrile de şoc.

Hormonii glucocorticoizi participǎ la menținerea constantǎ a volumului

plasmatic prin creşterea afluxului de lichid interstiţial în arborele vascular.

Vasoconstricţia arteriolarǎ provocatǎ de catecolamine în prezenţa hormonilor

glucocorticoizi determinǎ o scǎdere a presiunii hidrostatice în capilare şi

favorizeazǎ reabsorbţia lichidului interstiţial.

D. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA

ȚESUTULUI CONJUNCTIV

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască efectele

hormonilor glucocorticoizi asupra țesutului conjunctiv.

Cortizolul inhibă proliferarea fibroblastică, formarea de colagen și

cicatrizarea. Excesul de cortizol determină subțierea pielii. Ca urmare pielea poate

fi traumatizată mai ușor și se vindecă mai greu.

Cortizolul afectează anabolismul țesutului conjunctiv și determină

pierderea țesutului conjunctiv, inclusiv a țesutului conjunctiv din pereții

capilarelor. Așa se explică de ce în hipersecreția de hormoni glucocorticoizi crește

numărul de echimoze și petesii (hemoragii capilare punctiforme).

12


12

E. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA

MUȘCHIULUI STRIAT SCHELETIC

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască efectele

hormonilor glucocorticoizi asupra mușchiului striat scheletic.

Asupra mușchilor striați scheletici hormonii glucocorticoizi determină:

(1) creșterea proteolizei și scăderea sintezei de proteine musculare.

Aminoacizii liberi rezultați din proteoliză sunt transportați la ficat și utilizați în

gluconeogeneza hepatică.

Excesul de glucocorticoizi determină creșterea catabolismului proteinelor

musculare cu atrofie musculară (determină reducerea masei musculare) și astenie

musculară.

(2) inhibă glicogenogeneza musculară;

(3) inhibă glicoliza musculară;

(4) stimulează glicogenoliza musculară indusă de catecolamine.

F. ACȚIUNILE GASTROINTESTINALE ALE HORMONILOR

GLUCOCORTICOIZI


acțiunile gastrointestinale ale hormonilor glucocorticoizi.

(1) Hormonii glucocorticoizi stimulează secreția gastrică de acid

clorhidric și de pepsină.

(2) Hormonii glucocorticoizi inhibă secreția de prostaglandine cu

reducerea rezistenței mucoasei gastrice la agresiunile mecanice și chimice.

Excesul hormonilor glucocorticoizi crește riscul apariției ulcerului gastric.

(3) Hormonii glucocorticoizi mențin tonusul și motricitatea tubului

digestiv și intervin în reglarea absorbției intestinale.

(4) Cortizolul crește apetitul ceea ce explică riscul apariției obezității în

condițiile hipersecreției hormonilor glucocorticoizi.

13


13

G. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA

ELEMENTELOR FIGURATE SANGUINE


acțiunile hormonilor glucocorticoizi asupra elementelor figurate.

Hormonii glucocorticoizi reduc numărul de eozinofilelor, bazofilelor,

monocitelor și limfocitelor (limfopenie) circulante. Prin aceste efecte se explică

utilizarea glucocorticoizilor în reacțiile alergice și parazitare.

În același timp, hormonii glucocorticoizi cresc numărul de plăcuțe

sanguine și neutrofile.

Hormonii glucocorticoizi cresc concentrația hemoglobinei și a globulelor

roșii (hematii) în sânge.

H. ACȚIUNILE ANTIINFLAMATORII ȘI IMUNOSUPRESOARE

ALE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI


acțiunile antiinflamatoare și imunosupresoare ale hormonilor glucocorticoizi.

Hormonii glucocorticoizi exercită efecte antiinflamatoare și

imunosupresoare prin mai multe mecanisme:

inhibarea fosfolipazei A2, enzimă cheie implicată în generarea de

prostaglandine, leucotriene și tromboxani A2 din acidul arahidonic;

stabilizarea membranelor lizozomale cu reducerea eliberării enzimelor

proteolitice și de hialuronidază;

reducerea sintezei de imunoglobuline,

scăderea numărului leucocitelor circulante, parțial ca rezultat al sechestrării

acestora în sistemul reticulo-endotelial (splină, timus și măduvă oasoasă

hematoformatoare),

inhibarea eliberării de histamină,

inhibarea funcției fagocitare a neutrofilelor,

reducerea activității interferonului γ,

atrofierea timusului și a țesutului limfoid din întregul organism,

reducerea lansării în circulație a limfocitelor T și anticorpilor, etc.

14


14

I. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA

SISTEMULUI NERVOS


acțiunile hormonilor glucocorticoizi asupra sistemului nervos.

Un număr crescut de receptori pentru hormonii glucocorticoizi sunt prezenți

la nivelul hipocampului, structură nervoasă implicată în memorie și concentrare.

