1 MỞ ĐẦU Các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao đã và đang được sử dụng rộng rãi trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệp và

1

MỞ ĐẦU

Các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao đã và đang được sử dụng

rộng rãi trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệp và đời sống. Một trong những hướng

nghiên cứu quan trọng hiện nay được nhiều nhà khoa học nước ta và trên thế giới rất

quan tâm là: Từ các hợp chất thiên nhiên ban đầu người ta bán tổng hợp, thay đổi cấu

trúc hoá học của chúng để tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính và tính chất ưu việt

hơn những hợp chất ban đầu. Đó là một trong những con đường khá hiệu quả và kinh

tế để tìm ra các loại thuốc mới chữa bệnh cho người, gia súc và cây trồng.

Piperazinedion là lớp cấu trúc phổ biến nhất được tìm thấy trong tự nhiên, có

nhiều hoạt tính sinh học quý như: Tryprostatins A (1) và B (2) có hoạt tính ức chế khối

u [78,79], Cyclotryprostatin A-D (3-6) có hoạt tính ức chế chu kỳ phát triển tế bào

động vật có vú [80], Fumitremorgin C (7) là một chất ức chế BCRP/ABCG2 làm

kháng trung gian trong hóa trị liệu để điều trị ung thư vú [83], phenylahistin (8) có

hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin [50,51]... chúng là những hợp chất tiềm năng để

phát triển các loại thuốc chống ung thư. Ngoài ra các hợp chất piperazinedion còn có

hoạt tính sinh học khác như: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut... (bicyclomycin

(9); roquefortin C (10)...) [1,75]. Tadalafil (11) là một hợp chất tổng hợp quan trọng có

khung piperazinedion có khả năng ức chế enzym PDE5, nên được sử dụng làm thuốc

trong điều trị rối loạn sinh lý nam giới và còn được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết

áp động mạch phổi [42-44]. Đây là thuốc sắp hết hạn quyền bảo hộ nên được nhiều

quốc gia trên thế giới quan tâm nghiên cứu tổng hợp, nhằm ứng dụng vào sản xuất

thương mại.

2

Bên cạnh đó, khung piperazinedion còn là các synthon quan trọng được sử dụng

trong tổng hợp toàn phần và bán tổng hợp nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh

học mạnh như saframycin và eteinascindin… [22, 110].

Do có nhiều hoạt tính sinh học lý thú, việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất

piperazindione nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học được nhiều nhà

khoa học quan tâm. Do đó đề tài Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất piperazinedion”

rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.

3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. HỢP CHẤT PIPERAZINEDION

1.1.1. Giới thiệu chung

Piperazinedion (diketopiperazin) là vòng dipeptit thu được bằng cách ngưng tụ

hai α-amino axít. Các hợp chất này có rất nhiều trong tự nhiên như là sản phẩm của sự

thoái hóa các polypeptit, đặc biệt là trong chế biến thực phẩm và đồ uống. Các tiểu

đơn vị này thường được tìm thấy riêng rẽ hoặc được gắn vào cấu trúc lớn hơn, phức

tạp hơn trong một loạt các hợp chất tự nhiên phân lập từ: nấm, địa y, vi khuẩn, thực

vật và động vật có vú.[1]

Hình 1.1: Hợp chất piperazinedion đơn giản

Các hợp chất piperazinedion không chỉ là một lớp cấu trúc phổ biến của tự

nhiên mà còn có khả năng liên kết với một phạm vi rộng với các thụ thể. Nhờ tính chất

đó các piperazinedion là đối tượng cho việc nghiên cứu phát triển thuốc. Cấu trúc của

piperazinedion đơn giản nhất là một bộ khung dị vòng 6 cạnh, có thể đưa các nhóm thế

vào sáu vị trí khác nhau và kiểm soát lập thể lên tới bốn vị trí [1].

Các hợp chất tự nhiên có chứa nhiều vòng piperazinedion được nghiên cứu về

nguồn gốc, phân lập và tổng hợp từ những năm 1975. Cho đến những năm 1990, các

hợp chất hóa học và tính chất dược lý của vòng piperazinedion này mới được xem xét

nghiên cứu. Đến năm 1993, quá trình tổng hợp, tính chất vật lý, phản ứng hóa học và

các ứng dụng của lớp chất này được công bố [1].

1.1.2. Cấu trúc và cấu hình

Các tinh thể và cấu trúc phân tử của các piperazinedion được nghiên cứu kỹ

lưỡng, vì những phân tử này là những lớp chất đơn giản nhất của vòng peptit. Chúng

chứa 2 liên kết cis-amit, kết quả là có 2 vị trí nhận liên kết H và 2 vị trí cho liên kết H

quan trọng để liên kết với các enzym và các thụ thể [76].

4

Sự đa dạng phong phú của các cấu trúc có chứa khung piperazinedion là do kết

quả của sáu vị trí linh động, trong đó nhóm thế có thể được thêm vào ở bốn vị trí mà

cấu hình lập thể của chúng được kiểm soát.

Các piperazinedion là các phân tử nửa cứng, mặc dù chúng có cấu hình dị vòng

ràng buộc, nhưng chúng rất linh hoạt vì mạch vòng sáu cạnh có thể tồn tại ở cấu hình

phẳng hoặc cấu hình thuyền, chỉ khác biệt một vài kcal/mol năng lượng giữa hai cấu

hình này [76].

Hình 1.2: Cấu hình của một số piperazinedion đơn giản

Cấu hình của vòng piperazinedion không thế (Gly-Gly) (16, R = H) đã là đối

tượng của nhiều nghiên cứu. Cấu trúc tinh thể của vòng (Gly-Gly) lần đầu tiên được

chứng minh bởi Corey vào năm 1938 và được chứng minh là phẳng ở trạng thái rắn.

Bằng phương pháp cộng hưởng từ (NMR) khi nghiên cứu vòng (Gly-Gly) đã đưa ra

chi tiết pha lỏng phù hợp với một trong hai cấu trúc phẳng hoặc nhanh chóng chuyển

thành cấu trúc thuyền. Gần đây, khi phân tích quang phổ dao động và tính toán lý

thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) phù hợp với ý kiến cho rằng vòng (Gly-Gly) có cấu

hình phẳng ở trạng thái lỏng và rắn. Một nghiên cứu mới từ các chi tiết quang phổ vi

sóng vòng (Gly-Gly) ở thể khí cho thấy rằng các phân tử trong trạng thái tách riêng

không ở cấu trúc phẳng giống như kết luận bằng phương pháp X-Ray là một dáng

thuyền. Điều này được chứng minh ngay từ đầu khi tính toán phổ dao động và điện tử

của vòng (Gly-Gly) trong pha khí, khi cấu hình của dạng thuyền (15, R = H) được xác

định là cấu trúc có năng lượng thấp nhất và cấu trúc phẳng (16, R = H) được tìm thấy

là một trạng thái chuyển tiếp (hình 1.2). Sự khác biệt về năng lượng giữa dạng cấu

hình dạng thuyền và phẳng được tìm thấy là nhỏ (khoảng 1,3-1,7 kcal/mol), điều này

cho thấy rằng các lực bên ngoài từ môi trường tinh thể hoặc lỏng có thể là đủ để hình

thành một cấu trúc phẳng.

Điều này cũng đúng cho các cis-piperazinedion thế hai lần đối xứng. Một

nghiên cứu hóa học lượng tử hệ thống gần đây của 20 chất trong số này cho thấy rằng

cấu trúc năng lượng thấp nhất là dạng thuyền, trong một môi trường không bị hạn chế

bởi các lực tinh thể.

5

Hầu hết các cấu trúc tinh thể được biết hiện có 2, 3 và 4 nhóm thế. Một số

nghiên cứu trong dung dịch và ở trạng thái rắn đã chỉ ra rằng các vòng piperazinedion

trong các hợp chất cis- thế 2 lần và cis- thế 3 lần thường ở dạng thuyền hoặc vặn

thuyền, đặc biệt là khi các nhóm thế là nhóm arylmetyl (17). Điều này được xác nhận

gần đây bởi các cấu trúc X-ray cho các piperazinedion thế 2, 3 lần như vòng (L-Met-

L-Met), vòng (L-Asp-L-Asp), vòng (L-Glu-L-Glu) và vòng (L-Ala-L-Ala)….

1.1.3. Hoạt tính sinh học

Có rất nhiều chất có hoạt tính sinh học chứa khung piperazinedion bắt nguồn từ

các hợp chất tự nhiên cũng như tổng hợp. Những phân tử nhỏ, có cấu hình cứng nhắc

và khung bất đối có cả chức năng là chất nhận và chất cho liên kết H, có nhiều vị trí

cho sự phát sinh cấu trúc của các nhóm chức đa dạng với lập thể xác định. Những đặc

điểm này cho phép chúng liên kết ái lực cao với nhiều thụ thể, thể hiện đa dạng hoạt

tính sinh học. Từ đó cho phép phát triển các tính chất hóa lý cần thiết của một thuốc,

trong quá trình tối ưu một chất dẫn đường thành một thuốc.

1.1.3.1. Hoạt tính ức chế ung thƣ

Trên thế giới có rất nhiều các công trình nghiên cứu tổng hợp và tách chiết các

dẫn xuất piperazinedion nhân tryptophan-prolin piperazinedion được công bố như:

tryprostatin A và B, fumitremorgin C, spirotryprostatin A và B, cyclotryprostatin A-

D,... đây là các hợp chất ban đầu cho sự phát triển của các loại thuốc chống ung thư.

Năm 1995, Cheng-Bin Cui và cộng sự đã phân lập các tryprostatin A (1) và B

(2) (hình 1.3) từ chủng nấm biển Aspergillus fumigatus có hoạt tính kháng u mạnh.

Tryprostatin B là một chất ức chế chu kỳ tế bào động vật có vú, trong khi tryprostatin

A là một chất ức chế các protein kháng đa thuốc (BCRP/ABCG2) trong hóa trị liệu

điều trị ung thư vú [77,79]. Tryprostatin A và B ức chế hoàn toàn chu kỳ phát triển tế

bào tsFT210 trong giai đoạn G2/M ở nồng độ tương ứng là 50µg/ml và 12,5µg/ml

[77].

Hình 1.3: Các hợp chất tryprostatin.

6

Cũng trong năm đó, Osada và cộng sự đã phân lập thành công Fumetrimorgin C

và Demetoxyfumetrimorgin C (hình 1.4) từ chủng nấm Aspergillus fumigatus, hợp

chất này là một dẫn xuất vòng của tryprostatin A (1) và nó cũng là một chất ức chế

protein đa kháng thuốc (BCRP/ABCG2) trong hóa trị liệu điều trị ung thư vú [83].

Hình 1.4: Chất ức chế BCRP fumitremorgin.

Fumitremorgin C (7) và demetoxifumitremorgin C (19) là chất ức chế mạnh và

chọn lọc của sự vận chuyển đa thuốc (BCRP/ABCG2). Nó ức chế hoàn toàn và làm

đảo ngược đối kháng BCRP ở nồng độ μM. Tuy nhiên, fumitremorgin C là chất độc

thần kinh, gây co giật ở chuột và các loài động vật khác thông qua độc tính với hệ

thống thần kinh trung ương, vì thế nó không được thử nghiệm in vivo. So sánh giữa

Fumitremorgin C và demetoxi-Fumitremorgin C cho thấy, nhóm thế 6-metoxi trên

indol là cần thiết, trong khi demetoxiFumitremorgin C không bão hòa ít hoạt động hơn

dẫn chất có mạch bên bão hòa [83].

Năm 1997, Cheng-Bin Cui và cộng sự đã phân lập được 4 hợp chất

piperazinedion khác là Cyclotryprostatin A-D (3-6) (hình 1.5) từ nấm Aspergillus

fumigatus và thăm dò hoạt tính sinh học của chúng. Kết quả cho thấy, cả 4 hợp chất

này đều có tác dụng ức chế giai đoạn G2/M của chu kỳ tế bào động vật có vú [80].

Hình 1.5: Cấu trúc của các cyclotryprostatins A-D

Các chất Cyclotryprostatin A-D đều thể hiện hoạt tính kháng ung thư vú, chúng

ức chế sự phát triển tế bào tsFT210 tại giai đoạn G2/M với giá trị IC50 tương ứng:

7

5,6µM (3); 19,5µM (4); 23,4µM (5) và 25,3µM (6). Các chất này có thể sử dụng rất

tốt trong hóa trị liệu ung thư và cũng là cung cấp bằng chứng hữu ích trong việc làm

sáng tỏ cơ chế chu kỳ tế bào [80].

Trước đó vào năm 1996, Cheng-Bin Cui và cộng sự đã phân lập được 2 hợp

chất piperazinedion mới là Spirotryprostatin A (20) và B (21) (hình 1.6) từ các chất

chuyển hóa thứ cấp của nấm Aspergillus fumigatus, có hoạt tính ức chế chu trình tế

bào và là tác nhân chống khối u.

Hình 1.6: Cấu trúc của spirotryprostatin A và B

Hoạt tính ức chế chu kì tế bào của spirotryprostatin A và B đã được thử nghiệm

trên tế bào tsFT210 của chuột. Spirotryprostatin A ức chế hầu hết các phần của tế bào

tsFT210 trong pha G2/M với nồng độ 253,2 µM. Trong đó spirotryprostatin B ức chế

hoàn toàn sự tiến triển chu kỳ tế bào của các tế bào tsFT210 trong pha G2/M ở nồng

độ trên 34,4µM [81,82].

Cấu trúc phức tạp và hoạt tính sinh học thú vị của các sản phẩm tự nhiên này

làm cho các spirotryprostatin là mục tiêu tổng hợp hấp dẫn. Năm 2010, Alessia

Bertamino và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của Spirotryrostatin A để

nhận được các dẫn xuất 22a-c, 23a-c, 24a-c (hình 1.7) và thử hoạt tính sinh học của

chúng. Kết quả cho thấy các hợp chất 4 hợp chất 22a, 23a-c có hoạt tính chống lại tế

bào MCF-7 với giá trị IC50 lần lượt là 9,1; 14,8; 1,6 và 2,2 µM [76].

Hình 1.7: Cấu trúc các dẫn xuất của Spirotryprostatin A

8

Một hợp chất có khung piperazinedion khác là Phenylahistin (8) (Hình 1.8),

được phân lập từ Aspergillus ustus và có khả năng gắn kết với microtubule, biểu hiện

các hoạt tính gây độc tế bào chống lại một loạt các dòng tế bào khối u ở ngưỡng nM

[50,51]. Ngược lại, đồng phân đối quang R biểu hiện hoạt tính gây độc tế bào thấp và

hợp chất tương tự có nhóm thế isopropyl là (-)-aurantiamine (25) có hoạt tính thấp hơn

8 40 lần trong việc chống lại sự phát triển tế bào P388 [52].

Hình 1.8: Tác nhân ức chế trùng hợp Tubulin

Một loạt các dẫn chất của 22 được tổng hợp để loại bỏ tính bất đối và tối ưu hóa

hoạt tính sinh học. Trong đó, hợp chất có nhóm tert-butyl là plinabulin (NPI-

2358/KPU-2) (26), một chất kháng u mạnh, hoạt tính thể hiện trên nhiều dòng tế bào

khối u [52]. Hiện nay, plinabulin đang trong giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng để điều

trị ung thư [54].

1.1.3.2. Hoạt tính ức chế PDE5

Nhóm thuốc uống có tác dụng giãn mạch gồm có sildenafil (27), vardenafil (28)

và tadalafil (11) (hình 1.9), gọi chung là thuốc ức chế PDE-5 (enzym

phosphodiestease-5) tạo nên bước tiến mới trong chữa trị rối loạn cương dương

[94,95]. Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc là ức chế enzym PDE-5 có nhiệm vụ phân

hủy các chất sinh học là nitric oxit (NO) và guanosin monophosphat vòng

(cGMP). Rối loạn cương dương là do PDE-5 hoạt động quá mạnh dẫn đến NO và

cGMP bị phân hủy không giúp được sự giãn mạch cần thiết giúp cho sự cương. Thuốc

ức chế PDE-5 giúp bảo vệ và duy trì các chất sinh học tạo sự cương [86-88,89-93].

Tadalafil là hợp chất piperazinedion đã được tổng hợp toàn phần, dược phẩm

thương mại có tên Cialis là thuốc mới nhất được sử dụng tại nhiều nước. Nó có ưu

điểm là thời gian tác dụng dài, có khi đến 36 giờ. Cơ chế tác dụng của tadalafil là ức

chế chọn lọc có hồi phục guanosin monophosphat vòng (cGMP), đặc biệt là trên

enzym Phosphodiestease týp 5 (PDE-5). Khi có kích thích tình dục dẫn đến phóng

thích Nitric oxit tại chỗ, sự ức chế PDE-5 của tadalafil làm tăng nồng độ cGMP ở thể

hang dẫn tới làm giãn cơ trơn và làm tăng lưu lượng máu vào trong mô dương vật, từ

9

đó gây cương dương vật [86-88]. Khi không có kích thích tình dục, tadalafil không có

tác dụng gì.

Hình 1.9: Cấu trúc của một số hợp chất ức chế PDE-5

Ngoài tác dụng chữa rối loạn cương dương, tadalafil dưới tên thương mại là

Adcirca được sử dụng để điều trị tăng huyết áp động mạch phổi từ năm 2009. Tăng

huyết áp động mạch phổi là nguyên nhân chính gây bệnh suy tim. Ở bệnh nhân tăng

huyết áp động mạch phổi, trong lòng mạch máu phổi có sự giảm sự co mạch và tái tạo

mạch máu, dẫn đến tăng áp lực động mạch phổi. Tadalafil có tác dụng giãn mạch động

mạch phổi và ức chế tái tạo mạch máu, do đó làm giảm áp lực động mạch phổi

[75,108,109].

1.1.3.3. Hoạt tính ức chế hócmôn oxytoxin

Trong nhiều thập kỷ qua, các chất ức chế hócmôn oxytoxin tiêm tĩnh mạch như

atosiban (Tractocile) được đưa vào điều trị cấp tính cho những ca dọa sinh non. Do đó,

có sự quan tâm đến các chất ức chế hócmôn oxytoxin của các nhà nghiên cứu trong

việc tìm kiếm ra các chất sử dụng bằng đường uống và có độ chọn lọc cao [46].

Từ trình sàng lọc, các nhà nghiên cứu đã xác định được các hợp chất

piperazinedion mới như hợp chất Retosiban (29), Epelsiban (30) (hình 1.10) là chất ức

chế hócmôn oxytocin. Hợp chất Retosiban sử dụng bằng đường uống tốt nhất và có

sinh khả dụng cao ở chuột (≈100%). Retosiban có ái lực ở ngưỡng nM (0,65nM) với

hócmôn oxytocin và đồng thời chọn lọc trên các hócmôn vasopressin của con người.

Retosiban có độ tan tốt (>0,22 mg/ml), liên kết với protein thấp (<80%), ức chế enzym

CYP450 với mức độ không đáng kể (IC50 > 100μM) và ít thâm nhập vào thần kinh

trung ương. Retosiban có hiệu lực ức chế hócmôn oxytocin mạnh hơn so với atosiban

15 lần. Nó được lựa chọn để điều trị lâm sàng cho những ca dọa sinh non [47,48].

10

Hình 1.10: Các chất đối kháng oxytoxin

Trong khi đó, hợp chất Epelsiban cũng có hoạt tính mạnh, sử dụng bằng đường

uống và sinh khả dụng tốt nhất ở khỉ cái đuôi dài. Đánh giá in vitro thấy Epelsiban là

chất ức chế mạnh hócmôn oxytocin ở người và nó có hoạt tính mạnh hơn Atosiban 100

lần. Ngoài ra, các chất này còn được nghiên cứu với khả năng điều trị rối loạn chức

năng tình dục, bao gồm cả xuất tinh sớm; điều trị hoặc phòng ngừa tăng sản tuyến tiền

liệt lành tính [49].

1.1.3.4. Hoạt tính ức chế sự hoạt hóa Plasminogen

Các 3,6-didehydropiperazinedion (hình 1.11) được chứng minh để khử hoạt

tính các hoạt động chống phân hủy protein (antiproteolytic) của tác nhân ức chế hoạt

hóa Plasminogen 1 (PAI-1) ở serpin, một mục tiêu điều trị tiềm năng trong bệnh ung

thư và các bệnh tim mạch [55].

Hình 1.11: Tác nhân ức chế sự hoạt hóa Plasminogen

3,6-Didehydropiperazinedion (31) phân lập từ quá trình lên men của

Streptomyces sp. đã đảo ngược tác dụng ức chế của tác nhân ức chế hoạt hóa

Plasminogen (PAI-1) chống lại cả chất hoạt hóa mô plasminogen (tPA) và chất hoạt

11

hóa Urokinase (UPA); tương tác serpin-serine khác không bị ảnh hưởng [55]. Chất này

được phát triển thành 32 XR5118, có hoạt tính ở cả in vitro và in vivo [56,57]. Các

nghiên cứu tiếp theo để tìm kiếm các hợp chất giống thuốc hơn đã tạo ra tác nhân điều

biến mới của hoạt tính PAI-1 là 33 XR5967 (IC50 = 800nM, PAI-1 của người). Chất

này có khả năng ức chế sự tăng sinh của tế bào khối u và hình thành mạch máu trong

ống nghiệm bằng cách ngăn chặn sự hình thành phức hợp giữa PAI-1 và uPA protease

của nó, có lợi trong điều trị các bệnh ung thư [58].

1.1.3.5. Hoạt tính kháng virus

- Tác nhân đối kháng CCR5 như thuốc chống HIV

Hiện nay, các tác nhân đối kháng thụ thể chemokine CCR5 ngày càng được

quan tâm như là thuốc ức chế nhằm vào virus HIV-1, một cách tiếp cận để điều trị

AIDS [21].

CCR5 thuộc về các thụ thể G-protein-coupled (GPCR), chất đầu tiên trong các

tác nhân đối kháng CCR5 có khả năng kháng virus là aplaviroc (34) (Hình 1.12).

Hình 1.12: Tác nhân đối kháng CCR5

Trung tâm bất đối của 34 có ái lực cao với CCR5 (giá trị KD = 3nM), các block

HIV-1-gp120/CCR5 liên kết như là một chất đối kháng dị lập thể không cạnh tranh và

hoạt tính mạnh chống lại một phổ rộng của các dòng R5-HIV-1 phân lập, kể cả dòng

HIV-1 đa kháng thuốc (giá trị IC50 = 0,1-0,6 nM) trong thử nghiệm in vitro [59-61].

Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IIb , các bệnh nhân được sử dụng 600mg

34 hai lần mỗi ngày trong 10 ngày đã giảm trung bình nồng độ virus ~ 1,6 log10 từ

đường cơ sở. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, lượng thuốc 34 có thể lên tới

2000mg đối với bệnh nhân đã dung nạp thuốc khi giai đoạn AIDS đã bắt đầu. Tuy

nhiên, ở giai đoạn IV nhiễm độc gan dẫn đến viêm gan do thuốc xảy ra ở một số ít

bệnh nhân (1%). Không có trường hợp tử vong được ghi nhận và bệnh viêm gan được

giải quyết bằng việc ngừng sử dụng thuốc, nhưng các nghiên cứu lâm sàng của thuốc

bị dừng. Gần đây có những nghiên cứu chứng minh là rapamycin làm giảm liều lượng

12

của aplaviroc gấp 25 lần tạo hiệu quả chống HIV, do đó giảm thiểu độc tính của nó, có

hiệu quả để kiểm soát kháng thuốc R5 HIV ở những bệnh nhân, đặc biệt là những

người bị nhiễm virus kháng maraviroc [62,63].

- Chất ức chế virus HSV

Một chiến lược tổng hợp được sử dụng để thiết kế và xác định các chất ức chế

virus nhiễm trùng máu xuất huyết (HSV), một loại virus rhabdovirus ở cá có tầm quan

trọng về kinh tế trong ngành nuôi trồng thủy sản. Hai hợp chất có khung

piperazinedion trong số này là 35 (IC50 = 51μM) và 36 (IC50 = 86μM) (hình 1.13) được

chọn nghiên cứu sâu để hạn chế độc tính của các hợp chất này được nuôi cấy trên các

tế bào tiền thân nội mô (EPC) của cá chép ở 400μM và tế bào HeLa của người lên đến

250μM. Các thí nghiệm cho thấy rằng các dẫn xuất piperazinedion 35 và 36 có thể

xâm nhập vào trong nội bào của nhân virus [65].

Hình 1.13: Chất ức chế virus HSV

1.1.3.6. Hoạt tính kháng khuẩn

Một số hợp chất piperazinedion tự nhiên còn có hoạt tính kháng khuẩn [96].

Chúng bao gồm từ các vòng dipeptit đơn giản như 37 có hoạt tính chống lại vi khuẩn

Mycobacterium tuberculosis, cairomycin B (38) có hoạt tính chống lại các vi khuẩn

Gram dương, hay với hệ thống vòng rất phức tạp như avrainvillamide (39) có hoạt tính

chống lại các vi khuẩn kháng đa thuốc và bicyclomycin (40) là các kháng khuẩn rộng

chống lại vi khuẩn Gram âm (Hình 1.14) [65-67].

Hình 1.14: Các piperazinedion có hoạt tính kháng khuẩn

13

Các hợp chất bicyclomycin 40 (Hình 1.14) được phân lập từ Streptomyces

sapporonesis và Streptomyces aizumenses, đều ức chế phổ rộng các vi khuẩn Gram âm

và vi khuẩn Gram dương (Micrococcus luteus). Nó được hấp thu nhanh chóng vào

trong cơ thể người khi tiêm ở bắp và có độc tính thấp. Bicyclomycin (Bicozamycin) là

kháng sinh dùng để điều trị tiêu chảy ở người do vi khuẩn ở bê và lợn từ năm 2005

[68,69].

Roquefortin C (10) là một chất chuyển hóa của nấm tương đối phổ biến, được

tìm thấy trong Roquefort và các phô mai xanh khác (hình 1.15). Nó được phân lập vào

năm 1976 bởi M.Scott và cộng sự từ một số loài nấm Penicillium roqueforti, ở liều cao

nó được xếp vào loại hợp chất độc. Cơ chế gây độc và chuyển hóa cơ bản của nó đã

được xác định bằng cách nghiên cứu sự tương tác của nó với các enzym CYP450 ở

động vật có vú. Ngoài những đặc tính độc hại, Roquefortin C còn sở hữu hoạt tính diệt

khuẩn chống lại các vi khuẩn Gram dương [76,84,85,115].

Hình 1.15: Cấu trúc Roquefortin C và isoroquefortin C

1.1.3.7. Tác nhân bảo vệ thần kinh

Các histidyl-proline 2,5-diketopiperazin cyclo(L-His-L-Pro) 42 là một chất

chuyển hóa từ hócmôn thyrotropin-releasing (TRH) ở động vật có vú, nó là một phần

của hệ thống kiểm soát thân kinh nội tiết phức tạp, ức chế giải phóng dopamin của hệ

dopaminergic của thần kinh trung ương (Hình 1.16) [2,12].

Để bảo vệ và nâng cao hoạt động các noron thần kinh trung ương

(neuroprotection), các dẫn xuất 42 đã được nghiên cứu. Các piperazinedion mới như

hợp chất 43 và 44 ngăn ngừa cái chết của tế bào thần kinh trong mô hình in vitro của

tổn thương sau chấn thương. Khi được dùng đúng liều lượng, chúng ngăn cản sự phá

hủy trực tiếp của các gốc tự do và huy động canxi từ đó hạn chế sự tổn thương cho tế

bào não [70].

14

Hình 1.16: Tác nhân bảo vệ thần kinh

Một hợp chất piperazinedion 45 khác, được báo cáo là tăng cường trí nhớ [71].

Khi so sánh các hiệu quả bảo vệ thần kinh của 45 và dẫn xuất allyl của nó (NZZ2591)

46 cho thấy, 46 mạnh hơn nhiều [72]. Nó ngăn ngừa sự thiếu oxy - thiếu máu cục bộ

gây ra do chấn thương não ở chuột, nó qua được hàng rào máu não mà không phụ

thuộc vào chấn thương và vẫn có thể phát hiện được sau vài giờ với một liều dùng duy

nhất. Nó cũng cải thiện chức năng vận động trong một mô hình chuột mắc bệnh

Parkinson [73,74].

Tóm lại, các hợp chất piperazinedion là lớp chất có rất nhiều hoạt tính sinh học

quý như: khả năng gây độc tế bào mạnh với các dòng tế bào ung thư, kháng virut,

kháng khuẩn, kháng nấm,… Các hợp chất này biểu hiện đặc tính dược lý và tiềm năng

điều trị bệnh, đặc biệt là bệnh ung thư. Điều này đã mở ra một hướng nghiên cứu cho

các nhà khoa học là nghiên cứu tổng hợp các hợp chất piperazinedion mới có nhiều

hoạt tính sinh học quý.

1.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PIPERAZINEDION

Phân tích vòng piperazinedion nhận thấy, có ba cách phân cắt: liên kết amit (A),

liên kết C-N (B), và liên kết C-C (C) (hình 1.17). Trong đó cách A và B đều được sử

dụng thường xuyên, nhưng việc sử dụng phân cắt C mới chỉ được công bố gần đây.

Ngoài ra tạo vòng thông qua N1 - C2/C3 - N4 (D) và thông qua C2 - N1 - C6 (E) cũng

được sử dụng nhưng ít thường xuyên hơn [75].

Hình 1.17: Các cách phân cắt vòng piperazinedion

15

1.2.1. Tổng hợp thông qua hình thành liên kết amit

1.2.1.1. Tạo vòng este dipeptit

Sơ đồ 1.1: Tạo vòng este dipeptit

Phương pháp tiêu biểu thường được sử dụng là dùng một nhóm bảo vệ đầu

amin ở α-amino axít 47 và một nhóm bảo vệ đầu este ở α-amino axít 48 thứ hai (sơ đồ

1.1). Dipeptit được ghép nối thành sản phẩm 49, khử nhóm bảo vệ cho este amino

dipeptit 50, sau đó vòng hóa để tạo thành các phân tử mong muốn 51 [111].

Để đạt được điều này, các liên kết amit phải giả thiết định hướng cis. Nếu có sự

ngăn cản về mặt không gian hoặc điện tử, tỷ lệ tạo vòng có thể là rất thấp. Trong

trường hợp này, gia nhiệt trong môi trường axit thường được sử dụng để hình thành

vòng piperazinedion [3,111].

Tạo vòng của este amino dipeptit cũng có thể được tiến hành trong điều kiện

dùng nhiệt, thông thường bằng cách đun hồi lưu trong các dung môi có nhiệt độ sôi

cao như toluen hoặc xylen trong 24h [4]. Hoặc bắt đầu từ muối format của dipeptit,

trong toluen và sec-BuOH [5].

Gần đây, một giải pháp tổng hợp piperazinedion pha lỏng hiệu quả và thân

thiện với môi trường là sử dụng lò vi sóng (microwave), phương pháp này trái ngược

với các phương pháp khác được công bố trước đó là không phụ thuộc vào chuỗi axit

amin và không có sự epime hóa sản phẩm [6]. Đánh giá về dung môi, thời gian phản

ứng, nhiệt độ, và so sánh với phương pháp cung cấp nhiệt cổ điển cho thấy, lò vi sóng

khi sử dụng dung môi là nước chỉ mất 10 phút mà hiệu quả phản ứng tạo vòng

piperazinedion đạt hiệu suất 63-97% [6-8].

Một trong nhiều ví dụ tổng hợp các hợp chất piperazinedion theo cách này là

phương pháp tổng hợp chọn lọc toàn phần okaramine N của Baran và cộng sự [9], cho

thấy con đường tham gia vào quá trình hình thành hệ thống vòng pyrrolidinoindolin

16

khi hợp chất 52 tiếp xúc với dietylamin dư dẫn đến sự phân cắt nhóm Fmoc và tạo

thành vòng piperazinedion 53 (hiệu suất 95%), tiếp đó thực hiện thông qua một số

bước để thành okaramine N 54 (Sơ đồ 1.2) [9].

