1 期号中国感染与化疗杂志月份 - cjic.com.cn · 魏莲花，邹凤梅，张泓，王春，胡云建，艾效曼，卓超，苏丹虹，汪瑞忠，房华，俞碧霞，赵

中国感染与化疗杂志ZHONGGUO GANRAN YU HUALIAO ZAZHI2001 年创刊第 20 卷第 1 期（总第 111 期） 2020 年 1 月 20 日出版（双月刊）

主管中华人民共和国教育部

主办复旦大学附属华山医院上海市乌鲁木齐中路 12 号，200040承办复旦大学附属华山医院抗生素

研究所

中国感染与化疗杂志编辑部

编辑出版

中国感染与化疗杂志编辑部上海市乌鲁木齐中路 12 号，200040 电话：（021）52888148 传真：（021）62484347 电子邮箱 : [email protected] 网络地址：www.cjic.com.cn主编

张婴元

副主编

朱德妹（常务）金少鸿

刘又宁罗文侗陆权

倪语星沈志祥万谟彬

编辑部主任

曹忆堇

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版权归中国感染与化疗杂志编辑部

所有

本刊如有印装质量问题，请向中国

感染与化疗杂志编辑部调换

卷20

期号1

总期号111

年份2020

月份1

英文月份January

目次

论著

2018年CHINET中国细菌耐药性监测胡付品，郭燕，朱德妹，汪复，蒋晓飞，徐英春，张小江，张朝霞，季萍，谢轶，康梅，王传清，王爱敏，徐元宏，沈继录，孙自镛，陈中举，倪语星，孙景勇，褚云卓，田素飞，胡志东，李金，俞云松，林洁，单斌，杜艳，郭素芳，魏莲花，邹凤梅，张泓，王春，胡云建，艾效曼，卓超，苏丹虹，汪瑞忠，房华，俞碧霞，赵勇，龚萍，郭大文，赵金英，刘文恩，李艳明，金炎，邵春红，温开镇，张贻荣，徐雪松，鄢超，喻华，黄湘宁，王山梅，楚亚菲，张利侠，马娟，周树平，周艳，朱镭，孟晋华，董芳，郑红艳，沈瀚，周万青，贾伟，李刚，吴劲松，卢月梅，李继红，刘江山，廖龙凤，顾洪芹，姜琳，贺雯，薛顺虹，冯佼，窦睿，岳春雷 �� 1

多重耐药鲍曼不动杆菌血流感染的危险因素和预后分析卯建，单斌，宋贵波，邵天波 �� 11

获得性免疫缺陷综合征合并真菌性血流感染临床特点及预后分析肖科，罗瑜，赵东霞，钟利，黄富礼 �� 18

光滑念珠菌血流感染20例临床分析苏青青，顾洁，陈延斌 �� 23

新生儿外周静脉置入中心静脉导管相关性感染危险因素的荟萃分析先疆燕，王荣丽，何文英 �� 27

万古霉素药物暴露量阈值与肾毒性的相关性分析张韧，陈铭，陆杰久，吕春乐，刘滔滔 �� 32

福建医科大学附属泉州第一医院儿科患者碳青霉烯类抗生素临床合理用药分析吴娜梅，林志航，林志强，蔡莉莉，蔡艺峰，傅新阳 �� 38

老年社区获得性血流感染患者的病原学特点及预后罗德云，陈菊屏 �� 43

不同免疫状态患者念珠菌血症的实验室检测特征分析陈盈竹，夏云 �� 49

Xpert HIV-1 病毒载量检测系统用于HIV-1病毒载量检测的临床价值杨坤，王静，李同心，李俊刚，李梅，罗福龙，邓仁麑，刘敏，聂晓平，陈耀凯 �� 55

碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌分子流行病学分析宋羽希，王琴，胡健，朱忠立，黎俊雅，向朝雪，李福祥 �� 60

2018年河南省细菌耐药性监测马琼，李轶，王山梅，王健，李伦，郭长城，阙蔚鹏，郭利敏，胡冬梅，田育佼，贾向红，秦辉 �� 67

期刊基本参数：CN 31-1965 /R * 2001 * b * A4 * 112 * zh + en * P * ￥20.00 * 8 000 * 20 * 2020-01

本期责任编辑：曹忆堇英文编辑：李胜利

2018年山西省儿童医院流感嗜血杆菌的分布及耐药情况分析陈珊珊，朱镭，郭超，徐辉，郭琳琳，王颖颖，孟晋华 �� 76

MAST D73C组合纸片法检测肠杆菌科细菌碳青霉烯酶田东兴，张泓 �� 81

病例报告

猪链球菌致化脓性脑膜炎1例陈冲，张敏敏 �� 86

犬咬伤后罕见病原菌致伤口感染1例郭睿，周晓燕，赵梅，殷国民，贾伟，李刚 �� 89

以双肺多发空洞为主要表现的圣堂诺卡菌感染1例李娟，刘前军，王开金 �� 92

综述

高毒力肺炎克雷伯菌肝脓肿临床研究进展刘义思，高燕 �� 95

脓毒症体内外模型研究进展李晗，田李均，韩旭东 �� 102

Toll样受体基因多态性与幽门螺杆菌感染相关疾病遗传易感性的关系卫星如，高芳，贾彦彬 �� 107

信息交流

延长抗生素治疗并不能改善莱姆病后综合征患者的认知功能王蕾蕾，杨帆 �� 10

麻疹暴发的纽约地区：未接种麻疹疫苗儿童面临公共空间禁足令李培，林东昉 �� 17

津巴布韦哈拉雷的伤寒暴发张雪飞，王明贵 �� 42

由于部分地区拒绝接种疫苗，欧洲麻疹病例数创十年新高王蕾蕾，杨帆 �� 54

也门医生正在与“灾难性”流行病对抗尹梦芸，郭庆兰 �� 66

消失19年的麻疹疫情在美国卷土重来李培，林东昉 �� 75

血吸虫的种类：并非固定不变张雪飞，王明贵 �� 88

联合国宣布阿尔及利亚和阿根廷根除致死性疟疾李培，林东昉 �� 91

世界卫生组织和疫苗组织支持广泛接种人乳头瘤病毒疫苗吴俊珍，刘笑芬 �� 101

美国食品药品监督管理局批准新药Xofluza（baloxavir marboxil）用于流感治疗张雪飞，王明贵 �� 112

简讯

《中国感染与化疗杂志》影响因子排名继续领先 �� 80

读者·作者·编者

《中国感染与化疗杂志》投稿须知 �� i

CHINESE JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPYBimonthly Established in 2001 Volume 20, Number 1 （Total 111） January 20, 2020

CONTENTSResponsible Institution

Ministry of the Education

People's Republic of China

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Huashan Hospital, Fudan University

12 Wulumuqi Zhong Road Shanghai

200040, China

Editing and Publishing

Editorial Board of Chinese Journal of

Infection and Chemotherapy


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Fax: （021）62484347

E-mail: [email protected]

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Editor-in-Chief

ZHANG Yingyuan（张婴元）

Associate Editor-in-Chief

ZHU Demei（朱德妹）

JIN Shaohong（金少鸿）

LIU Youning（刘又宁）

LU Quan（陆权）

LUO Wentong（罗文侗）

NI Yuxing（倪语星）

SHEN Zhixiang（沈志祥）

WAN Mobin（万谟彬）

Managing Director

CAO Yijin（曹忆堇）

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Shanghai Ou Yang Printing Co.,

Ltd.

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Editorial Department of Chinese

Journal of Infection and Chemotherapy


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ISSN 1009-7708

CN 31-1965 /R

Copyright® by Editorial Department

of Chinese Journal of Infection and

Chemotherapy

Original ArticleCHINET surveillance of bacterial resistance in China: 2018 report

HU Fupin, GUO Yan, ZHU Demei, WANG Fu, JIANG Xiaofei, XU Yingchun, ZHANG Xiaojiang, ZHANG Zhaoxia, JI Ping, XIE Yi, KANG Mei, WANG Chuanqing, WANG Aimin, XU Yuanhong, SHEN Jilu, SUN Ziyong, CHEN Zhongju, NI Yuxing, SUN Jingyong, CHU Yunzhuo, TIAN Sufei, HU Zhidong, LI Jin, YU Yunsong, LIN Jie, SHAN Bin, DU Yan, GUO Sufang, WEI Lianhua, ZOU Fengmei, ZHANG Hong, WANG Chun, HU Yunjian, AI Xiaoman, ZHUO Chao, SU Danhong, WANG Ruizhong, FANG Hua, YU Bixia, ZHAO Yong, GONG Ping, GUO Dawen, ZHAO Jinying, LIU Wen'en, LI Yanming, JIN Yan, SHAO Chunhong, WEN Kaizhen, ZHANG Yirong, XU Xuesong, YAN Chao, YU Hua, HUANG Xiangning, WANG Shanmei, CHU Yafei, ZHANG Lixia, MA Juan, ZHOU Shuping, ZHOU Yan, ZHU Lei, MENG Jinhua, DONG Fang, ZHENG Hongyan, SHEN Han, ZHOU Wanqing, JIA Wei, LI Gang, WU Jinsong, LU Yuemei, LI Jihong, LIU Jiangshan, LIAO Longfeng, GU Hongqin, JIANG Lin, HE Wen, XUE Shunhong, FENG Jiao, DOU Rui, YUE Chunlei� �� 1

Risk factors for and prognosis of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bloodstream infectionMAO Jian, SHAN Bin, SONG Guibo, SHAO Tianbo�� 11

Clinical characteristics and prognosis of fungal bloodstream infection in patients with acquired immunodeficiency syndromeXIAO Ke, LUO Yu, ZHAO Dongxia, ZHONG Li, HUANG Fuli� �� 18

Candida glabrata bloodstream infection: a retrospective analysis of 20 cases SU Qingqing, GU Jie, CHEN Yanbin�� 23

Risk factors of peripherally inserted central catheter-related infections in neonates: a meta-analysisXIAN Jiangyan, WANG Rongli, HE Wenying� �� 27

Correlation analysis between vancomycin exposure threshold and nephrotoxicityZHANG Ren, CHEN Ming, LU Jiejiu, LÜ Chunle, LIU Taotao� �� 32

Analysis of clinical rational use of carbapenem antibiotics in pediatric patients in a general hospitalWU Namei, LIN Zhihang, LIN Zhiqiang, CAI Lili, CAI Yifeng, FU Xinyang� � 38

Etiological characteristics and prognosis of elderly patients with community acquired bloodstream infectionLUO Deyun, CHEN Juping� �� 43

Laboratory characteristics of candidemia in terms of immune status of patientsCHEN Yingzhu, XIA Yun� �� 49

Clinical value of Xpert HIV-1 virus load detection system for HIV-1 virus load assay

YANG Kun, WANG Jing, LI Tongxin, LI Jungang, LI Mei, LUO Fulong, DENG Renni, LIU Min, NIE Xiaoping, CHEN Yaokai ��55

Molecular epidemiological analysis of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae strainsSONG Yuxi, WANG Qin, HU Jian, ZHU Zhongli, LI Junya, XIANG Chaoxue, LI Fuxiang��60

Surveillance of antibiotic resistance in the bacterial strains isolated from Henan Province in 2018MA Qiong, LI Yi, WANG Shanmei, WANG Jian, LI Lun, GUO Changcheng, QUE Weipeng, GUO Limin, HU Dongmei, TIAN Yujiao, JIA Xianghong, QIN Hui��67

Distribution and antibiotic resistance profile of Haemophilus influenzae strains isolated from children in Children’s Hospital of Shanxi Province during 2018CHEN Shanshan, ZHU Lei, GUO Chao, XU Hui, GUO Linlin, WANG Yingying, MENG Jinhua� ��76

MASTDISCS combi Carba plus disc system D73C, a method for identifying carbapenemase phenotypes among EnterobacteriaceaeTIAN Dongxing, ZHANG Hong��81

Case ReportSuppurative meningitis caused by Streptococcus suis: one case report

CHEN Chong, ZHANG Minmin��86A case of wound infection caused by rare pathogenic bacteria after dog bite

GUO Rui, ZHOU Xiaoyan, ZHAO Mei, YIN Guomin, JIA Wei, LI Gang��89Nocardia sanctum infection associated with multiple cavities in both lungs

LI Juan, LIU Qianjun, WANG Kaijin��92

ReviewProgress of clinical research of hypervirulent Klebsiella pneumoniae liver abscess

LIU Yisi, GAO Yan��95Research update on in vivo and in vitro models of sepsis

LI Han, TIAN Lijun, HAN Xudong�� 102Relationship between polymorphisms of Toll-like receptor gene and hereditary predisposition to Helicobacter

pylori-related diseasesWEI Xingru, GAO Fang, JIA Yanbin�� 107

Information ExchangeProlonged antibiotic administration fails to improve cognitive function in patients with post-Lyme syndrome

WANG Leilei, YANG Fan �� 10Unvaccinated children face public space ban in New York measles outbreak

LI Pei, LIN Dongfang �� 17Typhoid fever outbreak: Harare, Zimbabwe

ZHANG Xuefei, WANG Minggui �� 42European measles cases highest in a decade as pockets refuse vaccination

WANG Leilei, YANG Fan �� 54Killed by cholera, Yemeni doctor knew he was fighting “disastrous” epidemic

YIN Mengyun, GUO Qinglan �� 66US measles cases hit highest level since eradication in 2000

LI Pei, LIN Dongfang �� 75Schistome species: not always what they seem

ZHANG Xuefei, WANG Minggui �� 88United Nations declares Algeria and Argentina free of deadly malaria

LI Pei, LIN Dongfang �� 91WHO and vaccine group back “critical” HPV vaccine

WU Junzhen, LIU Xiaofen �� 101Roche announces US Food and Drug Administration approval of Xofluza (baloxavir marboxil) for influenza

ZHANG Xuefei, WANG Minggui �� 112

中国感染与化疗杂志 2020 年 1 月 20 日第 20 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother, January 2020, Vol. 20, No. 1 1

·论著·

2018 年 CHINET 中国细菌耐药性监测

胡付品 1，郭燕 1，朱德妹 1，汪复 1，蒋晓飞 *，徐英春 2，张小江 2，张朝霞 3，季萍 3，

谢轶 4，康梅 4，王传清 5，王爱敏 5，徐元宏 6，沈继录 6，孙自镛 7，陈中举 7，倪语星 8，

孙景勇 8，褚云卓 9，田素飞 9，胡志东 10，李金 10，俞云松 11，林洁 11，单斌 12，杜艳 12，

郭素芳 13，魏莲花 14，邹凤梅 14，张泓 15，王春 15，胡云建 16，艾效曼 16，卓超 17，苏丹虹 17，

汪瑞忠 18，房华 18，俞碧霞 19，赵勇 20，龚萍 20，郭大文 21，赵金英 21，刘文恩 22，李艳明 22，

金炎 23，邵春红 23，温开镇 24，张贻荣 24，徐雪松 25，鄢超 25，喻华 26，黄湘宁 26，王山梅 27，

楚亚菲 27，张利侠 28，马娟 28，周树平 29，周艳 29，朱镭 30，孟晋华 30，董芳 31，郑红艳 31，

沈瀚 32，周万青 32，贾伟 33，李刚 33，吴劲松 34，卢月梅 34，李继红 35，刘江山 36，廖龙凤 37，

顾洪芹 38，姜琳 39，贺雯 40，薛顺虹 41，冯佼 42，窦睿 43，岳春雷 44

摘要：目的监测国内各省市主要医疗机构临床分离菌株对抗菌药物的敏感性。方法对国内主要地区44所医院临床

分离菌按CHINET统一监测方案进行抗菌药物敏感性试验。按2018年CLSI文件标准判断结果。结果收集2018年1－12月上

述医院临床分离菌共244 843株，其中革兰阳性菌占28.2%，革兰阴性菌占71.8%。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中

甲氧西林耐药株（MRSA和MRCNS）的平均检出率分别为34.0%和78.9%。MRSA和MRCNS对绝大多数测试药的耐药率均

显著高于甲氧西林敏感株（MSSA和MSCNS）。MRSA中有 92.2%的菌株对甲氧苄啶-磺胺甲唑敏感；MRCNS中有88.0%的菌株对利福平敏感；未发现万古霉素耐药株。肠球菌属中粪肠球菌对多数测试抗菌药物的耐药率均显著低于屎肠球菌，

两者中均有少数万古霉素耐药株。肺炎链球菌非脑膜炎株儿童株中PSSP（89.4%）和PRSP（1.7%）所占比例较2016年有所

基金项目：辉瑞IIR基金（WI207259）支持。

作者单位： 1. 复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040；*检验科；

2. 北京协和医院；

3. 新疆医科大学第一附属医院；

4. 四川大学华西医院；

5. 复旦大学附属儿科医院；

6. 安徽医科大学第一附属医院；

7. 华中科技大学同济医学院附属同济医院；

8. 上海交通大学医学院附属瑞金医院；

9. 中国医科大学附属第一医院；

10. 天津医科大学总医院；

11. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院；

12. 昆明医科大学第一附属医院；

13. 内蒙古医科大学附属医院；

14. 甘肃省人民医院；

15. 上海交通大学附属儿童医院，上海市儿童医院；

16. 北京医院；

17. 广州医科大学附属第一医院；

18. 上海市浦东新区人民医院；

19. 浙江省宁波市镇海龙赛医院；

20. 湖北省秭归县人民医院；

21. 哈尔滨医科大学第一附属医院；

22. 中南大学湘雅医院；

23. 山东省立医院；

24. 福建省晋江医院；

25. 吉林大学中日联谊医院；

26. 四川省人民医院；

27. 河南省人民医院；

28. 陕西省人民医院；

29. 江西省儿童医院；

30. 山西省儿童医院；

31. 首都医科大学附属北京儿童医院；

32. 南京大学医学院附属鼓楼医院；

33. 宁夏医科大学总医院；

34. 广东省深圳市人民医院；

35. 河北医科大学第二医院；

36. 甘肃省金昌市中西医结合医院；

37. 江西省赣县区人民医院；

38. 山东省广饶县人民医院；

39. 河南省辉县市人民医院；

40. 辽宁省营口经济技术开发区中心医院；

41. 青海省互助土族自治县人民医院；

42. 四川省邻水县人民医院；

43. 安徽省利辛县人民医院；

44. 吉林省九台区人民医院。

第一作者简介：胡付品（1975—），男，研究员，主要从事抗菌

药物药效学、细菌耐药性监测和耐药机制研究。

通信作者：朱德妹，E-mail：[email protected]。

中国感染与化疗杂志 2020 年 1 月 20 日第 20 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother, January 2020, Vol. 20, No. 12

下降。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感，多数菌属的耐药率低于17%（除克雷伯菌属外）。肺炎克雷伯菌对

亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%。与此同时，肺炎克雷伯菌每年

的占比亦呈逐步上升趋势。不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占92.5%）对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为73.2%和73.9%；

铜绿假单胞菌对上述两药的耐药率分别为30.7%和25.8%；耐药率均呈上升趋势。结论临床分离菌对常见抗菌药物的耐药

率仍呈增长趋势，尤其是碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌，应加强医院感染防控措施和抗菌药物临床应用管理措施，在继续

做好细菌耐药监测工作的同时加强实验室与临床的沟通，以发挥细菌耐药监测工作的最大价值。

关键词细菌耐药监测；药物敏感性试验；万古霉素耐药肠球菌；甲氧西林耐药葡萄球菌；青霉素耐药肺炎链球

菌；碳青霉烯类耐药革兰阴性菌

中图分类号：R378 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0001-10DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.001

CHINET surveillance of bacterial resistance in China: 2018 report

HU Fupin, GUO Yan, ZHU Demei, WANG Fu, JIANG Xiaofei, XU Yingchun, ZHANG Xiaojiang, ZHANG

Zhaoxia, JI Ping, XIE Yi, KANG Mei, WANG Chuanqing, WANG Aimin, XU Yuanhong, SHEN Jilu, SUN Ziyong,

CHEN Zhongju, NI Yuxing, SUN Jingyong, CHU Yunzhuo, TIAN Sufei, HU Zhidong, LI Jin, YU Yunsong, LIN Jie,

SHAN Bin, DU Yan, GUO Sufang, WEI Lianhua, ZOU Fengmei, ZHANG Hong, WANG Chun, HU Yunjian, AI

Xiaoman, ZHUO Chao, SU Danhong, WANG Ruizhong, FANG Hua, YU Bixia, ZHAO Yong, GONG Ping, GUO

Dawen, ZHAO Jinying, LIU Wen'en, LI Yanming, JIN Yan, SHAO Chunhong, WEN Kaizhen, ZHANG Yirong, XU

Xuesong, YAN Chao, YU Hua, HUANG Xiangning, WANG Shanmei, CHU Yafei, ZHANG Lixia, MA Juan, ZHOU

Shuping, ZHOU Yan, ZHU Lei, MENG Jinhua, DONG Fang, ZHENG Hongyan, SHEN Han, ZHOU Wanqing, JIA

Wei, LI Gang, WU Jinsong, LU Yuemei, LI Jihong, LIU Jiangshan, LIAO Longfeng, GU Hongqin, JIANG Lin, HE

Wen, XUE Shunhong, FENG Jiao, DOU Rui, YUE Chunlei（Institute of Antibiotics, Huashan Hospital, Fudan

University, Shanghai 200040, China）

Abstract: Objective To investigate the susceptibility and resistance profile of clinical isolates from hospitals across China. Methods A total of 44 hospitals were involved in this program. Antimicrobial susceptibility testing was carried out according to a unified protocol using Kirby-Bauer method or automated systems. Results were analyzed according to CLSI 2018 breakpoints. Results A total of 244,843 clinical isolates were collected from Junuary to December 2018, of which gram negative organisms and gram positive cocci accounted for 71.8% and 28.2% respectively. Methicillin-resistant strains in S. aureus (MRSA) and coagulase negative Staphylococcus (MRCNS) accounted for an average of 34.0% and 78.9%, respectively. The resistance rates of MR strains to most of other antimicrobial agents were much higher than those of MS strains. However, 92.2% of MRSA strains were still susecptilbe to trimethoprim-sulfamethoxazole, while 88.0% of MRCNS strains were susceptible to rifampin. No staphylococcal strains were found resistant to vancomycin. In Enterococcus spp., the resistance rates of E. faecalis strains to most tested drugs were much lower than those of E. faecium. A few strains of both species were resistant to vancomycin. As for non-meningitis S. pneumoniae strains, unlike the isolates from adults, the prevalence of PSSP (89.4%) or PRSP (1.7%) strains isolated from children were lower than those isolated in 2016. The strains of Enterobacteriaceae were still highly susceptible to carbapenems. Overall, less than 17% of these strains were resistant to carbapenems (except Klebsiella spp.). A remarkable increase of resistance to imipenem and meropenem was seen in K. pneumoniae from 3.0% to 25.0% and from 2.9% to 26.3% during the period from 2005 to 2018. The proportion of K. pneumoniae was also increasing stably among gram-negative bacilli. About 73.2% and 73.9% of Acinetobacter spp. (A. baumannii accounts for 92.5%) strains were resistant to imipenem and meropenem, respectively. About 30.7% and 25.8% of the P. aeruginosa isolates were resistant to imipenem and meropenem respectively, higher than the data of year 2017. Conclusions Bacterial resistance to commonly used antibiotics is still on the rise. It is necessary to strengthen hospital infection control and antimicrobial stewardship. It is also important to insist on bacterial resistance surveilliance and improve the communication between laboratory and clinicians.