Hormonii glucocorticoizi modulează reacțiile emoționale și senzoriale ale

creierului.

Cortizolul determină modificări de comportament.

Insuficiența CSR cronică se manifestă prin astenie, fatigabilitate,

somnolență, reducerea capacității de concentrare, apatie, etc.

Tratamentul prelungit cu hormoni glucocorticoizi la noul-născut determină

inhibarea devoltării nervoase și tulburări în dezvoltarea sinapselor. La adulți

hipersecreția de hormoni glucocorticoizi determină labilitate emoțională până la

psihoză.

J. HORMONII GLUCOCORTICOIZI ȘI REACȚIILE DE STRES

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască legătura

dintre reacțiile de stres și hormonii glucocorticoizi.

Expunerea organismului uman la stres fizic, psihic, chirurgical sau

hemoragic determinarea apariția reacției de alarmă (reacția de fugă sau atac) care

asigură protecția organismului împotriva agentului stresant. Agenții stresanți cresc

secreția de catecolamine care stimulează secreția de ACTH care la rândul său

crește secreția de hormoni glucocorticoizi.

Hormonii glucocorticoizi determină apariția reacțiilor de alarmă: creșterea

metabolismului energetic, creșterea activității cardiace, vasodilatație cerebrală,

vasodilatație coronariană, etc.

15


15

HORMONII MINERALOCORTICOIZI

ALDOSTERONUL


analizeze mecanismul de acțiune al hormonilor mieralocorticoizi.

Aldosteronul este cel mai important hormon mineralocorticoid sintetizat la

nivelul zonei glomerulare a CSR. Ca și ceilalți hormoni steroizi aldosteronul își

exercită acțiunea asupra celulelor țintă după fixarea pe receptori specifici.

Aldosteronul este un hormon steroid (liposolubil) care traversează membranele

plasmatice prin difuziune simplă. Ajuns în citoplasma celulelor țintă aldosteronul

se fixează de receptori specifici intracitoplasmatici (receptori de tip MR).

Complexul hormon-receptor pătrunde în nucleu și modulează transcrierea genică.

Se cunosc două tipuri de receptori pentru aldosteron: unii cu afinitate crescută

pentru aldosteron și unii cu afinitate redusă pentru aldosteron.

Receptorii specifici intracitoplasmatici pentru aldosteron de tip MR sunt

prezenți în celulele din structura:

tubilor contorți distali și colectori renali,

colonului,

glandelor salivare,

glandelor sudoripare,

sistemului nervos central: în hipocamp (la acest nivel aldosteronul

reglează apetitul sodat),

mușchiului neted vascular (la acest nivel aldosteronul reglează

presiunea arterială),

ficatului,

miocardului, etc.

16


16

EFECTELE ALDOSTERONULUI


efectele aldosteronului asupra reabsorbției de Na+ și excreției de K

+ la nivel

renal.

Efectele aldosteronului asupra reabsorbției de Na+ și excreției de K

+ la nivel

renal.

Efectul major al aldosteronului este de a stimula reabsorbția tubulară renală

a ionului de Na+ și de apă și de a stimula secreția tubulară renală de K

+.

Aldosteronul are efecte similare asupra transportului de sare și secundar de

apă la nivelul colonului, glandelor salivare și glandelor sudoripare.

În celulele țintă din tubii renali, aldosteronul crește activitatea mai multor

proteine cheie implicate în transportul de Na+:

crește transcripția pompelor de Na+/K

+ din membranele bazo-laterale ale

celulelor, stimulând astfel reabsorbția distală de Na+,

crește expresia canalelor apicale de Na+,

crește expresia unui cotransportor de Na+/K

+/Cl

-.

Aldosteronul își exercită acțiunea la nivel renal pe celulele tubulare renale

din structura tubilor contorți distali și colectori:

1. aldosteronul acționează în special la nivelul celulelor principale ale tubilor

colectori producând creșterea reabsorbției tubulare de sodiu (reabsorbția de

sodiu pe cale transcelulară) și creșterea secreției de K+ (secreția de potasiu

pe cale transcelulară). După fixarea pe receptori specifici aldosteronul determină:

creșterea numărului de canale epiteliale de Na+ de tip ENaC la nivelul

membranelor apicale (crește astfel permeabilitatea membranei apicale

pentru ionul de sodiu) ale celulelor,

activarea simultană a pompelor de Na+/K

+ din membranele bazo-

laterale ale celulelor,

activarea canalelor apicale de K+ și

creșterea metabolismului mitocondrial cu creșterea producției de ATP.