Sơ đồ 1.2: Tạo vòng ester dipeptit bằng xúc tác bazơ

Một ví dụ khác, hai hợp chất dehydro-piperazinedion tự nhiên có khả năng

chống ung thư là (-)-phenylahistin và (-)-aurantiamin, được tổng hợp (sơ đồ 1.3) bằng

hai phương pháp trong dung dịch và trên pha rắn. Sau đó, chiến lược này được sử dụng

để điều chế một loạt các hợp chất dehydro-piperazinedion 60, bằng việc kết hợp của

một số axit amin tự nhiên [10,11,107].

Sơ đồ 1.3: Tạo vòng sử dụng xúc tác bazơ trong pha rắn và pha lỏng.

1.2.1.2. Tổng hợp thông qua phản ứng hóa học Ugi

Phản ứng Ugi sử dụng 4 thành phần là isonitril, axít (hay amino axít), anđehit

và amin, để tạo ra một dipeptit hiệu suất cao và độ tinh khiết quang học đồng đều [13-

15].

17

Sơ đồ 1.4: Phản ứng Ugi

Thông thường trong 4 thành phần thì isonitril là chất chìa khóa quan trọng và có

giá trị. Ví dụ đầu tiên của một isonitril là 1-isoxiano-xiclohexen. Keating và

Armstrong nhận ra tiềm năng của isonitril vào năm 1995 và sử dụng để tổng hợp este

dipeptit [16]. Sau đó, Hulme và cộng sự đã điều chỉnh phương pháp để tổng hợp các

piperazinedion 65 trực tiếp (sơ đồ 1.5) [17].

Sơ đồ 1.5: Tạo vòng thông qua ion N -Axylimin trung gian

Trong phương pháp này, họ đã sử dụng nhóm Boc bảo vệ các amino axít và

xiclohexenyl isonitril trong phản ứng Ugi đã tạo ra sản phẩm dipeptit điển hình 63 (sơ

đồ 1.5). Xử lý bằng axit loại bỏ các nhóm bảo vệ đầu N và thêm một proton vào các

enamin đầu cuối C 63, tạo ra một ion N-axylimin tạm thời được hoạt hóa. Tiếp đó, ion

N-axylimin tạm thời 64 trải qua đóng vòng với amin mới, hình thành ra sản phẩm

raxemic piperazinedion 65 với hiệu suất cao và loại bỏ của một cation xiclohexylimin.

Sau này các phương pháp khác cho phép thay đổi các isonitril là một nhóm tổng

hợp không bền cũng được công bố. Chúng có ưu điểm hơn so với xiclohexenyl

isonitril như là khả năng tiếp cận tổng hợp và ổn định. Ngoài ra, các isonitril liên kết

với pha rắn cũng được sử dụng trong các phản ứng Ugi, và các sản phẩm thoát ra được

khỏi pha rắn được mô tả trong sơ đồ 1.6 [19,20].

18

Sơ đồ 1.6: Phản ứng Ugi sử dụng tác nhân isonitril liên kết với pha rắn

Đi tiên phong trong vấn đề này là việc sử dụng nhựa Rink trong tổng hợp vòng

piperazinedion, để tách sản phẩm Ugi ra khỏi nhựa hỗ trợ (pha rắn) mà không biến đổi

amit. Điều này được khai thác bởi Habashita và cộng sự để sản xuất một loạt các tác

nhân đối kháng thụ thể chemokin (CCR5) dựa trên trên bộ khung spiropiperazinedion

mới 66 (sơ đồ 1.6), và được phát triển để sản xuất chất ức chế HIV Aplaviroc 34 [20].

Gần đây, phương pháp này được Tohru Fukuyama và cộng sự sử dụng để tổng

hợp hợp chất trung gian 68 (sơ đồ 1.7) trong tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên

ecteinascidin 743. Họ sử dụng thành phần isonitril là p-metoxiphenyl isonitril. Sản

phẩm Ugi 67 tạo ra cho phép tạo vòng từ việc khử nhóm Boc bảo vệ đầu N bằng cách

đun hồi lưu trong EtOAc để cho sản phẩm trung gian piperazinedion 68 [22].

Sơ đồ 1.7: Ứng dụng phản ứng Ugi trong tổng hợp ecteinascidin 743.

Cũng trên cơ sở phản ứng Ugi, Szardenings và cộng sự đã giới thiệu phương

pháp Ugi/DeBoc/Cyclize (UDC) để tổng hợp một loạt các hợp chất dựa trên khuôn N-

4 glyxinamit của piperazinedion 70. Một axít amin liên kết với nhựa phản ứng trong

điều kiện Ugi với các anđehit, axit amin được bảo vệ bằng nhóm Boc và isonitril cho

ra sản phẩm piperazinedion đa dạng, tính đa dạng này thể hiện ở 4 sự lựa trọn R1, R2,

R3 và R4 (sơ đồ 1.8) [23].

19

Pha lỏng: a) P=Me, Et3N, MeOH, axit, rt;

b) 1. TFA hoặc HCl 4N/dioxan, rt; 2. Et3N/dioxan, rt.

Pha rắn: a) P=nhựa, MeOH, rt;

b) 1. 50% TFA/CH2Cl2; 2. PhMe/EtOH (1:1), 1% AcOH hoặc Et3N.

Sơ đồ 1.8: Phản ứng tạo vòng thông qua khuôn N-4 Glyxinamit.

Phương pháp đa năng này được sử dụng để tổng hợp một loạt các hợp chất, bao

gồm các chất ức chế metalloproteinase và collagenase-1 [24,25]. Dãy của các chất

piperazinedion tổng hợp bằng phương pháp này cũng được thử nghiệm liên kết với thụ

thể OT và sản xuất các chất đối kháng oxytocin 70a và 70b [26]. Phương pháp pha

dung dịch (UDC) tương ứng được sử dụng để phát triển các hợp chất có mạch 2’,4’-

difluorophenyl 70c, hợp chất piperazinedion đầu tiên có tiềm năng, chọn lọc và dùng

được bằng đường uống là tác nhân đối kháng oxytocin [27].

1.2.1.3. Ngƣng tụ Amino Axít

Ngưng tụ trực tiếp của hai axit amin 71 và 72 để tạo thành piperazinedion 73

(sơ đồ 1.9) thường cho hiệu suất sản phẩm thấp [28]. Cải tiến phổ biến nhất của

phương pháp này là hoạt hóa axit amin đầu tiên bằng phản ứng với phosgene (COCl2)

tiếp theo là phản ứng với axit amin thứ hai. Phương pháp “One-pot” hiện nay được

phát triển theo con đường này [29].

Một phương pháp khác được sử dụng ở dạng pha khí - rắn, điều kiện là axit

amin ở trạng thái khí ngưng tụ trên bề mặt silica. Tuy nhiên, sản phẩm bị raxemic hóa

[30].

Sơ đồ 1.9: Ngưng tụ Amino Acid

20

Một cải tiến mới đây trong tổng hợp piperazinedion được đưa ra bởi Santagada

và cộng sự là việc sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp. Ông đã sử dụng chất phản ứng

ghép nối liên kết amit (DMAP) chiếu xạ ở 400W trong DMF tạo ra sản phẩm đạt hiệu

suất 85 - 95% trong thời gian phản ứng ngắn (5 phút) mà không epime hóa [31]. Một

cải tiến khác cũng được thực hiện là phản ứng trong một bình bằng cách sử dụng một

lượng nhỏ chất lỏng ion trong sự có mặt của lò vi sóng, phản ứng được mở rộng ra bao

gồm các thành phần bất đối xứng cho phép điều chế các lập thể chọn lọc của các

piperazinedion bất đối xứng cũng như các piperazinedion đối xứng từ các axit amin

không được bảo vệ [32]. Ví dụ, điều chế hợp chất 76 (Sơ đồ 1.10):

Sơ đồ 1.10: Tổng hợp piperazinedion không đối xứng thông qua ngưng tụ amino axít.

Theo sơ đồ này, dung dịch của một đương lượng 74 trong totuen được thêm vài

giọt 1,3-dimetylimidazon dimetylphotphat và bốn đương lượng Et3N, thêm tiếp

MeOPCl2, sau đó thêm 1,2 đương lượng 75. Hỗn hợp được chiếu xạ trong lò vi sóng ở

400W (145oC), sau thời gian ngắn thu được sản phẩm 76 với hiệu suất 81%, sản phẩm

không bị raxemic [32].

1.2.1.4. Tạo vòng bằng phản ứng Aza - Wittig

Một phản ứng aza-Wittig tiếp sau là quá trình thủy phân của sản phẩm imino

ete được sử dụng để tạo thành vòng piperazinedion (Sơ đồ 1.11). Quá trình đi từ phản

ứng axyl hóa axit amin 75 với cloroaxetyl clorua, tiếp theo chuyển vị với natri azit thu

được azit 77, sau đó azit được sử dụng để hình thành iminophotphoran 78. Vòng hóa

với nhóm cacbonyl C-2 của este để cho các imino ete 79. Trong phản ứng thủy phân

với sự có mặt của THF ẩm cho piperazinedion 80 (R = benzyl và aryl) với hiệu suất tốt

[33].

21

Sơ đồ 1.11: Tạo vòng Aza - Wittig.

1.2.2. Thông qua phản ứng ankyl hóa

Phản ứng ankyl hóa N cung cấp cách thức phổ biến thứ hai để tạo thành một

vòng piperazinedion.

1.2.2.1. Đi từ dẫn xuất α-haloaxyl của axit amin.

Piperazinedion 82 đơn giản đối xứng thế hai lần có thể được điều chế dễ dàng

nhờ phản ứng đóng vòng α-haloaxetamit 81 với sự có mặt của bazơ trong một bình

tổng hợp (sơ đồ 1.12). Hiệu suất đạt được khá cao khi sử dụng bazơ NaH trong DMSO

ở 60°C với các nhóm thế aryl hoặc ankyl (a) [34]. Khi sử dụng NaOH trong CH3CN

(b) cho thấy hiệu suất đã đạt được cao với cả hai nhóm thế ankyl hoặc aryl và thậm chí

cả với các dẫn xuất cản trở không gian. Kết quả tương tự cũng được tìm thấy khi phản

ứng này được tiến hành dưới xúc tác chuyển pha (c) [35].

Sơ đồ 1.12: Tạo vòng thông qua cloroaxetamit.

Năm 2001, Marcaccini và cộng sự đã đưa ra một quá trình tổng hợp đa dạng

hơn dựa trên phương pháp này [36]. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng phản ứng Ugi 4

thành phần (Ugi-4CR) giữa các amin, anđehit, isonitril, và axit cloroaxetic để có được

sản phẩm 83. Xử lý 83 với KOH trong EtOH sử dụng sóng siêu âm (ultrasonication)

đã dẫn đến ankyl hóa N-amit nội phân tử, cho piperazinedion 84 (sơ đồ 1.13). Tuy

22

nhiên, con đường này hạn chế bởi quá trình epime hóa tại trung tâm bất đối và sự thất

bại để có sản phẩm piperazinedion với nhóm thế R1 là ankyl.

Sơ đồ 1.13: Tổng hợp thông qua Ugi-4CR/alkyl hóa N-amit nội phân tử.

Năm 2009, Yoshio Hayashi và cộng sự đã phát triển một phản ứng tương tự cho

sự tổng hợp của các monodehydropiperazinedion là các chất được tìm thấy trong các

sản phẩm tự nhiên có hoạt tính chống ung thư. Phương pháp này làm giảm sự raxemic

hóa không thuận lợi xảy ra trong quá trình tổng hợp sử dụng xúc tác bazơ trước đó.

Tạo vòng sử dụng xúc tác axit của amit N-α-ketoaxylamino axít 87 đã cho

piperazinedion 88 (sơ đồ 1.14) hiệu suất tốt và độ chọn lọc lập thể cao [37].

Sơ đồ 1.14: Tạo vòng thông qua amit N-α-ketoaxylamino axít.

Trước đó, trong một phản ứng tương tự Madeleine M. Joullié và cộng sự đã sử

dụng xúc tác Pd để amit hóa nhóm vinyl nội phân tử để tạo ra vòng piperazinedion

trong tổng hợp roquefortin C (10) (sơ đồ 1.15) [38].

23

Sơ đồ 1.15: Tạo vòng thông qua amit hóa nhóm vinyl nội phân tử.

1.2.2.2. Phản ứng cộng Aza-Michael.

Một sự nối tiếp gồm hai bước là phản ứng Ugi bốn thành phần và phản ứng aza-

Michael nội phân tử dưới tác động của lò vi sóng, chất nền hai chức năng và dung môi

có proton đã cho khung piperazinedion 91 trong một bình phản ứng (sơ đồ 1.16). Một

dãy đa dạng các chất piperazinedion thu được theo con đường này có hiệu suất từ tốt

tới xuất sắc, với độ chọn lọc lập thể đáng kể [39].

Sơ đồ 1.16: Tạo vòng thông qua phản ứng cộng Aza-Michael

Sản phẩm Ugi trung gian mạch hở 90 không thể tách ra trong nước/methanol

(0,1M) dưới tác động của lò vi sóng (300 W, 200°C, và 18bar), nhưng có thể được

tách ra bằng cách sử dụng dung môi CH2Cl2. Việc chuyển đổi trực tiếp của bốn thành

phần cho sản phẩm piperazinedion không thể đạt được thông qua các phương pháp cấp

nhiệt và áp suất thông thường.

1.2.2.3. Phản ứng Diels - Alder.

Các hệ vòng piperazinedion cũng được tổng hợp bằng cách sử dụng phản ứng

hóa học Diels - Alder, và cấu trúc của các vòng liên hợp rất phức tạp có thể thu được

bằng cách sử dụng phương pháp này. Sheradsky và Silcoff đã sử dụng phản ứng Diels

- Alder lập thể nội phân tử từ dẫn xuất axylnitroso của N-sorbyl-L-prolin 92 để tạo

thành piperazinedion 93 trong tổng hợp axít (2R,5R)-2-amino-5-hydroxyhexanoic 94

của họ (sơ đồ 1.17) [40].

Sơ đồ 1.17: Tạo vòng thông qua phản ứng Diels - Alder.

24

1.2.3. Thông qua tạo vòng nối tiếp

Sự hình thành nối tiếp của các piperazinedion là một con đường hiệu quả của

việc kết hợp một số phương pháp được sử dụng trong tạo vòng nội phân tử giống như

nêu trong phần 1.3.1 và 1.3.2. Đây cũng là phương pháp được lựa chọn để tổng hợp

các hợp chất piperazinedion trong khuôn khổ luận án.

1.2.3.1. Thông qua hình thành liên kết N1-C2/C3-N4.

Năm 2005, Zbigniew Czarnocki và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp

các dẫn xuất tetrahydro-β-cacbolin và tetrahydroisoquinolin piperazinedion từ phản

ứng cộng của một α-amino amit với một electrophin hoá trị hai. Sản phẩm cộng

amino-amit 95 của tryptamin và một L-amino axít đã phản ứng với một dãy các

axítcpyruvic cho ra các ketoamit 96. Chúng được đóng vòng với HCl trong EtOAc để

cho sản phẩm piperazinedion, tức là trải qua phản ứng ngưng tụ Pictet - Spengler để

cho tetrahydro-β-cacbolin piperazinedion 97a và tetrahydroisoquinolin piperazinedion

97b [41].

Sơ đồ 1.18: Tổng hợp tetrahydro-β-cacbolin piperazinedion 97a và

tetrahydroisoquinolin piperazinedion 97b

Tuy nhiên, phản ứng 95 (R=5,6-diMeO, R1=Me) với axít pyruvic đã cho

hydroxylactam 98 như là một hỗn hợp của chất đồng phân không đối quang hơn là

ketoamit, và chúng bị tạo vòng trong sự có mặt của HCl để cho dẫn xuất

tetrahydroisoquinolin piperazinedion 97b tương ứng (sơ đồ 1.18). Các L-amino axít là

chất trợ xúc tác của sự chuyển tính không đối xứng 1,4 lên đến 100% dư thừa đồng

phân không đối quang. Hóa học lập thể của các piperazinedion cuối cùng phụ thuộc rất

25

nhiều vào cấu trúc của L-amino axít được sử dụng: amino axít mạch hở chủ yếu cho

cấu hình (R) ở trung tâm bất đối mới được tạo ra, trong khi đó L-prolin dành cấu hình

ngược lại 99 [41].

1.2.3.2. Thông qua hình thành liên kết C2-N1-C6.

Sự hình thành đồng thời của liên kết N1-C2 và N1-C6 giới thiệu một phương

pháp tổng hợp các hợp chất piperazinedion đơn giản, nhóm thế N1 được thế bằng việc

sử dụng tác nhân phản ứng là các amin bậc nhất. Một minh họa của phương pháp này

là axyl hóa - ankyl hóa amin với một haloeste phù hợp. Phương pháp này cho phép bổ

sung các nhóm thế kiểu liên hợp vào nguyên tử nitơ vòng. Ở tổng hợp này, các amin

bậc 1 đầu tiên phản ứng với halogen trước khi tạo vòng bằng phản ứng với các este.

Một trong những ví dụ điển hình cho phương pháp này đến từ xung quanh công

việc phát triển khung β-Cacboline trong chất ức chế phosphodiesterase-5 là tadalafin.

Năm 2003, Graham N. Maw và cộng sự cũng đã tổng hợp một số chất tương tự của

tadalafil. Nghiên cứu này cho phép thay thế các nhóm thế khác nhau ở nguyên tử nitơ

của vòng piperazinedion [42].

Cụ thể, họ đã tạo thành một tiền chất 102 từ D-tryptophan metyl este

hydroclorua 100 trong một giai đoạn. Hợp chất trung gian 102 này được axetyl hóa với

cloroaxetyl clorua để cho 103 trước khi phản ứng với metylamin cho sản phẩm

tadalafil (11) (sơ đồ 1.19) [49,108,109].

Sơ đồ 1.19: Tổng hợp tadalafil

26

Trong trường hợp thay thế metylamin bằng các amin bậc 1 khác, ví dụ như 1-

benzyl-3-aminopyrrolidin thu được hợp chất 104 có hoạt tính mạnh hơn tadalafil. Đa

dạng hóa hơn nữa từ việc có thể amin hóa khử của nguyên tử nitơ pyrrolidin sau khử

nhóm benzyl bảo vệ (sơ đồ 1.20) [42].

Sơ đồ 1.20: Tổng hợp các hợp chất tương tự tadalafil thông qua khung β-Cacbolin.

Những nghiên cứu đã xác định các hợp chất như 106 có hiệu nghiệm cao chống

lại enzyme PDE-5 (IC50 = 0,8nM) nhưng không chọn lọc chống lại PDE-11 (IC50 =

2,2nM) [42].

1.2.4. Tổng hợp thông qua Axyl hóa enolat.

Năm 2009, Peng và Clive đã tổng hợp vòng piperazinedion bằng phản ứng axyl

hóa enolat trong tổng hợp bất đối xứng của họ về hệ 3 vòng ADB 109 của thuốc kháng

sinh chống ung thư MPC1001 (sơ đồ 1.21). Cấu trúc của vòng piperazinedion trong

108 đạt được bằng cách tạo vòng nội phân tử của enolat 107 vào cacbonyl của phenyl

cacbamat cho 108, hiệu suất đạt 90% [43].

Sơ đồ 1.21: Tạo vòng thông qua axyl hóa Enolat.

27

1.3 MỤC TIÊU CỦA LUẬN ÁN

Qua nghiên cứu tổng quan nhận thấy rằng, piperazinedion là khung cấu trúc của

nhiều hợp chất thiên nhiên như tryprostatins, cyclotryprostatins và fumitremorgin C…

được phân lập từ loài nấm Aspergillus fumigatus có hoạt tính ức chế chu trình phát

triển tế bào ung thư [78-83]. Ngoài ra, piperazinedion còn là các synthon quan trọng

được sử dụng trong tổng hợp toàn phần và bán tổng hợp nhiều hợp chất thiên nhiên có

hoạt tính sinh học mạnh như saframycin, eteinascindin, tadalafil… Trong đó tadalafil

là một dẫn xuất tổng hợp quan trọng có khả năng ức chế enzym phosphodiesterase nên

được sử dụng làm thuốc trong điều trị rối loạn sinh lý nam giới và còn được sử dụng

để điều trị bệnh tăng huyết áp động mạch phổi [42-44]. Đây là thuốc sắp hết hạn quyền

bảo hộ nên được nhiều quốc gia trên thế giới quan tâm nghiên cứu tổng hợp, nhằm ứng

dụng vào sản xuất thương mại.

Như vậy, “nghiên cứu tổng hợp các hợp chất piperazinedion” nhằm tìm kiếm

các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú và xây dựng qui trình tối ưu cho tổng hợp

thuốc tadalafil vẫn đang được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Từ những lý

do được nêu trên, luận án này tập trung nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất mới của

piperazinedion và nghiên cứu xây dựng qui trình tổng hợp tadalafil với qui mô

100g/mẻ nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học lý thú đồng thời tìm

kiếm qui trình triển khai tổng hợp tadalafil có khả năng ứng dụng vào sản xuất.

28

CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM

2.1 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU, NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ

2.1.1 Phƣơng pháp nghiên cứu

Thực hiện các phương pháp tổng hợp hữu cơ như: phản ứng este hóa, phản ứng

Pictet-Spengler, phản ứng đóng vòng nội phân tử, khử hóa chọn lọc, phản ứng axyl

hóa và một số phản ứng hóa học khác tại Phòng thí nghiệm Hoá Dược - Viện Hoá học

- Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam. Nhằm mục đích tổng hợp các hợp

chất piperazinedion mới và tổng hợp tadalafil.

Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất piperazinedion thực hiện tại phòng

Hóa sinh ứng dụng - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam

theo phương pháp của Mossman trên bốn dòng tế bào ưng thư người KB, Hep-G2, LU

và MCF7.

2.1.2. Hóa chất và dung môi

Các hóa chất phục vụ cho việc tổng hợp hữu cơ và dung môi được mua của

hãng Merck (Đức) và Aldrich (Mỹ), sử dụng trực tiếp.

Các dung môi dùng cho quá trình chiết, sắc ký cột là loại dung môi công nghiệp

được cất lại, làm khan trước khi sử dụng.

Bột silica gel cho sắc ký cột 100 - 200 mesh (Merck), bản mỏng sắc ký silica

gel là bản nhôm tráng sẵn Art. 5554 DC - Alufolien Kiesel 60 F254 (Merck).

2.1.3. Sắc kí lớp mỏng và sắc kí cột.

Trong quá trình làm thực nghiệm, chúng tôi đã nghiên cứu các điều kiện thích

hợp cho các phản ứng và theo dõi quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM).

Các sản phẩm phản ứng được tách và tinh chế bằng sắc ký cột thường và sắc ký cột

nhanh.

SKLM phân tích được tiến hành trên bản nhôm tráng sẵn Art. 5554 DC -

Alufolien Kiesel 60 F254 (Merck) với các hệ dung môi thích hợp, dùng thuốc thử là

dung dịch CsSO4 trong H2SO4 hoặc ninhydrin trong CH3OH có hơ nóng. Phân lập sản

phẩm bằng phương pháp sắc ký cột với chất hấp phụ silicagel Merck.

29

2.1.4 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp được đo trên máy Gallenkamp của

Anh tại phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học

& Công nghệ Việt Nam.

2.1.5. Xác nhận cấu trúc

Để xác định cấu trúc các chất hữu cơ tổng hợp được, chúng tôi tiến hành các

phương pháp sau:

- Phổ hồng ngoại (IR):

Phổ IR của các chất nghiên cứu được xác định trên máy Spectrum TwoTM

của

hãng PerkinElmer tại Học viện Kỹ thuật quân sự.

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR):

Phổ 1H-NMR (500MHz) và

13C-NMR (125MHz) của các chất nghiên cứu được

đo trên máy Bruker XL-500 tần số 500 MHz với dung môi thích hợp và TMS là chất

chuẩn, tại Trung tâm Phân tích cấu trúc - Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học &

Công nghệ Việt Nam.

- Phổ khối lượng (MS):

Phổ khối của các chất nghiên cứu được ghi trên máy LC- MSD- Trap- SL tại

Trung tâm Phân tích cấu trúc - Viện Hoá học- Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ

Việt Nam.

2.2 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PIPERAZINEDION CHỨA KHUNG

TETRAHIĐRO-β-CACBOLIN

2.2.1 Tổng hợp etyl 2-amino-3-(1H-inđol-3-yl)propanoat (111)

Dung dịch của L-tryptophan 110 (1,089 g; 5,34 mmol) trong 20 ml etanol được

cho thêm p-TsOH (1,431 g; 8,319 mmol). Cho tiếp p-TsCl (1,45g; 7,608mmol) khuấy

đều ở nhiệt độ phòng. Sau đó hỗn hợp được đun hồi lưu trong 4h. Kết thúc phản ứng

hỗn hợp được trung hòa bằng trietylamin (pH=7), cô đuổi dung môi ở áp suất thấp.

30

Hỗn hợp này được chiết với ba lần với 100ml EtOAc, ta thu được dịch chiết. Làm khô

bằng Na2SO4 khan, dung môi hữu cơ được cô đuổi ở áp suất thấp thu được hỗn hợp

sản phẩm thô 111 có màu vàng ở dạng dầu (1,215g; 98%).

2.2.2 Tổng hợp các hợp chất tetrahiđro-β-cacbolin

2.2.2.1 Tổng hợp etyl 1-(3-metoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-pyrido[3,4-

b]indol-3-carboxylat (112a)

Dung dịch của L-trytophan etyl este 111 (0,467 g; 2 mmol) trong 5 ml benzen

được cho thêm 3-metoxibenzanđehit (0,328 g; 2,41 mmol), sau đó hỗn hợp hồi lưu

trong thời gian 6h. Kết thúc phản ứng hỗn hợp được cô đuổi dung môi ở áp suất thấp

tạo thành sản phẩm thô. Hỗn hợp này được chiết với ba lần với EtOAc, ta thu được

dịch chiết. Lớp hữu cơ được rửa với NaHCO3 sau đó làm khô bằng Na2SO4 khan, dung

môi hữu cơ được cô đuổi ở áp suất thấp thu được hỗn hợp sản phẩm có màu vàng ở

dạng dầu. Hỗn hợp được phân tách trên cột sắc ký (hexan/EtOAc, 4/6) thu được đồng

phân cis-112a (0,196 g; 28%) và trans-112a (0,434 g; 62%).

- Hợp chất cis-112a là chất rắn màu trắng có điểm chảy 136-138oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3): δ (ppm) 1.34 (3H, t, J= 7.0 Hz, Me), 3.00 (1H,

ddd, J= 2.00, 11.00, 14.50 Hz, H-4a), 3.22 (1H, ddd, J = 1.5, 15, 4.40 Hz, H-4b), 3.78

(3H, s, OMe), 3.95 (1H, dd, J = 11.00, 4.50, H-3), 4.24-4.31 (2H, m, OCH2), 5.22 (1H,

s, H-1), 6.89 (1H, dd, J = 2.00, 8.00 Hz, H-4´), 6.94 (1H, s, H-2´), 6.98 (1H, d, J = 7.5

Hz, H-6´), 7.12 (2H, m, H-6,7), 7.21 (1H, d, J = 8.50 Hz, H-5´), 7.29 (1H, t, J = 8.0

Hz, H-8), 7.54 (1H, d, J = 7.5, H-5).

- Hợp chất trans-112a là chất rắn màu trắng có điểm chảy 187-188oC.

31

1H NMR-500 MHz (CDCl3): δ (ppm) 1.26 (3H, t, J= 7.00 Hz, Me), 3.12 (1H,

ddd, J= 1.5, 7.00, 8.00 Hz, H-4a), 3.27 (1H, dd, J = 5.5, 15.5 Hz, H-4b), 3.76 (3H, s,

OMe), 3.97 (1H, t, J = 6.5, H-3), 4.11-4.22 (2H, m, OCH2), 5.39 (1H, s, H-1), 6.85

(3H, m, H-2´, H-4´, H-6´), 7.10-7.17 (2H, m, H-6,7), 7.24 (2H, m, H-5´, H-8), 7.55

(1H, d, J=8.0, H-5).

2.2.2.2 Tổng hợp etyl 1-(3-bromphenyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-pyrido[3,4-b]indol-

3-carboxylat (112b)

Dung dịch của L-trytophan etyl este 111 (0,590 g; 2,54 mmol) trong 10 ml

benzen được cho thêm 3-brombenzanđehit (0,565 g; 0,305 mmol), sau đó hỗn hợp đun

hồi lưu trong thời gian 6h. Kết thúc phản ứng hỗn hợp được cô đuổi dung môi ở áp

suất thấp tạo thành sản phẩm thô. Hỗn hợp này được chiết với ba lần với EtOAc, ta thu

được dịch chiết. Lớp hữu cơ được rửa với NaHCO3 sau đó làm khô bằng Na2SO4 khan,

dung môi hữu cơ được cô đuổi ở áp suất thấp thu được hỗn hợp sản phẩm có màu vàng

ở dạng dầu. Hỗn hợp được phân tách trên cột sắc ký (hexan/EtOAc, 4/6) thu được

đồng phân cis-112b (0,314 g; 31%) và trans-112b (0,598 g; 59%).

- Hợp chất cis-112b là chất lỏng không màu.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.34 (3H, t, J= 7.0 Hz, Me), 3.06 (1H, ddd,

J= 2.5, 11.5, 15 Hz, H-4a), 3.26 (1H, ddd, J = 1.5, 15, 4.0 Hz, H-4b), 4.00 (1H, dd, J =

11.5, 4.50, H-3), 4.24-4.31 (2H, m, OCH2), 5.20 (1H, s, H-1), 7.12-7.17 (2H, m, H-2´,

H-4’), 7.12 (2H, m, H-6, H-7), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-6´), 7.48 (1H, dd, J = 1.5,

8.0 Hz, H-5´), 7.53-7.56 (2H, m, H-5, H-8).

32

- Hợp chất trans-112b là chất lỏng không màu.

1H NMR-500 MHz (CDCl3): δ 1.26 (3H, t, J= 7.0 Hz, Me), 3.13 (1H, ddd, J=

1.5, 7.0, 8.0 Hz, H-4a), 3.26 (1H, dd, J = 5.5, 15.5 Hz, H-4b), 3.94 (1H, t, J = 6.5, H-

3), 4.11-4.21 (2H, m, OCH2), 5.40 (1H, s, H-1), 7.12 (1H, d, J = 1.0, 7.0 Hz, H-4´),

7.16 (1H, dd, J = 1.0, 7.0 H-6´), 7.18-7.21 (3H, m, H-2’, H-6, H-7), 7.25-7.27 (1H, m,

H-5´), 7.44 (1H, d, J=8.0 Hz, H-8), 7.56 (1H, d, J=8.5 Hz, H-5).

2.2.2.3 Tổng hợp etyl 1-(4-metoxiphenyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-pyrido[3,4-

b]indol-3-carboxylat (112)


benzen được cho thêm 4-metoxibenzanđehit (0,352 g; 2,586 mmol), sau đó hỗn hợp

đun hồi lưu trong thời gian 6h. Kết thúc phản ứng hỗn hợp được cô đuổi dung môi ở

áp suất thấp tạo thành sản phẩm thô. Hỗn hợp này được chiết với ba lần với EtOAc, ta

thu được dịch chiết. Lớp hữu cơ được rửa với NaHCO3 sau đó làm khô bằng Na2SO4

khan, dung môi hữu cơ được cô đuổi ở áp suất thấp thu được hỗn hợp sản phẩm có

màu vàng ở dạng dầu. Hỗn hợp được phân tách trên cột sắc ký (hexan/EtOAc, 4/6) thu

được đồng phân cis-112c (0,128 g; 17%) và trans-112c (0,468 g; 62%).