Keywords: bacterial resistance surveillance, antimicrobial susceptibility testing, vancomycin-resistant Enterococcus, methicillin-resistant Stapphylococcus, penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, carbapenem-resistant gram-negative bacteria

近年来，临床上重要耐药细菌，以革兰阴

性杆菌为代表的多重耐药细菌的检出率呈快速上

升趋势，为临床抗感染治疗带来巨大挑战 [1-2]。

细菌耐药性监测工作是了解耐药菌变迁、遏制耐

药菌进一步流行播散最重要的基础工作之一。现

将2018年CHINET中国细菌耐药性监测结果报道

如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 细菌收集2018年1月1日－12月31日临床

分离株，剔除同一患者分离的重复菌株，按统一

方案进行细菌对抗菌药物的敏感性试验，剔除非

无菌体液标本分离的凝固酶阴性葡萄球菌和草绿

色链球菌。

1.2 方法 1.2.1 药敏试验参照2018年美国临床和实验室

标准化协会（CLSI）推荐的药敏试验方法进行 [3]，

采用纸片扩散法或自动化仪器法。药敏试验质控

菌为：金黄色葡萄球菌（金葡菌）ATCC 25923、大肠埃希菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌ATCC 27853、肺炎链球菌ATCC 49619和流感嗜血杆菌

ATCC 49247。1.2.2 判断标准参照2018年CLSI M100文件推荐

的判断标准 [3]。其中磷霉素的判断标准仅针对尿标

本分离的大肠埃希菌和粪肠球菌。替加环素按美

国食品和药品监督管理局（FDA）推荐的折点标

准 [4]。黏菌素对肠杆菌科细菌的判断标准参考CLSI文件上的流行病学界值 [3]。

1.2.3 β内酰胺酶检测采用头孢硝噻吩试验定性

检测流感嗜血杆菌中的β内酰胺酶。按CLSI推荐的

纸片法酶抑制剂增强试验 [3]，确证大肠埃希菌、肺

炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌中产

超广谱β内酰胺酶（ESBL）菌株。

1.2.4 青霉素不敏感肺炎链球菌的检测经苯唑

西林（1 μg/片）纸片法测定抑菌圈直径≤19 mm的肺炎链球菌菌株，采用青霉素E试验条测定其最

低抑菌浓度（MIC），脑膜炎株和非脑膜炎株分

别按2018年CLSI M100文件标准判定为青霉素敏

感、中介或耐药株。

1.2.5 耐万古霉素肠球菌（VRE）检测经万古

霉素纸片法或自动化仪器法测定结果为不敏感

株，用万古霉素和替考拉宁E试验条测定MIC值，

部分菌株采用PCR法确认VRE的基因型。

1.2.6 特殊耐药菌株定义碳青霉烯类耐药肠杆

菌科细菌（CRE）定义为对亚胺培南、美罗培南

或厄他培南中任一种药物耐药者 [5]。

1 . 2 . 7 数据统计分析数据统计分析采用

WHONET 5.6软件。

2 结果

2.1 细菌分布

2018年共收集临床分离株244 843株，其中革

兰阳性菌69 057株，占28.2%，革兰阴性菌175 786株，占71.8%。住院患者和门急诊患者分离的菌

株分别占87.0%和13.0%。标本分布中痰液等呼

吸道分泌物占39.7%、尿液18.8%、血液14.8%、

伤口脓液6 .5%、脑脊液1 .3%、其他无菌体液

5.2%、生殖道分泌物1.3%、粪便0.9%和其他标

本11.4%。肠杆菌科细菌占所有分离菌株的44.0%（107 841/244 843），其中最多见者依次为大肠

埃希菌（43.6%）、肺炎克雷伯菌（35.8%）、阴

沟肠杆菌（5.7%）、奇异变形杆菌（3.6%）；

不发酵糖革兰阴性杆菌占所有分离菌株的24.3%（59 422/244 843），其中最多见者依次为鲍曼

不动杆菌（39.7%）、铜绿假单胞菌（39.4%）、

嗜麦芽窄食单胞菌（10.9%）和洋葱伯克霍尔德

菌（3.5%）。革兰阳性菌中最多见者依次为金葡

菌、肠球菌属和凝固酶阴性葡萄球菌（只包括血

液、脑脊液等无菌体液分离菌）。主要细菌菌种

分布见表1。2.2 革兰阳性球菌对抗菌药物的敏感率和耐药率

2.2.1 葡萄球菌属 22 147株金葡菌中甲氧西林

耐药株（MRSA）的检出率为34.0%，11 348株凝

固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株（MRCNS）的检出率为78.9%。MRSA和MRCNS对大环内

酯类、氨基糖苷类和喹诺酮类等抗菌药物的

耐药率均显著高于甲氧西林敏感株（MSSA和

MSCNS）。但MRSA对甲氧苄啶-磺胺甲唑的

耐药率低于MSSA（7.6% 对 18.3%）。MRCNS


对甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率明显高于MRSA（55.2% 对 7.6%），但对庆大霉素和克林霉素的

耐药率则显著低于MRSA（24.3%和42.9%对28.6%和62.1%）。葡萄球菌属中未发现万古霉素耐药

株。见表2。2.2.2 肠球菌属 18 717株肠球菌属中粪肠球菌

7 394株，屎肠球菌9 885株，分别占肠球菌属中的

39.5%和52.8%；其他肠球菌1 438株，占7.7%。粪

肠球菌对绝大多数受试抗菌药物的耐药率显著低

于屎肠球菌，对呋喃妥因、磷霉素和氨苄西林的

耐药率较低，分别为2.1%、4.5%和4.0%；屎肠球

菌对呋喃妥因和氨苄西林的耐药率较高，分别为

45.7%和90.6%。粪肠球菌和屎肠球菌对高浓度庆

大霉素的耐药率分别为38.8%和51.7%，两者中均

有少数万古霉素和利奈唑胺耐药株。见表3。耐药

菌株经万古霉素或利奈唑胺E试验确认，显示粪肠

球菌对两药的耐药率分别为0.1%和1.9%，屎肠球

菌分别为1.2%和0.2%。

2.2.3 链球菌属 3 718株儿童患者分离的非脑

膜炎肺炎链球菌中，青霉素敏感、中介和耐药株

（PSSP、PISP和PRSP）的检出率分别为89.4%、

8.9%和1.7%。成人患者分离的非脑膜炎肺炎链球

菌中，PSSP、PISP和PRSP分别为95.2%、3.2%和

1.6%，儿童株中PSSP检出率较成人株低，但PISP和PRSP检出率则较成人为高。见表4。药敏试验

结果显示儿童株和成人株对红霉素、克林霉素和

甲氧苄啶-磺胺甲唑耐药率均较高。儿童株中出

现少数左氧氟沙星和莫西沙星的耐药株，但较成

人株为少。未发现万古霉素和利奈唑胺耐药株。

见表5。此外，62株分离自脑脊液标本的肺炎链球

菌中，PSSP、PISP和PRSP的检出率分别为24.2%（15/62）、51.6%（32/62）和24.2%（15/62）。

分离到A、B、C、F和G各组β溶血链球菌分

别为4 062、3 743、418、62和58株；分离自血液

或脑脊液等无菌体液标本中的草绿色链球菌1 815株。8.5%草绿色链球菌对青霉素耐药。各组链球

菌属对红霉素和克林霉素的耐药率均在56%以上，

其中A组β溶血链球菌对上述两药的耐药率可达

90%以上。除B组β溶血链球菌对左氧氟沙星的耐

药率最高，为54.8%，其他链球菌属对左氧氟沙星

均较敏感，耐药率为0～12.6%。未发现万古霉素

和利奈唑胺耐药株。见表6。2.3 革兰阴性杆菌对抗菌药物的敏感率和耐药率

2.3.1 肠杆菌科细菌大肠埃希菌对头孢噻肟、

头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林和

甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率均高于50%。肠杆

菌科细菌对2种碳青霉烯类的耐药率仍较低，除

克雷伯菌属细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率

分别为25.0%和26.3%外，其他菌株的耐药率多在

17%以下。见表7。鼠伤寒沙门菌和肠炎沙门菌对

氨苄西林的耐药率均超过80%，但伤寒沙门菌和

副伤寒沙门菌对氨苄西林的耐药率仅为37.6%。见

表 1 耐药监测菌种分布

Table 1 Distribution of bacterial species

Organism No. of strains %

E. coli 46 997 19.19

Klebsiella spp 38 635 15.78

P. aeruginosa 23 431 9.57

Acinetobacter spp 23 573 9.63

S. aureus 22 147 9.05

Enterococcus spp 18 717 7.64

Coagulase-negative Staphylococcus (from blood, CSF and other sterile body fluid)

11 348 4.63

Enterobacter spp 8 840 3.61

β-hemolytic Streptococcus 8 649 3.53

H. influenzae 7 538 3.08

S. maltophilia 6 465 2.64

S. pneumoniae 5 999 2.45

Proteus spp 4 601 1.88

Serratia spp 2 861 1.17

Burkholderia spp 2 309 0.94

Moraxella catarrhalis 2 014 0.82

Citrobacter spp 1 901 0.78

S. viridans (from blood, CSF and other sterile body fluid)

1 815 0.74

Salmonella spp 1 756 0.72

Morganella spp 1 136 0.46

Other Pseudomonas spp 969 0.40

Other Hemophilus spp 592 0.24

Neisseria spp 328 0.13

Providencia spp 278 0.11

Alcaligenes spp 188 0.08

Listeria monocytogenes 70 0.03

Shigella spp 62 0.03

Others* 1 624 0.66

Total 244 843 100* Including Elizabethkingia meningosepticum， Chryseobacterium spp.， Aerococcus spp.， Flavobacterium spp.， Chryseomonas luteola， Vibrio spp.， Bacillus spp.， Pasteurella spp.， etc.


表 2 葡萄球菌属对抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 2 Susceptibility of Staphylococcus strains to antimicrobial agents （%）

Antimicrobial agentMRSA (n=7 327) MSSA (n=14 237) MRCNS (n=8 521) MSCNS (n=2 280)

R S R S R S R S

Vancomycin 0 100 0 100 0 100 0 100

Teicoplanin 0 100 0.1 99.8 0.6 99.1 0 100

Linezolid 0 100 0 100 0.5 99.5 0.1 99.9

Rifampin 12.2 86.0 1.1 98.5 11.3 88.0 1.3 98.5

Levofloxacin 41.3 57.4 10.4 88.7 59.9 37.6 9.3 89.8

Gentamicin 28.6 70.0 11.0 86.1 24.3 66.5 2.6 95.4

Trimethoprim-sulfamethoxazole 7.6 92.2 18.3 81.5 55.2 44.4 22.3 77.5

Clindamycin 62.1 36.9 27.4 70.9 42.9 55.2 15.4 82.5

Erythromycin 82.4 15.1 55.3 43.4 85.2 13.3 64.5 33.4

Penicillin G 100 0 89.2 10.8 100 0 69.8 30.2

Oxacillin 100 0 0 100 100 0 0 100

表 3 粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 3 Susceptibility of E. faecalis and E. faecium to antimicrobial agents

（%）

Antimicrobial agent

E. faecalis (n=7 394)

E. faecium (n=9 885)

R S R S

Vancomycin 0.1 99.9 1.2 98.7

Teicoplanin 0.1 99.9 1.0 98.7

Linezolid 1.9 97.3 0.2 99.5

Nitrofurantoin 2.1 96.0 45.7 26.4

Ampicillin 4.0 95.9 90.6 9.3

Chloramphenicol 23.3 73.3 4.9 89.1

Levofloxacin 26.2 71.4 85.5 9.5

Ciprofloxacin 27.6 64.4 89.3 6.8

Gentamicin-high 38.8 60.1 51.7 47.8

Erythromycin 64.0 6.9 90.3 3.6

Fosfomycin 4.5a 90.9a

a Results of urinary tract isolates only.

表 4 儿童和成人患者中非脑膜炎肺炎链球菌历年分布

Table 4 The distribution of nonmeningitis S. pneumoniae isolates from children and adults by year

Strains

Isolates from children Isolates from adults

2016 2017 2018 2016 2017 2018

Number % Number % Number % Number % Number % Number %

PSSP 2 263 89.6 2 787 86.8 3 323 89.4 788 95.4 1 288 94.7 1 359 95.2

PISP 186 7.4 355 11.0 330 8.9 28 3.4 46 3.4 45 3.2

PRSP 78 3.1 70 2.2 65 1.7 10 1.2 26 1.9 23 1.6

Total 2 527 100 3 212 100 3 718 100 826 100 1 360 100 1 427 100

表8。107 841株肠杆菌科细菌对10种常用抗菌药

物的总耐药率和敏感率见表9。其中细菌对替加环

素、2种碳青霉烯类和阿米卡星的耐药率最低，为

1.9%～11.8%，对两种酶抑制剂复合制剂（哌拉西

林-他唑巴坦和头孢哌酮-舒巴坦）的耐药率分别为

14.6%和16.2%。

2.3.2 不发酵糖革兰阴性杆菌 23 431株铜绿假

单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为

30.7%和25.8%；对多黏菌素B和阿米卡星的耐药

率分别为1.2%和6.2%；对所测试的两种酶抑制剂

复合制剂、庆大霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、

头孢吡肟和哌拉西林的耐药率均≤21%。铜绿假

单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2005年到2018年呈平稳下降趋势。23 573株不动杆菌属

中92.5%（21 813/23 573）为鲍曼不动杆菌，该菌

属对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为73.2%和73.9%；对头孢哌酮-舒巴坦和米诺环素的耐药

率分别为 49.7%和38.8%，对多黏菌素B和替加环


表 5 儿童和成人患者中非脑膜炎肺炎链球菌对抗菌药物的耐药率

Table 5 Resistance rates of nonmeningitis S. pneumoniae isolated from children and adults （%）

Antimicrobial agentIsolates from children Isolates from adults

PSSP (n=3 323) PISP (n=330) PRSP (n=65) PSSP (n=1 359) PISP (n=45) PRSP (n=23)

Penicillin G 0 0 100 0 0 100

Vancomycin 0 0 0 0 0 0

Linezolid 0 0 0 0 0 0

Erythromycin 98.1 99.4 100 94.4 95.5 100

Clindamycin 96.4 99.1 91.9 91.0 82.4 91.3

Trimethoprim-sulfamethoxazole 68.0 85.7 93.8 60.4 75.6 78.3

Levofloxacin 0.6 1.3 3.1 4.6 9.3 21.7

Moxifloxacin 0.6 1.3 0 1.9 2.8 0

Chloramphenicol 7.9 5.0 0 11.9 6.1 0

表 6 链球菌属对抗菌药物的耐药率 Table 6 Resistance rates of Streptococcus spp. to antimicrobial agents

（%）

Antimicrobial agentGroup A

(n=4 062)Group B

(n=3 743)Group C (n=418)

Group F (n=62)

Group G (n=58)

S. viridans*

(n=1 815)

Penicillin 0 0 0 0 0 8.5

Erythromycin 93.3 73.2 68.9 82.3 82.8 66.5

Clindamycin 91.3 63.2 60.7 83.9 81.0 56.6

Cefotaxime 0 0 0 0 0 8.6

Ceftriaxone 0 0 0 0 0 11.5

Vancomycin 0 0 0 0 0 0

Linezolid 0 0 0 0 0 0

Levofloxacin 0 54.8 0 0 0 12.6* Isolated from blood， CSF or other sterile body fluids.NA， not available.

表 7 肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 7 Susceptibility of Enterobacteriaceae species to antimicrobial agents（%）

Antimicrobial agent

E. coli(n=46 997)

Klebsiella spp (n=38 635)

Proteus spp(n=4 601)

Enterobacter spp (n=8 840)

Serratia spp(n=2 861)

Citrobacter spp (n=1 901)

Morganella spp (n=1 136)

R S R S R S R S R S R S R S

Tigecycline 0.2 98.9 3.4 85.9 9.8 51.6 2.2 89.1 1.7 87.9 1.2 94.5 4.0 83.3

Polymixin B a 0.7 99.3 1.1 98.9 90.5 9.5 2.1 97.9 29.3 70.7 3.7 96.3 91.4 8.6

Colistin 0.8 99.2 1.2 98.8 90.7 9.3 2.1 97.9 30.1 69.9 3.7 96.3 90.9 9.1

Imipenem 2.0 97.7 25.0 74.1 11.5b 79.1b 8.2 87.5 13.1 81.1 5.6 92.3 16.9 56.5

Meropenem 2.1 97.6 26.3 73.2 1.8 97.3 8.6 90.5 9.8 89.5 5.7 93.8 1.1 98.5

Cefepime 27.3 62.6 34.8 61.7 8.3 80.5 14.3 80.5 15.8 78.2 10.6 85.2 4.7 91.2

Ceftazidime 27.5 67.3 37.8 59.6 7.0 91.3 33.0 64.9 11.2 85.0 29.9 68.1 12.4 84.0

Cefotaxime 61.8 37.6 52.9 45.9 38.1 60.3 42.5 53.7 26.7 68.0 37.7 59.9 24.4 72.7

Ceftriaxone 57.5 42.3 44.7 54.9 33.1 65.0 39.7 59.4 27.0 71.8 36.7 61.8 14.1 80.7

Cefoperazone-sulbactam 6.5 83.1 32.1 61.5 2.0 95.3 12.8 76.8 13.3 78.7 9.4 79.9 1.5 93.2

Cefuroxime 60.3 36.5 49.4 48.0 47.1 52.1 53.3 34.7 91.8 3.1 45.7 50.1 82.6 9.9


表 7（续）

Table 7（continued）（%）

Antimicrobial agent

E. coli(n=46 997)

Klebsiella spp (n=38 635)

Proteus spp(n=4 601)

Enterobacter spp (n=8 840)

Serratia spp(n=2 861)

Citrobacter spp (n=1 901)

Morganella spp (n=1 136)

R S R S R S R S R S R S R S

Cefazolin 72.0 20.3 61.0 32.2 69.2 20.4 95.7 3.5 99.3 0.6 78.5 19.8 98.1 1.6

Cefoxitin 13.5 79.2 24.6 73.0 4.4 90.7 93.2 5.7 34.5 26.1 62.0 33.3 12.4 44.4

Piperacillin 73.3 19.7 53.8 39.3 22.8 59.6 36.3 57.5 16.1 81.4 38.5 50.7 19.2 71.9

Piperacillin-tazobactam 5.3 90.4 28.7 66.7 1.6 96.9 15.1 73.5 8.7 82.8 9.6 80.2 3.5 94.2

Ampicillin 86.8 12.1 91.5 1.5 64.2 34.9 83.6 6.8 81.5 6.4 80.1 13.0 98.6 0.5

Ampicillin-sulbactam 49.9 30.1 51.2 42.8 37.0 53.4 58.7 29.9 68.1 18.5 43.0 52.0 62.7 17.2

Amikacin 2.7 96.7 17.7 82.1 3.0 96.0 2.4 96.7 2.1 97.4 3.0 96.0 1.8 97.5

Gentamicin 40.8 58.1 31.6 67.1 21.1 61.4 11.2 86.7 18.6 80.8 18.8 79.8 23.4 71.4

Ciprofloxacin 57.8 40.0 37.6 59.1 42.9 50.7 13.1 82.4 20.8 76.8 21.2 73.8 22.8 65.9

Levofloxacin 55.1 42.1 32.7 64.5 27.1 62.8 11.0 85.8 14.3 80.8 16.5 77.5 11.2 80.2

Nitrofurantoin 3.7 88.7 41.8 25.1 91.6 2.3 18.1 35.5 93.9 3.4 3.5 89.6 51.8 3.8

Trimethoprim-sulfamethoxazole 56.2 43.5 37.5 62.3 57.4 42.5 21.2 78.6 6.9 92.9 29.0 70.9 44.4 55.6

Fosfomycin 5.0c 94.2c NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NAa R = non-wild-type， S = wild-type.b Only the results by Kirby-Bauer method.c Results of urinary tract isolates only. NA， not available.

