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Mémoire et HormonesMémoire et HormonesDonnées expérimentalesDonnées expérimentales

Emmanuelle Duron Hôpital Broca

AFEM26/11/10

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AXE GONADOTROPEAXE GONADOTROPE

Œstrogènes

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In Vitro: effets des œstrogènes sur les neurones hippocampiques

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In vitro: effet préventif des œstrogènes // toxicité β-amyloïde mais pas d’effet thérapeutique

OE avant β

OE=β

OE après β

Zhao L et al, 2005

% survie neuronale

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In vivo: taux d ’Aβ des chez cochons d’inde ovariectomisés

Petanceska S et al, 2000

7Pas d’effet de l’ovariectomie sur le taux de plaques dans le cerveau

Augmentation du taux de plaques chez les souris KO gène de l’aromatase

8Rôle de la synthèse cérébrale d’œstrogènes

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Impact de l’ œstradiol sur les performances hippocampiques: Souris ovariectomisées WT ou KO récepteur β E

Tache de reconnaissance: augmentation du temps d’exploration d’un objet connu // inconnu

E2E2Rβ selective

modulatorplacebo

Walf aa, 2008

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Œstrogènes. Conclusion

Effet bénéfique:• Sur la toxicité de la protéine βamyloïde

• Sur les performances mnésiques Tout dépend du « timing »

d’administration des œstrogènes La concentration dans le cerveau n’est

pas le reflet de la concentration dans le sang

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Axe Corticotrope

DHEA

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Effets de la DHEA in vivo et in vitro

DHEA et DHEA-S Concentration baisse avec

l’âge Synthèse périphérique et

cérébrale: neurostéroide

Anti-apoptotiqueAnti-inflammatoirein vivo: baisse TNF alfa

Augmente la neurogenèse

augmente la synaptogenèse in vitro

Neurotoxique in vitro à haute concentration (neurones hippocampiques)

Neuroprotection// ischémie// toxicité Aβ et NMDA

D’après Maninger M, Frontiers in neuro-endocrinology 2008

Antioxydant in vitro

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DHEA et mémoire. Synthèse Plutôt bénéfique in vitro et in vivo mais

• Effet dose dépendant• Effet « time dependant » (comme œstrogènes)

Chez l’humain:• DHEA diminue dans le sang des patients MA et

DHEAS diminue dans sang, LCR, cerveau• Controverses lien taux DHEA/ déclin cognitif lié à l’âge

Supplemention ???• Effet positif dans études observationnelles• Ns en RCT mais faible effectif (Wolkowitz OM,

Neurology 2003)

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Axe Corticotrope

Glucocorticoïdes

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Glucocorticoïdes: Stress AIGUMémoire de consolidation +

Rats Tâche de

reconnaissance d’objets Injection de corticoïdes Performances à 24H

Roozendal B, 2006

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Glucocorticoïdes: Stress AIGUMémoire de rappel -

Testreconnaissance

Spatiale

Stress

Choc é

lectri

que

Test dereconnaiss

ance Spatiale

2min 24 H30 min

performances

Niveau corticostérone

De Quervain, Nature 1998

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Glucocorticoïdes: Stress AIGUEffet variable selon les systèmes mnésiques

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Immobilisation 6H jours /21 jours

Rats stressés: plus de destruction de la zone CA3 Hippocampiqueneurotoxine

Exemples chez l’homme: Hippocampes plus petits chez les sujets ayant sd de Cushing Hippocampes plus petits chez les sujets ayant MMD et syndrome

de stress post traumatique (et niv cortisol plus élevé)

Conrad C, Rev neurosci 2008Conrad C, Neuroscience 2004

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Glucocorticoïdes etmaladie d’Alzheimer

Stress pdt 3 semaines après la naissance: séparation 3H/J de la mère

- Moins bonnes performances cognitives (Piscine de Morritz) et comportements dépressifs

- Plus de plaques amyloïdes dans le cerveau

Solas M, Neuropsychopharmacology 2010

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Glucocorticoïdes et mémoire. Synthèse

Effet variable selon les systèmes mnésiques

Mauvais pour la mémoire

Exposition chronique

administration aigue

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INSULINE

Maladie D’Alzheimer: diabète de Type 3?

De la Monte S, 2005

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Epidémiologie:liens entre diabète de type 2 et MA

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Etudes anatomo-pathologiques

Sujets atteints de MA (45)// témoins:• Taux d’insuline bas dans le

cerveau

• Faible nombre de récepteurs à l’insuline et défaut de liaison de l’insuline à son récepteur insulinorésistance

Amélioration de la mémoire verbale par administration d’insuline intra-nasale chez sujets MA (21j). Reger MA, neurology 2008

Riviera EJ, 2005

Insulino resistance Diabète de type 3

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Mécanismes explicatifs Atteinte micro-vasculaire Stress oxydatif Production de produits

de glycation avancée

Diabète Maladie d’Alzheimer

• Amyloid β derived Diffusible Ligand (ADDL)

•Compétition ADDL/ insuline au niveau récepteur

• insulino-résitance

Forme neurologique de diabète?