- Hợp chất cis-112c là chất rắn màu trắng có điểm chảy 140.5-141oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.32 (3H, t, J= 7.16 Hz, Me), 2.03 (1H, sb,

NH), 2.97 (1H, ddd, J= 2.48, 11.28, 15.13 Hz, H-4a), 3.20 (1H, ddd, J = 1.93, 15.13,

33

4.40 Hz, H-4b), 3.79 (3H, s, OMe), 3.92 (1H, dd, J = 11.28, 4.40, H-3), 4.20-4.30 (2H,

m, OCH2), 5.17 (1H, dd, J = 1,93, 2.48 Hz, H-1), 6.87 (2H, d, J = 8.81 Hz, H-3´, H-

5´), 7.07-7.21 (3H, m, 3x =CH), 6.27 (2H, d, J = 8.81 Hz, H-2´, H-6´), 7.52 (1H, brs,

H-9), 7.54 (1H, d, J = 8.81 Hz, H-5).

- Hợp chất trans-112c là chất rắn màu trắng có điểm chảy 194,5-196 oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.25 (3H, t, J= 7.16 Hz, Me), 2.47 (1H, sb,

NH), 3.09 (1H, ddd, J= 1.65, 7.16, 15.27 Hz, H-4a), 3.24 (1H, ddd, J = 1.1, 15.27, 5.5

Hz, H-4b), 3.78 (3H, s, OMe), 3.91 (1H, dd, J = 7.16, 5.5 Hz, H-3), 4.10-4.24 (2H, m,

OCH2), 5.34 (1H, sb, H-1), 6.83 (2H, d, J = 8.81 Hz, H-3´, H-5´), 7.08-7.23 (5H, m, 3x

=CH, H-2´, H-6´), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-5), 7.67 (1H, brs, H-9).

2.2.2.4 Tổng hợp etyl 1-(4-bromphenyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-pyrido[3,4-b]indol-

3-carboxylat (112d)


benzen được cho thêm 4-brombenzanđehit (0,351 g; 0,19 mmol), sau đó hỗn hợp đun

hồi lưu trong thời gian 6h. Kết thúc phản ứng hỗn hợp được cô đuổi dung môi ở áp

suất thấp tạo thành sản phẩm thô. Hỗn hợp này được chiết với ba lần với EtOAc, ta thu

được dịch chiết. Lớp hữu cơ được rửa với NaHCO3 sau đó làm khô bằng Na2SO4 khan,

dung môi hữu cơ được cô đuổi ở áp suất thấp thu được hỗn hợp sản phẩm có màu vàng

ở dạng dầu. Hỗn hợp được phân tách trên cột sắc ký (hexan/EtOAc, 4/6) thu được

đồng phân cis-112d (0,065g; 18%) và trans-112d (0,371g; 59%).

- Hợp chất cis-112d.

34

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz, Me), 3.00 (1H,

ddd, J = 2.5, 11.5, 15.0 Hz, H-4a), 3.23 (1H, ddd, J = 1.5, 15.0, 4.0 Hz, H-4b), 3.95

(1H, dd, J = 4.0, 11.0 Hz, H-3), 4.24-4.31 (2H, m, OCH2), 5.23 (1H, s, H-1), 7.10-7.17

(2H, m, H-6, H-7), 7.22 (1H, dd, J = 2.0, 7.0 Hz, H-8), 7.28 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-2’,

H-6’), 7.49 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-3’, H-5’), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-5).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 14.2 (Me), 25.5 (C-4), 56.8 (C-3), 58.1

(C-1), 61.3 (OCH2), 109.2 (Cquat), 110.9 (C-8), 118.3 (C-5), 119.8 (C-6), 122.2 (C-1’),

122.6 (C-7), 127.0 (Cquat), 130.4 (C-2’, C-6’), 132.1 (C-3’, C-5’), 136.2 (C-1’), 172.4

(C=O).

- Hợp chất trans-112d

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3 Et), 3.11 (1H,

dd, J = 6.5, 15.0 Hz, H-4a), 3.26 (1H, dd, J = 5.5, 15.5 Hz, H-4b), 3.89 (1H, t, J = 6.0

Hz, H-3), 4.13-4.21 (2H, m, OCH2), 5.35 (1H, s, H-1), 7.11-7.18 (4H, m, H-6, H-7 and

H-2’, H-6’), 7.23 (1H, dd, J = 7.5 Hz, H-8), 7.45 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-3’, H-5’), 7.55

(1H, d, J = 7.5 Hz, H-5).

13

C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 14.2 (Me), 24.6 (C-4), 52.4 (C-3), 54.3

(C-1), 61.1 (OCH2), 108.2 (Cquat), 110.9 (C-8), 118.3 (C-5), 119.6 (C-6), 122.2 (C-1’),

122.1 (C-7), 126.9 (Cquat), 130.1 (C-2’, C-6’), 131.8-132.6 (C-3’, C-5’), 136.2 (C-1’),

141.0, 172.4 (C=O).

35

2.2.2.5 Tổng hợp etyl 1-(2-naphtyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-pyrido[3,4-b]indol-3-

carboxylat (112e)


benzen được cho thêm β-naphtanđehit (0,257 g; 1,65 mmol), sau đó hỗn hợp đun hồi

lưu trong thời gian 6h. Kết thúc phản ứng hỗn hợp được cô đuổi dung môi ở áp suất

thấp tạo thành sản phẩm thô. Hỗn hợp này được chiết với ba lần với EtOAc, ta thu

được dịch chiết. Lớp hữu cơ được rửa với NaHCO3 sau đó làm khô bằng Na2SO4

khan, dung môi hữu cơ được cô đuổi ở áp suất thấp thu được hỗn hợp sản phẩm có

màu vàng ở dạng dầu. Hỗn hợp được phân tách trên cột sắc ký (hexan/EtOAc, 4/6) thu

được đồng phân cis-112e (0,126g; 25%) và trans-112e (0,269g; 53%).

- Hợp chất cis-112e

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3 của Et), 3.06

(1H, ddd, J = 2.5, 11.5, 15.0 Hz, H-4a), 3.26 (1H, ddd, J = 1.5, 15.0, 4.0 Hz, H-4b),

4.00 (1H, dd, J = 4.0, 11.0 Hz, H-3), 4.24-4.31 (2H, m, OCH2), 5.39 (1H, s, H-1),

7.12-7.17 (3H, m, H-3’, H-6, H-7), 7.45 (1H, d, J = 1.0, Hz, H-1’), 7.47 (1H, dd, J =

1.0, 7.0 Hz, H-8), 7.51 (2H, dd, J = 2.5, 7.0 Hz, H-5, H-6’), 7.56 (1H, dd, J = 2.5, 7.0

Hz, H-7’), 7.82 (3H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz, H-4’, H-5’, H-8’).

13


(C-1), 61.2 (OCH2), 108.9 (Cquat), 110.9 (C-8), 118.2 (C-5), 119.6 (C-6), 121.9 (C-7),

126.2 (C-6’), 126.3 (C-7’), 126.4 (C-1’), 127.1 (Cquat), 127.6 (C-4’), 127.7 (C-8’),

127.8 (C-5’), 128.8 (C-3’), 133.3 (Cquat), 133.4 (Cquat), 134.6 (Cquat), 136.2 (Cquat),

138.1 (Cquat), 172.7 (C=O).

- Hợp chất trans-112e

36

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3 Et), 3.15 (1H,

dd, J = 6.5, 15.0 Hz, H-4a), 3.30 (1H, dd, J = 5.5, 15.5 Hz, H-4b), 3.98 (1H, t, J = 6.0

Hz, H-3), 4.12-4.20 (2H, m, OCH2), 5.53 (1H, s, H-1), 7.15 (2H, dd, J = 2.0, 7.0, H-6,

H-7), 7.23 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz, H-3’), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8’), 7.48 (2H, dd,

J = 2.0, 8.0 Hz, H-5, H-8), 7.59 (1H, dd, J = 1.5, 7.0 Hz, H-6’), 7.64 (1H, s, H-1’),

7.76 (1H, dd, J = 2.5, 7.0 Hz, H-7’), 7.82 (2H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz, H-4’, H-5’).

13


(C-1), 61.0 (OCH2), 108.6 (Cquat), 110.9 (C-8), 118.2 (C-5), 119.5 (C-6), 121.9 (C-7),

126.2 (C-6’), 126.3 (C-7’), 126.4 (C-1’), 127.0 (Cquat), 127.1 (C-4’), 127.6 (C-8’),

127.9 (C-5’), 128.7 (C-3’), 133.1 (2Cquat), 133.2 (Cquat), 136.2 (Cquat), 139.3 (Cquat),

173.6 (C=O).

2.2.2.6 Tổng hợp etyl 1-(3-furyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-3-

carboxylat (112f)

Dung dịch của L-Trytophan etyl este 111 (0,318 g; 1,37 mmol) trong 5 ml

benzen được cho thêm 3-furanđehit (0,158 g; 1,65 mmol), sau đó hỗn hợp đun hồi lưu

trong thời gian 6h. Kết thúc phản ứng hỗn hợp được cô đuổi dung môi ở áp suất thấp

tạo thành sản phẩm thô. Hỗn hợp này được chiết với ba lần với EtOAc, ta thu được

dịch chiết. Lớp hữu cơ được rửa với NaHCO3 sau đó làm khô bằng Na2SO4 khan, dung

môi hữu cơ được cô đuổi ở áp suất thấp thu được hỗn hợp sản phẩm có màu vàng ở

dạng dầu. Hỗn hợp được phân tách trên cột sắc ký (n-hexan/EtOAc, 3/7) thu được

đồng phân cis-112f (106g; 25%) và trans-112f (225g; 53%).

37

2.2.3 Tổng hợp các hợp chất etyl-2-(2-cloroaxetyl)-1-aryl-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-β-

cacboline-3-carboxylat (113)

2.2.3.1. Tổng hợp etyl 2-(2-cloroaxetyl)-1-(3-metoxiphenyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-

pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat (113a)

Cho hợp chất cis-112a (175 mg; 0,5 mmol) vào 10 ml EtOAc, thêm 10ml dung

dịch bão hòa của NaHCO3. Hỗn hợp này được cho thêm cloroaxetyl clorua (70 mg;

0,625 mmol) ở 0oC khuấy trong 30 phút và nâng về nhiệt độ phòng khuấy tiếp trong

thời gian 2h. Hỗn hợp sau phản ứng được cô đuổi dung môi ở áp suất thấp sau đó chiết

3 lần với diclometan. Dịch hữu cơ được rửa với dung dịch muối NaHCO3 và làm khô

bằng Na2SO4. Dung môi được loại bỏ ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô với màu

vàng chanh, sản phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký với hệ dung môi rửa giải là

hexan/EtOAc 6/4 thu được hợp chất cis-113a với hiệu suất 95% (203mg).

Hợp chất trans-113a cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất cis-113a từ

hợp chất trans-112a đạt hiệu suất 91% (194mg).

2.2.3.2. Tổng hợp etyl 1-(3-bromophenyl)-2-(2-cloroaxetyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-

pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat (113b)

Cho hợp chất cis-112b (146 mg; 0,366 mmol) vào 5 ml EtOAc, thêm 5ml dung






vàng chanh, sản phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký với hệ dung môi rửa giải là n-

hexan/EtOAc 6/4 thu được hợp chất cis-113b với hiệu suất 90% (157mg).

Hợp chất trans-113b cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất cis-113b từ

hợp chất trans-112b đạt hiệu suất 73% (127mg).

38

2.2.3.3. Tổng hợp etyl 2-(2-cloroaxetyl)-1-(4-metoxiphenyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-

pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat (113c)

Cho hợp chất cis-112c (260 mg; 0,74 mmol) vào 6 ml EtOAc, thêm 6ml dung


0,93 mmol) ở 0oC khuấy trong 30 phút và nâng về nhiệt độ phòng trong thời gian 2h.

Hỗn hợp sau phản ứng được cô đuổi dung môi ở áp suất thấp sau đó chiết 3 lần với

diclometan. Dịch hữu cơ được rửa với dung dịch muối NaHCO3 và làm khô bằng

Na2SO4. Dung môi được loại bỏ ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô với màu vàng

chanh, sản phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký với hệ dung môi rửa giải là

hexan/EtOAc 6/4 thu được hợp chất cis-113c với hiệu suất 95% (299mg).

Hợp chất trans-113c cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất cis-112c từ

hợp chất trans-112c đạt hiệu suất 86% (120mg).

2.2.3.4. Tổng hợp etyl 1-(4-bromophenyl)-2-(2-cloroaxetyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-

pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat (113d)

Cho hợp chất cis-112d (49,4 mg; 0,124 mmol) vào 6 ml EtOAc, thêm 6ml dung


0,93 mmol) ở 0oC khuấy trong 30 phút và nâng về nhiệt độ phòng trong thời gian 2h.

Hỗn hợp sau phản ứng được cô đuổi dung môi ở áp suất thấp sau đó chiết 3 lần với

diclometan. Dịch hữu cơ được rửa với dung dịch muối NaHCO3 và làm khô bằng

Na2SO4. Dung môi được loại bỏ ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô với màu vàng

39

chanh, sản phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký với hệ dung môi rửa giải là

hexan/EtOAc 6/4 thu được hợp chất cis-113d với hiệu suất 98% (46,6mg).

Hợp chất trans-113d cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất cis-113d từ

hợp chất trans-112d đạt hiệu suất 95% (198mg).

2.2.3.5. Tổng hợp etyl 2-(2-cloroaxetyl)-1-(2-naphtyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-

pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat (113e)

Cho hợp chất cis-112e (68,5 mg; 0,185 mmol) vào 3 ml EtOAc, thêm 3ml dung







hexan/EtOAc 6/4 thu được hợp chất cis-113e với hiệu suất 90% (75,3mg).

Hợp chất trans-113e cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất cis-113e từ

hợp chất trans-112e đạt hiệu suất 93% (83,9mg).

40

2.2.3.6. Tổng hợp etyl 2-(2-cloroaxetyl)-1-(3-furyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-

pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat (113f)

Cho hợp chất cis-112f (66,7 mg; 0,214 mmol) vào 3 ml EtOAc, thêm 3ml dung







hexan/EtOAc 6/4 thu được hợp chất cis-113f với hiệu suất 95% (78,8mg).

Hợp chất trans-113f cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất cis-113f từ hợp

chất trans-113f đạt hiệu suất 92%.

2.2.4. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion

2.2.4.1. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ cis-113a

Hợp chất cis-113a (100mg; 0,25mmol) và metylamin (23,25mg; 0,75mmol)

trong 10ml EtOH được khuấy ở nhiệt độ phòng trong thời gian 24h. Kết thúc phản

ứng, cô đuổi dung môi, chiết 3 lần với EtOAc. Dịch chiết hữu cơ thu được có màu

trong suốt. Rửa dịch chiết với nước muối sau đó làm khan bằng Na2SO4, dung môi

được bay hơi ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô có màu trắng. Sản phẩm thô được

làm sạch qua cột sắc ký (hexan/EtOAc 1/1) thu được hợp chất 114a màu trắng với

hiệu suất 95% (80 mg).

- Hợp chất 114a là chất rắn màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 277oC.

41

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.95 (3H, CH3-N); 3.10 (1H, dd, J = 11.5,

16 Hz, H-12a), 3.62 (1H, dd, J = 4.5, 16 Hz, H-12b), 3.63 (3H, s, OCH3), 3.83 (1H, d,

J =16 Hz, H-3a), 4.03 (1H, d, J = 16 Hz, H-3b), 4.23 (1H, dd, J=4.0, 11.50 Hz, H-13),

6.11 (1H, s, H-6), 6.60 (1H, dd, J=2.5, 8.0 Hz, H-4’), 6.79 (2H, dd, J=1.5, 7.0 Hz, H-9,

H-10), 6.97-7.07 (3H, m, H-2’, H-5’, H-6’), 7.19 (1H, d, J=8.0 Hz, H-8), 7.45 (1H, d,

J=8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 23.8 (C-12); 33.4 (CH3-N); 51.8 (C-3);

56.1 (C-6); 56.7 (C-13); 105.3 (C-12); 111.1 (C-8); 112.1 (C-11); 112.7 (C-10); 118.0

(C-9); 118.6 (C-4’); 119.3 (C-6’); 121.7 (Cquat); 125.5 (C-5’); 129.4 (C-2’); 130.6 (C-

3’); 136.0 (C-1’); 136.5 (Cquat); 143.1 (C-8a); 159.4 (C-4’), 166.4 (CO); 166.8 (CO).

IR (KBr) cm-1

: 3307 (NH), 1655 (C=O), 1491, 1420, 1322, 1264, 1143, 1051,

743, 700.

MS (m/z): 375 [M]+

.

Các hợp chất 114b-f cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất 114a. Từ hợp

chất cis-113a với các hợp chất etylamin hoặc n-propyamin, n-butylamin, benzylamin,

4-metoxibenzylamin nhận được các hợp chất 114b-f với hiệu suất phản ứng đạt 92-

97%.

- Hợp chất 114b là chất rắn màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 302oC

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz, CH3), 3.17 (1H, dd,

J = 11.5, 16 Hz, H-12a), 3.36 và 3.65 (2H, sx, J=7.0Hz, CH2CH3), 3.67 (1H, dd, J =

4.5, 16 Hz, H-12b), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.88 (1H, d, J =16 Hz, H-3a), 4.09 (1H, dd, J

42

= 1.5, 16 Hz, H-3b), 4.29 (1H, dd, J=4.0, 11.50 Hz, H-13), 6.21 (1H, s, H-6), 6.60 (1H,

dd, J=2.5, 8.0 Hz, H-4’), 6.87 (2H, dd, J=1.5, 7.0 Hz, H-9, H-10), 7.05-7.15 (3H, m,

H-2’, H-5’, H-6’), 7.27 (1H, d, J=8.0 Hz, H-8), 7.53 (1H, d, J=8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 11.6 (CH3), 23.8 (C-12); 41.1 (CH2CH3);

54.8 (C-3); 56.1 (C-6); 56.5 (C-13); 105.9 (Cquat); 111.1 (C-8); 112.3 (C-11); 112.5 (C-

10); 118.5 (C-9); 119.2 (C-3’); 121.6 (C-6’); 125.7 (Cquat); 129.4 (C-5’); 132.6 (C-2’);

136.4 (C-1’); 143.0 (Cquat); 159.3 (C-4’); 166.3 (CO); 167.1 (CO).

- Hợp chất 114c là chất rắn màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 278oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 1.56 (2H, m,

CH2CH3), 3.15 (1H, dd, J = 11.5, 16 Hz, H-12a), 3.27 và 3.46 (2H, sx, J = 7.0 Hz, CH2

Et), 3.62 (1H, dd, J = 4.5, 16 Hz, H-12b), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.87 (1H, d, J = 16 Hz,

H-3a), 4.05 (1H, dd, J = 1.5, 16 Hz, H-3b), 4.25 (1H, dd, J = 4.0, 11.50 Hz, H-13),

6.17 (1H, s, H-6), 6.63 (1H, dd, J = 2.5, 8.0 Hz, H-4’), 6.81 (2H, dd, J=1.5, 7.0 Hz, H-

9, H-10), 7.05-7.10 (3H, m, H-2’, H-5’, H-6’), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.54 (1H,

d, J=8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 10.8 (CH3), 20.0 (CH2CH3), 23.2 (C-12);

50.1 (CH2CH3); 54.9 (C-3); 56.1 (C-6); 56.4 (C-13); 105.4 (Cquat); 111.1 (C-8); 112.3

(C-11); 112.5 (C-10); 118.1 (C-9); 118.5 (C-3’); 119.4 (C-6’); 121.5 (Cquat); 125.8 (C-

5’); 129.5 (C-2’); 132.6 (C-1’); 136.5 (Cquat); 143.0 (Cquat), 159.3 (C-4’); 166.9 (CO);

167.2 (CO).

- Hợp chất 114d là chất rắn màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 259oC.

43


CH2CH3), 1.50 (2H, m, CH2CH2CH2), 3.13 (1H, dd, J = 11.5, 16 Hz, H-12a), 3.29 và

3.50 (2H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2CH2), 3.61 (1H, dd, J = 4.5, 16 Hz, H-12b), 3.65 (3H,

s, OCH3), 3.84 (1H, d, J = 16 Hz, H-3a), 4.04 (1H, dd, J = 1.5, 16 Hz, H-3b), 4.23

(1H, dd, J = 4.0, 11.50 Hz, H-13), 6.17 (1H, s, H-6), 6.63 (1H, dd, J = 2.5, 8.0 Hz, H-

4’), 6.80 (2H, dd, J = 1.5, 7.0 Hz, H-9, H-10), 7.00-7.09 (3H, m, H-2’, H-5’, H-6’),

7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 13.4 (CH3), 19.7 (CH2CH3), 23.2 (C-12),

28.7, 50.0; 54.9 (C-3); 56.1 (C-6); 56.4 (C-13); 105.4 (Cquat); 111.1 (C-8); 112.3 (C-

11); 112.5 (C-10); 118.1 (C-9); 118.5 (C-3’); 119.3 (C-6’); 121.8 (Cquat); 125.8 (C-5’);

129.4 (C-2’); 132.6 (C-1’); 136.5 (Cquat); 143.0 (Cquat), 159.4 (C-4’); 166.6 (CO); 167.2

(CO).

- Hợp chất 114e là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 246-248oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 3.29 (1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 13.0 Hz, H-

12a), 3.71 (1H, s, OCH3), 3.81 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.85-3.97 (2H, q,

CH2-phenyl), 4.36 (1H, dd, J = 4.5, 11.5 Hz, H-13), 4.46 (1H, d, J = 14.50 Hz, H-3a),

4.88 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.20 (1H, s, H-6), 6.72 (1H, dd, J = 2.0, 8.00 Hz, H-

4´), 6.85-6.89 (2H, m, H-2´, 6´), 7.13-7.18 (3H, m, H-9,10,5´), 7.24-7.30 (6H, m,

C6H5, H-8), 7.58 (1H, d, J =2.0 Hz, H-11).

- Hợp chất 114f là chất rắn màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 190oC.

44

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 3.27 (1H, dd, J = 12.00, 16 Hz, H-12a),

3.69 (3H, s, OCH3), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.80 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.84-

3.93 (2H, q, CH2-phenyl), 4.31 (1H, dd, J = 4.50, 11.5 Hz, H-13), 4.38 (1H, d, J =

14.50 Hz, H-3a), 4.82 (1H, d, J = 14.50 Hz, H-3b), 6.18 (1H, s, H-6), 6.71 (1H, dd, J =

2.5, 8.5 Hz, H-4´), 6.85-6.87 (4H, m, H-2´, 6´,3´´,5´´), 7.10-7.16 (3H, m, H-8, 9,10,),

7.19-7.26 (3H, m, H-2´´, 6´´, 5´), 7.59 (1H, d, J =6.5 Hz, H-11).

2.2.4.2. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ trans-113a

Hợp chất trans-113a (100mg; 0,25mmol) và metylamin (23,25mg; 0,75mmol)





làm sạch qua cột sắc ký (n-hexan/EtOAc 1/1) thu được hợp chất 115a màu trắng với

hiệu suất 89% (75 mg).

- Hợp chất 115a là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 244oC.


12a), 2.96 (3H, CH3); 3.54 (1H, dd, J = 4.5, 15,50 Hz, H-12b), 3.70 (3H, s, OCH3),

3.96 (1H, d, J = 17.5 Hz, H-3a), 4.08 (1H, d, J = 17.5 Hz, H-3b), 4.33 (1H, dd, J = 4.0,

11.5 Hz, H-13), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-6’), 6.81-6.86 (2H, m, H-4’, H-5’), 7.00

(1H, s, H-6), 7.13-7.21 (3H, m, H-9, H-10, H-2’), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.52

(1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3): δ 23.8 (C-12); 33.5 (CH3-N); 51.8 (C-3); 56.1 (C-

6); 56.5 (C-13); 105.9 (C-12a); 111.2 (C-8); 118.3 (C-11); 119,6 (C-10); 122.2 (C-9);

122.3 (C-3’); 125.2 (C-6’); 126.0 (C-11b); 129.9 (C-5’); 130.1 (C-4’);130.6 (C-2’);

132.0 (C-1’); 136.6 (Cquat); 143.8 (Cquat); 166.4 (CO); 166.8 (CO).

IR (KBr) cm-1

: 3352, 2972, 1650 (C=O), 1454, 1406, 1318, 1274, 1158, 1044,

746, 701.

45

MS (m/z): 375 [M]+

.

Các hợp chất 115b-g cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất 115a.Từ hợp

chất trans-113a tác dụng các hợp chất etylamin hoặc n-propyamin, n-butylamin,

benzylamin, 4-metoxibenzylamin và amoniac nhận được các hợp chất 159b-g với hiệu

suất phản ứng đạt 87-96%.

- Hợp chất 115b là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 273oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.17 (3H, t, J =7.0 Hz, CH3), 2.93 (1H,

ddd, J = 1.0, 12.0, 13.0 Hz, H-12a), 3.35 và 3.53 (2H, sx, J=7.0Hz, CH2 Et), 3.55 (1H,

dd, J = 4.5, 15,50 Hz, H-12b), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.95 (1H, d, J = 14.00 Hz, H-3a),

4.11 (1H, dd, J = 4.00, 11.5 Hz, H-13), 4.32 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.78 (1H, d, J

= 8.0 Hz, H-6’), 6.82-6.86 (2H, m, H-4’, H-5’), 7.00 (1H, s, H-6), 7.13-7.21 (3H, m,

H-9, H-10, H-2’), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3): δ 11.6 (CH3), 27.5 (C-12); 40.1 (CH2CH3); 52.0

(C-3); 52.7 (C-6); 55.2 (C-13); 108.9 (Cquat); 111.1 (C-8); 113.9 (C-11); 114.7 (C-10);

118.3 (C-9); 119.9 (C-3’); 120.9 (C-6’); 122.6 (Cquat); 126.2 (C-5’); 129.8 (C-2’);

136.3 (C-1’); 139.7 (Cquat); 159.9 (C-4’); 161.9 (CO); 164.9 (CO).

- Hợp chất 115c là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 177oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 0.92 (3H, t, J =7.0 Hz, CH3), 1.60 (2H, m,

CH2CH3), 2.93 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0, 13.0 Hz, H-12a), 3.17 và 3.52 (2H, sx, J = 7.0

Hz, N-CH2CH2), 3.55 (1H, dd, J = 4.5, 15,5 Hz, H-12b), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.95 (1H,

d, J = 14.0 Hz, H-3a), 4.12 (1H, dd, J = 4.0, 11.5 Hz, H-13), 4.33 (1H, d, J = 14.5 Hz,

46

H-3b), 6.79-6.86 (3H, m, H-4’, H-5’, H-6’), 7.00 (1H, s, H-6), 7.13-7.21 (3H, m, H-9,

H-10, H-2’), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).


47.6 (CH2CH2); 49.4, 52.0 (C-3); 52.8 (C-6); 55.3 (C-13); 109.0 (Cquat); 111.1 (C-8);

114.0 (C-11); 114.7 (C-10); 118.3 (C-9); 119.9 (C-3’); 120.9 (C-6’); 122.6 (Cquat);

126.2 (C-5’); 129.6 (C-2’); 129.8 (Cquat), 136.3 (C-1’); 139.7 (Cquat); 159.9 (C-4’);

162.0 (CO); 165.2 (CO).

- Hợp chất 115d là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 141oC.


CH2CH3), 1.55 (2H, m, CH2CH2CH3), 2.92 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0, 13.0 Hz, H-12a),

3.20 và 3.52 (2H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2CH2), 3.56 (1H, dd, J = 4.5, 15,5 Hz, H-12b),

3.70 (3H, s, OCH3), 3.94 (1H, d, J = 14.0 Hz, H-3a), 4.10 (1H, dd, J = 4.0, 11.5 Hz, H-

13), 4.32 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.77-6.85 (3H, m, H-4’, H-5’, H-6’), 6.99 (1H, s,

H-6), 7.13-7.20 (3H, m, H-9, H-10, H-2’), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.52 (1H, d, J

= 8.0 Hz, H-11).


28.4 (CH2CH2CH2CH3), 45.5 (N-CH2CH2); 49.3, 52.0 (C-3); 52.7 (C-6); 55.3 (C-13);

108.9 (Cquat); 111.1 (C-8); 113.9 (C-11); 114.7 (C-10); 118.3 (C-9); 119.9 (C-3’);

120.9 (C-6’); 122.5 (Cquat); 126.2 (C-5’); 129.6 (C-2’); 129.8 (Cquat), 136.3 (C-1’);

139.7 (Cquat); 159.9 (C-4’); 161.9 (CO); 165.2 (CO).

- Hợp chất 115e là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 204oC

47


12a), 3.58 (1H, dd, J = 4.5, 15,50 Hz, H-12b), 3.69 (3H, s, OCH3), 3.85-3.97 (2H, q,

CH2-phenyl), 4.31 (1H, d, J = 14.00 Hz, H-3a), 4.41 (1H, dd, J = 4.00, 11.5 Hz, H-13),

4.85 (1H, d, J = 14.50 Hz, H-3b), 6.77 (1H, d, J = 8.00 Hz, H-4´), 6.81-6.83 (2H, m,

H-2´, 6´), 6.96 (1H, s, H-6), 7.10-7.20 (3H, m, H-9,10,5´), 7.26-7.37 (6H, m, C6H5, H-

8), 7.54 (1H, d, J =7.50 Hz, H-11).

- Hợp chất 115f là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 199oC.


12a), 3.57 (1H, dd, J = 4.5, 15,50 Hz, H-12b), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.79 (3H, s, OCH3),

3.89 (1H, d, J = 14.00 Hz, H-3a), 3.92 và 4.29 (1H, d, J=13.5 Hz, CH2 benzyl), 4.40

(1H, dd, J = 4.00, 11.5 Hz, H-13), 4.75 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.79 (1H, d, J = 7.0

Hz, H-6’), 6.82 (2H, d, J=7.0 Hz, H-2”, H-6”), 6.86 (2H, m, H-4’, H-5’), 6.97 (1H, s,

H-6), 7.13-7.22 (5H, m, H-9, H-10, H-3”, H-5”, H-2’), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8),

7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 27.7 (C-12), 48.6 (C-1’), 48.7 (C-3), 51.9

(C-6), 52.7 (C-13), 55.3 (2xOMe), 108.9 (Cquat), 111.1 (C-8), 114.0, 114.3 (C-3’’, C-

5’’), 118.3 (C-11), 120.0 (C-10), 122.6 (C-9), 126.2 (Cquat), 126.9, 129.6 (=CH), 129.8,

129.9 (C-2’’, C-6’’), 136.31 (Cquat), 159.5 (C-4’’), 159.9 (C-4’), 161.9 (C=O), 165.2

(C=O).

- Hợp chất 115g là chất rắn màu trắng.

48

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2,99 (1H, ddd, J = 1,0, 12,0, 13,0 Hz, H-

12a), 3,50 (1H, dd, J = 4,5, 15,50 Hz, H-12b), 3.70 (3H, s, OCH3), 4.04 (1H, d, J =

14,0 Hz, H-3a), 4.10 (1H, dd, J = 4,0, 11,5 Hz, H-13), 4,32 (1H, d, J = 14,5 Hz, H-3b),

6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-4’), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz, H-5’), 6.86 (1H, d, J=1.80, H-

2’); 7.13-7.22 (2H, m, H-9, H-10), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.53 (1H, d, J = 8.0

Hz, H-11).

Hợp chất 115g (30 mg, 0,083 mmol) được hòa tan trong Ac2O (5 ml), sau đó

cho thêm pyridine (1ml). Hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng trong thời gian 12h.

Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cho thêm HCl đến môi trường trung tính sau đó cho

thêm nước và chiết nhiều lần bằng AcOEt. Dịch chiết được làm khan bằng Na2SO4 và

dung môi được loại ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm

sạch trên sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải (n-hexan/EtOAc 1/1) thu được

hợp chất 115h màu trắng với hiệu suất 91%.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 3,05 (1H, ddd, J = 1,0, 12,0, 13,0 Hz, H-

12a), 3,46 (1H, dd, J = 4,5, 15,50 Hz, H-12b), 3.72 (3H, s, OCH3), 4.14 (1H, d, J =

14,0 Hz, H-3a), 4,74 (1H, d, J = 14,5 Hz, H-3b), 4.46 (1H, dd, J = 4,0, 11,5 Hz, H-13),

6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-4’), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz, H-5’), 6.86 (1H, d, J=1.80, H-

2’); 7.16 (1H, d, J=1.0, 8.0 Hz, H-9), 7.22 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz, H-10), 7.31 (1H, d,

J = 8.0 Hz, H-8), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

2.2.4.3. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ cis-113e

Hợp chất cis-113e (100mg; 0,224mmol) và metylamin (30mg; 1 mmol) trong

10ml EtOH được khuấy ở nhiệt độ phòng trong thời gian 24h. Kết thúc phản ứng, cô

đuổi dung môi, chiết 3 lần với EtOAc. Dịch chiết hữu cơ thu được có màu trong suốt.

Rửa dịch chiết với nước muối sau đó làm khan bằng Na2SO4, dung môi được bay hơi ở

áp suất thấp thu được sản phẩm thô có màu trắng. Sản phẩm thô được làm sạch qua cột

sắc ký (hexan/EtOAc 1/1) thu được hợp chất 116a màu trắng với hiệu suất 89% (85,2

mg).


49

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 3.04 (3H, s, N-CH3), 3.35 (1H, ddd, J =

1.5, 11.5, 16.0 Hz, H-12a), 3.85 (1H, dd, J = 16.0, 4.5 Hz, H-12b), 3.92 (1H, d, J =

17.61 Hz, H-3a), 4.11 (1H, d, J = 17.6 Hz, H-3b), 4.38 (1H, dd, J = 11.5, 4.6 Hz, H-

13), 6.36 (1H, sb, H-6), 7.20 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz, H-10), 7.32 (1H, dd, J = 8.0 Hz,

H-3’), 7.43 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, H-8),7.47 (2H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz, H-6’, H-11),

7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-7’), 7.60 (1H, s, H-1’), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-4’), 7.76

(1H, d, J = 8.5 Hz, H-5’), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8’).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 27.8 (C-12), 34.2 (CH3-N), 51.6 (C-3),

52.7 (C-13), 53.4 (C-6), 109.4 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.4 (C-11), 120.1 (C-10), 122.7

(C-9), 126.2 (C-6’), 126.3 (Cquat), 126.6 (C-7’), 126.7 (C-1’), 127.6 (Cquat), 127.9 (C-

4’), 128.1 (C-8’), 128.9 (C-5’), 129.6 (C-3’), 129.7 (Cquat), 132.9 (Cquat), 133.2 (Cquat),

133.5 (Cquat), 136.4 (Cquat), 161.8 (C=O), 165.6 (C=O).

IR (KBr) cm-1

: 3283 (NH), 1651 (C=O), 1452, 1328, 1265, 1156, 1045, 739.

MS (m/z): 395 [M]+

.

Tương tự, hợp chất 116b-f cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất 116a.Từ

hợp chất cis-113e tác dụng các hợp chất etylamin hoặc n-propyamin, n-butylamin,

benzylamin, 4-metoxibenzylamin nhận được các hợp chất 116b-f với hiệu suất phản

ứng đạt 87-96%.


50

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH2), 3.30

(1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 16.0 Hz, H-12a), 3.34 (1H, sx, J=7.5 Hz, CH2-N), 3.65 (1H,

sx, J=7.5 Hz, CH2-N), 3.83 (1H, dd, J = 16.0, 4.5 Hz, H-12b), 3.86 (1H, d, J = 17.6

Hz, H-3a), 4.06 (1H, d, J = 17.6 Hz, H-3b), 4.30 (1H, dd, J = 11.5, 4.6 Hz, H-13), 6.62

(1H, sb, H-6), 7.14-7.16 (2H, H-9, H-10), 7.19-7.22 (1H,m, H-3’), 7.32 (1H, dd, J =

1.5, 8.0 Hz, H-8), 7.41 (2H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, H-6’, H-11), 7.58 (1H, dd, J = 2.5, 8.5

Hz, H-7’), 7.69 (1H, d, J=8.5 Hz, H-4’), 7.71-7.74 (2H, m, H-5’, H-8’), 7.81 (1H, s, H-

1’).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 12.0 (CH3), 23.8 (C-12), 41.2 (N-

CH2CH3), 49.6 (C-3), 56.3 (C-13), 57.2 (C-6), 106.7 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.6 (C-11),

120.1 (C-10), 122.4 (C-9),124.6 (C-6’), 126.1 (Cquat), 126.2 (C-7’), 126.3 (C-1’), 126.3

(Cquat), 127.6 (C-4’), 127.9 (C-8’), 128.7 (C-5’), 132.6 (C-3’), 132.9 (Cquat), 133.1

(Cquat), 136.6 (Cquat), 138.6 (Cquat), 165.9 (C=O), 167.2 (C=O).


1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH2), 1.56-

1.61 (2H, m, CH2CH2CH3), 3.30 (1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 16.0 Hz, H-12a), 3.34 (1H,

sx, J=7.5 Hz, CH2-N), 3.54 (1H, sx, J=7.5 Hz, CH2CH2-N), 3.82 (1H, dd, J = 16.0, 4.5

Hz, H-12b), 3.89 (1H, d, J = 17.6 Hz, H-3a), 4.07 (1H, d, J = 17.6 Hz, H-3b), 4.33

(1H, dd, J = 11.5, 4.6 Hz, H-13), 6.37 (1H, sb, H-6), 7.13-7.16 (2H, H-9, H-10), 7.19-

7.22 (1H, m, H-3’), 7.33 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, H-8), 7.41 (2H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz,

H-6’, H-11), 7.62 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz, H-7’), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-4’), 7.71-

7.74 (2H, m, H-5’, H-8’), 7.82 (1H, s, H-1’).

13

C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 11.0 (CH3), 20.1 (CH2CH3), 23.7 (C-12),

47.8 (N-CH2CH2CH3), 50.2 (C-3), 56.2 (C-13), 57.0 (C-6), 106.7 (Cquat), 111.2 (C-8),

118.6 (C-11), 120.0 (C-10), 122.4 (C-9), 124.6 (C-6’), 126.1 (Cquat), 126.2 (C-7’),

126.3 (C-1’), 127.6 (C-4’), 127.9 (C-8’), 128.7 (C-5’), 132.6 (C-3’), 132.9 (Cquat),

133.1 (Cquat), 136.6 (Cquat), 138.6 (Cquat), 166.3 (C=O), 167.2 (C=O).

51

- Hợp chất 116d là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy là 164oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3CH2), 1.29-

1.37 (2H, m, CH2CH2CH3), 1.51-1.57 (2H, m, CH2CH2CH2), 3.30 (1H, ddd, J = 1.5,

11.5, 16.0 Hz, H-12a), 3.34 (1H, sx, J=7.5 Hz, CH2CH2-N), 3.57 (1H, sx, J=7.5 Hz,

CH2CH2-N), 3.80 (1H, dd, J = 16.0, 4.5 Hz, H-12b), 3.88 (1H, d, J = 17.6 Hz, H-3a),

4.06 (1H, d, J = 17.6 Hz, H-3b), 4.32 (1H, dd, J = 11.5, 4.6 Hz, H-13), 6.36 (1H, sb,

H-6), 7.12-7.15 (2H, H-9, H-10), 7.18-7.21 (1H, m, H-3’), 7.32 (1H, dd, J = 1.5, 8.0

Hz, H-8), 7.39-7.43 (2H, m, H-6’, H-11), 7.64 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz, H-7’), 7.67

(1H, d, J = 8.5 Hz, H-4’), 7.69-7.74 (2H, m, H-5’, H-8’), 7.81 (1H, s, H-1’).

13


28.9 (CH2CH2CH2), 46.0 (N-CH2CH2CH3), 50.2 (C-3), 56.2 (C-13), 57.0 (C-6), 106.7

(Cquat), 111.2 (C-8), 118.5 (C-11), 120.0 (C-10), 122.4 (C-9), 124.5 (C-6’), 126.1

(Cquat), 126.2 (C-7’), 126.3 (C-1’), 126.4, 127.6 (C-4’), 127.9 (C-8’), 128.7 (C-5’),

132.6 (C-3’), 132.8 (Cquat), 133.1 (Cquat), 136.6 (Cquat), 138.6 (Cquat), 166.2 (C=O),

167.2 (C=O).

- Hợp chất 116e là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 158oC


12a), 3.86 (1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.87-3.94 (2H, q, CH2-phenyl),

4.34 (1H, dd, J = 4.5, 11.5 Hz, H-13), 4.40 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.90 (1H, d, J =

14.5 Hz, H-3b), 6.34 (1H, s, H-6), 7.14-7.17 (2H, m, H-9, H-10), 7.18-7.20 (1H, m, H-

52

3’), 7.25-7.27 (3H, m, H-2”, H-4”, H-6”), 7.29-7.34 (4H, m, H-1’, H-4’, H-8, H-11),

7.41 (2H, dd, J = 1.5,7.0 Hz, H-3”, H-5”), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-6’), 7.68 (1H, d,

J = 8.5 Hz, H-7’), 7.70-7.32 (2H, m, H-5’, H-8’).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 23.9 (C-12), 49.7 (CH2 benzyl), 56.2 (C-

3), 56.3 (C-13), 57.0 (C-6), 106.6 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.5 (C-11), 120.0 (C-10),

122.5 (C-9), 124.5 (C-6’), 126.1 (C-7’), 126.2 (C-1’), 126.3 (Cquat), 127.6 (C-4’), 127.9

(Cquat, C-8’), 128.1 (C-2”, C-4”, C-6”), 128.3 (C-5’), 128.7 (C-3’), 128.9 (C-3”, C-5”),

132.9 (Cquat), 133.1 (Cquat), 135.1 (Cquat), 138.6 (Cquat), 166.5 (C=O), 167.0 (C=O).

- Hợp chất 116f là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 167oC


12a), 3.77 (3H, s, OCH3), 3.89 (1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.81-3.97

(2H, q, CH2-phenyl), 4.33 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.36 (1H, dd, J = 4.5, 11.5 Hz,

H-13), 4.82 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.33 (1H, s, H-6), 6.84 (2H, dd, J = 2.0, 8.5

Hz, H-3”, H-5”), 7.14 (2H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz, H-9, H-10), 7.18 (2H, dd, J = 2.0, 8.5

Hz, H-2”, H-6”), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-3’), 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz, H-8),

7.41 (2H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz, H-6’, H-11), 7.62 (1H, t, J = 7.0 Hz, H-7’), 7.67 (1H, d,

J = 8.5 Hz, H-4’), 7.72 (2H, dd, J =1.5, 8.0 Hz, H-5’, H-8’), 7.79 (1H, s, H-1’).


3), 55.2 (OMe), 56.3 (C-13), 57.0 (C-6), 106.34 (Cquat), 111.2 (C-8), 114.3 (C-3”, C-

5”), 118.5 (C-11), 120.0 (C-10), 122.4 (C-9), 124.5 (C-6’), 126.0 (C-7’), 126.1 (C-1’),

126.2 (Cquat), 126.3 (C-4’), 127.2 (Cquat), 127.6 (C-8’), 127.9 (C-5’), 128.7 (C-3’),

129.7 (C-2”, C-6”), 132.6 (Cquat), 132.8 (Cquat), 133.1 (Cquat), 136.6 (Cquat), 138.7

(Cquat), 159.5 (C-4”), 166.4 (C=O), 167.1 (C=O).

2.2.4.4. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ trans-113e

Hợp chất trans-113e (100mg; 0,224mmol) và metylamin (30mg; 1,0mmol)



53



làm sạch qua cột sắc ký (hexan/EtOAc 1/1) thu được hợp chất 117a màu trắng với

hiệu suất 92% (78,4 mg).

- Hợp chất 117a có nhiệt độ nóng chảy 153oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.93 (3H, s, N-CH3), 2.98 (1H, ddd, J =

1.0, 12.0, 15.0 Hz, H-12a), 3.60 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.96 (1H, d, J =

14.5 Hz, H-3a), 4.14 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 4.38 (1H, dd, J = 4.5, 14.5 Hz, H-13),

7.14 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz, H-9), 7.17 (1H, s, H-6), 7.20 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz, H-

10), 7.32 (1H, dd, J = 8.0 Hz, H-3’), 7.43 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, H-8),7.47 (2H, dd,

J = 1.5, 7.5 Hz, H-6’, H-11), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-7’), 7.60 (1H, s, H-1’), 7.63

(1H, d, J = 8.5 Hz, H-4’), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5’), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-

8’).


52.2 (C-13), 52.6 (C-6), 109.3 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.4 (C-11), 120.1 (C-10), 122.7

(C-9), 126.2 (C-6’), 126.3 (Cquat), 126.6 (C-7’), 126.7 (C-1’), 127.6 (Cquat), 127.9 (C-

4’), 128.1 (C-8’), 128.9 (C-5’), 129.6 (C-3’), 129.7 (Cquat), 132.9 (Cquat), 133.2 (Cquat),

133.5 (Cquat), 136.4 (Cquat), 161.7 (C=O), 165.4 (C=O).

Các hợp chất 117b-f cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất 117a.Từ hợp

chất trans-113e tác dụng các hợp chất etylamin hoặc n-propyamin, n-butylamin,




54

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 2.97 (1H,

ddd, J = 1.0, 12.0, 15.0 Hz, H-12a), 3.29 (1H, sx, J = 7.0 Hz, CH2CH3), 3.45 (1H, sx, J

= 7.0 Hz, CH2CH3), 3.58 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.93 (1H, d, J = 14.5 Hz,

H-3a), 4.10 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 4.35 (1H, dd, J = 4.5, 14.5 Hz, H-13), 7.17-

7.21 (2H, m, H-9, H-10), 7.22 (1H, s, H-6), 7.32 (1H, dd, J = 8.0 Hz, H-3’), 7.42-7.49

(3H, m, H-8, H-6’, H-11), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-7’), 7.59 (1H, s, H-1’), 7.64 (1H,

d, J = 8.5 Hz, H-4’), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5’), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8’).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 11.5 (CH3), 27.6 (C-12), 40.2 (N-

CH2CH3), 48.8 (C-3), 52.2 (C-13), 52.6 (C-6), 109.2 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.4 (C-11),

120.0 (C-10), 122.6 (C-9), 126.2 (C-6’), 126.3 (Cquat), 126.5 (C-7’), 126.7 (C-1’),

127.6 (Cquat), 127.9 (C-4’), 128.1 (C-8’), 128.8 (C-5’), 129.7 (C-3’), 132.9(Cquat),

133.2 (Cquat), 135.6 (Cquat), 136.4 (Cquat), 162.1 (C=O), 164.8 (C=O).


1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 1.58 (2H, q,

CH2CH3), 2.98 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0, 15.0 Hz, H-12a), 3.14 (1H, sx, J = 7.0 Hz,

CH2CH3), 3.47 (1H, sx, J = 7.0 Hz, CH2CH2), 3.60 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b),

3.93 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.10 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 4.35 (1H, dd, J = 4.5,

14.5 Hz, H-13), 7.17-7.21 (2H, m, H-9, H-6), 7.22 (1H, d, J=8.0 Hz, H-10), 7.32 (1H,

dd, J = 8.0 Hz, H-3’), 7.42-7.55 (3H, m, H-8, H-6’, H-11), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-

7’), 7.59 (1H, s, H-1’), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-4’), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5’),

7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8’).

55

13


47.5 (N-CH2CH2), 49.4 (C-3), 52.2 (C-13), 52.7 (C-6), 109.2 (Cquat), 111.2 (C-8),

118.4 (C-11), 120.0 (C-10), 122.7 (C-9), 126.2 (C-6’), 126.3 (Cquat), 126.5 (C-7’),

126.7 (C-1’), 127.6 (Cquat), 127.9 (C-4’), 128.1 (C-8’), 128.9 (C-5’), 129.7 (C-3’),

132.9 (Cquat), 133.2 (Cquat), 135.6 (Cquat), 136.4 (Cquat), 162.1 (C=O), 165.1 (C=O).

- Hợp chất 117d là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 134oC

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 1.26-1.34

(2H, m, CH2CH2CH3), 1.48-1.52 (2H, m, CH2CH2CH2), 2.96 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0,

15.0 Hz, H-12a), 3.14 (1H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2CH2), 3.48 (1H, sx, J = 7.0 Hz, N-

CH2CH2), 3.58 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.91 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a),

4.10 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 4.35 (1H, dd, J = 4.5, 14.5 Hz, H-13), 7.17-7.24 (3H,

m, H-9, H-6, H-10), 7.32 (1H, dd, J = 1,5, 8.0 Hz, H-3’), 7.42-7.55 (3H, m, H-8, H-6’,

H-11), 7.58 (1H, s, H-1’), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-7’), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-

4’), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5’), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8’).

13


28.4 (CH2CH2CH2), 45.7 (N-CH2CH2), 49.3 (C-3), 52.2 (C-13), 52.6 (C-6), 109.2

(Cquat), 111.2 (C-8), 118.4 (C-11), 120.0 (C-10), 122.6 (C-9), 126.2 (C-6’), 126.3

(Cquat), 126.5 (C-7’), 126.7 (C-1’), 127.5 (Cquat), 127.9 (C-4’), 128.1 (C-8’), 128.8 (C-

5’), 129.7 (C-3’), 132.9 (Cquat), 133.2 (Cquat), 135.6 (Cquat), 136.4 (Cquat), 162.1 (C=O),

165.1 (C=O).

- Hợp chất 117e là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 264oC.

56

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.98 (1H, ddd, J = 1.0, 12, 15.0 Hz, H-

12a), 3.64 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.85 (2H, q, CH2-phenyl), 4.22 (1H, d, J

= 14.5 Hz, H-3a), 4.43 (1H, dd, J = 4.5, 11.5 Hz, H-13), 4.75 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-

3b), 7.15 (1H, s, H-6), 7.17 (4H, m, H-2”, H-4”, H-6”, H-9), 7.29-7.36 (4H, m, H-10,

H-3”, H-5”, H-8), 7.39-7.45 (2H, m, H-11, H-3’), 7.50 (1H, dd, J = 1.0, 7.0 Hz, H-4’),

7.57-7.61 (3H, m, H-1’, H-6’, H-7’), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5’), 7.79 (1H, d, J =

8.0 Hz, H-8’).


3), 52.1 (C-13), 52.6 (C-6), 109.0 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.4 (C-11), 120.0 (C-10),

122.6 (C-9), 126.1 (C-6’), 126.3 (C-7’), 126.5 (C-1’), 126.7 (Cquat), 127.5 (C-4’), 128.1

(Cquat), 128.2 (C-8’), 128.4 (C-2”, C-4”, C-6”), 128.8 (C-5’), 128.9 (C-3”, C-5”), 129.6

(C-3’), 132.9 (Cquat), 133.2 (Cquat), 134.4, 135.6 (Cquat), 136.4 (Cquat), 161.9 (C=O),

165.2 (C=O).



12a), 3.62 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.78 (3H, s, OCH3), 3.87 (2H, q, CH2-

phenyl), 4.25 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.42 (1H, dd, J = 4.5, 11.5 Hz, H-13), 4.63

(1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.85 (2H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz, H-3”, H-5”), 7.14 (2H, dd, J

= 1.5, 7.5 Hz, H-9, H-10), 7.17 (1H, s, H-6), 7.19 (2H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz, H-2”, H-

6”), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-3’), 7.30 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz, H-8),7.44 (2H, dd, J

= 2.0, 8.0 Hz, H-6’, H-11), 7.50 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz, H-7’), 7.59 (1H, s, H-1’),

7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-4’), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5’), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz,

H-8’).

13

C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 27.8 (C-12), 48.6 (CH2 benzyl), 48.7 (C-

3), 52.1 (C-13), 52.7 (C-6), 55.3 (OMe), 109.1 (Cquat), 111.2 (C-8), 114.3 (C-3”, C-5”),

118.4 (C-11), 120.1 (C-10), 122.7 (C-9), 126.2 (C-6’), 126.3 (C-7’), 126.5 (C-1’),

126.7 (Cquat), 126.9 (Cquat), 127.6 (C-4’), 127.9 (C-8’), 128.1 (C-5’), 128.9 (C-3’),

129.7 (Cquat), 129.9 (C-2”, C-6”), 132.9 (Cquat), 133.2 (Cquat), 135.5 (Cquat), 136.4

(Cquat), 159.5 (C-4”), 162.0 (C=O), 165.2 (C=O).

57

2.2.4.5. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ cis-113b

Hợp chất cis-113b (100mg; 0,21mmol) và metylamin (30mg; 1 mmol) trong





sắc ký (hexan/EtOAc 1/1) thu được hợp chất 118a màu trắng với hiệu suất 91% (78

mg).


1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.98 (3H, s, N-CH3), 3.12 (1H, dd, J =

11.5, 16 Hz, H-12a), 3.69 (1H, dd, J = 4.5, 16 Hz, H-12b), 3.88 (1H, d, J =16 Hz, H-

3a), 4.05 (1H, dd, J = 1.5, 16 Hz, H-3b), 4.22 (1H, dd, J = 4.0, 11.50 Hz, H-13), 6.09

(1H, s, H-6), 6.87 (2H, dd, J=1.5, 7.0 Hz, H-9, H-10), 7.10 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, H-

4’), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.21-7.24 (2H, m, H-5’, H-6’), 7.42 (1H, s, H-2’),

7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 23.8 (C-12); 33.5 (CH3-N), 51.8 (C-3);

56.1 (C-6); 56.5 (C-13); 105.9 (Cquat); 118.3 (C-9); 119.6 (C-3’); 122.2 (C-6’); 122.3,

125.2 (Cquat), 129.9 (C-5’); 130.1, 130.6, 13206 (C-2’); 136.6 (C-1’); 143.8 (Cquat);

166.4 (CO); 166.8 (CO).


chất cis-113b tác dụng với các hợp chất etylamin hoặc n-propyamin, n-butylamin,




58

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3),, 3.30 (1H,

ddd, J = 1.5, 11.5, 16 Hz, H-12a), 3.56 và 3.69 (2H, sx, J = 7.0 Hz, CH2 Et), 3.77 (1H,

dd, J = 4.5, 16 Hz, H-12b), 3.92 (1H, d, J = 16 Hz, H-3a), 4.09 (1H, dd, J = 1.5, 16 Hz,

H-3b), 4.28 (1H, dd, J = 4.0, 11.50 Hz, H-13), 6.14 (1H, s, H-6), 7.09-7.19 (3H, m, H-

2’, H-5’, H-6’), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-9), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-10), 7.36

(1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz, H-4’), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz,

H-11).


54.8 (C-3); 56.1 (C-6); 56.5 (C-13); 105.9 (Cquat); 111.5 (C-8); 118.4 (C-9); 119.7 (C-

3’); 122.3, 122.5 (C-6’); 125.4 (Cquat); 126.0, 130.0 (C-5’); 130.3, 130.8, 132.4 (C-2’);

136.9 (C-1’); 144.0 (Cquat); 166.4 (CO); 167.5 (CO).



CH2CH3), 3.15 (1H, dd, J = 11.5, 16 Hz, H-12a), 3.33 và 3.55 (2H, sx, J = 7.0 Hz,

CH2Et), 3.74 (1H, dd, J = 4.5, 16 Hz, H-12b), 3.92 (1H, d, J = 16 Hz, H-3a), 4.08 (1H,

dd, J = 1.5, 16 Hz, H-3b), 4.28 (1H, dd, J = 4.0, 11.50 Hz, H-13), 6.21 (1H, s, H-6),

7.09-7.17 (1H, m, H-4’, H-9, H-10), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-8’), 7.30-7.31 (2H, d, J

= 8.0 Hz, H-5’, H-6’), 7.49 (1H, s, H-2’), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13

C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 11.1 (CH3), 20.2 (CH2CH3), 23.6 (C-12);

59.7 (CH2CH2), 50.2 (C-3), 56.4 (C-6), 56.4 (C-13), 105.9 (Cquat), 111.5 (C-8), 118.4

59

(C-9); 119.8 (C-6’), 122.3 (Cquat), 122.5, 125.3 (C-5’), 126.0, 129.9 (C-2’); 130.3,

130.8, 132.3 (C-1’); 136.8 (Cquat); 144.0 (Cquat), 166.7 (CO); 167.5 (CO).



CH2CH3), 1.56 (2H, m, CH2CH2CH2), 3.13 (1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 16 Hz, H-12a),

3.35 và 3.59 (2H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2CH2), 3.76 (1H, dd, J = 4.5, 16 Hz, H-12b),

3.91 (1H, d, J = 16 Hz, H-3a), 4.05 (1H, dd, J = 1.5, 16 Hz, H-3b), 4.28 (1H, dd, J =

4.0, 11.50 Hz, H-13), 6.18 (1H, s, H-6), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-4’), 7.13-7.20 (3H,

m, H-9, H-10, H-6’), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5’), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8),

7.46 (1H, t, J = 2,0, H-2’), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13


28.9, 46.1; 50.1 (C-3); 56.2 (C-6); 56.3 (C-13); 106.7 (Cquat); 111.2 (C-8); 118.6 (C-9);

120.1 (Cquat); 122.6, 122.6, 125.3 (C-5’); 126.1, 129.9 (C-2’); 130.3, 130.9, 131.9 (C-

1’); 136.6 (Cquat); 143.7 (Cquat), 166.1 (CO); 167.2 (CO).

- Hợp chất 118e là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 246-248 o

C.


12a), 3.71 (1H, s, OCH3), 3.81 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.85-3.97 (2H, q,

CH2-phenyl), 4.36 (1H, dd, J = 4.5, 11.5 Hz, H-13), 4.46 (1H, d, J = 14.50 Hz, H-3a),

4.88 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.20 (1H, s, H-6), 6.72 (1H, dd, J = 2.0, 8.00 Hz, H-

4´), 6.85-6.89 (2H, m, H-2´, 6´), 7.13-7.18 (3H, m, H-9,10,5´), 7.24-7.30 (6H, m,

C6H5, H-8), 7.58 (1H, d, J =2.0 Hz, H-11).

60


1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 3.19 (1H, ddd, J = 1.5, 12.5, 16 Hz, H-

12a), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.77 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.84 (2H, q, CH2-

phenyl), 4.23 (1H, dd, J = 4.50, 11.5 Hz, H-13), 4.36 (1H, d, J = 14.50 Hz, H-3a), 4.75

(1H, d, J = 14.50 Hz, H-3b), 6.11 (1H, s, H-6), 6.83 (2H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz, H-2”, H-

6”), 7.03-7.12 (3H, m, H-2’, H-4’, H-6’), 7.14-7.17 (3H, m, H-3”, H-5”, H-8), 7.22-

7.27 (2H, m, H- 9, H-10), 7.42 (1H, t, J=1.5 Hz, H-2’), 7.59 (1H, d, J =6.5 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 23.6 (C-12), 49.3, 48.7 (C-3), 55.2

(OMe), 56.5 (C-6), 56.2 (C-13), 105.8 (Cquat), 111.2 (C-8), 114.3 (C-3’’, C-5’’), 118.3

(C-11), 119.6 (C-10), 122.1 (C-9), 122.3 (Cquat), 125.0, 125.8, 127.0, 129.9 (C-2’’, C-

6’’), 129.6, 130.1, 130.6, 132.0 (Cquat), 136.5, 143.8, 159.5 (C-4’’), 166.3 (C=O),

167.1 (C=O).

2.2.4.6. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ trans-113b

Hợp chất trans-157b (100mg; 0,21mmol) và metylamin (30mg; 1,0mmol) trong






mg).


61


12a), 3.00 (3H, s, CH3-N), 3.55 (1H, dd, J = 4.5, 15,50 Hz, H-12b), 4.02 (1H, d, J =

14.00 Hz, H-3a), 4.14 (1H, dd, J = 4.00, 11.5 Hz, H-13), 4.31 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-

3b), 7.00 (1H, s, H-6), 7.15-7.18 (3H, m, H-4’, H-5’, H-6’), 7.22 (1H, d, J=1.5 Hz, H-

2’), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.45-7.46 (2H, m, H-9, H-10), 7.54 (1H, d, J = 8.0

Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 27.5 (C-12); 33.4 (CH3-N), 51.4 (C-3);

51.5 (C-6); 52.6 (C-13); 109.5 (Cquat); 111.2 (C-8); 118.5 (C-9); 120.2 (C-3’); 122.9

(Cquat); 123.1, 126.2 (C-5’); 127.3, 128.7 (C-2’); 130.4, 131.6, 132.1, 136.4 (C-1’);

140.4 (Cquat); 161.7 (CO); 165.2 (CO).

IR (KBr) cm-1

: 3234 (NH), 1650 (C=O), 1455, 1334, 1230, 1190, 743, 701.

MS (m/z): 424 [M]+

.


chất trans-113b tác dụng các hợp chất etylamin hoặc n-propyamin, n-butylamin,




1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.19 (3H, t, J =7.0 Hz, CH3), 2.95 (1H,

ddd, J = 1.0, 12.0, 13.0 Hz, H-12a), 3.39 và 3.55 (2H, sx, J = 7.0Hz, CH2CH3), 3.59

(1H, dd, J = 4.5, 15,50 Hz, H-12b), 4.01 (1H, d, J = 14.00 Hz, H-3a), 4.11 (1H, dd, J =

4.00, 11.5 Hz, H-13), 4.29 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 7.01 (1H, s, H-6), 7.15-7.22

(4H, m, H-4’, H-5’, H-9, H-10), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.44-7.46 (2H, m, H-2’,

H-6’), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).


48.8 (C-3); 51.5 (C-6); 55.7 (C-13); 109.5 (Cquat); 111.2 (C-8); 118.5 (C-9); 120.2 (C-

6’); 122.9 (Cquat); 123.1, 126.2 (C-5’); 127.4, 128.8 (C-2’), 130.4, 131.6, 132.1, 136.4

(C-1’); 140.4 (Cquat); 162.1 (CO); 164.7 (CO).

62



CH2CH3), 2.94 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0, 13.0 Hz, H-12a), 3.19 và 3.53 (2H, sx, J = 7.0

Hz, N-CH2CH2), 3.57 (1H, dd, J = 4.5, 15,5 Hz, H-12b), 3.99 (1H, d, J = 14.0 Hz, H-

3a), 4.12 (1H, dd, J = 4.0, 11.5 Hz, H-13), 4.29 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 7.01 (1H,

s, H-6), 7.14-7.21 (4H, m, H-4’, H-5’, H-9, H-10), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.44-

7.46 (2H, m, H-2’, H-6’), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).


47.6 (CH2CH2), 49.4 (C-3), 51.5 (C-6), 52.8 (C-13), 109.4 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.5

(C-9); 120.1 (C-6’), 122.3 (Cquat), 123.1, 126.2 (C-5’), 127.3, 128.8 (C-2’); 130.4,

130.8, 131.6, 132.0 (C-1’); 136.4 (Cquat); 140.0 (Cquat), 162.1 (CO); 165.0 (CO).



CH2CH3), 1.49 (2H, m, CH2CH2CH3), 2.88 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0, 13.0 Hz, H-12a),

3.16 và 3.45 (2H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2CH2), 3.49 (1H, dd, J = 4.5, 15,5 Hz, H-12b),

3.93 (1H, d, J = 14.0 Hz, H-3a), 4.08 (1H, dd, J = 4.0, 11.5 Hz, H-13), 4.20 (1H, d, J =

14.5 Hz, H-3b), 6.90 (1H, s, H-6), 7.05 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-4’), 6.77-6.85 (3H, m, H-

2’, H-5’, H-6’), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.36-7.38 (2H, m, H-9, H-10,), 7.45

(1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 13.4 (CH3), 19.7 (CH2CH3), 27.3 (C-12),

28.2, 45.8; 49.3 (C-3); 51.5 (C-6); 52.6 (C-13); 108.2 (Cquat); 111.2 (C-8); 118.0 (C-9);

63

119.5 (Cquat); 122.3, 122.7, 125.8 (C-5’); 127.1, 130.1 (C-2’); 130.3, 131.3, 131.7 (C-

1’); 136.4 (Cquat); 140.4 (Cquat), 162.3 (CO); 165.1 (CO).