表 8 沙门菌属对抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 8 Susceptibility of Salmonella spp. to antimicrobial agents（%）

Antimicrobial agentS. typhimurium (n=468) S. enteritidis (n=383) S. typhi and S. paratyphi (n=117)

R S R S R S

Ampicillin 85.6 14.2 84.2 15.3 37.6 61.5

Ampicillin-sulbactam 27.8 38.8 43.8 21.9 30.0 64.3

Amoxicillin-clavulanic acid 5.4 75.7 4.2 50.0 6.0 86.0

Ceftriaxone 24.8 75.2 12.8 86.9 3.0 97.0

Ciprofloxacin 17.1 42.4 3.4 29.4 34.0 45.7


Chloramphenicol 54.3 44.4 4.9 95.1 28.6 69.4

素的耐药率较低（0.7%和5.0%），对其他受试药

物的耐药率多在40%以上。鲍曼不动杆菌对亚胺

培南和美罗培南的耐药率从2005年到2018年呈快

速上升趋势。嗜麦芽窄食单胞菌对甲氧苄啶-磺胺

甲唑、米诺环素和左氧氟沙星的耐药率低，敏

感率近90%或以上。洋葱伯克霍尔德菌对CLSI推荐的美罗培南、头孢他啶、米诺环素和甲氧苄啶-磺胺甲唑等抗菌药物的耐药率亦低，敏感率均

在78.8%～91.1%；但对左氧氟沙星的敏感率仅为

61.8%。见表10 。

2.4 其他革兰阴性杆菌

2.4.1 流感嗜血杆菌 7 538株流感嗜血杆菌中，

儿童分离株4 888株，成人分离株2 354株。流感嗜

血杆菌对氨苄西林的耐药率均超过50%，除甲氧苄

啶-磺胺甲唑和氨苄西林外，流感嗜血杆菌对其

他抗菌药物的敏感率均超过60%。儿童分离株对氨

苄西林、头孢呋辛、阿奇霉素和甲氧苄啶-磺胺甲

唑的敏感率低于成人株。流感嗜血杆菌对抗菌

药物的敏感率见表11。


表 9 肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 9 Susceptibility of Enterobacteriaceae strains to antimicrobial agents

Antimicrobial agent No. of strains R /% S /%

Tigecycline 54 013 1.9 91.5

Amikacin 103 248 8.1 91.4

Imipenem 102 485 11.8 86.6

Meropenem 87 071 11.6 88.0

Piperacillin-tazobactam 103 227 14.6 80.4

Cefoperazone-sulbactam 78 907 16.2 75.4

Cefepime 103 769 27.1 65.7

Ceftazidime 99 977 30.0 66.3

Gentamicin 90 364 32.7 65.4

Ciprofloxacin 91 460 43.0 53.1

表 10 不发酵糖革兰阴性菌对抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 10 Susceptibility of non-fermentative gram-negative bacteria to antimicrobial agents （%）

Antimicrobial agent

P. aeruginosa(n=23 431)

Acinetobacter spp(n=23 573)

S. maltophilia(n=6 465)

B. cepacia(n=2 083)

R S R S R S R S

Amikacin 6.2 92.0 54.4 43.9 NA NA NA NA

Gentamicin 11.0 84.7 67.9 28.5 NA NA NA NA

Piperacillin 21.0 66.3 80.1 15.3 NA NA NA NA

Ticarcillin-clavulanic acid NA NA NA NA 22.6 77.4 NA NA

Piperacillin-tazobactam 16.7 69.8 74.4 22.8 NA NA NA NA

Cefoperazone-sulbactam 17.1 69.1 49.7 30.5 12.3 87.7 NA NA

Ampicillin-sulbactam NA NA 69.2 25.7 NA NA NA NA

Ceftazidime 19.3 73.6 74.5 22.4 37.7 62.2 7.3 88.3

Cefepime 15.9 75.6 73.7 21.1 NA NA NA NA

Aztreonam 29.1 51.8 NA NA NA NA NA NA

Imipenem 30.7 64.1 73.2 25.7 NA NA NA NA

Meropenem 25.8 69.3 73.9 25.0 NA NA 12.4 78.8

Ciprofloxacin 18.9 75.4 75.7 23.5 NA NA NA NA

Levofloxacin 20.1 71.5 58.7 26.2 11.7 88.4 13.8 61.8

Trimethoprim-sulfamethoxazole NA NA 56.4 42.7 6.5 93.4 7.5 91.1

Minocycline NA NA 38.8 36.2 1.5 98.6 4.8 85.7

Polymixin B 1.2 98.4 0.7 99.3 3.7 92.6 NA NA

Colistin 1.4 98.6 0.8 99.2 4.6 91.7 NA NA

Tigecycline NA NA 5.0 76.5 3.6 89.7 NA NA

Chloramphenicol NA NA 98.2 1.2 20.1 52.2 NA NA

NA， not available.

3 讨论

2018年CHINET细菌耐药性监测结果：① 2018年收集的总菌株数为244 843株，较2017年的190 610株增加28.5%。除大肠埃希菌外，肠杆

菌科细菌中大多数菌属的检出率较2017年略有上

升，以克雷伯菌属为最多。不发酵糖革兰阴性杆

菌中不动杆菌属的检出率略有增加，但铜绿假单

胞菌持平。革兰阳性球菌中金葡菌、肠球菌属和

β溶血链球菌均略有增加，但凝固酶阴性葡萄球

菌减少。流感嗜血杆菌略减少但肺炎链球菌增

多。② MRSA检出率由2017年的35.3%继续下降至

34.0%，MRCNS检出率由2017年的80.3%下降至

78.9%。③ 肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的

耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%，耐药率上升幅度超过8倍，且

其在革兰阴性杆菌中的检出率占比亦在上升。

革兰阴性菌的细菌耐药性问题日趋严重，

临床上对于某些耐药菌感染的治疗方法极为有

限 [6-7]。在过去的10年中，碳青霉烯类药物被认为


是治疗耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线。随

着碳青霉烯类耐药菌株尤其是肺炎克雷伯菌、铜

绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌检出率的快速上升，

已成为当前临床抗感染治疗的难题。本次监测结

果显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率均

＞20%；5所儿童医院中除1所医院分离的肺炎克

雷伯菌对亚胺培南的耐药率为2.5%外，4所儿童

医院的耐药率范围为32.1%～45.5%。铜绿假单

胞菌和不动杆菌属对亚胺培南的耐药率已分别接

近30.7%和73.2%。从8 274株CRE菌株的分布看，

分离率前三位的依次是肺炎克雷伯菌（68.6%，

5 673/8 274）、大肠埃希菌（10.8%，896/8 274）和阴沟肠杆菌（6.9%，568/8 274）。克雷伯菌

属细菌对亚胺培南的耐药率范围为0～42.2%；

铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率范围为

1.7%～41.5%；不动杆菌属对亚胺培南的耐药率范

围为3.8%～90.7%。研究显示，碳青霉烯类耐药菌

株对多数临床常用抗菌药物高度耐药，多数为仅

对替加环素和多黏菌素敏感的广泛耐药菌株。为

应对此类广泛耐药细菌所致感染，实验室需要积

极与临床沟通，补做其他可能有效的抗菌药物如

多黏菌素、替加环素和头孢他啶-阿维巴坦药敏试

验。但微生物实验室人员在进行药敏试验时，需

特别注意多黏菌素和替加环素的药敏试验方法存

在的问题。多黏菌素药敏试验方法目前CLSI不推

荐纸片法、琼脂稀释法等其他药敏方法，必须用

微量肉汤稀释法进行测定。替加环素体外药敏结

果受多种因素的影响，包括培养基的类型、配制

时间、检测方法、菌种的类型、折点的选择等 [8]。

因此，实验室用纸片扩散法和自动化仪器测定替

加环素敏感性时，若出现中度敏感或耐药结果

时，需采用微量肉汤稀释法或含复敏液替加环素

纸片法确认其敏感性。上海市细菌真菌耐药监测

网联合8所医疗机构的多中心研究结果显示，与微

量肉汤稀释法结果相比，含复敏液纸片法检测替

加环素药敏结果的分类一致率分别为96.5%（372株碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌）和91.0%（346株碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌）。

产生KPC型碳青霉烯酶或NDM-1型金属酶是

肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药最主要的机制 [9]，

且不同人群和不同地区来源菌株的耐药机制有所

不同。研究结果显示，儿童患者分离的CRE菌株

主要产生NDM-1型金属酶，而成人患者分离的菌

株主要产生KPC型碳青霉烯酶。从地域分布看，

与南方相比，我国北方医院临床分离的CRE菌株

中产NDM-1金属酶菌株多些，而产KPC型碳青霉

烯酶菌株少些 [7]。除此之外，临床实验室需加强对

CRE菌株中D类碳青霉烯酶的检测，尤其是OXA-48型碳青霉烯酶家族包括OXA-181和OXA-232型碳

青霉烯酶 [10]。由于目前CLSI以及相关文献推荐的

方法均无法有效检测OXA型碳青霉烯酶，可能导

致检测结果假阴性。研究显示，我国已有产OXA型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌所致感染的克隆菌株流

行报道，且此类耐药菌株主要出现于儿童患者分离

表 11 流感嗜血杆菌对抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 11 Susceptibility of H. iufluenzae to antimicrobial agents（%）

Antimicrobial agent

Total(n=7 538)

Isolates from children(n=4 888)

Isolates from adults(n=2 354)

R S R S R S

Ampicillin 57.2 35.5 59.6 33.3 50.5 41.1

Amoxicillin-clavulanic acid 13.5 86.4 12.2 87.7 17.4 82.6


Cefuroxime 31.6 63.1 33.5 60.6 28.3 68.2

Ceftriaxone 2.5* 97.5 1.1* 98.8 6.3* 93.7

Chloramphenicol 4.4 93.3 3.4 94.6 6.7 89.8

Azithromycin 26.8* 72.5 30.4* 69.3 16.8* 81.4

Levofloxacin 0.7* 98.9 0.3* 99.6 1.7* 97.4


Meropenem 0.7* 99.1 0.4* 99.5 1.4* 98.3*Nonsusceptible.


菌株 [8]。未来需开展全国范围内关于CRE菌株的多

中心流行病学调查研究，明确CRE菌株在医院患者

人群尤其是重症患者人群中的检出率，为后续采取

有效的感染预防控制措施提供参考。

参考文献

胡付品，郭燕，朱德妹，等 . 2016 年中国 CHINET 细菌耐药[1] 性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2017， 17（5）： 481-491.胡付品，郭燕，朱德妹，等 . 2017 年 CHINET 中国细菌耐药[2] 性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2018， 18（3）： 241-251.Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance [3] standards for antimicrobial susceptibility testing[S]. 2018， M100S， 28th.U. S. Food and Drug Administration. FDA-identified interpretive [4] criteria[EB/OL]. [2019-04-05]. https://www. fda. gov/drugs/development-resources/tigecycline-injection-products.Centers for Disease Control and Prevention. Facility guidance [5] for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） – November 2015 update CRE toolkit[EB/OL]. [2019-04-05].

https ：//www. cdc. gov/hai/organisms/cre/cre-toolkit/index.

html.

HU F P， GUO Y， ZHU D M， et al. Resistance trends among [6]

clinical isolates in China reported from CHINET surveillance of

bacterial resistance， 2005-2014[J]. Clin Microbiol Infect， 2016，

22 （Suppl 1）： S9-14.

QIN X， YANG Y， HU F， et al. Hospital clonal dissemination [7]

of Enterobacter aerogenes producing carbapenemase KPC-2 in a

Chinese teaching hospital[J]. J Med Microbiol， 2014，63（Pt 2）：

222-228.

王辉，俞云松，王明贵，等 . 替加环素体外药敏试验操作规程[8]

专家共识 [J]. 中华检验医学杂志， 2013， 26（7）： 584-587.

ZHANG R， LIU L， ZHOU H， et al. Nationwide surveillance of [9]

clinical carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） strains

in China[J]. EBioMedicine， 2017， 19 ：98-106.

YIN D， DONG D， LI K， et al. Clonal dissemination of OXA-[10]

232 carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in

neonates[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2017， 61（8）.

pii ： e00385-17.

收稿日期：2019-04-08 修回日期：2019-09-28

·信息交流·

延长抗生素治疗并不能改善莱姆病后综合征患者的认知功能

Prolonged antibiotic administration fails to improve cognitive function in patients with post-Lyme syndrome

欧洲对持久莱姆病抗生素经验治疗研究

（PLEASE）发现延长抗生素疗程对莱姆病后综

合征并无益处。该试验在荷兰进行并于2016年报

道。研究对象为莱姆病症状持续，且免疫印迹试

验伯氏疏螺旋体IgM或IgG阳性的患者，经头孢曲

松治疗2周后，随机接受多西环素、克拉霉素和

羟氯喹或安慰剂12周。经Rand-36健康状况评定量

表（SF-36）身体组分总得分评估，在主要终点指

标即生活质量方面，长期与短程抗生素治疗无差

别。然而，值得注意的是，3个组（包括短期和长

期治疗组）在生活质量方面与基线时相比，均有

显著提升（P＜0.001）。

Berende及其同事还评估了次要终点指标，

即神经认知功能。基线时只有7例患者被归类为

认知障碍。在第14周（治疗期结束），各组间的

认知功能表现无显著差异；在随访期间，各组间

的认知功能表现也无显著差异。但各组在治疗后

第14、26、40周的认知功能表现均比基线时有所

改善。

亚组分析显示，在症状持续时间＞1年的患者

中，经认知障碍问卷评估为严重症状的111例患者

中，或因症状承受巨大压力（表现为休病假或接

受残疾支持）的81例患者中，接受长期抗生素治

疗均无益处。

In the literature. Prolonged antibiotic administration fails to improve cognitive function in patients with post-Lyme syndrome. Clin Infect Dis， 2019， 69 （1 August）：iii.

王蕾蕾摘译杨帆审校收稿日期：2019-07-28


多重耐药鲍曼不动杆菌血流感染的危险因素和预后分析

卯建，单斌，宋贵波，邵天波

摘要：目的探讨多重耐药（MDR）鲍曼不动杆菌血流感染的危险因素及其对患者预后的影响。方法采用病例

对照的研究方法，回顾性收集昆明医科大学第一附属医院2013－2018年鲍曼不动杆菌血流感染患者142例（142株），以

MDR鲍曼不动杆菌血流感染111例（111株）为观察组，非多重耐药（NMDR）鲍曼不动杆菌血流感染31例（31株）为对

照组，进行血流感染的危险因素分析；按预后分为预后不良组81例和好转组61例，进行预后的危险因素分析。结果鲍

曼不动杆菌对常用抗菌药物耐药率高，除替加环素外，MDR鲍曼不动杆菌组的耐药率均高于NMDR鲍曼不动杆菌组，

差异均有统计学意义（P＜0.05）。MDR鲍曼不动杆菌组病死率高于NMDR鲍曼不动杆菌组（43.2%比 3.2%），差异有

统计学意义（P＜0.05）；MDR鲍曼不动杆菌组预后不良发生率高于NMDR组（69.4%比12.9%），差异有统计学意义

（P ＜0.05）；多因素分析结果显示呼吸衰竭、初始抗感染治疗不当是MDR鲍曼不动杆菌血流感染的独立危险因素。呼吸

衰竭、使用导尿管、初始抗感染治疗不当、肺部感染是影响鲍曼不动杆菌血流感染预后的独立危险因素。结论 MDR鲍

曼不动杆菌血流感染所致的病死率较NMDR鲍曼不动杆菌病死率高。呼吸衰竭、初始抗感染治疗不当是MDR鲍曼不动杆

菌血流感染的独立危险因素。呼吸衰竭、使用导尿管、初始抗感染治疗不当、肺部感染是影响鲍曼不动杆菌血流感染预后

的独立危险因素。

关键词：多重耐药鲍曼不动杆菌；血流感染；耐药率；死亡率；危险因素；预后

中图分类号：R631；R378.99 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0011-07DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.002

Risk factors for and prognosis of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bloodstream infection

MAO Jian, SHAN Bin, SONG Guibo, SHAO Tianbo（Yunnan Key Laboratory of Laboratory Medicine, Yunan

Clinical Test and Diagnosis Innovation Team, Yunnan Institute of Experimental Diagnosis, Department of Clinical

Laboratory, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China）

Abstract: Objective To examine the risk factors for and prognosis of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii (MDRAB) bloodstream infections. Methods A total of 111 patients with MDRAB bloodstream infection from 2013 to 2018 were reviewed retrospectively in a case-control study. Another 31 patients with bloodstream infection due to non-multi-drug resistant A. baumannii (NMDRAB) during the same period were taken as control group to analyze the risk factors for bloodstream infection. The patients were compared in terms of outcome (poor outcome, 81 patients; favorable outcome, 61 patients) to identify the prognostic factors. Results MDRAB showed higher resistance to common antibacterial agents (excluding tigecycline) than NMDRAB (P＜0.05). The mortality and incidence of poor outcome in the patients with MDRAB bloodstream infection were numerically higher than in the patients with NMDRAB bloodstream infection (43.2% vs 3.2%, 69.4% vs 12.9%, respectively, P＜0.05). Multivariate

analysis showed that respiratory failure and inappropriate initial antibiotic treatment were independent risk factors for MDRAB bloodstream infection. Respiratory failure, catheter use, inappropriate initial antibiotic treatment and pulmonary infection were independent risk factors for poor outcome of MDRAB bloodstream infection. Conclusions MDRAB bloodstream infection is associated with higher mortality than NMDRAB bloodstream infection. Respiratory failure

·论著·

基金项目：国家自然科学基金（81460064）。

作者单位：云南省检验医学重点实验室，云南省临床检验诊断创

新团队，云南省实验诊断研究所，昆明医科大学第一附

属医院检验科，昆明 650032。第一作者简介：卯建（1974—），女，大学本科，副主任技师，

主要从事医学微生物检验工作。通信作者：邵天波，E-mail：[email protected]。


and inappropriate initial antibiotic treatment were independent risk factors for MDRAB bloodstream infection. Respiratory failure, catheter use, inappropriate initial antibiotic treatment and pulmonary infection are independent riskfactors for poor outcome in patients with MDRAB bloodstream infection.Keywords: multidrug-resistant Acinetobacter baumannii, bloodstream infection, antibiotic resistance, mortality, risk factor, prognosis

鲍曼不动杆菌广泛存在于自然界和医院环境

中，是人类皮肤、呼吸道、生殖道的定植菌群，

是一种条件致病菌，可引起各种感染和医院感

染 [1]。目前国内外关于鲍曼不动杆菌血流感染的报

道较多。多重耐药（MDR）鲍曼不动杆菌所致血

流感染在治疗上更为困难，可导致患者住院时间

延长，医疗费用增加，并与患者预后相关，更重

要的是MDR鲍曼不动杆菌血流感染与患者病死率

是否有关仍存在争议 [2-3]。已成为医院感染面临的

棘手问题。本研究回顾性分析昆明医科大学第一

附属医院2013年1月－2018年12月鲍曼不动杆菌血

流感染患者的临床资料，探讨MDR鲍曼不动杆菌

血流感染的危险因素、耐药情况以及对患者的预

后影响，为临床诊治提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

我院2013年1月－2018年12月住院诊断为鲍曼

不动杆菌血流感染（医院获得性）患者142例。其

中MDR鲍曼不动杆菌血流感染患者111例作为观察

组（MDR组），非MDR（NMDR）鲍曼不动杆菌

血流感染患者31例作为对照组（NMDR组）；按

患者预后将81例预后不良作为观察组，61例好转

作为对照组。排除标准：重复菌株（仅纳入首次

分离菌株）、住院时间≤48 h、资料不全者。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准鲍曼不动杆菌血流感染：患

者入院48 h后出现明显的全身炎性反应综合征

（SIRS），同时1次或多次血培养中分离出鲍曼不

动杆菌，即可诊断为医院感染鲍曼不动杆菌血流

感染 [4]。

1.2.2 临床资料通过医院病案检索系统查询所

有患者的临床资料，包括年龄、性别、住院时

间、基础疾病、侵袭性操作、医院事件、感染部

位、预后、体温和其他实验室检查；通过Lis检验

系统查询药敏结果，判断是否为MDR。

1.2.3 相关定义 1.2.3.1 基础疾病包括糖尿病、高血压、呼吸衰

竭、肾功能不全、心功能不全、肿瘤、血液病、

胰腺炎等。

1.2.3.2 MDR鲍曼不动杆菌是指对临床常用的

5 类抗菌药物中至少3类（主要指抗假单胞菌的头

孢菌素和碳青霉烯类、含有β内酰胺酶抑制剂的复

合制剂、氟喹诺酮类以及氨基糖苷类）耐药 [5]。

1.2.3.3 医院事件包括住院急诊、外院转入、入

住ICU、初始抗感染治疗不当。

1.2.3.4 院内死亡患者在住院期间任何原因的

死亡。

1.2.3.5 预后不良院内死亡和由于宗教风俗或经

济原因等，部分患者在病情恶化治疗无望时会选

择放弃治疗、自动出院。

1.2.3.6 初始抗感染治疗不当患者在血培养药敏

结果出来之前使用的药物为非敏感药物。

1.2.4 菌株鉴定及药敏试验菌株的鉴定和药敏

试验采用法国生物梅里埃公司VITEK-2鉴定仪，

专用琼脂平皿采购于郑州安图生物公司，药敏纸

片采购于英国OXOID公司。质控菌株为金黄色葡

萄球菌ATCC 25923、ATCC 29213，腐生葡萄球菌

ATCC BAA750，铅黄肠球菌ATCC 700327，大肠

埃希菌ATCC 25922，铜绿假单胞菌ATCC 27853。药敏试验判读参照CLSI 2013—2018年标准，替

加环素的判断参照美国食品和药品监督管理局

（FDA）文件标准。

1 . 2 . 5 统计学方法药敏试验统计结果采用

WHONET软件；其他数据资料采用SPSS 22.0软件分析。患者计数资料采用χ2检验，年龄比较采

用两样本均数t检验，住院时间组间比较采用非参

数秩和检验，住院时间采用中位数（四分位数）

[ M ( P25，P75 ) ]进行描述，多因素分析用logistic回归（α入=0.05，α出=0.10），P＜0.05为差异有统计

学意义。

2 结果

2.1 基本情况

142例患者，体温≥38℃ 88例（62.0%）。

M D R组年龄（5 5 . 1±1 9 . 2）岁，N M D R组年


龄（53.9±27.7）岁；基础疾病中以呼吸衰竭

（66 .2%）、心功能不全（54 .2%）和高血压

（38.0%）最常见。初始抗感染治疗不当76例（53.5%）；院内死亡49例（34.5%），预后不良

81例（57.0%），好转61例（43.0%）；MDR组和

NMDR组患者性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表 1 MDR 鲍曼不动杆菌血流感染的单因素分析

Table 1 Univariate analysis of the risk factors for multi-drug resistant A. baumannii bloodstream infection

Variable All patients (n=142) /n (%) MDR (n=111)/ n (%) NMDR (n=31)/ n (%) χ2 value P value

Male 96 (67.6) 74 (66.7) 22 (71.0) 0.205 0.651

Age≥65 years 53 (37.3) 40 (36.0) 13 (41.9) 0.361 0.548

Comorbidity

Hypertension 54 (38.0) 45 (40.5) 9 (29.0) 1.362 0.243

Diabetes mellitus 22 (15.5) 20 (18.0) 2 (6.5) 2.476 0.116

Renal failure 58 (40.8) 54 (48.6) 4 (12.9) 12.815 ＜0.001

Respiratory failure 94 (66.2) 86 (77.5) 8 (25.8) 28.913 ＜0.001

Cardiac failure 77 (54.2) 70 (63.1) 7 (22.6) 15.999 ＜0.001

Solid tumor 29 (20.4) 20 (18.0) 9 (29.0) 1.809 0.179

Hematological disease 34 (23.9) 30 (27.0) 4 (12.9) 2.654 0.103

Pancreatitis 22 (15.5) 19 (17.1) 3 (9.7) 1.024 0.311

Invasive procedure

Urethral catheter 127 (89.4) 104 (93.7) 23 (74.2) 9.753 0.002

Mechanical ventilation 121 (85.2) 101 (91.0) 20 (64.5) 13.478 ＜0.001

Puncture 115 (81.0) 95 (85.6) 20 (64.5) 6.986 0.008

Tracheotomy 61 (43.0) 56 (50.5) 5 (16.1) 11.649 0.001

Surgery 108 (76.1) 90 (81.1) 18 (58.1) 7.049 0.008

Central venous catheter 136 (95.8) 111 (100) 25 (80.6) 22.432 ＜0.001

Hospital events

ICU stay 100 (70.4) 85 (76.6) 15 (48.4) 9.245 0.002

Inappropriate initial antibiotic treatment 76 (53.5) 74 (66.7) 2 (6.5) 35.320 ＜0.001

Source of infection

Respiratory tract 107 (75.4) 94 (84.7) 13 (41.9) 23.844 ＜0.001

Wound 42 (29.6) 33 (29.7) 9 (29.0) 0.006 0.940

Intra-abdominal 55 (38.7) 48 (43.2) 7 (22.6) 4.360 0.037

Urinary system 29 (20.4) 25 (22.5) 4 (12.9) 1.380 0.240

Skin and soft tissue 16 (11.3) 13 (11.7) 3 (9.7) 0.100 0.751

Catheter-related 23 (16.2) 17 (15.3) 6 (19.4) 0.291 0.589

Prognosis

In-hospital death 49 (34.5) 48 (43.2) 1 (3.2) 17.171 ＜0.001

Poor outcome 81 (57.0) 77 (69.4) 4 (12.9) 31.531 ＜0.001

Cure 61 (43.0) 34 (30.6) 27 (87.1) 31.531 ＜0.001

MDR， multi-drug resistant ； NMDR， non-multi-drug resistant.