Forme neurologique de diabète?

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Insuline et mémoire

Maladie d’Alzheimer: diabète de type 3?

Efficacité traitement par insuline?

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Système GH/IGF-1

IGF-1

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IGF-1 et IGFBP3IGF-1 et IGFBP3

IGF1

Hormone de croissance, insuline

• effet anti-apoptotique

• stimule la prolifération et la différenciation cellulaire

•Augmente la croissance et le métabolisme

• anabolisant, lipogénetique et hypoglycemiant

• IGFBP 3:

• Protéine de transport de l’IGF1

• Régule la biodisponibilité de l’IGF1

• Rôle direct sur la survie cellulaire (Ikonen, 2003)

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Insuline/IGF et longévité chez les mammifères Insuline/IGF et longévité chez les mammifères

Longo et al. 2003

Ligands

Récepteurs

Second messagers

Serine/threonine kinase

Facteurs de transcription

Protéines derésistance au stress

Stockage de l’énergie

Nematode

Insulin/ IGF-1 like

Daf-2

AGE-1

Akt/ PKB

Daf-16

SOD, Catalase, HSP

(Croissance)

Longévité

Masse grasseGlycogene

Drosophila

Insulin/ IGF-1 like

Ins-R

PI3K

Akt/ PKB

?

SOD

(Croissance)

Longévité

Masse grasse

Mouse

Insulin / IGF-1

Ins-R / IGF-1 R

PI3K

Akt/ PKB

?

SOD, Catalase, HSP

Croissance))

Longévité

Masse grasse

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3030

IGF-1 – Etudes In VitroIGF-1 – Etudes In Vitro L’IGF-1 est capable de protéger les neurones contre la toxicité du

peptide amyloïde (Dore et al, 1997) L’IGF-1 réduit la phosphorylation de tau (inhibition glycogene-

synthase kinase 3) (Hong et Lee, 1997), suggérant un effet double: Aβ cérébral and tau.

(Carro et Torres, 2004)

3131

Etudes In VivoEtudes In Vivo

Souris âgées présentant un déficit génétique en IGF-1: Taux d'A cérébral sont très élevés (Carro et al., 2002)

Administration d'IGF-1 exogène chez des souris sur exprimant la protéine A, réduit les taux d'A cérébral. (Carro et al., 2002)

Mécanisme explicatif supposé: Implication de l’IGF-1 dans la clairance de l’Aβ cérébral (Carro et Torres, 2004)

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IGF-1 et clairance de l’Aβ1) IGF-1 stimule l’excrétion

neuronale de l’Aβ:• Par stimulation du récepteur à

l’insuline? (Gasparini , 2001)• Par augmentation de

l’excitabilité neuronale qui augmente l’excrétion neuronale d’Aβ? (kamentez et al, 2003)

2) Augmentation de l’excrétion cérébrale• IGF-1 augmente le taux de

protéines (albumine, transthyretin, apoJ) favorisant le passage de l’Aβ via la barrière hémato-encéphalique (Carro et al, 2002)

Carro et al. 2004

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2

3333

Études chez lÉtudes chez l’’humainhumain

• Taux d’IGF-1 plus bas quand MA (Murialdo et al, 2001),(Mustafa et al,1999),(Obermayer et al, 2005),(Tei et al, 2007) mais effectifs faibles

• Controversé (Vardy ER, J Alzheimers Dis. 2007)

• Growth hormone secretagogue MK-677: no clinical effect on AD progression in a randomized trial (Sevigny JJ, Neurology 2008)

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Mais aussi…

Testosterone Leptine jama 2009 Grhelin Adiponectine

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Conclusion Le taux périphérique de

nombreuses hormones diminue avec l’âge qui est le principal facteur de risque de troubles cognitifs.

Le taux périphérique hormonal ne reflète pas toujours le taux « central »

Modèles expérimentaux # humain

Question de l’effet d’une supplémentation hormonale:• Sur les fonctions cognitives

lors du vieillissement normal

• Dans la maladie d’Alzheimer

DHEA?Œstrogènes?

DHEA?Œstrogènes?

Testostérone?Testostérone?

Insuline?IGF-1?…..

Insuline?IGF-1?…..

La fontaine de Jouvence. Paul Gervais. 1908