- Hợp chất 119e là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 249-250 o

C


12a), 3.58 (1H, dd, J = 4.5, 15,50 Hz, H-12b), 3.69 (3H, s, OCH3), 3.85-3.97 (2H, q,

CH2-phenyl), 4.31 (1H, d, J = 14.00 Hz, H-3a), 4.41 (1H, dd, J = 4.00, 11.5 Hz, H-13),

4.85 (1H, d, J = 14.50 Hz, H-3b), 6.77 (1H, d, J = 8.00 Hz, H-4´), 6.81-6.83 (2H, m,

H-2´, 6´), 6.96 (1H, s, H-6), 7.10-7.20 (3H, m, H-9,10,5´), 7.26-7.37 (6H, m, C6H5, H-

8), 7.54 (1H, d, J =7.50 Hz, H-11).

- Hợp chất 119f là chất rắn màu trắng, có nhiệt dộ nóng chảy 215oC.


12a), 3.55 (1H, dd, J = 4.5, 15,5 Hz, H-12b), 3.76 (3H, s, OCH3), 3.90 (1H, d, J =

14.00 Hz, H-3a), 3.29 và 4.29 (1H, d, J=13.5 Hz, CH2 benzyl), 4.32 (1H, dd, J = 4.00,

11.5 Hz, H-13), 4.74 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.79 (1H, d, J = 7.0 Hz, H-6’), 6.84

(2H, d, J = 7.0 Hz, H-2”, H-6”), 6.93 (1H, s, H-6), 7.10-7.17 (3H, m, H-9, H-10, H-2’),

7.19 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-3”, H-5”), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.42 (2H, m, H-4’,

H-5’), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 27.6 (C-12), 49.2, 49.5 (C-3), 51.5 (C-6),

52.7 (C-13), 55.2 (OCH3), 108.5 (Cquat), 111.2 (C-8), 114.3 (C-3’’, C-5’’), 118.3 (C-

11), 119.8 (C-10), 122.5 (C-9), 122.9 (Cquat), 126.7, 127.2, 128.7, 129.9 (C-2’’, C-6’’),

130.2, 131.5, 131.9 (Cquat), 136.4, 140.4, 159.5 (C-4’’), 162.2(C=O), 165.2 (C=O).

64

2.2.4.7 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ cis-113d

Hợp chất cis-113d (100mg; 0,21mmol) và metylamin (30mg; 1 mmol) trong





sắc ký (hexan/EtOAc 1/1) thu được hợp chất 120a màu trắng với hiệu suất 88% (75,6

mg).


1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 3.04 (3H, s, Me), 3.21 (1H, ddd, J = 1.5,

11.5, 16.0 Hz, H-12a), 3.81 (1H, dd, J = 16.0, 4.5 Hz, H-12b), 3.93 (1H, d, J = 17.6


(1H, s, H-6), 7.14-7.20 (4H, m, H-9, H-10, H-2’, H-6’), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-8);

7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz, H-3’, H-5’), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).


56.1 (C-13), 56.5 (C-6), 106.9 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.6 (C-11), 120.2 (C-9), 121.7

(C-10), 122.7 (C-4’), 126.1 (Cquat), 128.9 (C-3’, C-5’), 131.8 (C-2’, C-6’), 132.0

(Cquat), 136.6 (Cquat), 140.4 (C-1’), 166.2 (C=O),166.7 (C=O).


chất cis-113d tác dụng các hợp chất etylamin hoặc n-propyamin, n-butylamin,




65

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.19 (3H, t, J =7.5 Hz, CH3CH2), 3.20

(1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 16.0 Hz, H-12a), 3.37 (1H, sx, J = 7.0 Hz, CH2-CH3), 3.68

(1H, sx, J = 7.0 Hz, CH2-CH3), 3.79 (1H, dd, J = 16.0, 4.5 Hz, H-12b), 3.90 (1H, d, J

= 17.6 Hz, H-3a), 4.09 (1H, d, J = 17.6 Hz, H-3b), 4.28 (1H, dd, J = 11.5, 4.6 Hz, H-

13), 6.18 (1H, s, H-6), 7.14-7.20 (4H, m, H-9, H-10, H-2’, H-6’), 7.25 (1H, d, J = 7.5

Hz, H-8); 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz, H-3’, H-5’), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 12.0 (CH3), 23.7 (C-12), 41.2 (CH2), 49.6

(C-3), 56.2 (C-13), 56.3 (C-6), 106.9 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.6 (C-11), 120.2 (C-9),

121.7 (C-10), 122.6 (C-4’), 126.1 (Cquat), 128.8 (C-3’, C-5’), 131.8 (C-2’, C-6’), 132.1

(Cquat), 136.6 (Cquat), 140.3 (C-1’), 165.8 (C=O), 167.1 (C=O).

- Hợp chất 120c là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 151oC


(2H, q, J = 7.5 Hz, CH2CH3); 3.20 (1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 16.0 Hz, H-12a), 3.30 (1H,

sx, J = 7.0 Hz, N-CH2), 3.55 (1H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2), 3.76 (1H, dd, J = 16.0, 4.5


(1H, dd, J = 11.5, 4.6 Hz, H-13), 6.19 (1H, s, H-6), 7.14-7.20 (4H, m, H-9, H-10, H-2’,

H-6’), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-8); 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz, H-3’, H-5’), 7.60 (1H, d,

J = 8.0 Hz, H-11).


(N-CH2), 50.2 (C-3), 56.1 (C-13), 56.3 (C-6), 106.9 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.6 (C-11),

120.1 (C-9), 121.7 (C-10), 122.6 (C-4’), 126.1 (Cquat), 128.8 (C-3’, C-5’), 131.8 (C-2’,

C-6’), 132.1 (Cquat), 136.5 (Cquat), 140.3 (C-1’), 166.1 (C=O), 167.2 (C=O).

66



(2H, m, CH2CH3); 1.67 (2H, m, CH2CH2CH2); 3.17 (1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 16.0 Hz,

H-12a), 3.37 (1H, m, N-CH2), 3.55 (1H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2), 3.74 (1H, dd, J =

16.0, 4.5 Hz, H-12b), 3.89 (1H, d, J = 17.6 Hz, H-3a), 4.09 (1H, d, J = 17.6 Hz, H-3b),

4.28 (1H, dd, J = 11.5, 4.6 Hz, H-13), 6.21 (1H, s, H-6), 7.09-7.15 (2H, m, H-9, H-10),

7.17 (2H, d, J=8.5 Hz, H-2’, H-6’), 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-8); 7.35 (2H, d, J = 8.5

Hz, H-3’, H-5’), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).


(CH2), 48.8 (N-CH2), 50.0 (C-3), 56.0 (C-13), 56.1 (C-6), 106.9 (Cquat), 111.2 (C-8),

118.2 (C-11), 119.1 (C-9), 121.2 (C-10), 122.0 (C-4’), 125.7 (Cquat), 128.4 (C-3’, C-

5’), 131.5 (C-2’, C-6’), 132.1 (Cquat), 136.5 (Cquat), 140.4 (C-1’), 166.3 (C=O), 167.2

(C=O).



12a), 3.84 (1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.94 (2H, q, CH2-phenyl), 4.44

(1H, dd, J = 4.5, 11.5 Hz, H-13), 4.44 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.90 (1H, d, J = 14.5

Hz, H-3b), 6.16 (1H, s, H-6), 7.14-7.17 (4H, m, H-2’, H-6’, H-9, H-10); 7.24-7.27

(3H, m, H-2”, H-4”, H-6”); 7.31-7.36 (5H, m, H-3’, H-5’, H-3”, H-5”, H-8), 7,60 (1H,

d, J=8.0 Hz, H-11).

67


3), 56.2 (C-13), 56.3 (C-6), 106.9 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.6 (C-10), 120.2 (C-9), 121.7

(C-10), 122.7 (C-4’), 126.1 (Cquat), 128.2 (C-4”), 128.8 (C-3’, C-5’), 128.8 (C-2”, C-

6”), 129.0 (C-3”, C-5”); 131.8 (C-2’, C-6’), 132.1 (Cquat), 135.1 (C-1”), 136.6 (Cquat),

140.3 (C-1’), 166.3 (C=O), 166.9 (C=O).



12a), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.84 (1H, ddd, J = 1.5, 11.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.85-3.94

(2H, q, CH2-phenyl), 4.32 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.36 (1H, dd, J = 4.5, 11.5 Hz,

H-13), 4.85 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.16 (1H, s, H-6), 6.85 (2H, dd, J = 2.0, 8.5

Hz, H-2”, H-6”), 7.15-7.21 (6H, m, H-2’, H-6’, H-3”, H-5”, H-9, H-10); 7.25 (1H, d, J

= 8.0 Hz, H-8); 7.35 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-3’, H-5’); 7,61 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-11).


3), 55.3 (OMe), 56.2 (C-13), 56.3 (C-6), 106.9 (Cquat), 111.2 (C-8), 114.3 (C-3”, C-5”),

118.6 (C-11), 120.2 (C-9), 121.7 (C-10), 122.7 (C-4’), 126.1 (Cquat), 127.1 (C-1”),

128.8 (C-3’, C-5’), 129.8 (C-2”, C-6”), 131.8 (C-2’, C-6’), 132.1 (Cquat), 136.6 (Cquat),

140.3 (C-1’), 159.5 (C-4”), 166.4 (C=O),167.1 (C=O).

2.2.4.8 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ trans-113d

Hợp chất trans-113d (100mg; 0,21mmol) và metylamin (30mg; 1,0mmol) trong






mg).


68


12a), 2.96 (3H, s, N-CH3), 3.56 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.95 (1H, d, J =

14.5 Hz, H-3a), 4.14 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 4.25 (1H, dd, J = 4.5, 14.5 Hz, H-13),

6.99 (1H, s, H-6), 7.10 (2H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz , H-2’, H-6’), 7.11-7.24 (2H, m, H-9,

H-10), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7.39 (2H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, H-3’, H-5’), 7.54

(1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13

C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 27.5 (C-12), 33.4 (CH3-N), 51.3 (C-3),

51.4 (C-13), 52.5 (C-6), 106.3 (Cquat), 111.1 (C-8), 118.4 (C-11), 120.1 (C-9), 122.8

(C-10), 123.0 (C-4’), 126.1 (Cquat), 128.9 (C-3’, C-5’), 130.3 (C-2’, C-6’), 132.0


IR (KBr) cm-1

: 3234 (NH), 1647 (C=O), 1452, 1406, 1329, 1157, 1010, 845,

743.

MS (m/z): 424 [M]+

.


chất trans-113d tác dụng các hợp chất etylamin hoặc n-propyamin, n-butylamin,




1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 2.93 (1H,

ddd, J = 1.0, 12.0, 15.0 Hz, H-12a), 3.34 (1H, sx, J = 7.0 Hz, CH2-CH3); 3.51 (1H, sx,

J = 7.0 Hz, CH2-CH3), 3.55 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.95 (1H, d, J = 14.5

69


(1H, s, H-6), 7.10 (2H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz , H-2’, H-6’), 7.13-7.20 (2H, m, H-9, H-10),

7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7.39 (2H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, H-3’, H-5’), 7.53 (1H, d, J

= 8.0 Hz, H-11).


(C-3), 51.5 (C-13), 52.6 (C-6), 109.2 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.5 (C-11), 120.1 (C-9),

122.8 (C-10), 123.0 (C-4’), 126.2 (Cquat), 129.0 (C-3’, C-5’), 130.4 (C-2’, C-6’), 132.0




(2H, q, J = 7.5 Hz, CH2CH3); 2.94 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0, 15.0 Hz, H-12a), 3.18 (1H,

sx, J = 7.0 Hz, N-CH2); 3.51 (1H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2), 3.56 (1H, dd, J = 4.5, 15.5


(1H, dd, J = 4.5, 14.5 Hz, H-13), 6.99 (1H, s, H-6), 7.11 (2H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz , H-

2’, H-6’), 7.14-7.21 (2H, m, H-9, H-10), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7.40 (2H, dd, J

= 1.5, 7.5 Hz, H-3’, H-5’), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13

C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 11.1 (CH3), 19.7 (C-12), 27.6 (CH2),

47.6 (N-CH2), 49.4 (C-3), 51.4 (C-13), 52.6 (C-6), 109.3 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.4

(C-11), 120.1 (C-9), 122.8 (C-10), 123.0 (C-4’), 126.2 (Cquat), 129.0 (C-3’, C-5’),

130.3 (C-2’, C-6’), 132.0 (Cquat), 136.3 (Cquat), 137.2 (C-1’), 162.1 (C=O), 164.9

(C=O).


70


(2H, m, CH2CH3), 1.55 (2H, m, CH2CH2CH2); 2.94 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0, 15.0 Hz,

H-12a), 3.22 (1H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2); 3.51 (1H, sx, J = 7.0 Hz, N-CH2), 3.53 (1H,

dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.95 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.12 (1H, d, J = 14.5 Hz,

H-3b), 4.24 (1H, dd, J = 4.5, 14.5 Hz, H-13), 6.99 (1H, s, H-6), 7.12 (2H, dd, J = 1.5,

7.5 Hz , H-2’, H-6’), 7.14-7.21 (2H, m, H-9, H-10),7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7.40

(2H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz, H-3’, H-5’), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13

C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 13.1 (CH3), 19.9 (C-12), 27.6 (CH2),

45.8 (CH2), 49.3 (N-CH2), 51.4 (C-3), 51.4 (C-13), 52.6 (C-6), 106.9 (Cquat), 111.1 (C-

8), 118.4 (C-11), 120.1 (C-9), 122.2 (C-10), 123.0 (C-4’), 126.2 (Cquat), 129.0 (C-3’,

C-5’), 130.3 (C-2’, C-6’), 132.0 (Cquat), 136.3 (Cquat), 137.0 (C-1’), 162.0 (C=O), 164.9

(C=O).



12a), 3.60 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.90 (2H, q, CH2-phenyl), 4.30 (1H, dd, J

= 4.0, 12.0 Hz, H-13), 4.33 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.81 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-

3b), 6.96 (1H, s, H-6), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz, H-2”, H-6”), 7.14-7.21 (2H, m, H-2’,

H-6’); 7.14-7.17 (2H, m, H-9, H-10); 7.18 (2H, dd, J =2.0, 8.5 Hz, H-3”, H-5”), 7.27

(1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz, H-3’, H-5’); 7,54 (1H, d, J = 7.5 Hz,

H-11).


3), 52.6 (C-13), 55.3 (C-6), 109.2 (Cquat), 111.1 (C-8), 114.3 (C-3”, C-5”), 118.4 (C-

71

11), 120.1 (C-9), 122.8 (C-10), 123.0 (C-4’), 126.1 (Cquat), 126.8 (C-1”), 129.0 (C-3’,

C-5’),129.9 (C-2”, C-6”), 130.3 (C-2’, C-6’), 132.0 (Cquat), 136.3 (Cquat), 137.2 (C-1’),

159.5 (C-4”), 162.0 (C=O),165.0 (C=O).



12a), 3.60 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.92 (2H, q, CH2-

phenyl), 4.28 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.31 (1H, d, J = 11.5 Hz, H-13), 4.71 (1H, d,

J = 14.5 Hz, H-3b), 6.87 (2H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz, H-2”, H-6”), 6.96 (1H, s, H-6), 7.10

(2H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz, H-2’, H-6’); 7.14-7.17 (2H, m, H-9, H-10); 7.18 (2H, dd, J

=2.0, 8.5 Hz, H-3”, H-5”), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz, H-3’,

H-5’); 7,54 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-11).


3), 51.4 (OMe), 52.6 (C-13), 55.3 (C-6), 109.2 (Cquat), 111.1 (C-8), 114.3 (C-3”, C-5”),

118.4 (C-11), 120.1 (C-9), 122.8 (C-10), 123.0 (C-4’), 126.1 (Cquat), 126.8 (C-1”),

129.0 (C-3’, C-5’),129.9 (C-2”, C-6”), 130.3 (C-2’, C-6’), 132.0 (Cquat), 136.3 (Cquat),

137.2 (C-1’), 159.5 (C-4”), 162.0 (C=O),165.0 (C=O).

Hợp chất trans-113d (100mg; 0,21mmol) và NH3 (30mg; 1,0mmol) trong 10ml

EtOH được khuấy ở nhiệt độ phòng trong thời gian 24h. Kết thúc phản ứng, cô đuổi

dung môi, chiết 3 lần với EtOAc. Dịch chiết hữu cơ thu được có màu trong suốt. Rửa

dịch chiết với nước muối sau đó làm khan bằng Na2SO4, dung môi được bay hơi ở áp

suất thấp thu được sản phẩm thô có màu trắng. Sản phẩm thô được làm sạch qua cột

sắc ký (hexan/EtOAc 1/1) thu được hợp chất 121g màu trắng với hiệu suất 89% (73

mg).

- Hợp chất 121g

72


12a), 3.52 (1H, dd, J = 4.0, 15.5 Hz, H-12b), 4.05 (1H, dd, J = 2.5, 18.0 Hz, H-3a),

4.14 (1H, d, J = 18.0 Hz, H-3b), 4.22 (1H, dd, J = 4.0, 12.0 Hz, H-13), 7.00 (1H, s, H-

6), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz , H-2’, H-6’), 7.15-7.22 (2H, m, H-9, H-10), 7.30 (1H, d, J

= 8.0 Hz, H-8); 7.39 (2H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, H-3’, H-5’), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-

11).

13

C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 27.15 (C-12), 44.7 (C-3), 51.4 (C-13),

52.24 (C-6), 108.8 (Cquat), 111.2 (C-8), 118.4 (C-11), 120.1 (C-9), 122.9 (C-10),

123.0 (C-4’), 126.1 (Cquat), 129.0 (Cquat), 130.3 (C-3’, C-5’), 132.0 (C-2’, C-6’),

136.3 (Cquat), 137.2 (C-1’), 161.7 (C=O), 165.2 (C=O).

Hợp chất 121g (50 mg, 0,083 mmol) được hòa tan trong Ac2O (5 ml), sau đó

cho thêm pyridine (1ml). Hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng trong thời gian 12h.

Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cho thêm HCl đến môi trường trung tính sau đó cho

thêm nước và chiết nhiều lần bằng AcOEt. Dịch chiết được làm khan bằng Na2SO4 và

dung môi được loại ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm

sạch trên sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải (n-hexan/EtOAc 1/1) thu được

hợp chất 121h màu trắng với hiệu suất 91%.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.58 (3H, s, Ac) 3.06 (1H, dd, J = 12.5,

14.0 Hz, H-12a), 3.50 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 4.15 (1H, d, J = 18.5 Hz, H-

3a), 4.36 (1H, dd, J = 4.0, 12.0 Hz, H-13), 4.71 (1H, d, J = 18.5 Hz, H-3b), 7.00 (1H,

s, H-6), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz , H-2’, H-6’), 7.17-7.23 (2H, m, H-9, H-10), 7.32 (1H,

73

d, J = 8.0 Hz, H-8); 7.44 (2H, d, J = 1.5, 8.0 Hz, H-3’, H-5’), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz,

H-11).

13

C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 27.19 (C-12), 27.27 (CH3), 44.7 (C-3),

51.4 (C-13), 54.1 (C-6), 108.8 (Cquat), 111.3 (C-8), 118.3 (C-11), 120.3 (C-9), 123.1

(C-10), 123.2 (C-4’), 129.0 (Cquat), 130.3 (C-3’, C-5’), 132.1 (C-2’, C-6’), 136.3

(Cquat), 136,8 (C1’), 161.7 (C=O), 165.2 (C=O).

2.2.4.9 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ cis-113f và trans-113f

Dung dịch của hợp chất cis-113f (81,3mg ; 0,21mmol) trong 10ml EtOH được

cho thêm 1,0 mmol amoniac. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong

thời gian 24h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cô đuổi dung môi sau đó chiết 3 lần

với EtOAc. Pha hữu cơ được rửa nhiều lần với nước muối sau đó làm khan bằng

Na2SO4, dung môi được bay hơi ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô có màu trắng.

Sản phẩm thô được làm sạch qua cột sắc ký (n-hexan/EtOAc 6/4) thu được hợp chất

122 với hiệu suất 95%.

- Hợp chất 122 là chất rắn màu trắng.


12a), 3.54 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 4.06 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.14

(1H, d, J = 11.5 Hz, H-13), 4.32 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.38 (1H, d, J=1.5 Hz, H-

4’); 6.90 (1H, s, H-2’); 7.21 (1H, d, J =1.5 Hz, H-5’), 7.15-7.17 (2H, m, H-9, H-10);

7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7,54 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-11).

Tương tự, hợp chất 123 được tổng hợp từ hợp chất trans-113f, hiệu suất 92%.

74


12a), 3.68 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 4.09 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3a), 4.16

(1H, d, J = 11.5 Hz, H-13), 4.34 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.45 (1H, d, J=1.5 Hz, H-

4’); 6.87 (1H, s, H-2’); 7.20 (1H, d, J =1.5 Hz, H-5’), 7.15-7.17 (2H, m, H-9, H-10);

7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7,54 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-11).

Tiếp theo, hợp chất 122 và 123 được axetyl hóa nhờ phản ứng với anhidrit

axetic trong sự có mặt của pyridin nhận được 124 và 125 với hiệu suất tương ứng 80

và 85%.


1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.61 (CH3); 3.03 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0,


3a), 4.47 (1H, d, J = 11.5 Hz, H-13), 4.70 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.38 (1H, d,

J=1.5 Hz, H-4’); 6.88 (1H, s, H-2’); 7.22 (1H, d, J =1.5 Hz, H-5’), 7.13-7.25 (2H, m,

H-9, H-10); 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7,50 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-11).


1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.64 (CH3); 3.07 (1H, ddd, J = 1.0, 12.0,


3a), 4.51(1H, d, J = 11.5 Hz, H-13), 4.74 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-3b), 6.43 (1H, d,

J=1.5 Hz, H-4’); 7.19 (1H, d, J =1.5 Hz, H-5’), 7.17-7.25 (2H, m, H-9, H-10); 7.37

(1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7.43 (1H, s, H-2’); 7,54 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-11).

75

2.3 TỔNG HỢP HỢP CHẤT PIPERAZINEDION CHỨA KHUNG

HEXAHYDROPYPERAZIN-[1,2-b]-ISOQUINOLIN

2.3.1 Tổng hợp hợp chất tetrahydrobenzo[g]isoquinolin

2.3.1.1. Tổng hợp chất 1,4-dimetoxinaphtalen

Dung dịch của SnCl2 (13,5 g, 60 mmol) trong HCl (15 mL) được nhỏ từ từ vào

dung dịch của chất 1,4-Naphtoquinon (2,71 g, 17,15 mmol) trong 20 ml MeOH. Hỗn

hợp phản ứng được đun ở nhiệt độ hồi lưu trong khoảng 30 phút. Kết thúc phản ứng,

hỗn hợp được cô đuổi dung môi ở áp suất thấp thu được hỗn hợp chất rắn. Hỗn hợp

chất rắn được hòa tan vào trong nước, sau đó lọc thu lấy phần chất rắn không tan và

được rửa lại nhiều lần bằng nước. Tiếp theo hòa tan chất rắn vào trong dung môi

axeton (15 mL) tạo thành dung dịch và được làm khan bằng Na2SO4. Sau đó, lọc thu

lấy dịch axeton và cho thêm K2CO3 (23,66 g, 171,5 mmol) và (CH3O)2SO2 (10,80g,

85,75 mmol). Hỗn hợp này được đun hồi lưu ở trong thời gian là 4h. Kết thúc phản

ứng, hỗn hợp được cô đuổi axeton ở áp suất thấp, cho thêm nước và được chiết ba lần

bằng EtOAc. Sau đó, dung môi được cô đuổi ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô.

Sản phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký silicagel với hệ dung môi rửa giải (n-

hexan/EtOAc, 99/1) thu được chất 126 tinh khiết với hiệu suất (2,96 g, 92 %).

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 3,97 (6H, s, OCH3); 6,71 (2H, brs, H-2, H-

3); 7,51-7,54 (2H, m, H-6, H-7): 8,23-8,26 (2H, m, H-5, H-8).

2.3.1.2 Tổng hợp chất 2,3-bis(bromometyl)-1,4-dimetoxinaphtalen

Dung dịch của chất 126 (2,9g, 15,43 mmol) trong 15 mL HBr 33% trong axit

axetic được cho thêm parafocmanđehit (11,6, 387 mmol). Hỗn hợp phản ứng được đun

hồi lưu trong thời gian 4h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được trung hòa về môi trường

trung tính bằng NaHCO3 5%, sau đó chiết hai lần bằng EtOAc. Dung môi được loại bỏ

ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô, sản phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký

silicagel với hệ dung môi rửa giải (n-hexan/EtOAc, 98/2) thu được chất 127 tinh khiết

(4,87g, 85%).

76

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 4,06 (6H, s, OCH3); 5,00 (4H, s, 2CH2Br);

7,54-7,56 (2H, m, H-5, H-6); 8,07-8,09 (2H, m, H-7, H-8).

2.3.1.3. Tổng hợp chất etyl 5,10-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahiđrobenzo[g]isoquinolin-3-

carboxylat

Dung dịch của chất 127 (2,0 g, 5,39) và etyl 2-(diphenylmetylenamino)axetat

(1,44 g, 5,39 mmol) và Bu4NHSO4 (5,39 mmol) trong CH2Cl2 khan được cho thêm

dung dịch của KOH 30% (10 mL). Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng

trong thời gian 30 phút. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cho thêm nước và chiết với

EtOAc ba lần, lớp hữu cơ được rửa với NaHCO3 và làm khan bằng Na2SO4 sau đó loại

bỏ dung môi EtOAc ở áp suất thấp. Hỗn hợp thu được được cho thêm THF (30 mL),

HCl 2N (30 mL) và khuấy ở nhiệt độ phòng trong thời gian 30 phút sau đó trung hòa

bằng Na2CO3 2N và chiết với EtOAc. Dịch chiết được rửa với dung dịch NaHCO3 bão

hòa sau đó làm khô bằng Na2SO4 khan, tiếp theo dung môi được loại bỏ ở áp suất thấp

thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký, dung môi rửa giải

n-hexan/EtOAc (3/7) thu được sản phẩm tinh khiết 128 (1,02g, 60%).

- Hợp chất 128 là chất rắn màu trắng có điểm chảy 120-121°C.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.33 (3H, t, J= 7, Me), 3.01 (1H, dd, J=

4.5, 16.5, H-4a), 3.40 (1H, dd, J = 4.5, 16.5, H-4b), 3.74 (1H, dd, J = 4.5, 10.0, H-3),

3.88 (3H, s, OMe), 3.90 (3H, s, OMe), 4.15 (1H, d, J= 16.5 H-1a), 4.24-4.30 (2H, m,

OCH2), 4.48 (1H, d, J= 16.5, H-1b), 7.45-7.49 (2H, m, H-7, H-8), 8.02-8.07 (2H, m,

H-6, H-9).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 14.26 (Me), 26.75 (C-4), 43.09 (C-1),

55.59 (C-3), 61.20 (OCH2), 61.24 và 61.33 (2x OMe), 122.01 và 122.09 (C-6, C-9),

123.65 và 124.85 (C-5a, C-10a), 125.63 và 125.68 (C-7, C-8), 127.08 (=C-OMe),

148.02 (=C-OMe), 173.12 (C=O).

77

2.3.2. Tổng hợp hợp chất Etyl 2-(2-cloroaxetyl)-5,10-dimetoxy-1,2,3,4-

tetrahiđrobenzo[g]isoquinolin-3-carboxylat

Hỗn hợp của 128 (1,26 mg ; 4,0 mmol) và cloroaxetyl clorua (528 mg; 4,4

mmol) trong CH2Cl2 (10 mL) và Et3N (445 mg; 4,4 mmol) được khuấy ở nhiệt độ

phòng cho 2h. Hỗn hợp sau phản ứng được cho thêm nước, sau đó chiết ba lần bằng

EtOAc, dịch hữu cơ được rửa bằng NaHCO3 bão hòa, làm khô bằng Na2SO4 tiếp theo

dung môi được cô đuổi ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm

sạch bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi (n-hexan/EtOAc, 95/5) thu được chất

129 tinh khiết (1,09 g, 70%).

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.13 (3H, t, J= 7, Me), 3.17 (1H, dd, J=

4.5, 16.0, H-4a), 3.62 (1H, dd, J = 4.5, 16.0, H-4b), 3.90 (3H, s, OMe), 3.94 (3H, s,

OMe), 3.97-4.07 (2H, m, OCH2), 4.30 (1H, d, J= 12.5, H-2’a), 4.32 (1H, d, J= 12.5,

H-2’b), 4.92 (1H, d, J= 16, H-1a), 4.98 (1H, d, J= 16, H-1b), 5.35 (1H, dd, J = 4.5, 6.0,

H-3), 7.49-7.53 (2H, m, H-7, H-8), 8.03-8.09 (2H, m, H-6, H-9).

2.3.3. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion có khung hexahiđropyrazin-[1,2b]-

isoquinolin

Hợp chất 129 (50mg; 0,128mmol) và metylamin (20mg; 0,638mmol) trong

10ml dung môi EtOH được khuấy ở nhiệt độ phòng trong khoảng 24h. Kết thúc phản

ứng, cô đuổi dung môi, thêm nước và chiết ba lần bằng EtOAc. Dịch chiết hữu cơ

được rửa 3 lần bằng nước, sau đó làm khan bằng Na2SO4 và loại bỏ dung môi ở áp

suất thấp thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột với hệ

dung môi rửa giải n-hexan/EtOAc thu được các sản phẩm 130a với hiệu suất 83%.


78

1H-NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.95 (1H, dd, J=12.0, 16.5 Hz, H-13a),

3.05 (3H, s, CH3), 3.84 (1H, dd, J=4.0, 16.5 Hz, H-13b), 3.89 (3H, s, OMe), 3.93 (3H,

s, OMe), 4.07 (2H, s, H-3), 4.17 (1H, dd, J= 3.5, 12.0 Hz, H-14), 4.45 (1H, d, J =17.5

Hz, H-6a), 5.54 (1H, d, J=17.5 Hz, H-6b), 7.48-7.51 (2H, m, H-9, H-10), 8.02-8.07

(2H, m, H-8, H-11).

13C-NMR-125MHz (CDCl3), δ ppm: 28.5 (C-13), 33.5 (Me), 40.1 (C-6), 51.6

(C-3), 55.4 (C-14), 61.5 (OMe), 61.6 (OMe), 121.3 (Cquat), 122.0 (C-8), 122.2 (C-11),

122.4 (Cquat), 126.1 (C-9), 126.2 (C-10), 127.4 (Cquat), 127.7 (Cquat), 148.6 (=C-OMe),

149.7 (=C-OMe), 162.2 (C=O), 165.2 (C=O).

IR (KBr) cm-1

: 2988, 2901, 1658 (C=O), 1453, 1405, 1357, 1335, 1253, 1057,

757.

MS (m/z): 340 [M]+

.

Các hợp chất 130b-i cũng được tổng hợp tương tự như hợp chất 130a.Từ hợp

chất 129 tác dụng các hợp chất etylamin, n-propyamin, n-butylamin, benzylamin, 4-

metoxibenzylamin, 2-metoxietylamin, xiclohexylamin hoặc amoniac nhận được các

hợp chất 130b-i với hiệu suất phản ứng đạt 70-89%.

- Hợp chất 130b có nhiệt độ nóng chảy 160oC.