2.2 实验室检查结果

142 例患者中，白细胞升高（＞10×109 / L） 101 例（71.1%），白细胞正常 [（4～10）×109/ L] 34 例（23.9%），白细胞降低（＜4 ×109/ L）7 例

（4.9%）；CRP 升高（＞10 mg/L）118 例（83.1%），

CRP 正常（≤10 mg/L）24 例（16.9%）；PCT 升高（＞

0.5 μg/ L）75 例（52.8%），PCT 正常（≤0.5 μg/L）67 例（47.2%）。

2.3 MDR组与NMDR组住院时间比较

MDR组与NMDR组总住院时间比较[M（P25，


P 75）]，MDR组27（15，45）d，NMDR组26（14，43）d，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 MDR鲍曼不动杆菌血流感染的危险因素分析

2.4.1 单因素分析单因素分析结果显示，MDR组单因素包括：肾功能不全、呼吸衰竭、心功能

衰竭、使用导尿管、机械通气、穿刺、气管切

开、手术、留置管、入住ICU、初始抗感染治疗不

当、肺部感染、腹腔感染，差异均有统计学意义

（P ＜0.05），见表1。2.4.2 多因素logistic回归分析将单因素分析有

统计学意义的变量进行logistic多因素回归分析，

结果显示呼吸衰竭、初始抗感染治疗不当是MDR鲍曼不动杆菌血流感染的独立危险因素，差异有

统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表 2 MDR 鲍曼不动杆菌血流感染患者多因素 logistic 分析

Table 2 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for multidrug-resistant A. baumannii bloodstream infection

Variable β SE χ2 value P value OR (95% CI)

Respiratory failure -1.663 0.629 6.995 0.008 0.190 (0.055-0.650)

Inappropriate initial antibiotic treatment -2.328 0.843 7.621 0.006 0.097 (0.019-0.509)

2.5 NMDR组和MDR组药敏结果

142株鲍曼不动杆菌，除替加环素外，对大多

数抗菌药物均具有较高的耐药率，MDR组耐药率

高于NMDR组，两组间耐药率比较差异均有统计

学意义（P＜0.05）。见表3。

表 3 NMDR 和 MDR 鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药比较

Table 3 Antibiotic resistance profile of NMDR versus MDR A. baumannii

Antimicrobial agent Overall (n=142)/ n (%) NMDR (n=31)/ n (%) MDR (n=111)/ n (%) P value

Ceftazidime 113 (79.6) 2 (6.5) 111 (100) 0.001

Trimethoprim-sulfamethoxazole 60 (42.3) 4 (12.9) 56 (50.5) 0.001

Ciprofloxacin 110 (77.5) 0 110 (99.1) 0.001

Levofloxacin 108 (76.1) 0 108 (97.3) 0.001

Meropenem 102 (71.8) 0 102 (91.9) 0.001

Piperacillin 113 (79.6) 2 (6.5) 111 (100) 0.001

Piperacillin-tazobactam 111 (78.2) 0 111 (100) 0.001

Gentamicin 106 (74.6) 4 (12.9) 102 (91.9) 0.001

Tobramycin 100 (70.4) 4 (12.9) 96 (86.5) 0.001

Cefepime 111 (78.2) 0 111 (100) 0.001

Cefoperazone 135 (95.1) 24 (77.4) 111 (100) 0.001

Ceftriaxone 133 (93.7) 22 (71.0) 111 (100) 0.001

Amikacin 98 (69.0) 2 (6.5) 96 (86.5) 0.001

Imipenem 111 (78.2) 0 111 (100) 0.001

Tigecycline 5 (3.5) 0 5 (4.5) 0.239

MDR， multi-drug resistant ； NMDR， non-multi-drug resistant.

2.6 影响鲍曼不动杆菌血流感染预后的危险因素

分析

2.6.1 预后不良的单因素分析以预后不良为结

局变量进行单因素分析，结果显示肾功能不全、

呼吸衰竭、心功能衰竭、使用导尿管、机械通气、

气管切开、留置管、入住ICU、初始抗感染治疗

不当、肺部感染、MDR是预后不良的相关危险因

素，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。2.6.2 好转组与预后不良组住院时间比较好

转组与预后不良组总住院时间比较，好转组34（18，59）d，预后不良组23（13，37）d，差异

有统计学意义（P＜0.05）。

2.6.3 多因素logistic回归分析将单因素分析有

统计学意义的变量（P＜0.05）再进行logistic多因

素回归分析，结果显示呼吸衰竭、使用导尿管、

初始抗感染治疗不当、肺部感染是影响鲍曼不动

杆菌血流感染预后的独立危险因素，差异有统计

学意义（P＜0.05）。见表5。


表 4 鲍曼不动杆菌血流感染预后不良的单因素分析

Table 4 Univariate analysis of poor outcome in patients with A. baumannii bloodstream infection

VariablePoor outcome

(n=81)Favorable outcome

(n=61)χ2 value P value

Male /n (%) 52 (64.2) 44 (72.1) 1.000 0.317

Age (means±SD) /years 57.7±18.6 50.7±24.1 2.641 0.106

Age≥65 years /n (%) 36 (44.4) 17 (27.9) 2.770 0.096

Hypertension /n (%) 35 (43.2) 19 (31.1) 2.148 0.143

Diabetes mellitus /n (%) 15 (18.5) 7 (11.5) 1.318 0.251

Renal failure /n (%) 49 (60.5) 9 (14.8) 30.129 ＜0.001

Respiratory failure /n (%) 73 (90.1) 21 (34.4) 48.239 ＜0.001

Cardiac failure /n (%) 63 (77.8) 14 (23.0) 42.139 ＜0.001

Solid tumor /n (%) 14 (17.3) 15 (24.6) 1.143 0.285

Hematological disease /n (%) 23 (28.4) 11 (18.0) 2.052 0.152

Pancreatitis /n (%) 14 (17.3) 8 (13.1) 0.462 0.497

Urethral catheter /n (%) 79 (97.5) 48 (78.7) 13.076 ＜0.001

Mechanical ventilation /n (%) 77 (95.1) 44 (72.1) 14.519 ＜0.001

Puncture /n (%) 69 (85.2) 46 (75.4) 2.159 0.142

Tracheotomy /n (%) 41 (50.6) 20 (32.8) 4.515 0.034

Surgery /n (%) 66 (81.5) 42 (68.9) 3.047 0.081

Central venous catheter /n (%) 81 (100) 55 (90.2) 8.319 0.004

ICU stay /n (%) 68 (84.0) 32 (52.5) 16.567 ＜0.001

Inappropriate initial antibiotic use /n (%) 66 (81.5) 10 (16.4) 59.258 ＜0.001

Pulmonary infection /n (%) 76 (93.8) 31 (50.8) 34.653 ＜0.001

Wound infection /n (%) 20 (24.7) 22 (36.1) 2.161 0.142

Skin and soft tissue infection /n (%) 12 (14.8) 4 (6.6) 2.373 0.123

Catheter-related infection /n (%) 16 (19.8) 7 (11.5) 1.756 0.185

Intra-abdominal infection /n (%) 34 (42.0) 21 (34.4) 0.836 0.361

Urinary tract infection /n (%) 18 (22.2) 11 (18.0) 0.376 0.540

Multi-drug resistant /n (%) 77 (95.1) 34 (55.7) 31.531 ＜0.001

表 5 鲍曼不动杆菌血流感染预后不良的多因素分析

Table 5 Multivariate logistic regression analysis of poor outcome in patients with A. baumannii bloodstream infection

Variable β SE χ2 value P value OR (95% CI)

Respiratory failure -1.747 0.589 8.796 0.003 0.174 (0.055-0.553)

Urethral catheter -2.548 1.112 5.255 0.022 0.078 (0.009-0.691)

Inappropriate initial antibiotic treatment -2.744 0.570 23.176 ＜ 0.001 0.064 (0.021-0.197)

Pulmonary infection -2.214 0.755 8.597 0.003 0.109 (0.025-0.480)

3 讨论

鲍曼不动杆菌是医院获得感染的重要条

件致病菌，在医院环境中广泛存在，生存力

强，在环境中存活可达数月，容易引起医院交

叉传播，甚至暴发流行，血流感染病死率高达

58.24%～79.8% [6-7]，被称之为“革兰阴性耐甲氧

西林金黄色葡萄球菌” [8]。随着抗菌药物的不合

理使用，MDR鲍曼不动杆菌呈现广泛蔓延的趋

势，血流感染泛耐药鲍曼不动杆菌的比例亦有增

高趋势。本研究中血流感染鲍曼不动杆菌病死

率为34.5%，预后不良率57.0%；MDR组病死率

为43.2%，NMDR组为3.2%，差异有统计学意义

（P ＜0.05）；MDR组预后不良率69.4%，NMDR


组12.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）；与张

岩岩等 [9]、黄文治等 [10]报道相似；由此可见MDR较NMDR鲍曼不动杆菌血流感染预后差，应采取

有效防控措施，防止MDR鲍曼不动杆菌在医院内

传播。

本研究中MDR组对常用抗菌药物的耐药率高

于NMDR组。142株鲍曼不动杆菌对阿米卡星和甲

氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率为69.0%和42.3%，对

亚胺培南和美罗培南的耐药率为78.2%和71.8%，

均高于2016年CHINET细菌耐药监测数据68.6%和

71.4% [11]。可能与同期NMDR鲍曼不动杆菌患者病

例数较少有关，有待进一步扩大样本研究证实。

除对替加环素的耐药率为3.5%外，对大多数抗菌

药物均具有较高的耐药率。

本研究中鲍曼不动杆菌血流感染 ICU患者

70.4%（100/142），与国内李文青等 [12]、张岩岩

等 [9]报道相似。MDR鲍曼不动杆菌血流感染ICU患

者76.6%（85/111），NMDR鲍曼不动杆菌血流感

染ICU患者48.4%（15/31），两组比较差异有统计

学意义（P＜0.05）；患者至少有一项侵袭性操作

和一种基础疾病。ICU患者多使用高效广谱抗菌药

物，不仅改变了口咽部、消化道等处的定植菌，

同时也可能削弱宿主对感染的免疫反应；加之患

者病情危重、长期卧床、合并多种严重的基础疾

病，免疫功能低下，存在多种侵袭性操作，机体

正常免疫屏障的破坏进一步增加了血流感染的机

会，使定植于呼吸道、导管等处MDR鲍曼不动

杆菌播散，直接危及到患者的生命 [13]。为了防止

MDR鲍曼不动杆菌在医院内传播，临床应加强抗

菌药物的规范、合理应用；对于重点科室ICU应加

强医务人员和保洁人员等手卫生的监管；做好环

境和医疗器械等消毒效果的监测，特别是水池、

保洁毛巾、拖把等物品的消毒和监测，有效切断

传染源，做好医院感染的防控工作，控制外源性

感染的交叉传播和暴发流行。

本研究发现MDR鲍曼不动杆菌血流感染的危

险因素包括：肾功能不全、呼吸衰竭、心功能衰

竭、侵袭性操作（导尿管、机械通气、穿刺、气

管切开、手术、留置管）、入住ICU、初始抗感染

治疗不当、肺部感染、腹腔感染，差异均有统计

学意义（P＜0.05）。但侵袭性操作、入住ICU不

是MDR鲍曼不动杆菌血流感染的独立危险因素，

与张岩岩等 [9]、黄文治等 [10]报道有差异，可能因为

对照组中也有相当一部分患者接受了侵袭性操作

且同时入住ICU，以及同一患者可能接受不止一

项侵袭性操作，这些因素之间存在交互作用，导

致最终未能进入回归方程。以预后不良为结局变

量进行单因素分析，结果显示肾功能不全、呼吸

衰竭、心功能衰竭、使用导尿管、机械通气、气

管切开、留置管、入住ICU、初始抗感染治疗不

当、肺部感染、MDR等是预后不良的相关危险因

素；多因素回归分析结果显示呼吸衰竭、使用导

尿管、初始抗感染治疗不当、肺部感染是影响鲍

曼不动杆菌血流感染预后的独立危险因素，差异

有统计学意义（P ＜0.05）。本研究多因素回归分

析结果显示MDR鲍曼不动杆菌不是影响鲍曼不动

杆菌血流感染预后的独立危险因素，差异无统计

学意义，与张岩岩等 [9]报道有差异。剔除初始抗感

染治疗不当这一因素后，其他单因素再行多因素

回归分析发现MDR鲍曼不动杆菌是影响该菌血流

感染预后的独立危险因素，可能为混杂因素相互

影响所致，有待进一步研究证实。由于本研究是

回顾性研究，无多中心合作，同期NMDR鲍曼不

动杆菌血流感染对照组样本数较少，结果可能有

一定局限性。

综上所述，鲍曼不动杆菌血流感染具有较高

的耐药率、病死率。鲍曼不动杆菌对常用抗菌药

物呈现MDR，呼吸衰竭、初始抗感染治疗不当是

MDR鲍曼不动杆菌血流感染的独立危险因素，差

异有统计学意义（P＜0.05）。呼吸衰竭、使用导

尿管、初始抗感染治疗不当、肺部感染是影响鲍

曼不动杆菌血流感染预后的独立危险因素；呼吸

衰竭、初始抗感染治疗不当无论在MDR鲍曼不动

杆菌血流感染还是预后中均是独立危险因素，因

此临床应加强基础疾病的治疗；根据细菌药敏结

果规范、合理用药，减少MDR鲍曼不动杆菌的产

生，降低患者死亡的风险。

参考文献

周庭银，章强强 . 临床微生物学诊断与图解 [M]．4 版 . 上海：[1]

上海科学技术出版社， 2017 ：446-450.

YOUNG L S， SABEL A L， PRICE C S．Epidemiologic， [2]

clinical， and economic evaluation of an outbreak of clonal

multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infection in a

surgical intensive care unit[J]. Infect Control Hosp Epidemiol，

2007， 28（11）：1247-1254.

KWON K T， OH W S， SONG J H， et al. Impact of imipenem [3]

resistance on mortality in patients with Acinetobacter

baumanni[J]. J Antimicrob Chemother， 2007， 59（3）：525-530.


EL-SHAZLY S， DASHTI A， VALI L， et al. Molecular [4] epidemiology and characterization of multiple-drug resistant

（MDR） clinical isolates of Acinetobacter baumannii[J]. Int J Infect Dis， 2015， 41 ：42-49. MARAGAKIS L I， PERL T M. [5] Acinetobacter baumannii ：epidemiology， antimicrobial resistance and treatment options[J]. Clin Infect Dis， 2008， 46（8）：1254-1263. LEE H Y， CHEN C L， WU S R， et al. Risk factors and outcome [6] analysis of Acinetobacter baumannii complex bacteremia in critical patients[J]. Crit Care Med， 2014， 42（5）：1081-1088. LIU C P， SHIH S C， WANG N Y， et al. Risk factors of [7] mortality in patients with carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii bacteremia[J]. J Microbiol Immunol Infect， 2016， 49

（6）：934-940. 胡付品，朱德妹，汪复，等．2013 年中国 CHINET 细菌耐药[8] 性监测 [J]．中国感染与化疗杂志， 2014， 14（5）：365-374.

张岩岩，朱婉，张静萍，等 . 多重耐药鲍曼不动杆菌血流感染[9] 危险因素分析 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2017， 17（2）：134-139. 黄文治，乔甫，王妍潼，等 . 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌血流[10] 感染患者危险因素及预后 [J]. 中国感染控制杂志， 2015， 14

（10）：668-671. 胡付品，郭燕，朱德妹，等．2016 年中国 CHINET 细菌耐药[11] 性监测 [J]．中国感染与化疗杂志， 2017， 17（5）：481-491. 李文青，吴伟元，卢月梅，等 . 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌连[12] 续 11 年耐药谱动态观察 [J]. 实用预防医学， 2013， 20（7）：

860-862. 温妙云，曾红科，黄伟平，等 . 重症监护病房血流感染患者[13] 细菌分布及耐药性分析 [J]. 中华危重病急救医学， 2013， 25

（4）：215-218. 收稿日期：2019-05-30 修回日期：2019-07-01

·信息交流·

麻疹暴发的纽约地区：未接种麻疹疫苗儿童面临公共空间禁足令

Unvaccinated children face public space ban in New York measles outbreak

美国疾病控制与预防中心数据显示，继加

州、伊利诺伊州、德州及华盛顿特区暴发麻疹疫

情之后，纽约州罗克兰地区也成为麻疹病毒感染

的受灾区之一。该地区目前确诊153例感染病例，

多数为未接种麻疹疫苗的儿童。未接种麻疹疫苗

的儿童已被明令禁止进入除游乐场等户外场所以

外的公共场所，如学校、宗教场所、商场等，但

明确不能接种疫苗的人群不受限制。

罗克兰地区的疫情暴发始于1例从以色列旅游

归来的公民，此人回国后停留于罗克兰地区的一

个犹太社区。据纽约卫生部门统计，自10月起至

今，纽约布鲁克林区和皇后区至少有181例麻疹确

诊病例，其中大多数为犹太人。

在麻疹病毒肆虐国家的旅行者，归国后将麻

疹病毒带入了美国低麻疹疫苗接种率地区，导致

疫情在纽约和华盛顿地区传播流行。疫情主要在

学龄儿童中蔓延，这些儿童的父母因哲学或宗教

信仰以接种MMR（麻疹，腮腺炎，风疹）疫苗

可能导致自闭为由，拒绝给孩子接种麻疹疫苗。

政府相关人员表示，从麻疹暴发这一事件可以看

出，对麻疹等危险的可预防疾病保持至少95% 的“群体”免疫水平的重要性。然而在麻疹蔓延的

纽约部分地区，麻疹的接种率仅有60%。

编辑评语：这项禁令被一名法官迅速推翻，

法官认定案件数量不足以引起紧急声明。坦率地

说，这项禁令奏效的可信度不高。积极避免让

孩子接种疫苗的父母不太可能遵守这样的禁令。

除了医疗影响外，麻疹病例诊疗的费用可能非常

高。根据最近《美国医学会杂志》上的一项研

究，“对单例麻疹引发的诊疗费用可高达142 000美元”，这取决于必须追踪的接触者数量和位

置，需要被隔离的人数及必须接受的预防措施。

News. Unvaccinated children face public space ban in New York measles outbreak. Clin Infect Dis， 2019，69 （1 July）： i.