Aldosternul induce secreția pe cale transcelulară a ionilor de K+ la

nivelul celulelor principale ale tubului colector prin trei mecanisme:

stimulează pătrunderea potasiului la nivelul membranei bazo-laterale

cu ajutorul pompei de Na+/K

+;

stimulează canalele epiteliale apicale de Na+ (ENaC), depolarizând

membrana apicală, creeând forța motrice necesară difuziunii ionilor

de K+ în lumenul tubular;

crește conductanța membranei apicale pentru K+.

17


17

2. Aldosteronul acționează la nivelul TCD unde stimulează reabsorbția sodiului

favorizând în același timp secreția ionilor de K+ și H

+ de la acest nivel. La acest

nivel aldosteronul stimulează reabsorbția sodiului cu ajutorul cotransportorului

de tip NCC (acronim de la "Na+/Cl

- cotransporter") (ionii de sodiu traversează

membrana apicală a celulelor tubulare renale pasiv; ionii de clor traversează

membrana apicală a celulelor tubulare renale prin transport activ secundar cu

ajutorul cotransportorului electroneutru de tip NCC).

Aldosteronul intervine în:

- reglarea echilibrului mineral al organismului,

- reglarea volumului lichidelor extracelulare,

- reglarea echilibrului acido-bazic al organismului,

- menținerea presiunii osmotice a mediului intern al organismului.

REGLAREA SECREȚIEI DE ALDOSTERON


reglarea secreției de aldosteron.

Aldosteronul este un hormon mineralocorticoid important care intervine în

reglarea echilibrului mineral al organismului și prin aceasta în reglarea volumului

lichidelor extracelulare.

REGLAREA SECREȚIEI DE ALDOSTERON este realizată prin:

1. SISTEMUL RENINĂ-ANGIOTENSINĂ-ALDOSTERON. Scăderea volumului sanguin circulant sau scăderea asociată a presiunii

arteriale sistemice stimulează celulele granulare renale ale aparatului

juxtaglomerular pentru a crește sinteza și eliberarea de renină, care crește

producerea de angiotensină II (AT II) și, prin urmare, de aldosteron.

Ficatul sintetizează și secretă o α2-globulină numită

ANGIOTENSINOGEN.

RENINA este o enzimă sintetizată de celulele granulare (sau celule

juxtaglomerulare) ale aparatului juxtaglomerular.

Celulele granulare, numite și celule juxtaglomerulare sau epiteloide, sunt

localizate în tunica medie a arteriolelor aferente glomerulare. Ele sunt celule

musculare netede modificate mari, cu aspect epiteloid, cu nucleii rotunzi și

citoplasmă granulară. Celulele juxtaglomerulare sintetizează, depozitează în

granule specifice PAS pozitive și eliberează renina și enzima de conversie a

angiotensinei.

O scădere a volumului circulant efectiv activează aparatul juxtaglomerular,

stimulând eliberarea de renină prin 3 căi:

18


18

1. Presiunea sanguină sistemică scăzută. Scăderea volumului circulant

determină scăderea presiunii arteriale cu creșterea consecutivă a activității

simpatice asupra aparatului juxtaglomerular, care crește eliberarea de renină.

2. Scăderea concentrației de NaCl la nivelul maculei densa (senzor pentru

NaCl). Scăderea volumului circulant efectiv are tendința să crească fracția

de filtrare, crescând astfel reabsorbția de sodiu și fluide din tubul proximal.

Consecutiv, se va reduce fluxul prin ansa Henle cu scăderea reabsorbției de

sodiu la nivelul porțiunii ascendente groase a ansei Henle. Scăderea

concentrației luminale de NaCl la nivelul maculei densa va stimula

eliberarea de renină.

3. Scăderea presiunii de perfuzie renală (stimularea baroreceptorilor renali).

Receptorii de întindere din celulele granulare ale arteriolei aferente sesizează

scăderea distensiei vasculare ca urmare a scăderii volumului circulant

efectiv. Această scădere a distensiei va scădea calciul ionic intracelular

(mesager de ordinul II intracitoplasmatic), care va crește eliberarea de

renină.

Eliberată în circulația sanguină, renina acționează asupra

angiotensinogenului (sintetizat de ficat și eliberat în plasmă) și-l transformă în

angiotensină I (decapeptid, AT I- biologic inactivă).

Angiotensina I în prezența enzimei de conversie a angiotensinei

(angiotensinază sau convertază) se transformă în angiotensină II (AT II), un

octapeptid foarte activ biologic care are efecte puternice vasoconstrictoare asupra

mușchiului neted vascular și stimulatoare ale secreției de aldosteron.

Enzima de conversie este prezentă pe suprafața luminală a endoteliului

vascular la nivelul întregului organism, însă abundentă în circulația pulmonară.

Enzima de conversie de la nivel renal (localizată în mod deosebit în endoteliul

arteriolelor aferente și eferente, precum și în tubul contort proximal) poate produce

cantități suficiente de AT II, cu efecte vasculare locale.