1H-NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.21 (3H, t, J=7.5 Hz, CH3), 2.96 (1H, dd,

J=12.0, 16.5 Hz, H-13a), 3.52 (2H, m, CH2), 3.84 (1H, dd, J=4.0, 16.5 Hz, H-13b),

3.89 (3H, s, OMe), 3.93 (3H, s, OMe), 4.05 (2H, s, H-3), 4.17 (1H, dd, J=12.0, 4.0 Hz,

H-14), 4.48 (1H, d, J =17.5 Hz, H-6a), 5.50 (1H, d, J=17.5 Hz, H-6b), 7.48-7.51 (2H,

m, H-9, H-10), 8.02-8.05 (2H, m, H-8, H-11).

13C NMR-125MHz (CDCl3): δ 11.7 (Me), 28.2 (C-13), 39.9 (C-6), 41.0 (C-1’),

49.0 (C-3), 55.5 (C-14), 61.6 (OMe), 61.7 (OMe), 121.4 (Cquat), 122.0 (C-8), 122.2 (C-

11), 122.4 (Cquat), 126.1 (C-9), 126.2 (C-10), 127.4 (Cquat), 127.6 (Cquat), 148.5 (=C-

OMe), 149.7 (=C-OMe), 162.6 (C=O), 164.7 (C=O).

- Hợp chất 130c có nhiệt độ nóng chảy 117oC.

79

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 0.97 (3H, t, J=7.5 Hz, H-3´), 1.64-1.69

(2H, m, H-2´), 2.99 (1H, dd, J=12.5, 16.5 Hz, H-13a), 3.44 (2H, t, J=7.5 Hz, H-1´),

3.83 (1H, dd, J= 4.0, 16.5 Hz, H-13b), 3.92 (3H, s, OMe), 3.95 (3H, s, OMe), 4.09

(2H, s, H-3), 4.22 (1H, dd, J= 4.0, 12.0 Hz, H-14), 4.50 (1H, d, J= 17.5 Hz, H-6a),

5.50 (1H, d, J=17.5 Hz, H-6b), 7.52-7.54 (2H, m, H-9, H-10), 8.04-8.08 (2H, m, H-8,

H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 10.8 (Me), 19.6 (C-2´), 28.1 (C-13), 39.8

(C-6), 47.7 (C-1´), 49,6 (C-3), 55.4 (C-14), 61.4 (OMe), 61.5 (OMe), 121.0 (C-7a),

121.9 và 121.9 (C-8, C-11), 122.1 (C-12a), 126.1 và 126.2 (C-9, C-10), 127.2 (Cquat),

127.5 (Cquat), 148.4 (=C-OMe), 149.5 (=C-OMe), 162.9 (C=O), 165.1 (C=O).

- Hợp chất 130d có nhiệt độ nóng chảy 60oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 0.95 (3H, t, J=7.5 Hz, H-4´), 1.34-1.38

(2H, m, H-3´), 1.57-1.60 (2H, m, H-2´), 2.95 (1H, dd, J=12.5, 16.5 Hz, H-13a), 3.45

(2H, t, J=7,5 Hz, H-1´), 3.83 (1H, dd, J= 4.0, 16.5 Hz, H-13b), 3.89 (3H, s, OMe),

3.93 (3H, s, OMe), 4.05 (2H, s, H-3), 4.17 (1H, dd, J= 4.0, 12.0 Hz, H-14), 4.49 (1H,

d, J= 17.5 Hz, H-6a), 5.48 (1H, d, J=17.5 Hz, H-6b), 7.49-7.50 (2H, m, H-9, H-10),

8.02-8.07 (2H, m, H-8, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 13.7 (Me), 19.9 (C-3´), 28.2 (C-13), 28.6

(C-2´), 39.9 (C-6), 45.9 (C-1´), 49,6 (C-3), 55.5 (C-14), 61.6 (OMe), 61.7 (OMe),

121.3 (C-7a), 122.0 và 122.2 (C-8, C-11), 122.4 (C-12a), 126.1 và 126.2 (C-9, C-10),

127.4 (Cquat), 127.7 (Cquat), 148.5 (=C-OMe), 149.6 (=C-OMe), 162.7 (C=O), 165.0

(C=O).

- Hợp chất 130e có nhiệt độ nóng chảy 183,5-184°C.

80

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 3.00 (1H, dd, J=12.0, 16.5 Hz, H-13a),

3,91 (1H, dd, J= 4.0, 16.5 Hz, H-13b), 3.92 (3H, s, OMe), 3.93 (3H, s, OMe), 3.97

(2H, s, H-3), 4.26 (1H, dd, J= 3.5, 17.0 Hz, H-14), 4.46 (1H, d, J=16.5 Hz, H-6a), 4.62

(1H, d, J=14.5 Hz, H-1´a), 4,71 (1H, d, J=14.5 Hz, H-1´b), 5.52 (1H, d, J=17.5 Hz, H-

6b), 7.31-7.38 (5H, m, 5x =CH), 7.50-7.53 (2H, m, H-9, H-10), 8.04-8.09 (2H, m, H-8,

H-11).

- Hợp chất 130f có nhiệt độ nóng chảy 284°C.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.98 (1H, dd, J = 12.0, 16.5 Hz, H-13a),

3.80 (3H, s, OMe), 3.89 (1H, dd, J = 4.0, 16.5 Hz, H-13b), 3.92 (3H, s, OMe), 3.93

(3H, s, OMe), 3.94 (2H, s, H-3), 4.26 (1H, dd, J=12.0, 4.0 Hz, H-14), 4.45 (1H, d, J =

17.5 Hz, H-6a), 4.55 (1H, d, J = 14.5 Hz, H-1´a), 4.65 (1H, d, J=14.5 Hz, H-1´b), 5.49

(1H, d, J = 17.5 Hz, H-6b), 6,89 (2H, d, J = 8.5 Hz, H-4´, H-6´), 7.24

(2H, d, J = 8.5

Hz, H-3´, H-7´), 7.49-7.52 (2H, m, H-9, H-10), 8.03-8.08 (2H, m, H-8, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 28.6 (C-13), 40.1 (C-6), 48.8 (C-1´), 48.9

(C-3), 55.3 (C-14), 55.7 (OCH3), 61.6 (OMe), 61.7 (OMe), 114.4 (C-4’, C-6’), 121.3

(Cquat), 122.1 (C-8), 122.3 (C-11), 122.4 (Cquat), 126.1 (C-9), 126.2 (C-10), 127.0

(Cquat), 127.4 (Cquat), 127.7 (Cquat), 130.0 (C-3’, C-7’), 148,6 (=C-OMe), 149.8 (=C-

OMe), 159.6 (=C-OMe), 162.5 (C=O), 165.0 (C=O).

- Hợp chất 130g là chất rắn màu trắng, có nhiệt độ nóng chảy 62oC

81

1H-NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.98 (1H, dd, J = 12.0, 16.5, H-13a), 3.35

(3H, s, OCH3), 3.59 (2H, m, N-CH2CH2), 3.82 (1H, dd, J = 4.0, 16.5, H-13b), 3.90

(3H, s, OMe), 3.94 (3H, s, OMe), 4.05 (2H, s, H-3a, H-3b), 4.17 (1H, dd, J = 12.0, 4.0,

H-14), 4.48 (1H, d, J = 17.5, H-6a), 5.50 (1H, d, J= 17.5, H-6b), 7.49-7.52 (2H, m, H-

9, H-10), 8.04-8.08 (2H, m, H-8, H-11).

- Hợp chất 130h có nhiệt độ nóng chảy 151oC.

1H-NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 1.39-1.49 (4H, m, H-3’, H-5’), 1.73 và

1.87 (6H, m, H-2’, H-4’, H-6’), 2.97 (1H, dd, J = 12.0, 16.5 Hz, H-13a), 3.83 (1H, dd,

J = 4.0, 16.5 Hz, H-13b), 3.91 (3H, s, OMe), 3.94 (3H, s, OMe), 3.99 (2H, s, H-3a, H-

3b), 4.18 (1H, dd, J = 12.0, 4.0 Hz, H-14), 4.43-4.49 (1H, m, H-1’), 4.52 (1H, d, J =

17.5 Hz, H-6a), 5.43 (1H, d, J = 17.5 Hz, H-6b), 7.49-7.53 (2H, m, H-9, H-10), 8.03-

8.09 (2H, m, H-8, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3): 25.3 (C-3’), 25.5 (C-5’), 25.6 (C-4’), 28.3 (C-13),

29.3 (C-2’), 29.4 (C-6’), 39.8 (C-6), 44.7 (C-1’), 52.6 (C-3), 55.7 (C-14), 61.7 (OMe),

61.7 (OMe), 121.5 (Cquat), 122.1 (C-8), 122.3 (C-11), 122.6 (Cquat), 126.1 (C-9), 126.2

(C-10), 127.4 (Cquat), 127.8 (Cquat), 148.6 (=C-OMe), 149.7 (=C-OMe), 163.2 (C=O),

164.7 (C=O).

- Hợp chất 130i.

82

1H-NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 3.04 (1H, dd, J= 12.0, 16.5 Hz, H-13a),

3.84 (1H, dd, J= 4.0, 16.5 Hz, H-13b), 3.91 (3H, s, OMe), 3.92 (3H, s, OMe), 4.16

(2H, s, H-3), 4.23 (1H, dd, J=12.0, 4.0 Hz, H-14), 4.52 (1H, d, J =17.5 Hz, H-6a), 5,50

(1H, d, J=17.5 Hz, H-6b), 7.51-7.54 (2H, m, H-9, H-10), 8.06-8.10 (2H, m, H-8, H-

11).

13C NMR-125MHz (CDCl3), δ ppm : 27.9 (C-13), 40.1 (C-6), 45.0 (C-3), 55.2

(C-14), 61.6 (OMe), 61.7 (OMe), 121.4 (Cquat), 122.1 (C-8), 122.2 (C-11), 122.3

(Cquat), 126.2 (C-9), 126.2 (C-10), 127.5 (Cquat), 127.7 (Cquat), 148.6 (=C-OMe), 149.7

(=C-OMe), 162.6 (C=O), 167.5 (C=O).

Dung dịch của chất 130i ( 50 mg, 0,153 mmol) trong anhydrit axetic (5,0 ml),

thêm xúc tác pyridin (1,0 ml) đun hồi lưu nhiệt độ 140oC trong 2h. Kết thúc phản ứng,

hỗn hợp được cho thêm dung dịch HCl 5% trung hòa đến môi trường trung tính. Hỗn

hợp sản phẩm thêm nước và chiết với EtOAc ba lần, lớp hữu cơ được rửa với NaHCO3

và làm khan bằng Na2SO4 sau đó loại bỏ dung môi EtOAc ở áp suất thấp nhận được

sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký, dung môi rửa giải n-

hexan/EtOAc (3/7) thu được sản phẩm tinh khiết 130j (51,9 mg, 92%).

- Hợp chất 130j.

1H-NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.62 (3H, s, Me), 3.22 (1H, dd, J= 10.5,

16.0 Hz, H-13a), 3.75 (1H, dd, J= 5.0, 16.0 Hz, H-13b), 3.94 (3H, s, OMe), 3.95 (3H,

s, OMe), 4.16 (1H, d, J= 17.5 Hz, H-3a), 4.31 (1H, dd, J=10.0, 5.0 Hz, H-14), 4.80

(1H, d, J= 17.5 Hz, H-3b), 4.88 (1H, d, J =16.5 Hz, H-6a), 5,05 (1H, d, J=16.5 Hz, H-

6b), 7.52-7.55 (2H, m, H-9, H-10), 8.07-8.10 (2H, m, H-8, H-11).

2.4 TỔNG HỢP PIPERAZINEDION MÔ PHỎNG HỢP CHẤT TỰ NHIÊN

2.4.1 Tổng hợp hợp chất 131

Dung dịch của chất 121h (500 mg, 1,1 mmol) trong hỗn hợp dung môi

DMSO/EtOAc (1/5) (60 ml) được thêm 3-metoxibenzadehit (451 mg, 3,3 mmol) và

xúc tác Cs2CO3 (536 mg, 1,65 mmol). Hỗn hợp phản ứng được đun tại nhiệt độ 80oC

trong 3h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cho thêm dung dịch HCl 5% trung hòa đến

83

môi trường trung tính. Hỗn hợp sản phẩm thêm nước và chiết với EtOAc ba lần, lớp

hữu cơ được rửa với NaHCO3 và làm khan bằng Na2SO4 sau đó loại bỏ dung môi

EtOAc ở áp suất thấp nhận được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch trên cột

sắc ký, dung môi rửa giải n-hexan/EtOAc (2/8) thu được sản phẩm tinh khiết 131 (249

mg, 43%).

- Hợp chất 131 dạng dầu.


12a), 3.57 (1H, dd, J = 4.0, 15.5 Hz, H-12b), 3.81 (3H, s, OCH3), 4.36 (1H, dd, J =

4.0, 12.0 Hz, H-13), 6,77 (1H, s, CH=), 6.87 (1H, d, J=8.0, H-4”); 7.09 (1H, s, H-6),

7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz , H-2’, H-6’), 7.14 (1H, d, J=2.0 Hz, H-2”), 7.15 (1H, J=8.0 H-

6”); 7.17-7.25 (2H, m, H-9, H-10), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8); 7.44 (2H, d, J = 8.0

Hz, H-3’, H-5’), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz, H-5”), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

2.4.2 Tổng hợp hợp chất 132

Dung dịch của chất 131 (200 g, 0,38 mmol) trong dung môi trong anhydrit

axetic (20 ml), thêm xúc tác pyridin (4 ml) đun hồi lưu nhiệt độ 140oC trong 2h. Sau

đó, hỗn hợp sản phẩm phản ứng được đưa về nhiệt độ phòng. Tiếp theo đó, hỗn hợp

sản phẩm này được sục khí hydro, thêm xúc tác Pd/C trong 2h phản ứng tại nhiệt độ

phòng. Kết thúc, hỗn hợp sản phẩm được lọc qua lớp giấy lọc để loại bỏ chất rắn, thu

được dịch lọc. Dịch lọc được cô đuổi dung môi nhận được hỗn hợp sản phẩm, thêm

nước và chiết với EtOAc ba lần, lớp hữu cơ được rửa với NaHCO3 và làm khan bằng

Na2SO4 sau đó loại bỏ dung môi EtOAc ở áp suất thấp nhận được sản phẩm thô. Sản

phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký, dung môi rửa giải n-hexan/EtOAc (2/8) thu

được sản phẩm tinh khiết 132 (137 mg, 62%).


84

1H NMR-500 MHz (CDCl3), δ ppm: 2.84 (1H, dd, J = 10.0, 14.0 Hz, CH2), 2.99

(1H, ddd, J = 1.5, 12.0, 15.5 Hz, H-12a), 3.49 (1H, dd, J = 4.5, 15.5 Hz, H-12b), 3.54

(1H, dd, J = 4.0, 14.0 Hz, CH2), 3.77 (3H, s, OCH3), 4.26 (1H, dd, J = 4.0, 12.0 Hz, H-

13), 4.33 (1H, dd, J = 4.0, 10.0 Hz, H-3), 6.72-6,80 (3H, m, H-2”, H-4”, H-6”), 7.13

(1H, s, H-6), 7.15-7.18 (2H, m, H-2’, H-6’), 7.22-7.27 (2H, m, H-9, H-10), 7.31-7.35

(4H, m, H-8, H-3’, H-5’, H-5”), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-11).

13C NMR-125 MHz (CDCl3), δ ppm: 27.36, 40.09, 52.27, 52.70, 55.21, 55.38,

108.88, 111.14, 112.96, 115.13, 118.43, 120.17, 121.45, 122.8, 126.28, 128.7, 128.86,

128.95, 129.88, 130.28, 136.32, 136.87, 138.33, 160.17, 163.96, 167.08.

2.5 TỔNG HỢP TADALAFIL

2.5.1 Tổng hợp (1R,3R)-metyl 1-(3,4-metylendioxiphenyl)-2,3,4,9-tetrahiđro-1H-

pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat hydroclorua

Quy trình tổng hợp chung

Dung dịch D-Tryptophan metyl este hiđroclorua (80g; 0,314 mol) và piperonal

(47,2g; 0,314 mol) trong 500 mL dung môi (t-BuOH, nitrometan, axetonitrin, THF và

DMF) được đun hồi lưu trong thời gian 48h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp sản phẩm

được làm lạnh về nhiệt độ phòng và được đưa về 0oC, sau đó được đưa vào tủ lạnh

trong 6h để kết tinh sản phẩm. Sản phẩm rắn xuất hiện được lọc qua phễu Buchner và

rửa 3 lần (100 mL x3) bằng dung môi phản ứng thu được chất 102 với hiệu suất và tỷ

lệ đồng phân như bảng 3.3.

Quy trình tối ƣu

Hỗn hợp của D-Tryptophan metyl este hiđroclorua (1,0g ; 3,93 mmol) và

piperonal (0,59g; 3,93 mmol) trong 10 mL dung môi CH3NO2 được đun hồi lưu trong

thời gian 48h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp sản phẩm được làm lạnh về nhiệt độ phòng

và được đưa về 0oC, sau đó được đưa vào tủ lạnh trong 6h để kết tinh sản phẩm. Sản

phẩm rắn được lọc qua phễu Büchner và rửa 3 lần (30 mL) bằng dung môi CH3NO2

thu được 1,49g (98%) sản phẩm 102.

85

- Đồng phân cis-102a là chất rắn có điểm chảy 153-154oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3 (ppm) 7,55 (1H, dd, J=1,0; 7,0 Hz, H-5); 7,40

(1H, dd, J=1,0; 7,0 Hz, H-8); 7,12-7,17 (2H, m, H-6, H-7); 6,89 (1H, dd, J=1,0; 8,0

Hz, H-6’); 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz, H-5’); 6,77 (1H, d, J=1,0 Hz, H-2’); 5,95 (2H, d,

J=1,0 Hz, H-7’); 5,17 (1H, s, H-1); 3,94 (1H, dd, J=4,5, 11,5 Hz, H-3); 3,81 (3H, s,

OCH3); 3,18-3,23 (1H, m, H-4a); 2.96-3,20 (1H, m, H-4b).

- Đồng phân trans-102b là chất rắn có điểm chảy 186-187 oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3): ppm): 7,55 (1H, dd, J=1,0; 7,0 Hz, H-5); 7,41

(1H, dd, J=1,0; 7,0 Hz, H-8); 7,12-7,17 (2H, m, H-6, H-7); 6,90 (1H, dd, J=1,0; 8,0

Hz, H-6’); 6,81 (1H, d, J=8,0 Hz, H-5’); 6,77 (1H, d, J=1,0 Hz, H-2’); 5.99 (2H, d,

J=1,0 Hz, H-7’); 5,29 (1H, s, H-1); 3,91 (1H, dd, J=5,5, 7,0 Hz, H-3); 3,80 (3H, s,

OCH3); 3,17-3,32 (1H, m, H-4a); 2.99-3,22 (1H, m, H-4b).

2.5.2 Tổng hợp (1R,3R)-metyl 1-(3,4-metylendioxiphenyl)-2-(2-cloroaxetyl)-

2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat

Qui trình 1

Dung dịch của chất 102a (120g; 0,31 mol), NaHCO3 (78g; 0,93 mol) trong 500

mL (EtOAc-H2O:1/1, diclometan-H2O:1/1, axetonitrin-H2O:1/1) được cho thêm

cloaxetyl clorua (42g; 0,37mol), hỗn hợp khuấy ở nhiệt độ 0-5oC trong 24h. Kết thúc

phản ứng, dung môi được loại bỏ ở áp suất thấp sau đó cho thêm nước và chiết 3 lần

86

bằng CH2Cl2. Dịch hữu cơ được rửa ba lần bằng dung dịch K2CO3 10%, sau đó làm

khan với Na2SO4 và loại bỏ dung môi ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô. Sản phẩm

thô được làm sạch bằng kết tinh lại trong dung môi diclometan thu được hợp chất 103

(bảng 3.4).

Qui trình 2

Dung dịch của chất 102a (120g; 0,31 mol), Et3N (94g; 0,93 mol) trong lần lượt

500 mL các dung môi (EtOAc, diclometan, axeton nitrin) được cho thêm cloaxetyl

clorua (42g; 0,37mol), hỗn hợp khuấy ở nhiệt độ 0-5 oC trong 24h. Kết thúc phản ứng,

quy trình được thực hiện tương tự như qui trình 1, nhận được 103 (bảng 3.4).

- Hợp chất 103 là chất rắn màu trắng có điểm chảy 230-231oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3): ppm) 7,91 (1H, s, NH); 7,58 (1H, d, J=8,0 Hz,

H-5); 7,28 (1H, d, J=8,0 Hz, H-8); 7,15-7,25 (3H, m, H-6, H-7, H-5’); 6,84 (1H, d,

J=7,5 Hz, H-6’); 6,63 (1H, s, H-2’); 5,89 (2H, s, H-7’); 5,28 (1H, s, H-1); 4,93 (1H, sb,

H-3); 4,33 (1H, sb, CH2-Ha); 4,19 (1H, d, J=15,0 Hz, CH2-Hb); 3,68 (3H, s, OCH3);

3,46 (1H, d, J=16 Hz, H-4a); 3,18 (1H, m, H-4b).

2.5.3 Tổng hợp tadalafil

Dung dịch của 103 (129 g; 0,302 mol) và metylamin (43,4 g; 1,4 mol) trong

dung môi EtOH (600 mL) được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 48 giờ. Kết thúc phản

ứng dung môi được loại bỏ ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được

kết tinh lại trong hỗn hợp nước-isopropanol nhận được tadalafil 11 (107g; 91%).

87

- Tadalafil là chất rắn màu trắng có điểm chảy 301-302oC.

1H NMR-500 MHz (CDCl3), ppm: 7,54 (1H, d, J=7,5 Hz, H-11), 7,24 (1H, d,

J=7.5 Hz, H-8), 7,12 (1H, d, J=7,0 Hz, H-9), 7,00 (1H, d, J=7,0 Hz, ), 6,78 (1H, s),

6,77 (2H, s), 6,09 (1H, s, H-6), 5,80 (2H, s, H-7’), 4,19 (1H, dd, J=4,0 Hz; 11,5 Hz, H-

13), 4,17 (1H, d, J=17,0 Hz, H-3a), 3,87 (1H, d, J=17,0 Hz, H-3b), 3,52 (1H, dd, J=4,5

Hz; 16,0 Hz, H-12a), 3,14 (1H, dd, J=12,0 Hz; 16,0 Hz, H-12b), 2,97 (3H, s, CH3).

13C NMR (DMSO): 166,8; 166,5; 147.0; 146,0; 136,9; 136,2; 133,9; 125,7;

121,1; 119,3; 118,8; 118,0; 111,2; 107,9; 106,9; 104,7; 100,8; 55,5; 55,2; 51,4; 32,8;

23,0.

IR (KBr) cm-1

: 3321, 1674 (C=O), 1642, 1489, 1435, 1321, 1267, 1240, 1040,

938, 921, 745.

MS (m/z): 389 [M]+

.

88

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. CHIẾN LƢỢC CỦA ĐỀ TÀI

Như đã phân tích ở phần tổng quan, piperazinedion là lớp cấu trúc phổ biến

được tìm thấy trong tự nhiên, có nhiều hoạt tính sinh học quý như tryprostatin A-B,

cyclotryprostatin A-D, fumitremorgin C... Ngoài ra các hợp chất còn là các synthon

quan trọng trong tổng hợp một số hợp chất có hoạt tính sinh học cao như saframycin,

eteinascindin... Do đó, luận án này tập trung nghiên cứu tổng hợp đẫn xuất mới của

piperazinedion (sơ đồ 3.1; 3.2; 3.3) và nghiên cứu xây dựng qui trình tổng hợp

tadalafil (sơ đồ 3.4) với qui mô 100g/mẻ nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính

sinh học lý thú đồng thời tìm kiếm qui trình triển khai tổng hợp tadalafil có khả năng

ứng dụng vào sản xuất.

Sơ đồ 3.1: Tổng hợp piperazinedion chứa khung tetrahiđro-β-cacbolin

89

Sơ đồ 3.2: Tổng hợp piperazinedion mô phỏng hợp chất tự nhiên

Sơ đồ 3.3: Tổng hợp piperazinedion có khung hexahydropyperazin[1, 2-b]isoquinolin

90


3.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT TETRAHYDRO-β-CACBOLIN

Qua nghiên cứu tổng quan và tóm tắt sơ đồ chiến lược tổng hợp được trình bày

ở trên, để tổng hợp các hợp chất piperazinedion chúng tôi phải tổng hợp các hợp chất

tetrahydro-β-cacbolin làm khung cơ sở, sau đó hợp chất được axyl hoá bằng tác nhân

cloaxetyl clorua và vòng hoá với các amin bậc 1 nhận được các piperazinedion. Ngoài

ra, tetrahiđro-β-cacbolin còn là các synthon quan trọng cho tổng hợp nhiều hợp chất có

hoạt tính sinh học lý thú khác như tadalafil, do đó chúng tôi nghiên cứu tổng hợp các

tetrahydro-β-cacbolin từ L-trytophan.

3.2.1. Tổng hợp tetrahydro-β-cacbolin 112e

Để có cơ sở cho việc nghiên cứu tổng nhiều hợp chất tetrahydro-β-cacbolin,

chúng tôi nghiên cứu tổng hợp chất 112e. Chất chìa khóa để tổng hợp các tetrahydro-

β-cacbolin là L-tryptophan etyl este 111 được tổng hợp từ nguyên liệu L-tryptophan

110 và etanol trong sự có mặt của xúc tác TsOH và TsCl nhận được hợp chất L-

tryptophan etyl este 111 với hiệu suất sản phẩm thô 98%.

Sơ đồ 3.5: Tổng hợp L-tryptophan etyl este 111

91

Tiếp theo, thực hiện phản ứng Pictet-Spengler giữa hợp chất 111 với 2-

naphthadehyde nhận được hai hợp chất 112e là hỗn hợp hai đồng phân cis-trans (sơ đồ

3.6) được tách riêng biệt nhờ sắc ký cột với hiệu suất lần lượt là 28% và 62%.

Sơ đồ 3.6: Tổng hợp hợp chất tetrahydro-β-cacbolin 112e

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất cis-112e (Hình 3.1) thể hiện đầy đủ các tín

hiệu cộng hưởng có mặt trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường cao dạng

triplet tại 1,34 ppm (3H, t, J = 7,0 Hz) là đặc trưng của nhóm metyl của nhóm etoxi,

ngoài ra tín hiệu tại multiplet trong khoảng 4,24-4,31 ppm (2H, m) là đặc trưng của

nhóm metilen của etoxi. Tín hiệu dạng doublet-doublet-doublet tại 3,06 ppm (1H, ddd,

J = 2.5, 11.5, 15.0 Hz) được gán cho vị trí H-4a và tín hiệu doublet-doublet-doublet ở

3,26 (1H, ddd, J = 1.5, 15.0, 4.0 Hz) được gán cho vị trí H-4b. Tín hiệu doublet-

doublet tại 4,00 ppm (1H, dd, J= 4,0, 11,0 Hz) được gán cho vị trí H-3. Tín hiệu

singlet tại 5.39 ppm (1H, s) được gán cho H-1. Ngoài ra trên phổ 1H-NMR thể hiện

đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của 11 proton vùng thơm.

92

Hình 3.1: Phổ 1H-NMR của hợp chất cis-112e

Hình 3.2: Phổ 13

C-NMR của hợp chất cis-112e

Trên phổ 13

C-NMR của hợp chất cis-112e (Hình 3.2) thể hiện đầy đủ tín hiệu

cộng hưởng của của 24 nguyên tử cacbon, trong đó nhóm CH3 cộng hưởng tại δ = 14,2

ppm, tín hiệu của hai nhóm CH2 cộng hưởng tại 25,6 ppm (C-4) và 61,2 ppm (OCH2),

tín hiệu của hai nhóm CH cộng hưởng tại 56,9 ppm (C-3) và 58,8 ppm (C-1), tín hiệu

93

của nhóm cacbonyl cộng hưởng tại 172,7 ppm. Các tín hiệu còn lại là của cacbon

thơm. Từ các kết quả phân tích phổ 1H-NMR và

13C-NMR cho phép khẳng định cấu

trúc của hợp chất cis-112e.

Cơ chế của các phản ứng Pictet-Spengler giữa 111 và các anđehit được giải

thích như sau [113,114]:

Sơ đồ 3.7: Cơ chế của phản ứng Pictet-Spengler [113,114]

3.2.2. Tổng hợp các tetrahydro-β-cacbolin 112

Thành công của phản ứng tổng hợp chất 112e chúng tôi tiếp tục nghiên cứu

tổng hợp các tetrahydro-β-cacbolin 112 khác. Nguyên liệu L-tryptophan etyl este 111

phản ứng với các anđehit khác trong điều kiện đun hồi lưu dung môi benzen nhận

được các cặp đồng phân cis/trans tetrahydro-β-cacbolin, các đồng phân này được tách

riêng biệt nhờ sắc ký cột. Cấu trúc của các sản phẩm được chứng minh bằng các

phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (phụ lục 1-18). Hiệu suất phản ứng Pictet-

Spengler giữa hợp chất 111 với các anđehit và tỷ lệ các đồng phân cis/trans được tóm

tắt trong bảng 3.1.

94

Sơ đồ 3.8: Tổng hợp các hợp chất tetrahydro-β-cacbolin 112

Bảng 3.1: Hiệu suất và tỷ lệ các đồng phân trong phản ứng Pictet-Spengler

STT Hợp chất Nhóm thế Ar Hiệu suất (%) Tỉ lệ cis/trans C1-H (cis/trans)

1 112a 3-metoxiphenyl 90 31/69 5,22/5,39

2 112b 3-bromphenyl 90 34/66 5,20/5,40

3 112c 4-metoxiphenyl 79 21/79 5,20/5,36

4 112d 4-bromphenyl 77 23/77 5,23/5,35

5 112e 2-Naphtyl 69 29/71 5,39/5,53

6 112f 3-furyl 78 32/68 5,24/5,33

Từ bảng 3.1 cho thấy, hiệu suất của phản ứng Pictet-Spengler giữa 111 với các

anđehit cho hiệu suất đạt từ 69-90%, trong đó tỷ lệ đồng phân cis 112 thấp hơn đồng

phân trans 112. Kết quả này phù hợp với các công bố trước đây về tổng hợp khung

tetrahiđro-β-cacbolin bằng phản ứng Pistet-Spengler [112-113]. Cũng theo các kết quả

công bố trước đây đã chứng minh rằng, dựa vào độ dịch chuyển hóa học ( ) của proton

ở C1 nhận biết được các đồng phân cis và trans. Đồng phân cis thì (C1-H) dịch

chuyển về phía trường cao, còn đồng phân trans thì (C1-H) dịch chuyển về phía

trường thấp [112-113].

Như vậy, luận án đã tổng hợp được 12 hợp chất tetrahiđro-β-cacbolin từ nguyên

liệu đầu là L-tryptophan qua hai bước phản ứng este hóa và phản ứng Pictet-Spengler.

Đây là nguyên liệu quan trọng để tổng hợp các piperazinedion.

3.3. TỔNG HỢP CÁC ETYL-2-(2-CLOROAXETYL)-1-ARYL-2,3,4,9-

TETRAHYDRO-1H-β-CACBOLIN-3-CACBOXYLAT

Các hợp chất 113 là chìa khóa quan trọng trong mắt xích tổng hợp các hợp chất

piperazinedion. Các hợp chất 113 được tổng hợp nhờ phản ứng của các hợp chất 112

với tác nhân 2-cloroaxetyl clorua trong sự có mặt của dung dịch NaHCO3 bão hòa

95

trong dung môi phản ứng là EtOAc ở 0oC nhận được các sản phẩm etyl-2-(2-

cloroaxetyl)-1-aryl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-cacbolin-3-cacboxylat.

Hai hợp chất đầu tiên được tổng hợp là cis-113a và trans-113a từ nguyên liệu

là cis-112a và trans-112a phản ứng với 1,2 đương lượng (eq) ClCH2COCl, trong dung

môi etyl axetat có mặt của NaHCO3, hiệu suất lần lượt 95% và 91%.