李培摘译林东昉审校收稿日期：2019-07-08


·论著·

获得性免疫缺陷综合征合并真菌性血流感染临床特点及预后分析

肖科，罗瑜，赵东霞，钟利，黄富礼

摘要：目的了解获得性免疫缺陷综合征（AIDS）合并真菌性血流感染的临床特点及预后。方法回顾性分析西南

医科大学附属医院感染科2013年1月－2019年5月收治的AIDS合并真菌性血流感染患者的临床资料，分析28 d内死亡的危险

因素。结果 ① 58例AIDS患者血培养获真菌58株，其中马尔尼菲篮状菌26株（44.8%），隐球菌31株（53.4%），白念珠

菌1 株（1.7%），多数真菌对常见抗真菌药物敏感。② 58例患者死亡30例，生存28例，两组间年龄、体质量指数、血红蛋

白、淋巴细胞计数、血小板计数、白蛋白、降钙素原、C反应蛋白，贫血、血小板减少、肝肾功能不全发生率比较差异有

统计学意义（P＜0.05）；性别、病原菌分布、CD4+T细胞计数等无明显差异。马尔尼菲篮状菌与隐球菌血流感染患者相

比，前者易出现特征性皮疹（7/26），后者易合并脑膜脑炎（17/31）。③ logistic回归分析显示白蛋白降低（OR=1.426，95%CI：1.094～1.858，P=0.009）是AIDS合并真菌性血流感染患者预后不良的独立危险因素。白蛋白区分预后的受试者工

作特征曲线下面积（AUC）为0.936，临界诊断值为31.75 g/L（灵敏度为85.7%，特异度为86.7%）。结论该院AIDS合并

真菌性血流感染患者病原菌以马尔尼菲篮状菌和隐球菌为主，预后差。血清白蛋白水平可较为准确地评估患者预后。

关键词：获得性免疫缺陷综合征；血流感染；真菌；预后；影响因素

中图分类号：R512.91；R515.3 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0018-05DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.003

Clinical characteristics and prognosis of fungal bloodstream infection in patients with acquired immunodeficiency syndrome

XIAO Ke, LUO Yu, ZHAO Dongxia, ZHONG Li, HUANG Fuli（Department of Infectious Diseases, the Affiliated

Hospital of Southwest Medical University, Luzhou Sichuan 646000, China）

Abstract: Objective To understand the clinical features and prognosis of fungal bloodstream infection in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Methods The clinical data of fungal bloodstream infection were analyzed retrospectively in AIDS patients who were treated in Department of Infectious Diseases, Affiliated Hospital of Southwest Medical University from January 2013 to May 2019. The risk factors of 28-day mortality were analyzed. Results A total of 58 fungal strains were isolated from 58 patients, including 26 (44.8%) strains of Talaromyces marneffei, 31 (53.4%) strains of Cryptococcus, and 1 (1.7%) strain of Candida albicans. Most fungal strains were sensitive to common antifungal drugs. Thirty strains were isolated from the patients with fatal outcome (death group) and 28 from survivors (survivor group). Patient age, body mass index, hemoglobin, lymphocyte count, platelet count, albumin, procalcitonin, C-reactive protein level, anemia, incidence of thrombocytopenia and hepatorenal insufficiency showed significant difference between the two groups (P＜0.05). No significant difference was found in gender, pathogen

distribution, or CD4+T cell count. Compared with cryptococcal bloodstream infection, Talaromyces marneffei bloodstream infections were prone to characteristic rash (7/26), cryptococcal bloodstream infections were more likely associated with meningoencephalitis (17/31). Logistic regression analysis found that lower albumin (OR=1.426, 95%CI: 1.094-1.858, P=0.009) was an independent risk factor for poor outcome. The area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of

基金项目：四川省重点学科（感染病学）建设项目基金

（SZD0421）；西南医科大学青年基金（2018-ZRQN-007）。

作者单位：西南医科大学附属医院感染科，四川泸州 646000。第一作者简介：肖科（1990—），男，硕士，主治医师，主要从

事感染性疾病基础及临床研究。

通信作者：黄富礼，E-mail：[email protected]。


albumin was 0.936. Its critical diagnostic value was 31.75 g/L (sensitivity 85.7%, specificity 86.7%). Conclusions The pathogens of fungal bloodstream infection in AIDS patients are mainly Talaromyces marneffei and Cryptococcus, which portend poor prognosis. Albumin level is helpful for accurately assessing the prognosis of such patients.Keywords: acquired immunodeficiency syndrome, bloodstream infection, fungus, prognosis, risk factor

血流感染是获得性免疫缺陷综合征（acquired immunological deficiency syndrome，AIDS）合并

机会性感染中的严重表现之一，治疗难度大，病

情危重，常危及患者生命。AIDS合并血流感染患

者病原菌菌谱与非AIDS人群不同，非AIDS群体以

细菌为主，而AIDS患者血流感染病原菌中真菌占

了很大一部分 [1-2]。本文采用病例对照研究，回顾

分析2013年1月－2019年5月西南医科大学附属医

院感染科收治的AIDS合并真菌性血流感染患者的

病原谱、耐药性检测、临床特点，分析影响该类

患者预后的危险因素，以期对临床医师在诊断及

治疗此类患者时提供一定的参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2013年1月－2019年5月我院感染科收治的

AIDS合并血流感染患者中，血培养出真菌，剔除

同一患者同一次发病中所获重复菌株、并且临床

资料完整者纳入分析。AIDS诊断参照中华医学会

颁布的“艾滋病诊疗指南”，人类免疫缺陷病毒

（HIV）抗体初筛阳性患者经当地疾控中心或我院

输血科行免疫印迹法（Western blot，WB）或检测

HIV-RNA定量确诊。血流感染诊断标准 [3]：体温

＞ 38.0 ℃或＜36.0 ℃；有全身感染中毒症状；低

血压；血培养1次或以上为公认的病原菌；病原菌

与其他部位感染无关；24 h内不同部位抽血、2次以上培养皮肤常见定植菌阳性。

1.2 方法

1.2.1 病例资料的收集与分析患者人口学资

料、体质量指数（body mass index，BMI，计算方

法及参考值范围参照文献 [4]）、症状、主要合并

症或并发症，入院后第1次检测的血常规、生化、

降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、红细胞

沉降率（ESR）、CD4+T淋巴细胞（简称CD4+细

胞）计数等指标以及真菌病原菌种类、耐药性检

测。抗真菌治疗参照各期发布的“艾滋病诊疗指

南”，同时予以并发症或合并症的治疗以及支持

治疗，根据治疗后28 d内的生存情况分为生存组和

死亡组，比较两组上述指标的差异性，分析影响

预后的危险因素。

1.2.2 实验室检测方法病原菌分离和鉴定严

格按照《全国临床检验操作规程》第3版进行

操作，采用BACT/ACERT 3D全自动血培养仪，

MicroScan WalkAway 96自动细菌鉴定及药敏测

试仪以及配套药敏鉴定复合板PC33、NC61进行

菌株鉴定及药敏实验，药敏试验结果判断折点标

准参照美国临床和实验室标准化协会（CLSI）执

行标准。CD4+细胞计数的检测采用美国BD公司

FACSCalibur流式细胞仪及配套试剂盒。血常规、

生化等指标的检测由我院检验科完成，结果的判

读参照我院检验科参考标准及人民卫生出版社出

版的第八版《诊断学》教材。

1.2.3 统计学方法使用SPSS 23.0统计软件进行

统计分析，计数资料采用率或构成比进行描述，

组间比较采用χ2检验，正态分布计量资料以均数

±标准差进行描述，采用独立样本t检验；logistic回归模型进行多因素分析；计算受试者工作特征

（ROC）曲线下面积（AUC），评估logistic回归

分析得出P＜0.05的因素对于AIDS合并真菌性血流

感染患者死亡的预测意义。

2 结果

2.1 一般资料共纳入58例患者，男51例（87.9%），女7例

（12.1%），年龄20～70岁，平均（40.7±12.4）岁，传播途径均为性传播，其中男男性行为者13例（22.4%）。就诊时均未开始抗病毒治疗或已不

规则使用抗病毒药物。死亡组30例，男24例，女

6例，年龄（45.0±11.2）岁；生存组28例，男27例，女1例，年龄（36.0±12.0）岁；两组性别分布

比较差异无统计学意义（χ2=3.683，P=0.104），生

存组年龄小于死亡组（t=2.967，P=0.004）。

2.2 病原菌分布及耐药性检测

检测真菌 5 8 株，马尔尼菲篮状菌 2 6 株

（44.8%），隐球菌31株（53.4%），白念珠菌1株（1.7%）。检测出耐氟康唑菌株1株，其余菌株对

氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏

立康唑均敏感。两组菌株分布差异无统计学意义


（χ2=0.964，P=0.617）。

2.3 临床症状、合并症和并发症

5 8 例患者主要临床表现为发热 5 7 例

（98 .3%），咳嗽咯痰23例（39 .7%），头痛

1 9例（3 2 . 8 %），消化道症状计恶心呕吐1 0例（1 7 . 2 %）、腹痛5例（8 . 6 %）、腹泻2例

（3.4%），特征性皮疹9例（15.5%），低体温1例（1.7%），其他非特异性表现包括乏力、体重

下降等。特征性皮疹表现多发生在头面部和躯干

上部，多个，6～8 mm大小，高出皮肤，初为斑

丘疹，渐为疱疹、脓疱疹，皮疹中央发生坏死，坏死处凹陷如“脐凹”状，疹间皮肤正常，痒而

不痛，容易破溃，破溃后溢出淡黄色分泌物，干

燥结痂 [5]。主要合并症或并发症有：细菌性肺炎

41例（70.7%），肺孢菌肺炎17例（29.3%），脑

膜脑炎17例（29.3%），结核病8例（13.8%），

消化道出血2例（3.4%），休克1例（1.7%）。其

中特征性皮疹均发生于马尔尼菲篮状菌感染患者

（χ2=8.068，P=0.005），脑炎均发生于隐球菌感

染患者（χ2=20.318，P＜0.001），其余症状及合

并症比较差异无统计学意义。

2.4 实验室检查 5 8 例患者均已处于 A I D S 的终末期，入

院时身体一般情况均较差，各项指标多有异

常。总体B M I（1 9 . 5 3±3 . 3 1）k g / m 2，C D 4 +

细胞计数（ 2 3 . 9 5±2 0 . 0 9） / μ L，血红蛋白（104.22±22.71）g/ L，淋巴细胞计数（0.50±0.31）×

1 0 9/ L，白蛋白（ 3 2 . 4 3±8 . 2 3） g / L，C R P（42.52±41.81） mg/ L，PCT（2.00±3.91） μg/ L，ESR（39.48±29.81）mm/1 h；发生贫血38例（65.5%），血小板减少20例（34.5%），肝功能

不全23例（39.7%），肾功能不全7例（12.1%）；

EB病毒DNA定量阳性12例（20.7%），巨细胞病

毒DNA定量阳性12例（20.7%）。

2.4.1 生存组和死亡组单因素分析两组在BMI、血小板计数、血红蛋白、淋巴细胞计数、白蛋

白、PCT、CRP，贫血、血小板减少及肝肾功能不

全发生率指标比较差异有统计学意义。见表 1。

表 1 生存组和死亡组指标比较

Table 1 Clinical details of patients in survivor group and death group

Parameter Death group (n=30) Survivor group (n=28) t or χ2 value P value

Body mass index/ (kg/m2) 18.28 ± 2.87 20.88 ± 3.27 -3.223 0.002

White blood cell count/ (×109 /L) 4.35 ± 3.91 4.88 ± 2.48 -0.616 0.541

Platelet count/ (×109 /L) 108.83 ± 88.93 197.07 ± 103.77 -3.484 0.001

Hemoglobin /(g/L) 93.10 ± 22.31 116.14 ± 16.40 -4.454 ＜0.001

Lymphocyte count /(×109 /L) 0.409 ± 0.303 0.605 ± 0.282 -2.541 0.014

Neutrophil count/ (×109 /L) 3.05 ± 2.43 3.77 ± 2.30 -1.159 0.252

Neutrophil percentage /% 74.60 ± 19.06 73.32 ± 12.72 0.298 0.767

CD4+T cell counts /μL 21.91 ± 21.03 26.14 ± 19.18 -0.798 0.428

Albumin /(g/L) 26.43 ± 5.25 38.86 ± 5.51 -8.789 ＜0.001

Procalcitonin /(μg/L) 3.58 ± 4.93 0.30 ± 0.67 3.483 0.001

C-reactive protein /(mg/L) 60.21 ± 43.32 23.57 ± 30.90 3.684 0.001

Erythrocyte sedimentation rate /(mm/1 h) 41.00 ± 28.45 37.86 ± 31.66 0.398 0.692

Anemia /n (%) 26 (86.7) 12 (42.9) 12.304 ＜0.001

Thrombocytopenia /n (%) 16 (53.3) 4 (14.3) 9.790 0.007

Leukopenia /n (%) 16 (53.3) 10 (35.7) 1.962 0.375

Neutropenia /n (%) 9 (30.0) 5 (17.9) 1.743 0.418

Hepatic dysfunction /n (%) 18 (60.0) 5 (17.9) 10.749 0.001

Renal dysfunction /n (%) 7 (23.3) 0 7.430 0.006

2.4.2 预后相关危险因素多因素分析将单因素

分析得出P＜0.05的预后相关危险因素进入logistic回归模型进行多因素分析，预后变量：“生存”

赋值 1，“死亡”赋值 2，二分类变量“是”

赋值 1，“否”赋值 0，分析表明白蛋白降低

（P=0.009，OR=1.426，95%CI：1.094～1.858）是AIDS合并真菌性血流感染患者死亡的独立危险

因素，见表2。


2.4.3 预后独立危险因素的ROC曲线白蛋白

区分生存组和死亡组的ROC曲线的AUC为0.936（95%CI：0.874～0.998），依据约登指数计算临

界诊断值为31.75 g/L，此时的灵敏度为85.7%，特

异度为86.7%，见图1。

患者的病原菌以真菌为主，其中马尔尼菲篮状菌

和隐球菌占大部分，这一结果得到多篇报道的证

实 [1-2， 7]。病原菌的差异性可能亦导致了此类患者的

高病死率，故临床在获得血培养病原菌之后，应

根据患者机体免疫情况、临床表现等作出必要的

治疗调整以提高患者的生存率。

本研究显示，AIDS真菌性血流感染中马尔尼

菲篮状菌组患者更易出现特征性皮疹（7/26），

“脐凹”状皮疹被认为是播散性马尔尼菲篮状菌

病的特异性表现，目前发生机制尚不清楚。17例脑炎患者均出现于隐球菌组患者，分析原因可能

是由于隐球菌具有强烈的嗜中枢特点，其能利用

多种方式侵袭血脑屏障，逃脱和麻痹宿主免疫监

视，进入中枢神经系统，引发严重的脑膜脑炎 [8]。该结果提示临床在考虑患者出现真菌性血流感染

的同时，若患者出现以上表现，可初步判断病

原菌。

本研究单因素分析表明AIDS合并真菌性血流

感染患者生存组与死亡组在年龄、BMI、血红蛋

白、淋巴细胞计数、血小板计数、白蛋白、PCT、CRP，贫血、血小板减少和肝肾功能不全发生率

间比较存在差异。AIDS为慢性消耗性疾病，HIV感染机体后对骨髓有一定的抑制作用，随着病情

的进展可导致血红蛋白、淋巴细胞、血小板等多

种血细胞的下降，加上血流感染及其他机会性感

染引起的全身炎性反应综合征势必会加重机体营

养的消耗，影响全身组织代谢及器官功能，从而

导致体重的下降以及组织器官功能障碍，病情越

重，病程越长，上述指标变化越明显。CRP及PCT均为炎症标志物，已有结果表明CRP和PCT水平与

机体全身炎性反应综合征严重程度相关 [9]。logistic

图 1 白蛋白值预测 AIDS 患者合并真菌感染的 ROC 曲线

Figure 1 ROC curve of albumin level for predicting the prognosis of AIDS patients complicated with fungal infection

表 2 预后相关危险因素 logistic 回归分析

Table 2 Regression analysis of prognostic factors for fungal infection in AIDS patients

Risk factor B SE Wald P value OR 95% CI

Body mass index 0.378 0.200 3.563 0.059 1.460 0.986-2.162

Thrombocytopenia 2.282 0.012 1.523 0.217 9.792 0.261-366.800

Lymphocyte count -2.625 2.853 0.847 0.358 0.072 0-19.419

Hemoglobin -0.014 0.060 0.058 0.810 0.986 0.876-1.109

Anemia -1.637 2.210 0.549 0.459 0.195 0.003-14.780

Albumin 0.355 0.135 6.872 0.009 1.426 1.094-1.858

Hepatic dysfunction -0.873 1.591 0.301 0.583 0.418 0.018-9.443

Procalcitonin -0.182 0.522 0.122 0.727 0.834 0.300-2.318

C-reactive protein 0.027 0.017 2.326 0.127 1.027 0.992-1.063

1-specificity0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Sens

itivi

ty

3 讨论

AIDS患者由于CD4+细胞的进行性下降导致

机体免疫缺陷，CD4+细胞越低，机体感染病原菌

的种类越多，本研究绝大多数患者CD4+细胞计数

均低于50/μL，这与多数报道AIDS合并血流感染

患者的数据相似 [6]。低CD4+细胞亦决定了该类患

者可能同时合并多种机会性感染从而导致其高病

死率。与非AIDS患者相比，AIDS合并血流感染


回归分析进一步验证了白蛋白降低（OR=1.426）是AIDS合并真菌性血流感染患者预后不良的独立

危险因素。白蛋白在维持血浆胶体渗透压方面具

有重要作用，低白蛋白血症可以导致全身组织及

细胞水肿从而促进感染扩散，严重的感染可导致

血管通透性增高进一步加重低白蛋白血症，形成

恶性循环，且已有研究表明其水平与血流感染患

者预后相关 [10]。ROC曲线计算白蛋白的临界诊断

值为31.75 g/L，AUC为0.936，该结果提示当白蛋

白低于该值时患者预后不良风险可能很大，需引

起临床医师的注意，及时对患者病情进行评估及

预测进而调整治疗方案。但白蛋白预测死亡的灵

敏度（85.7%）及特异度（86.7%）均偏低，提示

临床不能仅将白蛋白作为判断患者预后的标准，

仍需结合患者临床特征及其他检查结果综合判断

患者病情，从而作出合理规范的临床治疗。

综上所述，通过分析我院感染科AIDS合并

真菌感染患者血培养结果及药敏试验发现，真菌

以马尔尼菲篮状菌、隐球菌、白念珠菌为主，总

体对常用抗菌药物敏感。分析临床资料及预后显

示我科该类患者28 d病死率为51.7%，明显高于何

小庆等 [1]报道的24.6%，这可能与患者纳入标准、

地区分布及均为小样本研究所造成的结果偏差有

关；单因素分析发现患者年龄、BMI、血小板计

数、血红蛋白、淋巴细胞计数、白蛋白、PCT、

CRP，贫血、血小板减少和肝肾功能不全发生率

与患者死亡相关；多因素回归分析显示白蛋白降

低是患者预后不良的独立危险因素，且白蛋白可

作为预判患者预后的良好指标。本研究不足之处

在于为回顾性研究，由于患者在入院期间各项检

测指标的参差不齐，最终纳入的总体样本量偏

小，其他可能影响该类患者预后的因素仍需大规

模多中心前瞻性研究以进一步证实。

参考文献

何小庆，刘敏，鲁雁秋，等 . 获得性免疫缺陷综合征合并细菌[1]

或真菌性血流感染 166 例临床分析 [J]. 中国感染与化疗杂志，

2018， 18（6）：574-578.

梁欣，柳明波，李春玫 . 获得性免疫缺陷综合征合并血流感染[2]

143 例临床及病原菌分析 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2016， 16

（3）：252-256.

CDC/NHSN Surveillance Definitions for Specific Types of [3]

Infections[S/OL]. [2019-06-04]. http:// www. docin.com/

p-1684212049.html.2019.6.8.

中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会 . 成人体重判定：[4]

WS/T 428-2013[S/OL]. [2019-06-04]. http://www.nhc.gov.cn/

ewebeditor/uploadfile/2013/08/20130808135715967.pdf.

莫让辉，唐小平，蔡卫平，等 . 艾滋病合并播散性马尔尼菲青[5]

霉菌病 41 例临床分析 [J]. 中国实用内科杂志， 2006， 26（24）：

1953-1955.

KIERTIBURANAKUL S， WATCHARATIPAGORN S， [6]

CHONGTRAKOOL P， et al. Epidemiology of bloodstream

infections and predictive factors of mortality among HIV-infected

adult patients in Thailand in the era of highly active antiretroviral

therapy[J]. Jpn J Infect Dis， 2012， 65（1）：28-32.

徐园红，李青峰，刘应芬，等 . 成都市艾滋病患者血流感染病[7]

原菌分布及耐药性分析 [J]. 中华传染病杂志， 2016， 34（10）：

609-612.

邱天文，朱红梅，温海 . 隐球菌侵袭血脑屏障相关机制研究进[8]

展 [J]. 中国真菌学杂志， 2016， 11（3）：190-192， 189.

ENGUIX-ARMADA A， ESCOBAR-CONESA R， GARCIA-[9]

DE LA TORRE A， et al. Usefulness of several biomarkers

in the management of septic patients ： C-reactive protein，

procalcitonin， presepsin and mid-regional pro-adrenomedullin[J].

Clin Chem Lab Med， 2016， 54（1）：163-168.

肖鸿文，张惠桃，熊皓，等 . 血液科血流感染病原菌特点及预[10]

后相关危险因素分析 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2018， 18（5）：

461-466.