Rinichiul primește AT II din 3 surse:

1. AT II sistemică, produsă în mare parte în circulația pulmonară;

2. vasele renale sintetizează AT II din AT I;

3. celulele din tubii contorți proximali ai nefronilor, care conțin renină și

EC, secretă AT II în lumen.

Apoi, în circulația sistemică și în lumenul tubilor renali, aminopeptidazele

clivează AT II într-un heptapeptid ATIII (biologic activă) care este mai puțin

vasoactiv decât AT II. AT II are rol major în controlul cardiovascular în cursul

pierderilor de sânge, efortului și al altor situații similare care reduc debitul sanguin

renal.

AT II stimulează eliberarea de aldosteron din zona glomerulară a CSR.

Membrana plasmatică a celulelor zonei glomerulare ale CSR prezintă receptori

specifici pentru AT II (receptorii angiotensinei II de tip 1= receptorii AT1),

receptori proteici transmembranari cuplați cu proteina Gαq. Activarea proteinei Gαq

mediază activarea FLC cu eliberarea DAG și IP3 ca mesageri intracelulari de

19


19

ordinul II. IP3 eliberează Ca2+

din reticulul endoplasmic cu activarea enzimelor

Ca2+

-dependente (PKC și proteinkinazele-Ca2+

-calmodulin-dependente). Ca

urmare, se produce depolarizarea membranei plasmatice a celulelor glomerulare,

deschizând canalele de Ca2+

voltaj-dependente și o creștere susținută a influxului

de Ca2+

din spațiul extracelular. Această creștere a concentrației intracitoplasmatice

a ionilor de Ca2+

este în principal responsabilă pentru declanșarea sintezei și

secreției de aldosteron.

Secreția de aldosteron crește prin:

creșterea concentrației intracitoplasmatice a ionilor de Ca2+

care

facilitează producerea de pregnenolon și

stimularea aldosteron-sintetazei.

2. NIVELUL POTASEMIEI.

Creșterea concentrației extracelulare a ionilor de K+ are o acțiune directă

asupra celulelor din zona glomerulară a CSR. Creșterea concentrației extracelulare

de K+

determină activarea canalelor de Ca2+

-voltaj-dependente membranare. Ca

urmare crește influxul de Ca2+

, iar creșterea concentrației intracelulare de Ca2+

stimulează producția de pregnenolon din colesterol și respectiv, conversia

corticosteronului în aldosteron.

3. HORMONUL ADRENOCORTICOTROP

ACTH stimulează secreția de aldosteron. ACTH are numai un efect minor

asupra secreției de aldosteron la nivelul zonei glomerulare a CSR.

4. NIVELUL SODEMIEI.

Depleția sodată de diferite cauze (alimentară, renală, sudorală, etc.) reduce

volumul lichidelor extracelulare și volumul sanguin, reducând presiunea și fluxul

sanguin renal. Ca urmare este activat sistemul renină-angiotensină-aldosteron care

stimulează secreția glomerulară de aldosteron.

20


20

HORMONII SEXOSTEROIZI CORTICOSUPRARENALIENI

Androgenii corticosuprarenalieni exercită efecte masculinizante și

stimulează anabolismul proteic, dar posedă doar aproximativ 20% din activitatea

testosteronului.

Secreția andogenilor corticosuprarenalieni se află sub controlul ACTH-ului

și nu al gonadotropinelor. Androstendionul se transformă în circulație în estrogeni.

Producția fiziologică zilnică de androgeni corticosuprarenalieni este la fel de

mare la bărbații normali și la femei și ei nu produc efecte masculinizante

semnificative.

Efectele acestor hormoni de origine CSR sunt mai evidente în cursul vieții

fetale. Dehidroepiandrosteronul (DHEA) contribuie la dezvoltarea organelor

sexuale masculine în timpul vieții intrauterine și al copilăriei. După pubertate, atât

androstendionul, cât și dehidroepiandrosteronul se transformă în testosteron,

potențând efectele masculinizante ale hormonilor testiculari.

La femei hormonii androgeni corticosuprarenalieni asigură dezvoltarea și

menținerea pilozității pubiene și axilare tot timpul vieții.

Secreția de estrogeni la bărbat este neânsemnată în condiții normale.

Ambele categorii de hormoni sexosteroizi corticosuprarenalieni sunt

implicate mai mult în disfuncțiile CSR de tipul sindromului adrenogenital decât în

reglările normale, fiziologice.

Documents

1 Fiziologie- MG anul II GLANDELE SUPRARENALE · 2 Fiziologie- MG anul II 2 CORTICOSUPRARENALA Corticosuprarenala reprezintă cea mai mare parte din glanda suprarenală. La nivelul