Sơ đồ 3.9: Tổng hợp các hợp chất trung gian 113a

Cơ chế của phản ứng axyl hoá giữa hợp chất cis-113a với tác nhân 2-

cloroaxetyl clorua được giải thích :

Sơ đồ 3.10: Cơ chế tổng hợp hợp chất trung gian 113a

Từ thành công của phản ứng tổng hợp 2 hợp chất cis-113a và trans-113a,

chúng tôi tiến hành tổng hợp các hợp chất etyl-2-(2-cloroaxetyl)-1-aryl-2,3,4,9-

tetrahydro-1H-β-cacbolin-3-cacboxylat 113b-f từ nguyên liệu 112b-f theo sơ đồ 3.12:

Sơ đồ 3.11: Tổng hợp các hợp chất trung gian 113b-f

96

Như vậy, luận án đã tổng hợp được 12 hợp chất trung gian etyl-2-(2-

chloroacetyl)-1-aryl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-cacboline-3-carboxylates 113 với hiệu

suất cao từ 73-98%.

3.4. TỔNG HỢP CÁC PIPERAZINEDION CHỨA KHUNG TETRAHIĐRO-β-

CACBOLIN

Các hợp chất piperazinedion có chứa khung tetrahiđro-β-cacbolin với nhiều

hoạt tính sinh học quý như đã phân tích ở phần tổng quan, hơn nữa đây là nguyên liệu

quan trọng cho các phản ứng chuyển hóa tiếp theo, do đó chúng tôi nghiên cứu tổng

hợp các hợp chất này nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính sinh học lý thú.

3.4.1 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất cis-113a

Từ hợp chất cis-113a được đóng vòng nhờ phản ứng với 5 đương lượng

metylamin trong dung môi EtOH ở nhiệt độ phòng trong thời gian 24h nhận được dẫn

xuất piperazinedion 114a (sơ đồ 3.12) với hiệu suất cao 95%. Cấu trúc của 114a được

chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại như: IR, MS, 1H-NMR và

13C-NMR.

Sơ đồ 3.12: Tổng hợp hợp chất piperazinedion 114a.

Trên phổ IR của hợp chất 114a (Phụ lục 76) có các đỉnh hấp phụ đặc trưng của

nhóm amin bậc II thể hiện ở đỉnh hấp phụ 3307cm-1

, đỉnh hấp phụ của nhóm cacbonyl

1655cm-1

. Ngoài ra, trên phổ IR còn xuất hiện các đỉnh hấp phụ của các liên kết C-H

bão hòa, C-O, C-H và C=C của nhân thơm. Trên phổ ESI-MS (phụ lục 77) cho pic ion

phân tử ở m/z 376,1 [M+H]+ và 374,1 [M-H]

+ phù hợp với công thức phân tử

C22H21N3O3 của hợp chất 114a.

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 114a (hình 3.3) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu

cộng hưởng của proton có mặt trên phân tử. Tín hiệu cộng hưởng của ba proton singlet

tại 2,95 ppm là đặc trưng của nhóm N-CH3. Tín hiệu cộng doublet-doublet với hằng số

tương tác 11,5 và 16,0 Hz tại 3,10 ppm được gán cho proton H-12a. Tín hiệu của

proton H-12b cộng hưởng tại 3,62 ppm với hằng số tương tác 4,5 và 16,0 Hz. Proton ở

97

vị trí H-3 thể hiện cặp doublet tại 3,83 ppm và 4,03 ppm với hằng số tương tác 16,0

Hz. Proton ở vị trí H-13 là tín hiệu doublet-doublet tại 4,23 ppm với hằng số tương tác

4,0 và 11,5 Hz. Proton ở vị trí H-6 là tín hiệu singlet tại 6,11 ppm. Ngoài ra, trên vùng

trường thấp trên 1H-NMR của hợp chất 114a thể hiện tín hiệu cộng hưởng của 8

proton thơm, tín hiệu của nhóm metoxi cộng hưởng tại 3,63 ppm.

Hình 3.3: Phổ 1H-NMR của hợp chất 114a

Phổ 13

C-NMR thể hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của 22 nguyên tử

cacbon của chất 114a, trong đó có hai tín hiệu của nhóm cacbonyl. Phân tích phổ trên

cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 114a.

98

Hình 3.4: Phổ 13

C-NMR của hợp chất 114a

Cơ chế đóng vòng giữa hợp chất cis-113a với metylamin được giải thích như

sau:

Sơ đồ 3.13: Cơ chế tổng hợp piperazinedion 114a.

Tương tự, đồng phân cis-113a cho phản ứng lần lượt với các hợp chất etylamin

hoặc n-propyamin, n-butylamin, benzylamin, 4-metoxibenzylamin nhận được các hợp

chất 114b-f với hiệu suất phản ứng đạt 92-97%. Các hợp chất được làm sạch bằng sắc

99

ký cột. Cấu trúc của các hợp chất 114b-f cũng được chứng minh bằng các phương

pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Sơ đồ 3.14: Tổng hợp các hợp chất piperazinedion 114

Như vậy, từ hợp chất cis-113a, đã tổng hợp được 6 dẫn xuât piperazinedion

114a-f với hiệu suất cao, cấu trúc được chứng minh bằng các phương pháp cộng

hưởng từ hạt nhân.

3.4.2 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất trans-113a

Bằng cách tương tự, hợp chất trans-113a phản ứng với 5 đương lượng

metylamin, etylamin, n-propyamin, n-butylamin, benzylamin, 4-metoxibenzylamin

trong dung môi EtOH ở nhiệt độ phòng trong 24h nhận được các hợp chất 115a-f với

hiệu suất phản ứng đạt 87-96% (Sơ đồ 1.15). Cấu trúc của các hợp chất 115a-f được

chứng minh bằng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và

13C-NMR.


100


So sánh phổ 1H-NMR của các sản phẩm piperazinedion cis 114a (Hình 3.3) và

trans 115a (Hình 3.5) nhận thấy, độ dịch chuyển hóa học ( ) của proton ở C-6 khác

nhau nhiều. Đồng phân cis 114a thì của proton C-6 dịch chuyển về phía trường cao,

trong khi đồng phân trans 115a thì của proton C-6 dịch chuyển về phía trường thấp.

Khi so sánh các cặp đồng phân cis 114 và trans 115 khác cũng thu được kết quả tương

tự (bảng 3.2).

Bảng 3.2: So sánh phổ 1H-NMR của hợp chất 114 và 115

Piperazinedion Nhóm thế R C6-H

Hợp chất 114 Hợp chất 115

Metyl 6,11 7,00

Etyl 6,21 7,00

n-Propyl 6,17 7,00

n-Butyl 6,17 6,99

Benzyl 6,20 6,96

4-metoxibenzyl 6,18 6,97

101

Kết quả ở bảng 3.2 phù hợp với khung tetrahidro-β-cacbolin ban đầu, từ đó rút

ra nhận xét, có thể phân biệt cặp đồng phân cis/trans bằng phương pháp phổ cộng


Từ thành công tạo vòng piperazinedion bằng các amin bậc 1, tiếp theo hợp chất

trans-113a phản ứng với 5 đương lượng dung dịch NH3 trong môi trường EtOH nhận

được 115g với hiệu suất 90%. Cấu trúc của hợp chất 115g được chứng minh bằng các

phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Sơ đồ 1.16: Tổng hợp hợp chất piperazinedion 115g

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 115g (hình 3.6) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu

cộng hưởng của proton có mặt trên phân tử. Tín hiệu doublet-doublet-doublet với hằng

số tương tác 1,0, 12,0 và 13,0 Hz tại 2,99 ppm được gán cho proton H-12a. Tín hiệu

của proton H-12b cộng hưởng tại 3,5 ppm với hằng số tương tác 4,5 và 15,5 Hz. Tín

hiệu của nhóm metoxi cộng hưởng tại 3,7 ppm. Hai tín hiệu cộng hưởng doublet-

doublet tại 4,04 và 4,32 ppm được gán cho 2 proton H-3a và H-3b. Proton ở vị trí H-

13 là tín hiệu doublet-doublet tại 4,10 ppm với hằng số tương tác 4,0 và 11,5 Hz.

Proton ở vị trí H-6 là tín hiệu singlet tại 7,0 ppm. Ngoài ra, trên vùng trường thấp trên 1H-NMR của hợp chất 115g thể hiện tín hiệu cộng hưởng của 8 proton thơm.

102

Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất 115g

Nhóm NH của hợp chất 115g được bảo vệ nhờ phản ứng với anhidrit axetic

trong sự có mặt của pyridin nhận được hợp chất 115h với hiệu suất 94%. Cấu trúc của

hợp chất 115h được chứng minh bằng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Sơ đồ 3.17: Tổng hợp hợp chất piperazinedion 115h

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 115h xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng

của proton có mặt trên phân tử. So với phổ của hợp chất 115g, phổ của 115h xuất hiện

thêm tín hiệu cộng hưởng của ba proton singlet tại 2,57 ppm là đặc trưng của nhóm

axyl (Ac).

103

Hình 3.7: Phổ 1H-NMR của hợp chất 115h

Trên phổ 13


cacbon của chất 115h, trong đó có ba tín hiệu của nhóm cacbonyl. Phân tích phổ trên

cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 115h.

Hình 3.8: Phổ 13

C-NMR của hợp chất 115h

104

Như vậy, từ dẫn xuất trans-113a chúng tôi đã tổng hợp thêm 8 dẫn xuât

piperazinedion 115a-h với hiệu suất cao, cấu trúc được chứng minh bằng các phương

pháp cộng hưởng từ hạt nhân.

3.4.3. Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ các hợp chất cis- 113b

Từ thành công của các phản ứng ở trên, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu tổng hợp

các hợp chất piperazinedion mới từ hợp chất cis-113b nhằm tìm kiếm các hợp chất có

cấu trúc mới và hoạt tính sinh học lý thú. Đầu tiên, hợp chất cis-113b được vòng hóa

với 5 đương lượng (eq) của metylamin trong dung môi EtOH ở nhiệt độ phòng trong

thời gian 24h nhận được chất 118a với hiệu suất 91% sau khi được làm sạch bằng sắc

ký cột.

Sơ đồ 3.18: Tổng hợp hợp chất piperazinedion 118a

Cấu trúc của 118a được chứng minh bằng phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR

và 13

C-NMR.

Trên phổ IR của hợp chất 118a có các đỉnh hấp phụ đặc trưng của nhóm amin

bậc II thể hiện ở đỉnh hấp phụ 3234cm-1

, đỉnh hấp phụ của nhóm cacbonyl 1650cm-1

.

Ngoài ra, trên phổ IR còn xuất hiện các đỉnh hấp phụ của các liên kết C-H bão hòa, C-

O, C-H và C=C của nhân thơm. Trên phổ ESI-MS cho pic ion phân tử ở m/z 424,0

[M]+ phù hợp với công thức phân tử C21H18BrN3O2 của hợp chất 118a.

Trên phổ 1H-NMR của 118a xuất hiện đầy đủ các tín hiệu của các proton có

mặt trong phân tử. Phổ 1H-NMR và

13C-NMR có dạng tín hiệu cộng hưởng tương tự

như của chất 114a nhưng mất đi tín hiệu của nhóm metoxi.

105


Hình 3.10: Phổ 13


Tương tự, hợp chất cis-113b phản ứng lần lượt với các hợp chất etylamin hoặc

n-propyamin, n-butylamin, benzylamin, 4-metoxibenzylamin nhận được các hợp chất

118b-f với hiệu suất phản ứng đạt 90-97%. Cấu trúc của các hợp chất 118b-f được

chứng minh bằng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

106


Như vậy, từ hợp chất cis-113b chúng tôi đã tổng hợp được 6 hợp chất

piperazinedion 118a-f với hiệu suất cao, cấu trúc được chứng minh bằng các phương

pháp cộng hưởng từ hạt nhân.

3.4.4 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất trans-113b

Tương tự, hợp chất trans-113b phản ứng lần lượt với các hợp chất metylamin

hoặc etylamin, n-propyamin, n-butylamin, benzylamin, 4-metoxibenzylamin nhận

được các hợp chất 119a-f với hiệu suất phản ứng đạt 89-93%. Cấu trúc của các hợp

chất 119b-f được chứng minh bằng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và

13C-

NMR.


Như vậy, từ hợp chất trans-113b luận án đã tổng hợp thành công 6 hợp chất

piperazinedion mới là 119a-f với hiệu suất cao, cấu trúc được chứng minh bằng các

phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân. Phổ 1H-NMR của các sản phẩm piperazinedion

cis-118 và trans-119 cũng thu được kết quả giống như với các hợp chất cis-114/trans-

107

115, nghĩa là đồng phân cis-118 thì độ chuyển dịch hoá học ( ) của proton tại vị trí C-

6 dịch chuyển về phía trường cao, trong khi đồng phân trans 119 dịch chuyển về phía

trường thấp.

3.4.5 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ các hợp chất cis-113d

Thay thế các nhóm thế trên nhân thơm bằng các halogen sẽ làm thay đổi các

hiệu ứng trong phân tử do halogen là các nhóm phản hoạt hóa nhân thơm. Nhằm đa

dạng hóa cấu trúc của các hợp chất piperazinedion và tìm kiếm các chất có hoạt tính

sinh học lý thú, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ

hợp chất cis-113d có chứa nhân thơm thế brom.

Đầu tiên, hợp chất cis-113d phản ứng với metylamin trong dung môi etanol ở

nhiệt độ phòng trong thời gian 24h nhận được hợp chất 120a với hiệu suất 88% (sơ đồ

3.21). Cấu trúc của 120a được chứng minh bằng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-

NMR và 13

C-NMR.


Tương tự, hợp chất cis-113d phản ứng lần lượt với các hợp chất etylamin hoặc

n-propylamin, n-butylamin, benzylamin và 4-metoxibenzylamin nhận được các hợp

chất 120b-f với hiệu suất phản ứng đạt 89-95% (sơ đồ 3.22). Cấu trúc của các hợp chất

120b-f được chứng minh bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

108


Như vậy, từ hợp chất cis-113d, luận án đã tổng hợp thành công 6 hợp chất

piperazinedion mới 120a-f. Cấu trúc của các hợp chất được chứng minh bằng các


3.4.6 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ các hợp chất trans-113d

Tiếp tục tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất trans-113d có chứa

nhân thơm thế brom. Bằng cách tương tự, hợp chất trans-113d phản ứng lần lượt với

các hợp chất metylamin hoặc etylamin n-propylamin, n-butylamin, benzylamin và 4-

metoxibenzylamin nhận được các hợp chất 121a-f với hiệu suất phản ứng đạt 88-93%

(sơ đồ 3.23). Cấu trúc của các hợp chất 121a-f được chứng minh bằng phương pháp

phổ IR, MS, 1H-NMR và

13C-NMR.


109

Tiếp theo, hợp chất trans-113d phản ứng với 5 đương lượng amoniac trong

dung môi EtOH ở nhiệt độ phòng, nhận được hợp chất 121g với hiệu xuất 89% (sơ đồ

3.24). Cấu trúc của 121g được chứng minh bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt

nhân.

Sơ đồ 3.24: Tổng hợp các hợp chất piperazinedion 121g

Hình 3.11: Phổ 1H-NMR của hợp chất piperazinedion 121g

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 121g (hình 3.11) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu

cộng hưởng của các proton có mặt trên phân tử. Tín hiệu doublet-doublet-doublet với

hằng số tương tác 1,0, 12,0 và 15,0 Hz tại 3,01 ppm được gán cho proton H-12a. Tín

hiệu của proton H-12b cộng hưởng tại 3,52 ppm với hằng số tương tác 4,0 và 15,5 Hz.

tín hiệu cộng hưởng doublet-doublet tại 4,02 ppm với hằng số tương tác là 2,5 và 18,0

Hz gán cho H-3a, tín hiệu cộng hưởng doublet tại 4,11 ppm với hằng số tương tác là

110

18 Hz được gán H-3b. Proton ở vị trí H-13 là tín hiệu doublet-doublet tại 4,20 ppm với

hằng số tương tác 4,0 và 12,0 Hz. Proton ở vị trí H-6 là tín hiệu singlet tại 7,0 ppm.

Ngoài ra, ở vùng trường thấp trên 1H-NMR của hợp chất 121g thể hiện tín hiệu cộng

hưởng của 8 proton thơm.

Phổ 13


cacbon của chất 121g, trong đó hai tín hiệu của nhóm cacbonyl ở 161,8 và 167,7 ppm.

Phân tích phổ trên cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 121g.


C-NMR của hợp chất piperazinedion 121g

Tiếp theo, để bảo vệ nhóm NH hợp chất 121g phản ứng với anhidrit axetic

trong pyridin nhận được hợp chất axetyl hóa 121h (sơ đồ 3.25).

Sơ đồ 3.25: Tổng hợp các hợp chất piperazinedion 121h

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 121h xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng

của proton có mặt trên phân tử. So với phổ của hợp chất 121g, phổ của 121h xuất hiện

111

thêm tín hiệu cộng hưởng của ba proton singlet tại 2,58 ppm là đặc trưng của nhóm

axyl (Ac).

Hình 3.13: Phổ 1H-NMR của hợp chất piperazinedion 121h


C-NMR của hợp chất piperazinedion 121h

112

Trên phổ 13


cacbon của chất 121h, trong đó có ba tín hiệu của nhóm cacbonyl. Phân tích phổ trên

cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 121h.

Như vậy, từ hợp chất trans-113d chúng tôi đã tổng hợp thành công 8 hợp chất

piperazinedion mới 121a-h. Cấu trúc của các hợp chất được chứng minh bằng các


Khi so sánh phổ 1H-NMR của các sản phẩm piperazinedion cis 120 và trans

121 cũng thu được kết quả, đồng phân cis 120 thì của proton C-6 dịch chuyển về

phía trường cao, còn đồng phân trans 121 thì của proton C-6 dịch chuyển về phía

trường thấp.

3.4.7 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất cis- 113e

Thay thế nhân thơm benzen bằng napthalen có thể làm thay đổi hoạt tính sinh

học của hợp chất. Nhằm tìm kiếm các hợp chất có cấu trúc mới và có hoạt tính lý thú

chúng tôi tiếp tục nghiên cứu tổng hợp các hợp chất piperazinedion có chứa nhân

napthalen.

Đồng phân cis-113e phản ứng với 5 đương lượng metylamin trong dung môi

etanol ở nhiệt độ phòng trong thời gian 24h nhận được hợp chất 116a với hiệu suất

89% (sơ đồ 3.26). Cấu trúc của 116a được chứng minh bằng các phương pháp phổ IR,

MS, 1H-NMR, và

13C-NMR.


Tương tự, hợp chất cis-113e phản ứng lần lượt với các hợp chất etylamin hoặc

n-propylamin, n-butylamin, benzylamin và 4-metoxibenzylamin nhận được các hợp

chất 116b-f với hiệu suất phản ứng đạt 92-96% (sơ đồ 3.27). Cấu trúc của các hợp chất


113


Trên phổ 1H-NMR (hình 3.15) xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các

proton của hợp chất 116b. Tín hiệu triplet ở vùng trường cao tại 1,17 ppm đặc trưng

cho 3H của nhóm CH3, tín hiệu multiplet tại 3,30-3,37 ppm được gán cho 2H của

nhóm CH2, hai tín hiệu doublet-doublet tại 3,65 và 3,8 ppm được gán cho 2 proton là

H-12a và H12b, hai tín hiệu doublet tại 3,9 và 4,03 ppm được gán cho 2 proton là H-3a

và H-3b, tín hiệu cộng hưởng tại 4,32 ppm doublet-doublet được gán cho proton H-13,

tín hiệu singlet tại 6,34 ppm được gán cho H-6. Ngoài ra, trên phổ xuất hiện đầy đủ

các pic của 11 đặc trưng cho proton của vòng benzen và naphtalen.


114

Mặc khác, trên phổ 13

C-NMR (hình 1.16) thể hiện đầy đủ các tín hiệu cộng

hưởng của 26 nguyên tử cacbon của chất 116b, trong đó có hai tín hiệu của nhóm

cacbonyl. Phân tích phổ trên cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 116b.



Như vậy, từ hợp chất cis-113e luận án đã tổng hợp thành công 6 hợp chất



3.4.8 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất trans- 113e

Tiếp tục hướng tổng hợp các hợp chất piperazinedion có nhóm thế napthalen

nhằm tìm kiếm các hợp chất có cấu trúc mới và có hoạt tính lý thú, chúng tôi tiếp tục

nghiên cứu tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ hợp chất trans- 113e. Hợp chất

trans-113e phản ứng lần lượt với các hợp chất metylamin hoặc etylamin, n-

propylamin, n-butylamin, benzylamin và 4-metoxibenzylamin nhận được các hợp chất

117b-f với hiệu suất phản ứng đạt 92-96% (sơ đồ 3.28). Cấu trúc của các hợp chất


115


Như vậy, từ hợp chất trans-113e luận án đã tổng hợp thành công 6 hợp chất


phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Khi so sánh phổ 1H-NMR của các sản

phẩm piperazinedion cis 116 và trans 117 cũng thu được kết quả, đồng phân cis 116

thì của proton C-6 dịch chuyển về phía trường cao, còn đồng phân trans 117 thì

của proton C-6 dịch chuyển về phía trường thấp.

3.4.9 Tổng hợp các hợp chất piperazinedion từ các hợp chất cis/trans- 113f

Ngoài hoạt tính sinh học quý được sử dụng trong nhiều lĩnh vực, các hợp chất

piperazinedion còn là nguyên liệu cho tổng hợp toàn phần nhiều hợp chất thiên nhiên

có hoạt tính cao.

Để chuyển hóa tiếp được các hợp chất piperazinedion, đầu tiên hợp chất cis-

113f phản ứng với 5 đương lượng amoniac, trong dung môi etanol ở nhiệt độ phòng

nhận được hợp chất 122 với hiệu suất 95% (sơ đồ 3.29). Cấu trúc của 122 được chứng

minh bằng các phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân.

Sơ đồ 3.29: Tổng hợp hợp chất piperazinedion 122

116

Trong điều kiện phản ứng tương tự, hợp chất trans-113f phản ứng với 5 đương

lượng amoniac trong dung môi EtOH, nhận được hợp chất 123 với hiệu suất 92%. Cấu

trúc của 123 được chứng minh bằng các phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân.


Trên phổ 1H-NMR xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các proton của

hợp chất 122. Tín hiệu doublet-doublet-doublet với hằng số tương tác 1,0; 12,0 và 14,0

Hz tại 3,00ppm được gán cho H-12a. Tín hiệu doublet-doublet với hằng số tương tác

4,5 và 15,5 Hz được gán cho H-12b. Hai tín hiệu doublet với hằng số tương tác là 14,5

Hz được gán cho H-3a và H-3b. Tín hiệu doublet với hằng số tương tác là 11,5 Hz gán

cho H-13. Tín hiệu singlet tại 6,38 ppm được gán cho H-6. Ngoài ra trên vùng trường

thấp của phổ 1H-NMR, thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 7 proton thơm của

vòng benzen và vòng furan.

Hình 3.17: Phổ 1H-NMR của hợp chất 122

117

Phổ 13

C-NMR của hợp chất thể hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 18 nguyên

tử cacbon của hợp chất 122, trong đó hai tín hiệu của nhóm cacbonyl cộng hưởng tại

167,94 và 161,89 ppm. Tín hiệu của hai nhóm CH2 cộng hưởng tại 27,12 ppm (C-12)

và 44,73 ppm (C-3). Hai tín hiệu của nhóm CH cộng hưởng tại 45,05 ppm (C-6) và

52,38 ppm (C-13). Các tín hiệu còn lại là của cacbon thơm.

Từ kết quả phân tích phổ 1H-NMR và

13C-NMR cho phép khẳng định cấu trúc

của hợp chất 122.


C-NMR của hợp chất 122

Cấu trúc của hợp chất trans-123 cũng được chứng minh tương tự. Trên phổ 1H-

NMR và 13

C-NMR của hợp chất 123 xuất hiện đầy đủ các tín hiệu giống như hợp chất

122, trong đó tín hiệu cộng hưởng proton dạng singlet của H-6 tại 6,45 ppm, trong khi

tín hiệu này ở hợp chất 122 là 6,38 ppm.

Bước tiếp theo, các hợp chất 122 và 123 tiếp tục được axyl hóa nhóm NH nhờ

phản ứng với anhiđrit axetic với sự có mặt của pyridin nhận được hai dẫn xuất axyl

124 và 125 nhằm bảo vệ nhóm NH cho chuyển hóa tiếp theo. Cấu trúc của 124 và 125

được chứng minh bằng các phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân.

118



Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 124 và 125 ngoài các tín hiệu cộng hưởng của

các proton giống như hợp chất 122 và 123, còn xuất hiện thêm tín hiệu cộng hưởng

singlet của 3 proton tại 2,6 ppm đặc trưng cho nhóm axyl.

Hình 3.19: Phổ 1H-NMR của hợp chất 124

119

Ngoài ra, trên phổ 13

C-NMR của hai hợp chất này đều xuất hiện thêm 2 tín hiệu

cộng hưởng tại 171,9 ppm gán cho nhóm cacbonyl và 27,3 ppm gán cho nhóm metyl

của nhóm axyl.


C-NMR của hợp chất 124

Như vậy, từ nguyên liệu là hai đồng phân cis/trans-113f luận án đã tổng hợp

được 4 hợp chất piperazinedion mới là 122-125. Cấu trúc của các hợp chất này đều

được chứng minh bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Đây cũng là những

nguyên liệu cho tổng hợp các hợp chất mới mô phỏng các hợp chất tự nhiên.

Tóm lại, từ nguyên liệu đầu là L-tryptophan luận án đã tổng hợp thành công 56

hợp chất piperazinedion mới có khung tetrahidro-β-cacbolin với hiệu suất cao. Cấu

trúc của các hợp chất này đều được chứng minh bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ

hạt nhân.

3.5. TỔNG HỢP PIPERAZINEDION MÔ PHỎNG HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN

Việc đưa thêm các nhóm thế vào vị trí C3 của vòng piperazinedion nhằm tìm

kiếm các hợp chất mới theo mô phỏng các hợp chất có nguốn tự nhiên có hoạt tính

sinh học mạnh như (-)-phenylahistin (8), roquefortin C (10)... cũng được nhiều nhà

khoa học quan tâm [52,53,107,115]. Do đó, chúng tôi tiếp tục tổng hợp hợp chất

piperazinedion mới từ hợp chất trans-113d qua bốn bước phản ứng, để đưa vào vị trí

C3 một nhóm thế mới.

120

Đầu tiên, tổng hợp hợp chất 121h qua hai bước (phần 3.4.6). Sau đó, hợp chất

121h phản ứng với ba đương lượng andehit trong sự có mặt của tác nhân kiềm

Cs2CO3. Phản ứng được thực hiện trong hỗn hợp dung môi DMSO/EtOAC ở nhiệt độ

80oC, nhận được hợp chất 131 với hiệu suất 43%.


Cấu trúc của sản phẩm 131 được chứng minh bằng cộng hưởng từ hạt nhân.

Trên 1H-NMR của 131 mất đi tín hiệu singlet của hai proton ở 3,55 ppm, đồng thời

xuất hiện tín hiệu singlet của proton olefin trong khoảng 6,8 ppm. Ngoài ra, trên phổ 1H-NMR còn xuất hiện thêm các tín hiệu của một nhóm metoxi và 4 proton của nhân

thơm thế 1,3. Phân tích phổ 1H-NMR cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 131.

Hình 3.21: Phổ 1H-NMR của hợp chất piperazinedion 131

Cơ chế của phản ứng andol giữa 121h và 3-metoxibenzandehit giải thích như

sau:

121

Sơ đồ 3.34: Cơ chế tổng hợp hợp chất 131

Tiếp theo, hợp chất 131 tiếp tục được bảo vệ nhóm chức NH bằng anhidrit

axetic trong sự có mặt của piridin nhận được hợp chất axyl hóa 131a. Hỗn hợp phản

ứng này được khử hóa bằng hydro trong sự có mặt của xúc tác Pd/C, nhận được sản

phẩm 132. Cấu trúc của 132 được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại.


Phổ 1H-NMR của 132 xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các proton có

mặt trên cấu trúc của phân tử. Tín hiệu cộng hưởng của một proton doublet-doublet-

doublet tại 2,84 ppm với hằng số tương tác là 1,5, 12,0 và 15,0 Hz là đặc trưng của

proton H-12a, trong khi proton H-12b cũng thể hiện dưới dạng tín hiệu doublet-

doublet-doublet tại 2,99 pm. Phổ 1H-NMR xuất hiện cặp tín hiệu doublet-doublet tại

3,49 và 3,57 ppm với hằng số tương tác J=4,5 và 15,0 Hz được gán cho nhóm metylen

của mạch nhánh benzyl cho phép khẳng định liên kết olefin đã được khử hóa. Ngoài

ra, tín hiệu cộng hưởng prton doublet-doublet tại 4,27 ppm với hằng số tương tác 4,0

và 12,0 Hz được gán cho proton H-3 (nhóm metin được tạo thành do phản ứng khử

122

hóa olefin). Các tín hiệu của proton thơm và các proton khác có mặt đầy đủ trên phổ.

Các dữ liệu phổ trên cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 132.


Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công 2 hợp chất piperazinedion mới là

131 và 132 mô phỏng theo cấu trúc của các hợp chất thiên nhiên có nhóm thế ở C-3.

Cấu trúc của các hợp chất được chứng minh bằng các phương pháp cộng hưởng từ hạt

nhân.

3.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PIPERAZINEDION CÓ KHUNG

HEXAHYDROPYPERAZIN-[1, 2-b]-ISOQUINOLIN

Các hợp chất hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin được sử dụng làm khung

cacbon chính cho tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên có hoạt tính sinh học mạnh

như saframycin và ecteinascidin... Các hợp chất hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin

được nghiên cứu tổng hợp qua năm bước phản ứng từ nguyên liệu đầu naphthalen-1,4-

dion, etyl 2-(diphenylmetyleneamino) axetat và các amin bậc một.

3.6.1. Tổng hợp hợp chất tetrahydrobenzo[g]isoquinolin

Đầu tiên, thực hiện phản ứng khử hóa naphthalen-1,4-dion được nhờ tác nhân

khử thiếc (II) clorua trong axit clohydric trong dung môi metanol. Tiếp theo sản phẩm

123

khử được metyl hóa nhờ tác nhân dimetyl sunfat có mặt của tác nhân kiềm K2CO3

trong dung môi axeton nhận được 1,4-dimetylnaphthalen (126).

Sơ đồ 3.36: Tổng hợp hợp chất 1,4-dimetylnaphthalen

Cấu trúc của hợp chất 126 được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân

nhờ xuất hiện tín hiệu của các nhóm metoxi tại 3,97 ppm và tín hiệu của vòng

napthalen thế 1,4.

Hình 3.23: Phổ 1H-NMR của hợp chất 1,4-dimetylnaphthalen

Hợp chất 126 được metylenbrom hóa tại vị trí 2,3 nhờ phản ứng với

parafocmandehit và HBr 33% trong axit axetic ở 70oC nhận được hợp chất 127.

Sơ đồ 3.37: Tổng hợp hợp chất 2,3-bis(bromomethyl)-1,4-dimethoxynaphthalene

124

Cấu trúc của hợp 127 được chứng minh bằng phổ 1H-NMR. Trên phổ xuất hiện

thêm tín hiệu của hai nhóm metylenbrom tại 5,00 ppm đồng thời mất đi tín hiệu của 2

proton thơm ở vị trí 2,3 của nhân naphthalen.

Hình 3.24: Phổ 1H-NMR của hợp chất 2,3-bis(bromomethyl)-1,4-

dimethoxynaphthalene

Hợp chất 127 phản ứng với etyl 2-(diphenylmetyleneamino)axetat trong sự có

mặt của xúc tác chuyển pha Bu4NHSO4 và dung dịch KOH 30%, ở nhiệt độ phòng.