收稿日期：2019-06-10 修回日期：2019-06-22


·论著·

光滑念珠菌血流感染 20 例临床分析

苏青青，顾洁，陈延斌

摘要：目的探讨光滑念珠菌血流感染的临床特点。方法收集苏州大学附属第一医院2004年1月－2017年12月确诊

的光滑念珠菌血流感染20例，分析其临床表现、易感因素、治疗及预后。结果 20例患者的平均年龄（67±15）岁；主

要症状为发热（n=19，95.0%），未见其他特异性表现；大部分患者（n=19，95.0%）在就诊时存在至少1种基础疾病；

入住重症监护室（ICU）者10例（50.0%），有侵袭性操作者19例（95.0%），应用广谱抗生素≥1周者16例（80.0%）；

确诊时急性生理与慢性健康状况评分（APACHEⅡ评分）（15.3±6.3）分、全身性感染相关性器官功能衰竭评分（sepsis-related organ failure assessment， SOFA评分）（7.0±4.6）分；20例患者中治愈11例，死亡9例。结论高APACHEⅡ评分

和SOFA评分与预后不良有关；对于年龄＞60岁、长期使用广谱抗生素、入住ICU、合并有恶性肿瘤等基础疾病及各种侵袭

性操作的患者，若出现发热时，应积极留取血培养，以便尽早明确诊断，开始有效的抗真菌治疗。

关键词：光滑念珠菌；血流感染；败血症；回顾性分析

中图分类号：R639；R379.411 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0023-04DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.004

Candida glabrata bloodstream infection: a retrospective analysis of 20 cases

SU Qingqing, GU Jie, CHEN Yanbin（Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the First Affiliated

Hospital of Soochow University, Suzhou Jiangsu 215000, China）

Abstract: Objective To explore the clinical features of Candida glabrata bloodstream infection. Methods A retrospective analysis was performed by collecting clinical data of underlying diseases, risk factors, therapy, and prognosis of Candida glabrata bloodstream infection in the First Affiliated Hospital of Soochow University from January 2004 to December 2017. Results The average age of the 20 patients was (67±15) years old. Most patients had fever (95.0%, 19/20) with at least one underlying disease (95.0%, 19/20). Of the 20 patients, 10 were admitted to ICU, 19 received invasive procedures, and 16 received broad spectrum antibiotics longer than 1 week. At the time of diagnosis, APACHE II score and SOFA score were (15.3±6.3) and (7.0±4.6) points, respectively. Overall, 11 patients were cured and 9 died. Conclusions High APACHE II score and SOFA score are associated with poor prognosis. Blood culture should be performed promptly if febrile patients are older than 60 years old, with long-term use of broad spectrum antibiotics, admission to ICU, with comorbidity such as malignant tumors or receiving invasive procedures, for the purpose to make early definite diagnosis and initiate effective antifungal therapy as soon as possible.Keywords: Candida glabrata, bloodstream infection, fungemia, retrospective analysis

作者单位：苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，江苏苏

州 215000。第一作者简介：苏青青（1992—），女，硕士研究生，主要从事

肺部感染性疾病的研究。

通信作者：陈延斌，E-mail：[email protected]。

血流感染是住院患者主要死亡原因之一。念

珠菌是继凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌

和肠球菌后第四位院内血流感染病原体，与之相

关的发病率和死亡率仍很高 [1-2]。最近由于氟康唑

的广泛使用，一些对其不敏感或耐药的非白念珠

菌的比例增加，特别是光滑念珠菌 [3]。为了提高对

光滑念珠菌血流感染的认识，本文回顾性分析20例确诊为光滑念珠菌血流感染患者的临床资料，

现报道如下。


1 材料与方法

1.1 研究对象

收集苏州大学附属第一医院2004年1月－2017年12月确诊的20例光滑念珠菌血流感染患者的临

床资料，并记录其基础疾病、易感因素、治疗及

预后。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准参考2008年美国疾病控制与预

防中心/健康照护安全网络（CDC/NHSN）发布

的关于血流感染的诊断标准 [4]：①一种或多种血

培养阳性；②至少有以下症状中的一种：发热

（＞ 38 ℃）、寒战或低血压；③患者的症状、体

征及阳性实验室结果与其他部位感染无关；④排

除标本污染所致的假阳性。

1.2.2 基础资料收集患者性别、年龄、基础疾

病、科室、入院时及确诊时的APACHE Ⅱ评分和

全身感染相关性器官功能衰竭评分（sepsis-related orgam failure assessment，SOFA评分）、深静脉置

管、广谱抗生素的应用、免疫抑制剂应用、血培

养时的血常规结果（白细胞计数、中性粒细胞计

数）、预防性治疗、治疗及转归。

1.2.3 菌株培养、鉴定和分离按照《全国临床

检验操作规程》采用法国生物梅里埃公司BacT/ALERT 3D血培养仪对细菌进行鉴定和分析。

2 结果

2.1 一般资料

20例患者中，男14例、女6例；年龄40～90岁，平均（67±15）岁；分布于9个不同的科室：

重症监护室（ICU）10例，血液科、泌尿外科各2例，感染科、呼吸内科、急诊科、普外科、神经

内科、胸外科各1例，见表 1。

表 1 20 例光滑念珠菌血流感染患者的基本情况

Table 1 Clinical details of 20 patients with Candida glabrata bloodstream infection

No. Sex Age/years Department Co-infection Underlying disease Pre-treatment Treatment Outcome

1 M 81 DID No HBV+HEV No FLC Death

2 M 40 Hematology No CML(AP) ITC L-AmB Improvement

3 M 71 ICU C. albicans MODS No CAS+FLC Improvement

4 M 49 Urology No No No Noa Improvement

5 F 79 ICU No AKI, CHF, cholecystitis No Nob Death

6 M 82 ICU No LASC, AKI, UGIB, GPBP No Nob Death

7 M 90 ICU E. faecium RA, glioma FLC CAS Improvement

8 M 59Thoracic surgery

No LA, DM No VRC Death

9 M 57 ICUAcinetobacter

lwoffiiSAH FLC CAS Improvement

10 M 48 ICU NoEHHP, SLE, PRT,

meningiomaFLC CAS Death

11 M 83 ICU No AECOPD, RF, CI, CHF No CAS Death

12 M 72 ICU NoSH, hypohepatia, DM, cardiac bypass surgery

No Nob Death

13 F 86 Neurology No DM, CI, CH, IE No FLC Death

14 F 71 DGS No Cirrhosis No FLC Improvement

15 F 53 UrologyStaphylococcus

cohniiCKD(Stage 5) No CAS Improvement

16 M 73Emergency department

No RF, CI, AKI VRC CAS Improvement

17 M 65 ICU No CHE No CAS Improvement

18 M 77 DRM NoDM, AECOPD,

postoperative rectal cancerITC CAS Death

19 F 52 Hematology No CNSL(ALL-L2) ITC L-AmB Improvement


2.2 临床特征及实验室检查

2 0 例患者中，发热 1 9 例，其中低

热（ 3 7 . 3 ～3 8 . 0 ℃） 2 例、中等度热

（38.1～39.0 ℃）10例、高热（39.1～41.0 ℃）

7例。入院时的平均APACHEⅡ评分（10.9±4.5）分、平均SOFA评分（4.1±2.4）分；确诊时的平

均APACHEⅡ评分（15.3±6.3）分、平均SOFA评分（7.0±4.6）分。将20例患者分为好转组和

死亡组，分别计算两组在入院时及确诊该病时的

APACHEⅡ评分及SOFA评分，好转组入院时平

均APACHEⅡ评分（11.1±5.2）分、平均SOFA评

分（3.9±2.6）分，确诊时平均APACHEⅡ评分

（14.0±6.5）分、平均SOFA评分（5.0±3.5）分；

死亡组入院时平均APACHEⅡ评分（10.6±3.8）分、平均SOFA评分（4.2±2.3）分，确诊时平均

APACHEⅡ评分（16.9±6.0）分、平均SOFA评分

（9.3±4.9）分。20例患者中，白细胞计数正常9例、升高9例、减少2例，中性粒细胞计数正常7例、升高12例、减少1例（为粒细胞缺乏者）。

4例患者为复数菌血流感染，分别合并有白念珠

菌、鲁氏不动杆菌、屎肠球菌、孔氏葡萄球菌感

染。在深静脉置管的19例患者中，6例患者导管血

培养光滑念珠菌生长（4例仅导管血培养阳性，2例导管血及外周血均阳性）；20例患者中有19例患者存在1种或多种基础疾病。

2.3 易感因素

20例患者中，深静脉置管19例（95.0%），应

用广谱抗生素≥1周16例（80.0%），预防性使用

唑类抗真菌药物7例（35.0%），使用6-硫代鸟嘌

呤、环孢素A等免疫抑制剂2例。

2.4 治疗及预后

20例患者中接受抗真菌治疗16例，分别为：

卡泊芬净9例、氟康唑3例、两性霉素B脂质体2例、伏立康唑1例、卡泊芬净联合氟康唑1例；未

抗真菌治疗4例，分别为：3例在死亡前血培养结

果未归，未能明确诊断；1例在出院前血培养结果

未归，出院后患者至当地医院接受治疗后好转，

但具体治疗不详。好转11例（55.0%），死亡9例（45.0%）。

3 讨论

念珠菌广泛存在于自然界，是一种典型的

条件致病菌。念珠菌是机体深部真菌感染中常见

的病原体，可导致严重的感染，病死率可高达

35%～60% [5-6]。近年来，真菌性血流感染中非白

念珠菌的比例逐年增加，尤其是在唑类药物广泛

使用、老龄化人口增加的情况下，光滑念珠菌数

量明显增加 [7]。全球真菌监测项目ARTEMIS研

究显示1997－2007年念珠菌血症中光滑念珠菌占

9.5%～11.7%，仅次于白念珠菌；在美国，光滑念

珠菌占念珠菌的29% [8]。而来自中国医院侵袭性真

菌监测网（CHIF-NET）2009－2014年的研究数据

显示，该菌是继近平滑念珠菌、热带念珠菌后第3种常见的非白念珠菌，占念珠菌的10.8% [9]。

有研究显示，发病前预防性使用氟康唑、年

龄＞60岁、长期使用广谱抗生素、入住ICU和合并

有恶性肿瘤等基础疾病与光滑念珠菌血流感染显

著相关，会增加其发病的概率 [10]。本研究中发现

20例患者的平均年龄为（67±15）岁，约半数患

者入住ICU；95.0%患者有过侵袭性操作，80.0%

表 1（续）

Table 1（continued）

No. Sex Age/years Department Co-infection Underlying disease Pre-treatment Treatment Outcome

20 F 54 ICU No Multiple injury No CAS Improvement

DID， department of infectious diseases ； FLC， fluconazole ； CML（AP）， chronic myelogenous leukemia （accelerated phase）； ITC， itraconazole ； L-AmB， liposomal amphotericin B ； MODS， multiple organ dysfunction syndrome ； CAS， caspofungin ；AKI， acute kidney injury ； CHF， congestive heart failure ； LASC， lung adenosquamous carcinoma ； UGIB， upper gastrointestinal bleeding ； GPBP， gallbladder perforation with biliary peritonitis ； RA， rheumatoid arthritis ； LA， lung adenocarcinoma ； DM， diabetes mellitus ； VRC， voriconazole ； SAH， subarachnoid hemorrhage ； EHHP， esophageal hiatus hernia perforation ； SLE， systemic lupus erythematosus ； PRT， post-renal transplantation ； AECOPD， acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease ； RF， respiratory failure ； CI， cerebral infarction ； SH， subdural hematoma ； CH， cerebral hemorrhage ； IE， infective endocarditis ； DGS， department of general surgery ； CKD（Stage 5）， chronic kidney diseases （Stage 5）； CHE， cerebral hematoma evacuation ； DRM， department of respiratory medicine ； CNSL （ALL-L2）， central nervous system leukemia （acute lymphoblastic leukemia-L2）.a The result of blood culture was not available before patient discharge. The patient was cured after antifungal treatment in local hospital (treatment details unspecified).b The result of blood culture was not reported before the patient died.


患者应用广谱抗生素≥1周，25.0%患者合并实体

肿瘤，15.0%患者发病前预防性使用氟康唑。由

此可见，对于存在上述易感因素的患者出现发热

时，应考虑到光滑念珠菌血流感染的可能。除此

之外，还发现确诊时的APACHEⅡ评分及SOFA评

分明显较入院时增高；且死亡组的分值均高于好

转组，表明高APACHEⅡ评分和SOFA评分与患者

预后不良有关，这与文献报道类似 [11-12]。

有文献报告，27%～54%念珠菌血流感染是

由深静脉置管引起 [13]。本研究中，19例行深静脉

置管，其中6例患者导管血培养提示光滑念珠菌阳

性，占31.6%，与上述文献报道相符。

目前针对念珠菌血流感染的抗真菌药物包括

4大类：多烯类、唑类、棘白菌素类和氟胞嘧啶。

有研究发现，光滑念珠菌对唑类抗真菌药物有一

定的耐药性 [7]，来自CHIF-NET 2009－2014年的

研究数据显示光滑念珠菌对氟康唑的耐药率已由

12.2%升至24.0%，并且11.2%～17.8%光滑念珠菌

对伏立康唑也产生耐药 [9]，这可能与近年来唑类药

物广泛使用有关，不仅造成了光滑念珠菌血流感

染的增加，也诱导了耐药的产生。2016年IDSA指

南建议将棘白菌素类抗真菌药物作为治疗侵袭性

念珠菌病的一线药物 [6]。但近年来发现光滑念珠菌

对棘白菌素类药物也存在耐药性，其机制可能与

FKS1和FKS2基因突变有关 [14]。本研究中，确诊前

接受预防性治疗的有7例（3例为氟康唑，3例为伊

曲康唑，1例为伏立康唑）；20例患者中，有16例接受治疗，其中治愈的占55.0%。

本研究存在以下不足：①未能对抗真菌药物

进行敏感性及耐药性分析；②本研究为回顾性分

析，受病例资料完整性等因素限制，未能对G和

GM试验的价值行进一步的探讨。

综上所述，高APACHEⅡ评分和SOFA评分与

预后不良有关；对于年龄＞60岁、长期使用广谱

抗生素、入住ICU、合并有恶性肿瘤等基础疾病及

各种侵袭性操作的患者，若出现发热时，应积极

留取血培养，以便尽早明确诊断，开始有效的抗

真菌治疗。

参考文献

ESCHENAUER G A， CARVER P L， PATEL T S， et al. [1] Survival in patients with Candida glabrata bloodstream infection is associated with fluconazole dose[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2018， 62（6）. pii ： e02566-17.WISPLINGHOFF H， BISCHOFF T， TALLENT S M， et al. [2]

Nosocomial bloodstream infections in US hospitals ： analysis of

24 179 cases from a prospective nationwide surveillance study [J].

Clin Infect Dis， 2004， 39（3）： 309-317.

LORTHOLARY O， DESNOS-OLLIVIER M， SITBON K， et [3]

al. Recent exposure to caspofungin or fluconazole influences the

epidemiology of candidemia ： a prospective multicenter study

involving 2， 441 patients [J]. Antimicrob Agents Chemother，

2011， 55（2）： 532 -538.

HORAN T C， ANDRUS M， DUDECK M A. CDC/NHSN [4]

surveillance definition of health care-associated infection and

criteria for specific types of infections in the acute care setting [J].

Am J Infect Control， 2008， 36（5）： 309-332.

ISHIKANE M， HAYAKAWA K， KUTSUNA S， et al . [5]

Epidemiology of blood stream infection due to Candida species

in a tertiary care hospital in Japan over 12 years ： importance of

peripheral line-associated candidemia [J]. PLoS One， 2016， 11

（10）： e0165346.

PAPPAS P G， KAUFFMAN C A， ANDES D R， et al. Clinical [6]

practice guideline for the management of candidiasis ： 2016

update by the Infectious Diseases Society of America [J]. Clin

Infect Dis， 2016， 62（4）： e1-50.

CHAPMAN B， SLAVIN M， MARRIOTT D， et al. Changing [7]

epidemiology of candidaemia in Australia[J]. J Antimicrob

Chemother， 2017， 72（4）： 1103-1108.

GUINEA J. Global trends in the distribution of [8] Candida species

causing candidemia [J]. Clin Microbiol Infect， 2014， 20（Suppl

6）：5-10.

XIAO M， SUN Z Y， KANG M， et al. Five-year national [9]

surveillance of invasive candidiasis ： species distribution and

azole susceptibility from the China Hospital Invasive Fungal

Surveillance Net （CHIF-NET） study[J]. J Clin Microbiol， 2018，

56（7）. pii ： e00577-18.

MORETTI M L， TRABASSO P， LYRA L， et al. Is the [10]

incidence of candidemia caused by Candida glabrata increasing

in Brazil? Five-year surveillance of Candida bloodstream

infection in a university reference hospital in southeast Brazil [J].

Med Mycol， 2013， 51（3）： 225-230.

KATO H， YOSHIMURA Y， SUIDO Y， et al. Mortality and risk [11]

factor analysis for Candida blood stream infection ： A multicenter

study[J]. J Infect Chemother， 2019， 25（5）： 341-345.

刘纪，张生雷，茅一萍，等 . ASIS 和 APACHE Ⅱ评分对重症[12]

患者病情严重程度评估作用的研究 [J]. 中华医院感染学杂志，

2018， 28（8）：1195-1198.

ARIAS S， DENIS O， MONTESINOS I， et al. Epidemiology [13]

and mortality of candidemia both related and unrelated to the

central venous catheter ： a retrospective cohort study [J]. Eur J

Clin Microbiol Infect Dis， 2017， 36（3）： 501-507.

ALEXANDER B D， JOHNSON M D， PFEIFFER C D， et al. [14]

Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata： clinical

failure correlates with presence of FKS mutations and elevated

minimum inhibitory concentrations [J]. Clin Infect Dis， 2013，

56（12）：1724-1732.

收稿日期：2019-07-16 修回日期：2019-08-14


·论著·

新生儿外周静脉置入中心静脉导管相关性感染危险因素的荟萃分析

先疆燕，王荣丽，何文英

摘要：目的综合评价新生儿经外周静脉置入中心静脉导管（PICC）相关感染的危险因素及关联强度，为临床预防新

生儿PICC相关性感染提供循证依据。方法通过计算机检索中国知网、维普、万方、中国生物医学、PubMed、Embase、The Cochrane Library数据库截至时间到2018年12月31日关于新生儿PICC相关性感染危险因素的文献，并辅以手工检索和

文献追溯法，按纳入和排除标准由2名研究者独立对文献进行筛选、资料提取和质量评价后运用RevMan 5.2进行分析。结

果最终纳入文献11篇，PICC感染率为5.91%。各因素合并OR值及95%可信区间分别为：穿刺次数≥2次（OR=23.71，95%CI：6.28～89.48）、穿刺时间＞30 min（OR=23.65，95%CI：6.09～91.83）、导管堵管（OR=71.72，95%CI：17.05～301.64）、导管插入场所（OR=3.63，95%CI：2.17～6.08）、非计划拔管（OR=42.17，95%CI：23.36～76.11）、

胎龄＜37周（OR=4.17，95%CI：1.55～11.21）、置管时间＞10 d（OR=1.53，95%CI： 1.21～1.94），各危险因素感染组

与非感染组差异有统计学意义（均P＜0.05）。结论穿刺次数≥2次、穿刺时间＞30 min、导管堵管、导管插入场所（新

生儿ICU）、非计划拔管、胎龄＜37周、置管时间＞10 d是新生儿患者发生PICC相关性感染危险因素。医护人员应该对以

上高危因素进行重点关注，采取有针对性的措施降低感染的发生率。

关键词：新生儿；外周静脉置入中心静脉导管相关性感染；危险因素；荟萃分析

中图分类号：R722.13 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0027-05DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.005

Risk factors of peripherally inserted central catheter-related infections in neonates: a meta-analysis

XIAN Jiangyan, WANG Rongli, HE Wenying（Departmen of Hospital Infection Management, Affiliated Hospital

of Southwest Medical University, Luzhou Sichuan 646000, China）

Abstract: Objective To critically evaluate the risk factors for peripherally inserted central catheter (PICC)-related infections in neonates for the purpose to improve evidence-based prevention of catheter-related infections in neonates. Methods Literatures published between the establishment of database and December 31, 2018 were retrieved from CNKI, VIP, Wanfang, CBM, PubMed, Embase, and the Cochrane Library regarding catheter-related infections in neonates. Manual search and document traceability were carried out to find more relevant studies. The literatures were screened by two researchers independently according to the inclusion and exclusion criteria. Data extraction and meta-analysis were conducted using software RevMan 5.2. Results A total of 11 articles were included. The incidence of PICC-related infections was 5.91%. The combined OR values and corresponding 95% confidence intervals were provided for the following factors: puncture ≥ 2 times (OR=23.71, 95%CI: 6.28～89.48), puncture proceure ＞30 minutes (OR=23.65, 95%CI: 6.09～91.83), catheter blockage (OR=71.72, 95%CI: 17.05～301.64), catheter insertion setting (OR=3.63, 95%CI: 2.17～6.08), unscheduled extubation (OR=42.17, 95%CI: 23.36～76.11), gestational age ＜37 weeks (OR=4.17,

95%CI: 1.55～11.21), and duration of indwelling catheter ＞10 days (OR=1.53, 95%CI: 1.21～1.94). These factors showed statistically significant difference between groups (P＜0.05). Conclusions The significant risk factors for PICC-related infections in neonates include puncture ≥2 times, puncture proceure ＞30 minutes, catheter blockage, catheter insertion

作者单位：西南医科大学附属医院感染管理部，四川泸州 646000。

第一作者简介：先疆燕（1990—），女，硕士，卫生管理初级

师，主要从事医院感染管理控制。

通信作者：王荣丽，E-mail：[email protected]。


setting, unscheduled extubation, gestational age ＜37 weeks, and duration of indwelling catheter ＞10 days. Medical staff should pay more attention to the above factors and take specific preventive measures to reduce the incidence of neonatal PICC-related infections.Keywords: neonate, PICC-related infection, risk factor, meta-analysis

由于外周静脉置入中心静脉导管（peripherally inserted central venous catheters，PICC）能有效地

保障静脉营养供给和减少反复外周静脉穿刺引起

的痛苦和并发症等优点，在危重症新生儿中应用

日益普遍，但是由于危重新生儿免疫功能低下，

发生导管相关感染的风险也在增加 [1]。一旦发生

感染，不仅影响患儿的治疗效果，还会危及生命

安全。美国国家医院感染监测系统数据资料表

明，新生儿ICU中心静脉导管相关感染的发生率

为4.6/1 000 置管日 [2]。国际医院感染控制联盟报

道，发展中国家的导管相关性感染发生率平均为

34.8/1 000 置管日，我国新生儿导管相关感染发生

率报道不一 [3]。对于新生儿PICC相关性感染危险

因素，国外已进行了定性的系统分析 [4]。然而，尚

缺乏定量系统评价。本研究采用荟萃分析方法，

对国内外公开发表的关于新生儿PICC相关性感染

危险因素的研究进行定量系统分析，旨在为预防

感染的发生提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索计算机检索中外文数据库（中国知网、维

普、万方、中国生物医学、PubMed、Embase、The Cochrane Library数据库）截止到2018年12月31日关于新生儿PICC相关性感染危险因素的文

献。英文检索词采用Mesh主题词和自由词相结

合：newborn、infant、neonatal、catheter-relate infection、PICC、peripherally inserted central catheter、risk factor、factors；中文检索词：新生

儿、外周静脉置入中心静脉、PICC、导管相关性

感染、危险因素。并辅以手工检索和文献追溯法

降低漏检的发生。应用Note Express和Endnote分别

对中英文文献进行管理和剔重。

1.2 文献纳入标准

①国内外公开发表的关于新生儿PICC相关性

感染危险因素的研究；②研究对象为≤28 d的新生

儿；③研究类型为病例对照或队列研究；④PICC相关性感染诊断标准明确；⑤相关危险因素定义

明确，量化方式基本一致；⑥提供研究的原始基

础数据，提供OR值及95%CI或通过数据可以进一

步计算出OR值及95% CI。1.3 文献排除标准

①重复发表的文献；②综述或会议资料；③

样本量＜50的研究；④质量较差、数据报告不全

和无法利用的文献；⑤样本来源包含了脐静脉置

管（UVC）的研究。

1.4 文献资料提取和质量评价由2名研究员按事先制定的数据提取表，独

立对文献进行筛选和资料提取，然后进行交叉核

对，如有分歧则由第3位研究人员协商解决，然后

按系统评价分析要求整理数据，建立数据库。对

纳入文献采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表

进行质量评价，该量表包括8个条目：研究对象选

择4个条目、组间可比性1个条目和结果测量3个条

目，共计9分。得分0～3、4～6、7～9分分别判定

为低、中、高质量 [5]。

1.5 统计分析采用RevMan 5.2软件进行分析，计算合并统

计量，以OR和95%CI为效应指标。在合并统计量

之前对多个研究结果进行异质性检验，若异质性

检验结果P＞0.1且I2＜50%则表示多个同类研究具

有同质性，采用固定效应模型计算合并统计量；

反之，则选用随机效应模型计算合并统计量。采

用安全系数（fail safe number, Nfs）评价发表偏

倚 [6]，计算公式为： Nfs, 0.05=（∑Z/1.64）2-K，其中

K为纳入研究个数，Z为各独立研究的Z值 [6]。参照

刘鸣 [7]敏感性分析的研究方法通过改变效应模型、

逐一剔除研究等多种方式，对纳入文献进行敏感

性分析，以评估合并结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果按照检索策略共获得文献218篇，其中中文数

据库119篇，外文数据库95篇，手工检索和文献追

溯法获得4篇。查重后剩余文献165篇，按照纳入和

排除标准，阅读文献的题目和摘要后剔除119篇文

献，对剩余的46篇文献进一步阅读全文进行筛选，

最终纳入文献11篇 [8-18]，其中中文8篇，英文3 篇。

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

纳入的11篇文献中，2篇为国外队列研究，9


篇为病例对照研究，累及病例7 459例，其中441例（5.91%）发生新生儿PICC相关性感染。经NOS评分，纳入文献皆为中等质量。根据各文献所研究

危险因素的一致性，最终选择导管插入场所（新

生儿ICU）、非计划拔管等9项因素作为研究对

象，见表1。

表 1 纳入文献基本特征

Table 1 Basic characteristics of included literatures

Reference Type of study Control Infection Infection rate / % NOS Score Potential risk factor

8 Case-control 390 24 5.8 5 A, B, C, D, E

9 Case-control 202 23 10.2 4 F, G

10 Case-control 169 31 15.5 5 B, C, D, E, H

11 Case-control 154 26 14.4 5 G, H

12 Case-control 386 20 4.9 6 A, B, C, D, E

13 Case-control 204 16 7.3 5 A, C, D, E

14 Case-control 94 46 32.9 4 A, C, D, E, G

15 Case-control 132 18 12.0 6 F, G, H

16 Case-control 345 67 16.3 6 I

17 Cohort 4 648 149 3.1 6 I

18 Cohort 294 21 6.7 6 I

NOS， the Newcastle-Ottawa Scale.A， catheter insertion setting ； B， unscheduled extubation ； C， puncture procedure＞30 minutes ； D， catheter blockage ； E， puncture ≥ 2 times ； F， gestational age ＜37 weeks ；G， birth weight＜1 500 g ； H， respiratory distress syndrome ； I， duration of indwelling catheter＞10 days.

2.3 荟萃分析结果

异质性检验结果显示，导管插入场所（新生

儿ICU）、非计划拔管、胎龄＜37周、置管时间

＞10 d各因素相关文献的一致性较好（P＞0.05且I2＜50%），采用固定效应模型进行合并；穿刺时

间＞30 min、导管堵管、穿刺次数≥2次、出生体

重＜1 500 g、呼吸窘迫综合征各因素相关文献异

质性较大（P ＜0.05或I2＞50%），采用随机效应

模型进行合并。荟萃分析结果显示：导管插入场

所、非计划拔管、胎龄＜37周、置管时间＞10 d、穿刺时间＞30 min、导管堵管、穿刺次数≥2次均

为新生儿PICC相关性感染的危险因素，差异有统

计学意义（P ＜0.05）。出生体重＜1 500 g、呼

吸窘迫综合征与新生儿PICC相关性感染未见关联

（P ＞ 0.05）。见表2。

表 2 新生儿 PICC 导管相关性感染危险因素的荟萃分析

Table 2 Meta-analysis of risk factors for neonatal PICC catheter-related infection

Risk factorNumber of

studies

Heterogeneity testEffect model OR 95% CI P value

P value I2/%

Puncture procedure ＞30 minutes 5 ＜0.01 86 Random 23.65 6.09-91.83 ＜0.01

Catheter blockage 5 ＜0.01 87 Random 71.72 17.05-301.64 ＜0.01

Puncture ≥ 2 times 5 ＜0.01 88 Random 23.71 6.28-89.48 ＜0.01

Catheter insertion setting 4 0.12 48 Fixed 3.63 2.17-6.08 ＜0.01

Birth weight ＜1 500 g 4 0.07 57 Random 1.93 0.91-4.11 0.09

Unscheduled extubation 3 0.94 0 Fixed 42.17 23.36-76.11 ＜0.01

Duration of indwelling catheter ＞10 days 3 0.94 0 Fixed 1.53 1.21-1.94 ＜0.01

Respiratory distress syndrome 3 0.12 54 Random 2.14 0.88-5.22 0.09

Gestational age ＜37 weeks 2 0.70 0 Fixed 4.17 1.55-11.21 0.01

2.4 敏感性分析

对纳入的9个因素采用固定效应和随机效应两

种模型进行分析，其中出生体重＜1 500 g和呼吸

窘迫综合征用随机效应模型合并下95%CI包括1，


没有统计学意义；在固定效应模型合并下95% CI不包括1，差异具有统计学意义，见表3。通过对

出生体重＜1 500 g和呼吸窘迫综合征的纳入文献

进行逐一剔除，结果显示出生体重＜1 500 g纳入

4篇文献和呼吸窘迫综合征纳入的3篇文献，均在

排除文献 [15]的研究后，I2 等于0，采用固定效应

模型合并效应统计量，P＜0.01，差异有统计学

意义。

表 3 敏感性分析结果

Table 3 Result of sensitivity analysis

Risk factorFixed effect model Random effect model

OR 95% CI OR 95% CI

Unscheduled extubation 42.17 23.36-76.11 42.10 23.43-75.64

Catheter blockage 32.48 19.47-54.20 71.72 17.05-301.64

Puncture ≥ 2 times 13.04 8.45-20.12 23.71 6.28-89.48

Puncture procedure ＞30 minutes 12.93 8.23-20.29 23.65 6.09-91.83

Gestational age ＜37 weeks 4.17 1.55-11.21 4.22 1.58-11.24

Catheter insertion setting 3.63 2.17-6.08 4.47 2.23-8.98

Respiratory distress syndrome 2.33 1.29-4.21 2.14 0.88-5.22

Birth weight ＜1 500 g 2.05 1.27-3.33 1.93 0.91-4.11

Duration of indwelling catheter ＞10 days 1.53 1.21-1.94 1.53 1.21-1.94

2.5 发表偏倚计算导管插入场所、非计划拔管、胎龄＜37

周危险因素的失安全系数Nfs, 0.05，结果显示Nfs, 0.05均

大于5K+10，提示纳入文献的发表偏倚较小，结果

稳定。

2.6 感染病原菌分析纳入的文献中有4篇报道了感染病原菌构成

比，由高到低分别是肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球

菌、溶血葡萄球菌、大肠埃希菌、真菌、阴沟肠

杆菌、屎肠球菌、鲍曼不动杆菌，见表4。

3 讨论

随着新生儿学科的不断发展，在危重新生儿

中开展PICC技术日趋广泛。该技术可有效减少

新生儿静脉穿刺次数、静脉炎发生率，具有实际

临床应用价值，但随之而来的风险也在增加。导

管相关性感染已成为最常见的院内获得性感染之

一，不仅增加住院费用、延长住院时间，甚至导

致新生儿致畸和死亡。本研究显示新生儿PICC相

关性感染的发生率为5.91%。国外相关研究报道，

导管相关感染死亡率为17%～21% [19]。

为预防新生儿PICC相关性感染的发生，对

其危险因素做了大量的研究，但各研究的因素种

类及关联强度存在不同程度的差异。本研究对此

进行系统分析新生儿PICC相关性感染的危险因

素，包括穿刺次数≥2次、穿刺时间＞30 min、导管堵管、导管插入场所（新生儿ICU）、非计

划拔管、胎龄＜37周、置管时间＞10 d。护理人

员置管技术操作不熟练，导致穿刺时间长、反复

局部多次穿刺置管，不仅对局部皮下组织和血管

内壁的损伤较大，可能误伤其他血管或形成局部

血肿，同时使无菌物品在外界暴露时间过久，接

触到感染源的机会增加，因此，PICC相关感染的

风险亦增加。PICC在置管的过程中发生堵管，导

管表面的光滑性受到破坏，形成纤维蛋白鞘，从

而滋养细菌，成为细菌的繁殖场所，增加了感染

表 4 新生儿 PICC 相关性感染病原菌分布

Table 4 Distribution of pathogens isolated from neonatal peripherally inserted central catheter-related infections

Pathogen Number of strains Proportion / %

Klebsiella pneumoniae 25 25.8

Staphylococcus epidermidis 20 20.6

Staphylococcus haemolyticus 16 16.5

Escherichia coli 15 15.5

Fungus 11 11.3

Enterobacter cloacae 3 3.1

Others 3 3.1

Enterococcus faecium 2 2.1

Acinetobacter baumannii 2 2.1

Total 97 100


的风险 [20]。导管插入场所（新生儿ICU）或非计

划拔管的导管相关感染发生率高，究其原因是紧

急置管操作，准备时间仓促，操作人员无菌观念

不够规范。胎龄小的新生儿，机体各项功能发育

不成熟，免疫功能低下，抵抗力弱，因此易发生

感染。置管时间越长，感染的机会越多，导管相

关感染率越高。本研究进一步明确了新生儿发生

PICC相关性感染的危险因素，通过加强相关危险

因素的管理，可降低新生儿PICC相关性感染的发

生率，为新生儿PICC相关性感染的预防和控制提

供循证学依据。

本研究存在着一定的局限性：① 各研究中部

分危险因素的分类标准不一致，无法全部进行统

计效应量的合并，部分危险因素无法分析，导致

信息损失，存在一定的偏倚；② 本研究仅提取各

研究中的二分类资料进行分析，未对各研究中的

计量资料进行提取分析，研究结果可能存在一定

的选择偏倚；③ 纳入的11项研究中，只有2项国

外研究为队列研究，其余皆为病例对照研究，且

多为小样本的回顾性研究。因此，在今后的研究

中需要更多高质量的前瞻性队列研究，为新生儿

PICC相关性感染的预防控制提供理论依据。

参考文献

SALGADO C D， SEPKOWITZ K A， JOHN J F， et al. Copper [1] surfaces reduce the rate of healthcare-acquired infections in the intensive care unite[J]. Infect Control Hosp Epidemiol， 2013， 34

（5）：479-486. LORENTE I， VILLEGAS L， MARTÍN M M， et al. Catheter-[2] related infection in critically ill patients[J]. Intensive Care Med， 2004， 30（8）：1681-1684. ROSENTHAL V D， MAKI D G， SALOMAO R， et al. Device-[3] associated nosocomial infections in 55 intensive care units of 8 developing countries [J]. Ann Intern Med， 2006， 145（8）：

582-591. ROSADO V， CAMARGOS P A M， ANCHIETA L M， et al. [4] Risk factors for central venous catheter-related infections in a neonatal population-systematic review[J]. J Pediat（Rio J）， 2018， 94（1）：3-14. 谢和宾，曾鸿等，刘松华，等．气管插管全麻术后患者肺部感[5]

染危险因素的 Meta 分析 [J]．中国感染控制杂志， 2018， 17（6）：507-511．麦劲壮，李河，方积乾，等．Meta 分析中失安全系数的估计[6] [J]. 循证医学， 2006， 6（5）：297-300．刘鸣 . 系统评价、Meta 分析设计与实施方法 [M]．北京：人[7] 民卫生出版社， 2011 ：101. 郑芝蕾，肖秀漫，陈琼，等．新生儿外周静脉置入中心静脉[8] 导管相关性感染的影响因素分析 [J]. 中华医院感染学杂志， 2015， 25（20）：4757-4758， 4763．肖珮，赵青，黄妙霞．新生儿导管相关性感染的危险因素及[9] 病原体分析 [J]. 实用医学杂志， 2013， 29（13）：2180-2182．李娜，谢慎威，陈奕谋．新生儿 PICC 导管相关感染的危险因[10] 素分析及护理对策 [J]. 中外女性健康研究， 2018， 10（19）：

23-24．孙茂梅，李慧珠．新生儿 PICC 导管相关感染的危险因素分[11] 析及护理对策 [J]. 现代医学， 2017， 45（6）：872-875．黄朝梅，邵巧仪，何力，等．新生儿 PICC 导管相关性感染危[12] 险因素分析 [J]. 广东医学， 2014， 35（13）：2105-2108．叶小庆 . 新生儿 PICC 导管相关性感染危险因素分析 [J]. 吉[13] 林医学， 2015， 36（10）：2139-2140．袁水生．新生儿导管相关性感染的危险因素及病原体分析 [J]. [14] 当代医学， 2016， 22（28）：91-92．李春华，易阳，李霞．新生儿外周中心静脉置管相关性感染[15] 危险因素 logistic 回归分析 [J]. 当代临床医刊， 2015， 28（4）：1560-1561．HSU J F， TSAI M H， HUANQ H R， et al. Risk factors of [16] catheter-related bloodstream infection with percutaneously inserted central venous catheters in very low birth weight infants ： a center's experience in Taiwan [J]. Pediatr Neonatol， 2010， 51（6）：336-342. MILSTONE A M， NEICH N G， ADVANI S， et al. Catheter [17] dwell time and CLABSIs in neonates with PICCs ： a multicenter cohort study [J]. Pediatrics， 2013， 132（6）：e1609-e1615. SENGUPTA A， LEHMANN C， DIENER-WEST M， et al. [18] Catheter duration and risk of CLA-BSI in neonates with PICCs [J]. Pediatrics， 2010， 125（4）：648-653. GEFFERS C， GASTMEIER A， SCHWAB F， et al. Use of [19] central venous catheter and peripheral venous catheter as risk factors for nosocomial bloodstream infection in very-low-birth-weight infants[J]. Infect Control Hosp Epidemiol， 2010， 31（4）：395-401. 李浩，于静蕊．PICC 相关性导管感染与堵塞的关系及易感菌[20] 分布 [J]. 护理研究， 2012， 26（13）：1210-1211．

收稿日期：2019-06-24 修回日期：2019-09-27


·论著·

万古霉素药物暴露量阈值与肾毒性的相关性分析

张韧，陈铭，陆杰久，吕春乐，刘滔滔

摘要：目的探讨万古霉素药物暴露量与肾毒性发生的相关性，并确定其上限阈值。方法前瞻性收集2018年5月－

2019年1月接受静脉注射万古霉素治疗的成人住院患者信息。使用贝叶斯最大后验概率法计算药时曲线下面积（AUC）并

采用分类和回归树（CART）的方法分析和确定万古霉素初始剂量及与肾毒性相关的稳态AUC阈值。通过受试者工作特征

（ROC）曲线评估上述方法所得AUC阈值的预测性能及对万古霉素相关肾毒性的诊断价值，并采用多因素logistic回归分

析量化肾毒性发生风险因素。结果共纳入患者155例，其中发生肾毒性患者13例（8.39%）。经CART分析得到AUC0-24、

AUC24-48、AUCss0-24对肾毒性预测的最佳阈值点分别为622 mg·h/L、617 mg·h/L、578 mg·h/L。经多因素logistic回归分析，

AUC超过最佳阈值点时肾毒性发生率显著提高（P≤0.01），联合使用肾毒性药物与肾毒性发生独立相关，会提高约6倍的

肾毒性发生率（P ＜0.01）。结论万古霉素暴露量超过阈值时会大幅提高肾毒性发生风险，提示AUC监测对预测肾毒性发

生有很高的临床价值。

关键词：万古霉素；药物暴露量；肾毒性；药时曲线下面积阈值


Correlation analysis between vancomycin exposure threshold and nephrotoxicity

ZHANG Ren, CHEN Ming, LU Jiejiu, LÜ Chunle, LIU Taotao（Department of Pharmacy, the First Affiliated

Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China）

Abstract: Objective To evaluate the association between initial and steady state vancomycin drug exposure and nephrotoxicity, and determine the exposure-toxicity threshold of vancomycin. Methods Prospectively collecting information of adult inpatients receiving intravenous vancomycin from May 2018 to January 2019. Bayesian estimation was used to predict individual vancomycin area under the concentration time curve (AUC). The thresholds were identified via classification and regression tree (CART) analysis. Prediction performance and diagnostic value for vancomycin nephrotoxicity of CART-derived AUC thresholds were assessed through receiver operating characteristic (ROC) curves. Logistic regression was used to quantify the association between exposure thresholds and other risk factors with nephrotoxicity. Results Vancomycin-related nephrotoxicity was observed in 8.39% (13/155) patients. The optimal thresholds for predicting nephrotoxicity by AUC0-24, AUC24-48 and AUCss0-24 by CART analysis were 622 mg·h/L, 617 mg·h/ L, and 578 mg·h/L, respectively. Logistic analysis showed that the incidence of nephrotoxicity significantly increased when AUC exceeded exposure-toxicity threshold (P≤0.01). Concomitant use of nephrotoxic drugs was associated with nephrotoxicity (P ＜0.01) and led to about 6-fold increase in nephrotoxicity. Conclusions Vancomycin AUC is highly associated with nephrotoxicity, indicating the clinical significance of AUC monitoring in therapeutic drug monitoring of vancomycin.Keywords: vancomycin, drug exposure, nephrotoxicity, threshold of area under the concentration time curve

基金项目：国家自然科学基金（81460569）。

作者单位：广西医科大学第一附属医院临床药学部，南宁

530021。

第一作者简介：张韧（1994—），男，硕士研究生，主要从事临

床药学及药理学研究。

通信作者：刘滔滔，E-mail：[email protected]。

万古霉素作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球

菌（MRSA）等细菌的一线抗菌药物已使用五十

余载 [1]，但由于其治疗窗窄，临床中高剂量用药时

易产生不良反应，其中肾毒性最为常见，其发生

率达5%～35% [2]，因此对高危患者进行治疗药物

监测必不可少 [3]。近年来有证据显示，药物暴露


量可能较稳态谷浓度更能准确且灵敏地监测万古

霉素相关肾毒性 [4]。目前国外已出现对万古霉素

药时曲线下面积（AUC）阈值相关研究的文献报

道，但因人种、算法等差异使得万古霉素AUC的

阈值跨度很大，尚未明确其与肾毒性相关的AUC范围 [4-7]，并且还未有针对中国人群的万古霉素与

肾毒性相关AUC阈值的研究报道。为此，本研究

利用分类和回归树（CART）分析并建立中国成人

患者万古霉素与肾毒性相关的阈值，以达到在临

床应用万古霉素时可更为准确地预测和评估其肾

毒性的目的。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 病例选择本研究按前瞻性队列研究进行

设计，收集2018年5月－2019年1月在广西医科大

学第一附属医院接受万古霉素静脉注射治疗的住

院患者信息。该方案经医院伦理委员会批准，患

者或患者家属知情并同意。

纳入标准：年龄＞18岁，接受万古霉素静脉

注射时间≥72 h，至少进行一次万古霉素稳态谷浓

度测定。

排除标准：中性粒细胞绝对值＜1 000×109/ L，弥散性血管内凝血，治疗前30 d内接受过万古

霉素静脉注射治疗，血清肌酐（SCr）基线水平

≥176.8 μmol/L，因肾衰竭末期需血液透析治疗或

多器官衰竭，缺乏能判断肾毒性和估算AUC指标

的患者及体重信息缺失患者。

1.1.2 药品、试剂与仪器注射用盐酸万古霉

素，规格：每瓶500 mg，批号：WM20181等。生

产企业：Eli Lilly Japan K.Kseishin Laboratories；浙江医药股份有限公司新昌制药厂。万古霉

素检测试剂盒：Emit®2000 Vancomycin Assay（Newark， DE， USA），生产批号：4W048UL-J4等。西门子Viva-E检测仪（Siemens Viva-E® Drug Testing System， Newark， DE， USA）测

定万古霉素血药浓度，Hitachi 7600全自动生化分

析仪（HITACHI 7600； Hitachi co.， Ltd. Tokyo， Japan）测定生化指标。

1.2 方法

1.2.1 数据收集及观测指标在患者接受万古霉

素治疗时开始收集患者的人口学资料和临床资

料，包括年龄（AGE）、体重（BW）、万古霉素

给药方案、给药时间、血药浓度、采血时间及用

药前和用药期间SCr和胱抑素C（CysC）等。

肾毒性定义 [8]：①在万古霉素治疗的7 d内，

连续2次检测结果提示SCr较用药前基线水平增加

44.2 μmol/L或SCr升高≥50%；②万古霉素治疗48 h内SCr绝对值升高26.5 μmol/L。根据肾毒性发生与

否，将患者分为肾毒性组和未发生肾毒性组。

万古霉素血药浓度测定均采用相酶放大免疫

法。SCr和CysC水平分别采用颗粒增强透射免疫

比浊法和氧化酶法进行测定。患者的肾小球滤过

率（GFR）由基于CysC的Hoek公式 [9]进行估算。

万古霉素暴露量通过本课题组建立并发表的一房

室模型 [10]进行贝叶斯最大后验概率法进行估算。

其中AUCss0-24为稳态时万古霉素的AUC，万古霉

素治疗中，3～5剂后达稳态。前期建立模型公式

如下：

CL（L·h-1）= [5.07×（GFR/105.5）0.524×

（AGE/48.5）-0.309×（BW/60）0.491] V（L）= 46.3

1.2.2 统计学分析统计分析用SPSS 22.0软件

完成。非正态分布资料采用中位数（四分位数）

[M （P25，P75）]表示。通过CART进行万古霉素相

关肾毒性AUC阈值的确定。CART衍生出的阈值预

测性能和对万古霉素相关肾毒性的诊断价值由阴

性、阳性预测值和受试者工作特征（ROC）曲线

评估。

单因素分析：分类变量使用χ2检验或Fisher精确检验方法进行分析，连续变量采用Students t检验或U检验进行分析。所有统计检验方法均用双侧

检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。多因素分

析：将单因素分析中P＜0.05的变量纳入logistic回归分析，计算比值比（OR）及95%CI。

2 结果

2.1 一般资料

根据条件筛选，最终纳入155例成人患者，其

中13例患者发生肾毒性（13/155），表1列出了发

生肾毒性和未发生肾毒性患者的人口学和临床资

料，并进行了双变量比较。未发生肾毒性组（142例）和肾毒性组（13例）患者，中位年龄分别为54（38，66）岁和48（36，60）岁（P=0.183）；男/女分别为87/55例（61.3%，38.7%）和5/8例（38.5%，