Sau xử lý, hỗn hợp được thêm THF và HCl 2N, khuấy ở nhiệt độ phòng nhận được

hợp chất chìa khóa tetrahydrobenzo[g]isoquinolin 128.

Sơ đồ 3.38: Tổng hợp hợp chất tetrahydrobenzo[g]isoquinolin

Cơ chế của phản ứng được giải thích như sau :

125

Sơ đồ 3.39: Cơ chế tổng hợp hợp chất tetrahydrobenzo[g]isoquinolin

Cấu trúc của 128 được chứng minh bằng phổ 1H-NMR và

13C-NMR. Trên phổ

1H-NMR của 128 xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của các proton có mặt

trong phân tử. Tín hiệu cộng hưởng của 3 proton triplet tại 1.33 ppm (3H, t, J= 7, Me)

và tín hiệu multiplet tại 4,27 ppm (2H, m, OCH2) là đặc trưng của nhóm etoxy. Cặp tín

hiệu doublet-doublet tại 3,02 ppm và 3,40 ppm với các cặp tương tác tương ứng là

J=10,0, 17,0 Hz và 5,0 và 17,0 Hz được qui gán cho cho hai proton của H-4. Proton H-

3 là tín hiệu doublet-doublet tại 3,74 ppm có hằng số tương tác J= 5,0 và 10,0 Hz. Hai

proton H-1 được thể hiện dưới hai cặp tín hiệu doublet tại 4,15 ppm và 4,50 ppm với

cùng một hằng số tương tác J=16,6 Hz.

Hình 3.25: Phổ 1H-NMR của hợp chất tetrahydrobenzo[g]isoquinolin

126

Phổ 13

C-NMR của 128 xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 18 nguyên tử

cacbon. Trong đó, nhóm metyl cộng hưởng tại 14,26 ppm, hai nhóm metylen cộng

hưởng lần lượt tại 26,75 ppm (C-4) và 43,09 ppm (C-1), tín hiệu tại 55,69 ppm được

gán cho C-3, hai nhóm metoxy cộng hưởng lần lượt tại 61.24 ppm và 61.33 ppm, tín

hiệu tại 61,20 ppm được gán cho nhóm C-1’, nhóm cacbonyl cộng hưởng tại 173,12

ppm, các tín hiệu của vòng thơm cũng được thể hiện đầy đủ trên phổ. Các dữ liệu phổ

trên cho phép khẳng định cấu trúc của tetrahydrobenzo[g]isoquinolin 128.


C-NMR của hợp chất tetrahydrobenzo[g]isoquinolin

3.6.2 Tổng hợp hợp chất Etyl 2-(2-cloroaxetyl)-5,10-dimetoxy-1,2,3,4-

tetrahiđrobenzo[g]isoquinolin-3-cacboxylat

Hợp chất tetrahydrobenzo[g]isoquinolin 128 chính là nguyên liệu đầu sử dụng

cho phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian 129 qua một bước phản ứng duy nhất với

hợp chất 2-cloaxetyl clorua trong sự có mặt của trietylamin trong dung môi diclometan

ở nhiệt độ phòng nhận được dẫn xuất axetyl hóa 129. Hiệu suất phản ứng đạt 70%.

Sơ đồ 3.40: Tổng hợp hợp chất trung gian 129

127

Cấu trúc của 129 được chứng minh bằng phổ 1H-NMR. Trên phổ

1H-NMR của

129 xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của các proton như trong hợp chất 128,

ngoài ra trên phổ 1H-NMR của hợp chất 129 xuất hiện thêm tín hiệu của OCH2Cl tại vị

trí 3.97-4.07 ppm (2H, m, OCH2).

Hình 3.27: Phổ 1H-NMR của hợp chất trung gian 129

Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công hợp chất Etyl 2-(2-cloroaxetyl)-

5,10-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahiđrobenzo[g]isoquinolin-3-cacboxylat 129 với hiệu 70%

nhờ phản ứng của 128 với cloaxetylclorua.

3.6.3 Tổng hợp các hợp chất hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin

Hợp chất 129 được vòng hóa với năm đương lượng của metylamin trong dung

môi etanol nhận được các dẫn xuất hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin 130a hiệu

suất 83% (Sơ đồ 3.41). Cấu trúc của các sản phẩm được chứng minh bằng các phương

pháp phổ IR, MS, 1H-NMR và

13C-NMR.


128

Trên phổ IR của hợp chất 130a có đỉnh hấp phụ tại 2988 cm-1

và 2901 cm-1

đặc

trưng của các liên kết C-H bão hòa, đỉnh hấp phụ tại 1658cm-1

đặc trưng cho nhóm

C=O, đỉnh hấp phụ tại 1057 cm-1

đặc trưng cho C-O-C. Ngoài ra, trên phổ IR còn xuất

hiện các đỉnh hấp phụ của các liên kết C-H và C=C của nhân thơm. Trên phổ ESI-MS

cho pic ion phân tử ở m/z 341,0 [M+H]+ phù hợp với công thức phân tử C19H20N2O4

của hợp chất 130a.

Phổ 1H-NMR của hợp chất 130a xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng. Tín

hiệu cộng hưởng của proton nhóm N-CH3 thể hiện ở 3,05 (3H, s). Tín hiệu cộng hưởng

dạng doublet-doublet tại 2,95 ppm với hằng số tương tác 12,0 và 16,5 Hz được gán

cho vị trí H-13a. Vị trí H-13b là tín hiệu doublet-doublet tại 3,84 ppm với hằng số

tương tác 4,0 và 16,5 Hz. Tín hiệu của hai nhóm metoxy cộng hưởng tại 3,89 và 3,93

ppm. Tín hiệu singlet của hai proton tại 4,07 ppm là đặc trưng của nhóm metylen (H-

3). Vị trí proton H-14 cộng hưởng tại 4,17 ppm, là tín hiệu doublet-doublet với hằng

số tương tác 3,5 và 12,0 Hz. Hai tín hiệu doublet tại 4,45 ppm và 5,54 ppm đều có

hằng số tương tác 17,5 Hz được qui gán cho vị trí H-6a và H-6b. Ngoài ra, trên phổ thể

hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của 4 proton thơm có mặt trong phân tử.

Hình 3.28: Phổ 1H-NMR của hợp chất piperazinedion 130a

Phổ 13

C-NMR thể hiện đầy tín hiệu cộng hưởng của 19 nguyên tử cabon có mặt

trong phân tử.

129


C-NMR của hợp chất piperazinedion 130a

Bằng phương pháp tương tự, khi cho hợp chất 129 phản ứng với 5 đương lượng

amin bậc 1 khác như: etylamin; n-propylamin; n-butylamin; benzylamin; 4-

metoxibenzylamin; 2-metoxietylamin và xiclohexylamin trong dung môi etanol ở nhiệt

độ phòng, nhận được 7 hợp chất 130b-h với hiệu suất tương ứng được tóm tắc như

trong sơ đồ 3.42. Cấu trúc của các hợp chất được xác định bằng các phương pháp cộng



Tiếp theo, hợp chất 129 được vòng hóa với năm đương lượng của amoniac

trong dung môi etanol nhận được hợp chất 130i hiệu suất 81%. Cấu trúc của các sản

phẩm được chứng minh bằng phương pháp cộng hưởng hạt nhân.

130

Sơ đồ 3.43: Tổng hợp các hợp chất piperazinedion 130i

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 130i xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của

các proton. Hai tín hiệu cộng hưởng doublet-doublet tại 3.04 ppm với hằng số tương

tác J=12.0, 16.5 Hz và 3.84 ppm với hằng số tương tác J=4.0, 16.5 Hz được gán lần

lượt cho H-13a và H-13b, hai tín hiệu singlet tại 3.91 ppm và 3.92 ppm được gán cho

hai nhóm metoxy, tín hiệu singlet tại 4.16 ppm được gán cho H-3, tín hiệu doublet-

doublet tại 4.23 ppm được gán cho H-14, hai tín hiệu doublet tại 4.52 ppm và 5,50

ppm được gán cho H-6a và H-6b, các tín hiệu cộng hưởng của 4 proton thơm cũng

xuất hiện đầy đủ trên phổ.

Hình 3.30: Phổ 1H-NMR của hợp chất piperazinedion 130i

Trên phổ 13

C-NMR thể hiện đầy tín hiệu cộng hưởng của 18 nguyên tử cabon

có mặt trong phân tử. Các dữ liệu phổ trên cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất

130i.

131


C-NMR của hợp chất piperazinedion 130i

Sau đó, hợp chất 130i được axyl hóa nhóm NH nhờ phản ứng với anhidrit

axetic trong sự có mặt của pyridin nhận được dẫn xuất axyl hóa 130j.

Sơ đồ 3.44: Tổng hợp các hợp chất piperazinedion 130j

Cấu trúc của 130j được chứng minh bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt

nhân. Cấu trúc được khẳng định rõ ràng trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR với

sự xuất hiện thêm pic cộng hưởng singlet của 3 proton của nhóm axetyl tại 2,62 ppm.

132

Hình 3.32: Phổ 1H-NMR của hợp chất piperazinedion 130j

Như vậy, luận án đã tổng hợp thành công 10 hợp chất piperazinedion 130a-j có

khung hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin từ nguyên liệu đầu là naphthalen-1,4-dion

với hiệu suất cao. Cấu trúc của các hợp chất này đều được chứng minh bằng phương

pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

3.7 TỔNG HỢP TADALAFIL

Tadalafil là một piperazinedion được tổng hợp toàn phần có khả năng ức chế

enzym PDE-5 nên được sử dụng làm thuốc trong điều trị rối loạn sinh lý nam giới và

còn được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết áp động mạch phổi [42-44]. Đây là thuốc

sắp hết hạn quyền bảo hộ nên được nhiều quốc gia trên thế giới quan tâm nghiên cứu

tổng hợp, nhằm ứng dụng vào sản xuất thương mại. Xây dựng qui trình tối ưu cho tổng

hợp thuốc tadalafil vẫn đang được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Do đó,

luận án nghiên cứu xây dựng qui trình tổng hợp tadalafil với qui mô 100g/mẻ nhằm

tìm kiếm qui trình triển khai tổng hợp tadalafil có khả năng ứng dụng vào sản xuất.

3.7.1 Tổng hợp hợp chất (1R,3R)-metyl 1-(3,4-metylendioxiphenyl)-2,3,4,9-

tetrahiđro-1H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat hydroclorua

Bước chìa khóa trong qui trình tổng hợp tadalafil là giai đoạn tổng hợp cis 102a

thông qua phản ứng Pictet-Spengler từ hai nguyên liệu đầu là metyl este của D-

tryptophan với piperonal (sơ đồ 3.45). Trong luận án này chúng tôi đưa ra các kết quả

nghiên cứu về điều kiện tối ưu để nhận được đồng phân cis 102a với độ chọn lọc lập

3H, Ac

133

thể cao và hiệu suất tốt nhất, nhằm tìm kiếm điều kiện tốt nhất cho qui trình phản ứng

tổng hợp tadalafil ở qui mô 100g/mẻ.

Sơ đồ 3.45: Tổng hợp hợp chất 102

Trên cơ sở của các công bố [108,109], chúng tôi lựa chọn dung môi cho phản

ứng Pictet-Spengler là các dung môi cho độ chọn lọc lập thể cao nhất và hiệu suất tốt

nhất, dung môi được lựa chọn là t-BuOH, nitrometan, axetonnitrin và THF thời gian

phản ứng ban đầu là 48h (sơ đồ 3.45). Kết quả được đánh giá dựa trên hiệu suất phản

ứng và tỷ lệ động phân cis/trans (102a/102b) thu được (bảng 3.3).

Bảng 3.3: Dung môi và thời gian phản ứng Pictet-Spengler ở qui mô 5g/mẻ

STT Dung môi Thời

gian

Hiệu

suất

Tỷ lệ

cis /

trans

STT Dung môi Thời

gian

Hiệu

suất

Tỷ lệ

cis /

trans

1 t-BuOH 48h 80 96/4 7 Nitrometan 36h 98 99/1

2 Nitrometan 48h 98 99/1 8 Axetonitrin 36h 96 98/2

3 Axetonitrin 48h 97 98/2 9 Nitrometan 30h 96,5 99/1

4 THF 48h 56 95/5 10 Axetonitrin 30h 91 98/2

5 Nitrometan 42h 98 99/1 11 Nitrometan 24h 93 99/1

6 Axetonitrin 42h 96 98/2 12 Axetonitrin 24h 91 98/2

Từ bảng 3.3 nhận thấy, với dung môi nitrometan và axetonitrin có hiệu suất cao

nhất, đặc biệt là sự chọn lọc lập thể rất cao, tỷ lệ đồng phân cis/trans đạt 99/1 đối với

dung môi nitrometan và 98/2 đối với dung môi axetonitrin, kết quả này phù hợp với tài

liệu đã công bố [108,109]. Tỷ lệ đồng phân cis/trans được xác định dựa trên phổ

NMR, tín hiệu proton tại vị trí H-1 của hai đồng phân cis 102a và trans 102b là cơ sở

để xác định tỷ lệ. Tín hiệu cộng hưởng proton H-1 của hai đồng phân được phân tách

134

trong từ trường, trong đó H-1 của cis 6a (δH-1 = 5,17 ppm) chuyển dịch về phía trường

cao hơn trans 6b (δH-1=5,29 ppm) (Hình 3.33), tỷ lệ diện tích của hai tín hiệu này

tương ứng với tỷ lệ của hai đồng phân cis/trans trong hỗn hợp.


Tiếp theo, chúng tôi tiếp tục nghiên cứu tìm thời gian phản ứng Pictet-Spengler

tốt nhất với hai dung môi có độ chọn lọc lập thể cao là nitrometan và axetonitrin. Các

phản ứng được thực hiện tương tự ở các thời gian phản ứng khác nhau 42h, 36h, 30h

và 24h, kết quả được chỉ ra trong bảng 3.3. Từ bảng 3.3 nhận thấy thời gian phản ứng

không ảnh hưởng nhiều đến tỷ lệ hai đồng phân cis/trans đối với cả dung môi

nitrometan và axetonitrin. Hiệu suất phản ứng đạt hiệu suất tốt nhất với dung môi

nitrometan tại thời gian phản ứng 36h. Như vậy, dung môi nitrometan là dung môi tối

ưu nhất cho phản ứng Pictet-Spengler cho độ chọn lọc lập thể cao nhất 99/1 và hiệu

suất phản ứng đạt 98%, thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng với qui mô 100g/mẻ là

36h.

3.7.2 Tổng hợp hợp chất (1R,3R)-metyl 1-(3,4-metylendioxiphenyl)-2-(2-

cloroaxetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-3-carboxylat

Tiếp theo, hợp chất cis 102a được axyl hóa nhờ phản ứng với 1,5 đương lượng

cloaxetyl clorua, có mặt của tác nhân kiềm nhận được dẫn xuất 103. Các điều kiện tối

ưu cho phản ứng như lựa chọn tác nhân kiềm, dung môi phản ứng đều được nghiên

cứu.

135

Sơ đồ 3.46: Tổng hợp hợp chất 103

Bảng 3.4: Điều kiện phản ứng tổng hợp chất 103 ở qui mô 100g/mẻ

STT Dung môi Xúc tác Thời gian Hiệu suất

1 EtOAc Et3N 2h 95%

2 CH2Cl2 Et3N 2h 98%

3 CH3CN Et3N 2h 93%

4 EtOAc:H2O=1:1 NaHCO3 24h 98%

5 CH2Cl2:H2O=1:1 NaHCO3 24h 95%

6 CH3CN:H2O NaHCO3 24h 95%

Các công bố trước đây dung môi cho phản ứng axyl hóa cis 102a chủ yếu sử

dụng dung môi diclometan, xúc tác kiềm là trietylamin [108,109], trong công trình này

chúng tôi thử nghiệm phản ứng trong nhiều loại dung môi khác nhau với nhiều hệ xúc

tác kiềm để lựa chọn được điều kiện phản ứng phù hợp nhất và cho hiệu quả cao. Kết

quả thực nghiệm được chỉ ra trong bảng 3.4. Từ bảng 3.4 nhận thấy các dung môi khác

nhau đều cho hiệu suất cao trên 90%. Các phản ứng thực hiện trong điều kiện đồng thể

với xúc tác kiềm là trietylamin và pyridin thời gian phản ứng xảy ra rất nhanh trong

2h. Phản ứng thực hiện trong hệ dị thể gồm dung môi hữu cơ và nước, xúc tác phản

ứng là NaHCO3 thời gian phản ứng cần dài hơn lên đến 24h. Tuy nhiên, với hệ đồng

thể sản phẩm cần phải có thời gian làm sạch lâu hơn bằng kết tinh lại nhiều lần trong

metanol/nước (8/2), để loại bỏ trietylamin và pyridin, trong hệ dị thể chỉ dùng nước và

chiết bằng dung môi etyl axetat hoặc diclomethan sau đó kết tinh lại trong

metanol/nước (8/2) thu được sản phẩm sạch.

3.7.3 Tổng hợp tadalafil

Cuối cùng, các dẫn xuất axyl 103 được đóng vòng β-cacbolin nhờ phản ứng với

5 đương lượng metylamin trong thời gian 48h nhận được tadalafil (sơ đồ 3.47).

136


Cấu trúc của các hợp chất tadalafil được chứng minh bằng các phương pháp

phổ IR, MS, 1H-NMR và

13C-NMR. Trên phổ IR của hợp chất tadalafil (11) có đỉnh

hấp phụ tại 3321 cm-1

đặc trưng của nhóm amin bậc hai, đỉnh hấp phụ tại 1674 cm-1

đặc trưng cho nhóm C=O, đỉnh hấp phụ tại 1040 cm-1

đặc trưng cho C-O-C. Ngoài ra,

trên phổ IR còn xuất hiện các đỉnh hấp phụ của các liên kết C-H bão hòa, C-H và C=C

của nhân thơm. Trên phổ ESI-MS cho pic ion phân tử ở m/z 390,0 [M+H]+ và 387,9

[M-H]+

phù hợp với công thức phân tử C22H19N3O4 của hợp chất tadalafil.

Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 11 xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng

của proton có mặt trên phân tử. Tín hiệu cộng hưởng singlet của ba proton tại 2,97

ppm là đặc trưng của nhóm N-CH3. Tín hiệu cộng hưởng doublet-doublet với hằng số

tương tác 12,0 và 16,0 Hz tại 3,14 ppm được gán cho proton H-12a. Tín hiệu cộng

hưởng của proton H-12b tại 3,52 ppm với hằng số tương tác 4,5 và 16,0 Hz. Proton ở

vị trí H-3 thể hiện là cặp doublet tại 3,87 ppm và 4,17 ppm với hằng số tương tác 17,0

Hz. Proton ở vị trí H-13 là tín hiệu doublet-doublet tại 4,19 ppm với hằng số tương tác

4,0 và 11,5 Hz. Proton ở vị trí H-6 là tín hiệu singlet tại 6,09 ppm. Ngoài ra, trên vùng

trường thấp trên 1H-NMR của hợp chất 11 thể hiện tín hiệu cộng hưởng của 8 proton

thơm, tín hiệu cộng hưởng của nhóm etylen tại 5,80 ppm. Độ dịch chuyển hóa học và

các hằng số tương tác phù hợp với cấu trúc của tadalafil đã được công bố trong tài liệu

[108,109].

137

Hình 3.34: Phổ 1H-NMR của tadalafil

Phổ 13


cacbon của chất 11, trong đó có hai tín hiệu của nhóm cacbonyl. Phân tích phổ trên

cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 11 là tadalafil.


C-NMR của tadalafil

Từ kết quả này và kết quả tổng hợp hợp chất 102a và 103, chúng tôi rút ra quy

trình sản xuất tadalafin như sơ đồ 3.48:

138

Sơ đồ 3.48: Quy trình sản xuất tadalafil 100g/mẻ

Đun hồi lưu 36h

80g D-tryptophan metyl este hidroclorua

47,2g

Piperonal

500 ml

CH3NO2

Làm lạnh 0oC

Kết tinh, lọc

Khuấy ở 0-5oC, 24h

Sản phẩm 102a, 98%

0,8 lít hỗn hợp

EtOAc:H2O (1:1)

78g NaHCO3

Chiết 3 lần

Rửa

Làm khan, loại bỏ

dm

50g

Na2SO4

500ml

K2CO3 10%

1,5 lít EtOAc

Kết tinh lại 1,0 lít

CH2Cl2

Khuấy ở nhiệt độ phòng, 48h

Sản phẩm 103, 98%

Loại bỏ dm, CH3NH2

CH3NH2

(100ml, 40%)

0,6 lít

EtOH

Rửa, kết tinh Hỗn hợp

nước/isopropanol

(10%)

Tadalafin, 91%

1,5 lít

CH3NO2

1,5 lít

CH3NO2

30ml ClCOCH2Cl

139

Như vậy, từ việc tổng hợp các hợp chất piperazinedion chứa khung tetrahidro-

β-cacbolin và nghiên cứu những công bố trước đây về tổng hợp tadalafil. Luận án đã

đưa ra quy trình tối ưu tổng hợp tadalafil quy mô 100g/mẻ với hiệu suất 86,5% từ

nguyên liệu D-tryptophan metyl este hidroclorua.

3.8. XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT

PIPERAZINEDION

Phương pháp thử khả năng gây độc tế bào in vitro được Viện Ung thư Quốc gia

Hoa kỳ (NCI) xác nhận là phép thử gây độc tế bào chuẩn nhằm sàng lọc, phát hiện các

chất có khả năng kìm hãm sự phát triển hoặc diệt tế bào ung thư ở điều kiện in vitro

[116]. Các hợp chất piperazinedion được chúng tôi thử nghiệm gây độc tế bào trên các

dòng tế bào ung thư ở người được cung cấp từ bộ sưu tập giống chuẩn Hoa Kỳ

(American Type Culture Collection – ATCC) gồm: Tế bào ung thư biểu mô KB

(Human epidermic carcinoma), ung thư gan Hep-G2 (Hepatocellular carcinoma), ung

thư phổi LU (Human lung carcinoma) và ung thư vú MCF-7 (Human breast

carcinoma), nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính mạnh. Kết quả thử hoat tính gây

độc tế bào được tóm tắt như bảng sau:

Bảng 3.5: Kết quả xác định độc tính trên 4 dòng tế bào ung thư (Lu, KB, Hep-

G2, MCF7) của một số hợp chất piperazinedion

STT Hợp

chất

Giá trị IC50

(µg/ml)

LU

Giá trị IC50

(µg/ml)

KB

Giá trị IC50

(µg/ml)

Hep_G2

Giá trị IC50

(µg/ml)

MCF-7

1 119c >128 >128 >128 >128

2 118f >128 >128 >128 >128

3 119f >128 >128 >128 >128

4 119d 107 102.5 >128 116.61

5 117f >128 >128 >128 >128

6 117b >128 >128 >128 >128

7 117c >128 >128 >128 >128

8 116f >128 >128 >128 >128

9 117a >128 >128 >128 >128

10 116b >128 >128 >128 >128

140

STT Hợp

chất

Giá trị IC50

(µg/ml)

LU

Giá trị IC50

(µg/ml)

KB

Giá trị IC50

(µg/ml)

Hep_G2

Giá trị IC50

(µg/ml)

MCF-7

11 116c >128 62.31 >128 >128

12 115a 30.85 24.59 118 >128

13 115b 71.36 88.1 >128 >128

14 114c >128 >128 >128 >128

15 115d >128 >128 >128 >128

16 114a >128 >128 >128 >128

17 114b >128 >128 >128 >128

18 115c >128 117.3 >128 >128

19 114d >128 >128 >128 >128

20 116e >128 >128 >128 >128

21 116d 99.2 4.4 8 >128

22 117d >128 >128 >128 >128

23 117e >128 >128 >128 >128

24 120f >128 >128 >128 >128

25 121f >128 >128 >128 >128

26 121e >128 >128 >128 >128

27 121d >128 >128 >128 >128

28 121c >128 >128 >128 >128

39 121b >128 >128 >128 >128

30 120b >128 27.5 >128 >128

31 120c >128 29.73 >128 >128

32 120d 23.69 23.71 128 >128

33 120e 27.28 32 >128 >128

34 120a 116.5 17.7 >128 >128

141

STT Hợp

chất

Giá trị IC50

(µg/ml)

LU

Giá trị IC50

(µg/ml)

KB

Giá trị IC50

(µg/ml)

Hep_G2

Giá trị IC50

(µg/ml)

MCF-7

35 121a 90.28 32 >128 >128

36 114f 128 8 >128 >128

37 114e 22.96 7.58 32 >128

38 118b >128 32 >128 >128

39 118c >128 27.5 >128 >128

40 118d >128 9.16 38.5 >128

41 115f >128 >128 >128 >128

42 119a 8 3.59 12.36 >128

Từ bảng 3.5 nhận thấy có 18/42 mẫu có hoạt tính ức chế sự phát triển của tế bào

ung thư đáng lưu ý, tập trung vào hai dòng ung thư là KB và LU. Trong đó các mẫu

114e, 114f, 118d, 119a và 116d thể hiện hoạt tính với dòng KB tương đối mạnh với

giá trị IC50 trong khoảng 3.59-9.16 µg/ml. Mẫu 119a gây độc tế bào tương đối mạnh

với cả hai dòng KB và LU, trong khi mẫu 116d gây độc tế bào mạnh với hai dòng

Hep-G2 và KB nằm trong khoảng IC50 < 10 µg/ml.

Hình 3.36: Một số hợp chất có hoạt tính mạnh với dòng tế bào KB

Kết quả này cho thấy, những hợp chất piperazinedion tổng hợp được có cấu

trúc đơn giản hơn các hợp chất piperazinedion thiên nhiên có cùng bộ khung

142

tetrahydro-β-cacbolin, tuy nhiên nó vẫn có được hoạt tính gây độc trên một số dòng tế

bào. Kết quả này cũng khẳng định, nghiên cứu thiết kế tổng hợp các hợp chất

piperazinedion lược giản mô phỏng theo cấu trúc của các hợp chất piperazinedion

thiên nhiên có ý nghĩa khoa học. Từ 5 hợp chất 114e, 114f, 116d, 119a và 118d có

hoạt tính mạnh với dòng tế bào KB (hình 3.36), tiếp tục nghiên cứu cải tiến cấu trúc để

có các hợp chất có hoạt tính cao hơn. Đây là những kết quả rất lý thú cho nghiên cứu

sâu hơn về hoạt tính của lớp chất này.

143

KẾT LUẬN

1. Đã tổng hợp thành công 6 cặp đồng phân cis/trans chứa khung tetrahidro-β-

cacbolin từ nguyên liệu đầu là L-tryptophan và các anđehit bằng phản ứng Pictet-

Spengler. Từ nguyên liệu trung gian này, đã nghiên cứu tổng hợp được 56 hợp

chất piperazinedion mới chứa khung tetrahidro-β-cacbolin với hiệu suất cao.

2. Từ các nguyên liệu đầu naphthalen-1,4-dion, etyl 2-(diphenylmetyleneamino)

axetat và các amin, đã nghiên cứu tổng hợp được 10 hợp chất piperazinedion mới

có khung hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin qua năm bước phản ứng. Cấu trúc

của sản phẩm được chứng minh bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

3. Đã tổng hợp thành công 2 hợp chất piperazinedion mới mô phỏng theo cấu trúc

của hợp chất thiên nhiên (-)-phenylahistin. Cấu trúc các hợp chất này đã được xác

định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

4. Đã nghiên cứu và xây dựng quy trình tối ưu tổng hợp tadalafil với quy mô

100g/mẻ với hiệu suất 86,5%.

5. Đã khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của 42 mẫu hợp chất piperazinedion tổng

hợp, nhận thấy có 18/42 mẫu thử có hoạt tính ức chế sự phát triển của tế bào ung

thư đáng lưu ý, tập trung vào hai dòng ung thư là KB và LU. Đáng chú ý, mẫu

119a gây độc tế bào tương đối mạnh với cả hai dòng KB (3,59 μg/ml) và LU (8,0

μg/ml), trong khi mẫu 116d gây độc tế bào mạnh với hai dòng Hep-G2 (8,0 μg/ml)

và KB (4,4 μg/ml).

144

ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN

1. Luận án đã tổng hợp được 56 hợp chất piperazinedion mới chứa khung tetrahidro-

β-cacbolin từ nguyên liệu đầu L-tryptophan qua 4 bước

2. Luận án đã tổng hợp được 10 hợp chất piperazinedion mới có khung

hexahydropyrazin-[1,2b]-isoquinolin qua năm bước phản ứng.

3. Luận án đã tổng hợp thành công 2 hợp chất piperazinedion mới mô phỏng theo cấu

trúc của hợp chất thiên nhiên (-)-phenylahistin.

4. Luận án xây dựng quy trình tối ưu tổng hợp tadalafil với quy mô 100g/mẻ với hiệu

suất 86,5%.

5. Luận án đã xác định được 18 hợp chất piperazinedion mới chứa khung tetrahidro-β-

cacbolin có hoạt tính ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, tập trung vào hai

dòng ung thư là KB và LU. Trong đó chất piperazinedion 119a gây độc tế bào

tương đối mạnh với cả hai dòng KB (3,59 μg/ml) và LU (8,0 μg/ml), chất

piperazinedion 116d gây độc tế bào mạnh với hai dòng Hep-G2 (8,0 μg/ml) và KB

(4,4 μg/ml).

145

CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Vũ Đức Cƣờng, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngô Quốc Anh, Nguyễn

Văn Tuyến, “Tổng hợp một số dẫn xuất mới của diketopiperazin”. Tạp chí Hóa

học. 2014, Số 6A, tập 52, 208-211.

2. Nguyen Van Tuyen, Vu Duc Cuong, Ngo Quoc Anh, Pham The Chinh, Dang Thi

Tuyet Anh, Hoang Thi Phuong, Pham Thi Tham, Nguyen Thi Bich Thuan,

Nguyen Thi Hanh and Vu Thi Thu Ha, Synthesis of several piperazidinedione

derivatives, Vietnam Journal of Chemistry 2013, 51(5A), 17-21.

3. Nguyen Van Tuyen, Vu Duc Cuong, Ngo Quoc Anh, Pham The Chinh, Dang Thi

Tuyet Anh, Hoang Thi Phuong, Pham Thi Tham, Nguyn Bich Thuan, Nguyen Thi

Hanh, Doan Duy Tien, Vu Thi Thu Ha, “Synthesis of piperazinedion derivatives

containing naphthalens moiety”, Proceedings of the 2nd VAST-KAST, NXb Khoa

học Tự nhiên và Công nghệ, ISBN: 978-604-913-143-1, 2013, 170-176.

4. Vu Duc Cuong, Pham The Chinh, Dang Thi Tuyet Anh, Pham Thi Tham, Ngo

Quoc Anh, Nguyen Van Tuyen, “Synthesis and evaluation of the activity new

piperazinedion derivatives”, Proceedings of the first VAST-BAS, NXb Khoa học

Tự nhiên và Công nghệ, ISBN: 978-604-913-143-1, 2014, 413-420.

5. Đặng Thị Tuyết Anh, Phạm Thế Chính, Vũ Đức Cƣờng, Hoàng Thị Phương,

Nguyễn Hà Thanh, Phạm Thị Thắm, Đoàn Duy Tiên, Nguyễn Văn Tuyến,

“Nghiên cứu qui trình tổng hợp tadalafil”, Tạp chí Hóa học, 2015, số 6e1-2, tập

53, 272-276.

6. Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Vũ Đức Cường, Nguyễn Hà Thanh, Phạm

Thị Thắm, Nguyễn Tuấn Anh, Trần Thị Phương, Đoàn Duy Tiên, Nguyễn Văn

Tuyến, “Tổng hợp một số dẫn xuất mới của tadalafil”, Tạp chí Hóa học, 2015, số

6e1-2, tập 53, 277-281.

Documents

1 MỞ ĐẦU Các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao đã và đang được sử dụng rộng rãi trong các lĩnh vực y dược, nông nghiệp và