61.5%）（P=0.097）；体重分别为60.0（52.0，68.0）kg和57.0（41.6，68.4）kg（P=0.420）；两组

患者SCr基线水平分别为65.0（54.0，80.0）μmol/L


和63.0 （53.5，78.5）μmol/ L（P=0.496）；两组间

比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。肾毒性组

患者AUC0-24、AUC24-48、AUCss0-24明显高于未发生

肾毒性组，差异均具有统计学意义（P ＜0.05）。

表 1 肾毒性与非肾毒性患者人口学和临床特征的双变量比较

Table 1 Bivariate comparison of demographic and clinical characteristics between nephrotoxic and non-nephrotoxic patients

VariableNephrotoxicity

P valueNo (n=142) Yes (n=13)

Demographics

Age /years 54 (38, 66) 48 (36, 60) 0.183

Male /n (%) 87 (61.3) 5 (38.5) 0.097

Body weight /kg 60.0 (52.0, 68.0) 57.0 (41.7, 68.4) 0.420

Select comorbidity /n (%)

Heart disease 11 (7.7) 1 (7.7) 0.994

Liver disease 23 (16.2) 4 (30.8) 0.345

Hypertension 23 (16.2) 6 (46.2) 0.023

Diabetes 13 (9.2) 3 (23.1) 0.270

Blood disease 5 (3.5) 2 (15.4) 0.094

Clinical data

Baseline serum creatinine /(μmol/L) 65.0 (54.0, 80.0) 63.0 (53.5, 78.5) 0.496

ICU patient /n (%) 26 (18.3) 6 (46.2) 0.044

Furosemide use /n (%) 21 (14.8) 3 (23.1) 0.696

Concomitant use of nephrotoxic drug /n (%) 34 (23.9) 9 (69.2) 0.002

Corticosteroid use /n (%) 26 (18.3) 2 (15.4) 0.793

Vancomycin treatment data

Total daily dose 0-24 h /mg 3 000 (2 000, 3 000) 3 000 (2 000, 3 000) 0.092

Total daily dose 24-48 h /mg 2 000 (2 000, 3 000) 2 000 (2 000, 3 000) 0.979

Total daily dose at steady state 0-24 h /mg 2 000 (2 000, 3 000) 2 000 (2 000, 3 000) 0.647

AUC0-24 /(mg · h/L) 522.0 (411.0, 629.5) 882.0 (711.0, 1 103.0) 0.001

AUC24-48 /(mg · h/L) 472.0 (356.8, 563.0) 844.0 (593.0, 1 019.5) ＜0.001

AUCss0-24 /(mg · h/L) 498.0 (389.5, 610.5) 822.0 (603.0, 1 071.0) 0.009

AUC0-24≥622 (mg · h/L) /n (%) 41 (28.9) 11 (84.6) ＜0.001

AUC24-48≥617 (mg · h/L) /n (%) 22 (15.5) 9 (69.2) ＜0.001

AUCss0-24≥578 (mg · h/L) /n (%) 41 (28.9) 10 (76.9) 0.001

2.2 万古霉素AUC阈值的判定

经 C A R T 分析，万古霉素相关肾毒性在

AUC0- 24≥622 mg·h/L、AUC24-48≥617 mg·h/L、

AUCss0-24≥578 mg·h/L的患者中发生率显著高于其

他患者（表1，图1）。通过绘制ROC曲线以及阳

性、阴性预测值评估CART衍生阈值对肾毒性的预

测，见表2。因阴性预测值分布在96.5%～98.8%，

差异较小，因此主要观察各阈值的阳性预测值，

其中AUC0-24、AUC24-48、AUCss0-24在上述阈值处有

最大的ROC曲线下面积和较高的PPV，因此最具

预测性。且上述阈值点均具有较佳的灵敏度和特

异度。

2.3 万古霉素相关肾毒性的临床危险因素分析

根据单因素分析结果，患者是否有高血压病

史、是否入住ICU、治疗中是否联用肾毒性药物等，

两组差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。将单因素分析中差异有统计学意义的变

量纳入至具有AUC0-24、AUC24-48、AUC ss0-24阈值

的logistic回归分析，结果显示：万古霉素AUC超过阈值（P≤0 .01）和联合使用肾毒性药物

（P ＜0.01）是发生万古霉素相关肾毒性的独立危

险因素，差异具有统计学意义，见表3。


3 讨论

自万古霉素治疗药物浓度监测开展以来，其

主要监测指标以谷浓度为主，目标谷浓度设定为

10～20 mg/L。但有最新证据表明，万古霉素稳态

谷浓度与治疗效果并无高度相关性，其对肾毒性

的预测具有一定指导作用 [11]。有多中心研究得到

中国人群的万古霉素肾毒性相关的谷浓度阈值点

为13 mg/L [12]，然而谷浓度的评价标准存在一定不

足，即过窄的治疗窗将会增大临床中平衡治疗效

果和肾毒性风险的难度。Chavada等 [4]研究显示，

万古霉素AUC较谷浓度相比可更加准确且灵敏地

预测肾毒性。近期国外研究中关于万古霉素药动

图 1 由 CART 分析确定 AUC 阈值上下的肾毒性发生率对比

Figure 1 Incidence of nephrotoxicity by classification and regression tree （CART）-derived AUC thresholds

AUC0-24 AUC24-28 AUCss0-24

Nep

hrot

oxic

ity ra

te0.4

0.3

0.2

0.1

0

■ above threshold■ under threshold

≥622 ≥617 ≥578＜622

0.21

0.0211/53 9/32 10/532/102 4/123 3/102

0.28

0.03 0.03

0.19

＜617 ＜578

表 2 由 CART 衍生的肾毒性 AUC 阈值的预测性能及诊断价值

Table 2 Predictive performance and diagnostic value of CART-derived AUC toxicity thresholds

AUC /(mg · h/L) Sensitivity /% NPV /% Specificity /% PPV /% Area under ROC curve

AUC0-24

≥528 92.31 98.7 53.52 15.4 0.847

≥600 84.62 97.8 65.49 17.7 0.858

≥622 84.62 98.1 71.13 21.2 0.860

≥653 84.62 98.3 80.28 28.2 0.791

≥745 76.92 97.7 90.71 43.5 0.704

AUC24-48

≥500 92.31 98.8 56.34 16.2 0.811

≥577 84.62 98.2 79.29 27.5 0.743

≥588 76.92 97.4 79.58 25.6 0.817

≥617 69.23 96.8 84.51 29.0 0.874

≥700 61.54 96.5 95.80 57.1 0.870

AUCss0-24

≥500 92.31 98.6 50.70 14.6 0.788

≥512 84.62 97.6 56.34 14.3 0.847

≥578 76.92 97.0 70.71 19.2 0.862

≥600 76.92 97.2 72.54 20.8 0.851

≥690 69.23 96.9 88.03 36.0 0.797

≥798 61.54 96.5 97.14 61.5 0.531

CART， classification and regression tree ； AUC， area under the concentration time curve ； NPV， negative predictive value ； PPV， positive predictive value ； ROC， receiver operating characteristic.

学及药效学的证据也引发了将万古霉素治疗药物

监测对象转变为AUC的趋势 [3，13-15]，但因AUC估算

方法尚未统一且存在人种差异，导致研究所得的

AUC阈值范围跨度较大（563～1 300 mg·h/L），

该类型研究报道中尚未对万古霉素肾毒性相关的

上限阈值进行定义，限制了对AUC监测的广泛实

施。目前尚无对中国患者万古霉素肾毒性相关

AUC上限阈值确定及建立的报道。

本研究结合前期建立的基于CysC的万古霉素

群体药动学模型 [10]与贝叶斯最大后验概率法来完

成万古霉素初始剂量及稳态的AUC计算。由于SCr易受到年龄、性别、饮食等因素干扰，导致其在


老年患者、营养不良患者、卧床患者等特殊患者

的肾毒性监测中受到影响，而血清CysC受外界因

素干扰小，且是一项优于尿素氮和SCr用于监测万

古霉素早期肾损害的良好指标 [16-22]，因此在该研究

中选择使用基于CysC建立的万古霉素群体药动学

模型以更准确的估计患者万古霉素暴露量。

通过CART分析得出其衍生出的多个阈值，

通过阴性、阳性预测值和ROC曲线对其预测性

能和诊断价值的比较，CART衍生出的阈值阴

性预测值差异不大，在保证ROC曲线下面积大

的同时选择阳性预测值较大的点。最终筛选出

≥622 mg·h/ L、≥617 mg·h/L、≥578 mg·h/L分别

作为AUC0-24、AUC24-48、AUCss0-24的肾毒性相关最

佳阈值，AUC超过该阈值时肾毒性发生率显著提

高。使用logistics回归分析量化了万古霉素暴露量

超过阈值的风险，当AUC0-24、AUCss0-24超过各自

阈值时，发生肾毒性的风险增加了6倍。AUC24-48

超过阈值时，肾毒性发生风险增加了11倍。本研

究万古霉素初始剂量暴露量阈值结果与Zasowski等 [5]进行的多中心研究所得AUC0-24≥677 mg·h/L和

AUC24- 48≥683 mg·h/L相似，差异可能来自人种和

所使用模型的差异。稳态万古霉素AUC阈值结果

与Chavada等 [4]研究所得阈值≥563 mg·h/L相似。

本组资料显示影响万古霉素肾毒性发生的相

关因素除万古霉素暴露量外还可能与患者自身因

素及药物联合使用相关。经单因素分析，患者有

无高血压病史、是否入住ICU以及是否联用肾毒性

药物均与万古霉素肾毒性的发生存在相关性，而

患者的基线肾功能即SCr水平在两组中基本持平，

差异无统计学意义，显示在本研究中该指标不能

作为万古霉素肾毒性发生的独立风险因素。经

logistic回归分析，显示联合使用肾毒性药物与万

古霉素相关肾毒性的产生独立相关，可能会增加

其5～6倍的发生风险。因此在万古霉素治疗中应

对高危患者进行合理的药物联用，可有效降低肾

毒性的发生风险。本研究为单中心研究，所得结

果有一定局限性，未来可进一步完善多中心研究

明确中国人群万古霉素AUC阈值。

综上所述，万古霉素AUC阈值与肾毒性的

发生密切相关，其阈值的确定对万古霉素治疗药

物监测的进行有重大临床意义，所以对AUC的监

测将会成为往后万古霉素治疗药物监测工作的重

点。将初始剂量的AUC和稳态时的AUC控制在所

得阈值以下，可有效降低万古霉素相关肾毒性的

发生率，以达到安全给药的目的。

参考文献

BLASKOVICH M A T， HANSFORD K A， BUTLER M S， et [1]

al. Developments in glycopeptide antibiotics [J]. ACS Infect Dis，

2018， 4（5）： 715-735.

ELYASI S， KHALILI H， DASHTI-KHAVIDAKI S， et al. [2]

Vancomycin-induced nephrotoxicity ： mechanism， incidence，

risk factors and special populations. A literature review [J]. Eur J

Clin Pharmacol， 2012， 68（9）： 1243-1255.

FINCH N A， ZASOWSKI E J， MURRAY K P， et al. A quasi-[3]

experiment to study the impact of vancomycin area under

the concentration-time curve-guided dosing on vancomycin-

associated nephrotoxicity [J]. Antimicrob Agents Chemother，

2017， 61（12）. pii ：e01293-17.

CHAVADA R， GHOSH N， SANDARADURA I， et al. [4]

Establishment of an AUC0-24 threshold for nephrotoxicity is a

step towards individualized vancomycin dosing for methicillin-

resistant Staphylococcus aureus bacteremia [J]. Antimicrob

Agents Chemother， 2017， 61（5）. pii ： 02535-16.

ZASOWSKI E J， MURRAY K P， TRINH T D， et al . [5]

Identification of vancomycin exposure-toxicity thresholds in

hospitalized patients receiving intravenous vancomycin [J].

Antimicrob Agents Chemother， 2017， 62（1）. pii ： e01684-

17.

MOGLE B T， STEELE J M， SEABURY R W， et al . [6]

Implementation of a two-point pharmacokinetic AUC-based

vancomycin therapeutic drug monitoring approach in patients

with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia [J].

Int J Antimicrob Agents， 2018， 52（6）： 805-810.

LODISE T P， PATEL N， LOMAESTRO B M， e t a l . [7]

Relationship between initial vancomycin concentration-time

profile and nephrotoxicity among hospitalized patients [J]. Clin

Infect Dis， 2009， 49（4）： 507-514.

表 3 万古霉素 AUC 阈值与肾毒性的 logistic 回归分析

Table 3 Logistic regression analysis of the risk factors for vancomycin-related nephrotoxicity

Variable OR 95% CI P value

AUC0-24

AUC0-24≥622 mg · h/L 6.175 (1.554, 24.531) 0.010

Concomitant nephrotoxic drug 6.987 (1.942, 25.135) 0.003

AUC24-48

AUCss0-24≥617 mg · h/L 11.317 (2.998, 42.719) ＜0.001


AUCss0-24

AUCss0-24≥578 mg · h/L 6.493 (1.640, 25.701) 0.008


AUC， area under the concentration time curve ； 95% CI， 95% confidence interval.


SPARROW H G， SWAN J T， MOORE L W， et al. Disparate [8] outcomes observed within Kidney Disease ： Improving Global Outcomes （KDIGO） acute kidney injury stage 1 [J]. Kidney Int， 2019， 95（4）： 905-913. HOEK F J， KEMPERMAN F A， KREDIET R T. A comparison [9] between cystatin C， plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate [J]. Nephrol Dial Transplant， 2003， 18（10）： 2024-2031. LIU T T， PANG H M， J ING L， e t a l . A populat ion [10] pharmacokinetic model of vancomycin for dose individualization based on serum cystatin C as a marker of renal function [J]. J Pharm Pharmacol， 2019， 71（6）：945-955.SHEN K， YANG M， FAN Y， et al. Model-based evaluation [11] of the clinical and microbiological efficacy of vancomycin ： a prospective study of chinese adult in-house patients [J]. Clin Infect Dis， 2018， 67（Suppl 2）： S256-S262. LIANG X， FAN Y， YANG M， et al. A prospective multicenter [12] clinical observational study on vancomycin efficiency and safety with therapeutic drug monitoring [J]. Clin Infect Dis， 2018， 67

（Suppl 2）： S249-S255. DRENNAN P G， BEGG E J， GARDINER S J， et al. The dosing [13] and monitoring of vancomycin： what is the best way forward? [J]. Int J Antimicrob Agents， 2019， 53（4）： 401-407. VAN MAARSEVEEN E M， GIPMANS S， VASBINDER [14] E， et al. Switching from intermittent to continuous infusion of vancomycin in critically ill patients ： toward a more robust exposure [J]. Ther Drug Monit， 2016， 38（3）： 398-401. LODISE T P， DRUSANO G L， ZASOWSKI E， et al. [15] Vancomycin exposure in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infections ： how much is

enough? [J]. Clin Infect Dis， 2014， 59（5）： 666-675. SHIN J E， LEE S M， EUN H S， et al. Usefulness of serum [16] cystatin C to determine the dose of vancomycin in neonate [J]. Korean J Pediatr， 2015， 58（11）： 421-426. FRAZEE E N， RULE A D， HERRMANN S M， et al. Serum [17] cystatin C predicts vancomycin trough levels better than serum creatinine in hospitalized patients ： a cohort study [J]. Crit Care， 2014， 18（3）： R110. CHUNG J Y， JIN S J， YOON J H， et al. Serum cystatin C [18] is a major predictor of vancomycin clearance in a population pharmacokinetic analysis of patients with normal serum creatinine concentrations [J]. J Korean Med Sci， 2013， 28（1）： 48-54. TANAKA A， AIBA T， OTSUKA T， et al. Population [19] pharmacokinetic analysis of vancomycin using serum cystatin C as a marker of renal function [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2010， 54（2）： 778-782. SUZUKI A， IMANISHI Y， NAKANO S， et al. Usefulness [20] of serum cystatin C to determine the dose of vancomycin in critically ill patients [J]. J Pharm Pharmacol， 2010， 62（7）： 901-907. TANAKA A， SUEMARU K， OTSUKA T， et al. Estimation of [21] the initial dose setting of vancomycin therapy with use of cystatin C as a new marker of renal function [J]. Ther Drug Monit， 2007， 29（2）： 261-264. OKAMOTO G， SAKAMOTO T， KIMURA M， et al. Serum [22] cystatin C as a better marker of vancomycin clearance than serum creatinine in elderly patients [J].Clin Biochem， 2007， 40（7）： 485-490.

收稿日期：2019-07-16 修回日期：2019-08-13


·论著·

福建医科大学附属泉州第一医院儿科患者碳青霉烯类抗生素临床合理用药分析

吴娜梅，林志航，林志强，蔡莉莉，蔡艺峰，傅新阳

摘要：目的评价福建医科大学附属泉州第一医院儿科住院患者碳青霉烯类抗生素的临床合理应用情况。方法回

顾性分析2018年儿科96例患者碳青霉烯类抗生素的用药情况。结果共点评96例患者，男68例，女28例，中位年龄（四

分位距）1.00（4.95）岁，中位体重（四分位距）9.00（17.33）kg；微生物送检94例，送检率为97.92%；细菌培养阳性32例，阳性率34.04%，分离菌株主要来源于静脉血和痰液，占70.00% ；碳青霉烯类药物的中位用药天数（四分位距）为8.00（8.75）d。综合评价100分85例，90分3例，80分2例，0分6例。扣分项目包括适应证不符合，用法用量及配伍不当，使用

抗菌药物前无相应的病原学检查，以及治疗过程中缺乏对疗效进行评估的动态实验室检查等。结论该院儿科住院患者碳

青霉烯类抗生素应用基本合理，但临床科室需严格控制碳青霉烯类在感染患儿中的应用，强调病原学诊断，尽早实施目标

性治疗。还应积极开展合理用药专项点评和临床培训，规范碳青霉烯类抗生素的应用。

关键词：碳青霉烯类；儿童；合理用药；用药分析


Analysis of clinical rational use of carbapenem antibiotics in pediatric patients in a general hospital

WU Namei, LIN Zhihang, LIN Zhiqiang, CAI Lili, CAI Yifeng, FU Xinyang（Department of Pharmacy, the

Affiliated Quanzhou First Hospital of Fujian Medical University, Quanzhou Fujian 362000, China）

Abstract: Objective To evaluate the clinical rational use of carbapenem antibiotics in hospitalized pediatric patients in the Affiliated Quanzhou First Hospital of Fujian Medical University. Methods A retrospective analysis was conducted in pediatric patients who received carbapenem antibiotics in 2018 to examine rationality of carbapenem use. Results A total of 96 patients were enrolled, including 68 males and 28 females, with a median age (interquartile range, IQR) of 1.00 (4.95) years, and a median weight (IQR) of 9.00 (17.33) kg. Samples were submitted for microbiological testing in 94 cases (97.92%). Bacterial culture was positive in 32 cases (34.04%). The bacterial strains were mainly isolated from blood and sputum, accounting for 70.00%. The median (IQR) duration of carbapenem treatment was 8.00 (8.75) days. The rationality of carbapenem use was rated in a 100-point scoring system. The result showed 100 points in 85 cases, 90 points in 3 cases, 80 points in 2 cases, and 0 points in 6 cases. The main demerit points included incorrect indications, inappropriate dosage and incompatibility, no etiological examination before antibiotic therapy, and lack of dynamic laboratory tests to evaluate the efficacy during treatment. Conclusions The use of carbapenem antibiotics is generally reasonable in hospitalized pediatrics, but carbapenem use should be strictly controlled in clinical practice and limited to the children with infection. It is important to clarify etiological diagnosis, and implement targeted therapy as soon as possible. It is also necessary to actively carry out special

comments and clinical training in rational antibiotic use so as to standardize the use of carbapenem antibiotics.Keywords: carbapenem, children, rational antibiotic use, medication analysis

基金项目：泉州市科技计划立项项目（2018Z097）。

作者单位：福建医科大学附属泉州第一医院药剂科，福建泉州 362000

第一作者简介：吴娜梅（1990—），女，硕士，药师，主要从事

抗感染专业。

通信作者：林志航，E-mail：[email protected]。近年来，随着广谱抗菌药物的广泛应用，耐


药菌株的种类及检出率不断增加。如碳青霉烯类

耐药革兰阴性杆菌，特别是肺炎克雷伯菌、鲍曼

不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药株的出现和流行，

给临床抗感染治疗和医院感染控制带来了诸多困

难 [1-2]。2014年以来儿童碳青霉烯类耐药肠杆菌科

细菌所占比率已持续超越成人 [3]，儿科该类药物合

理应用更显现实意义。国家卫健委出台了一系列

限用抗菌药物政策 [4-6]，强调要强化碳青霉烯类等

特殊使用级抗菌药物管理，临床如何严格把握碳

青霉烯类在儿童患者的应用，促进其合理使用，

是医院抗菌药物临床应用管理和药师药学监护工

作的重点和难点 [7]。本文旨在对福建医科大学附属

泉州第一医院2018年儿科住院患者碳青霉烯类抗

生素的使用情况进行分析，以期为临床合理用药

提供参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源

调取我院2018年儿科各病区使用过碳青霉烯

类抗生素的患者病历共96份。

1.2 研究方法和内容

应用HIS系统，收集患者的基本信息，包括科

室、病历号、年龄、性别、临床诊断、抗菌药物

用法用量、用药天数等，并调取相关用药依据如

实验室检查和微生物送检情况等。

1.3 评价标准

参照2018年国家卫健委医政医管局《关于印

发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技

术文件的通知》 [8]和《抗菌药物临床应用指导原则

（2015年版）》 [9]、药品说明书和相关循证文献

等。按照《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细

则》 [8]，每例患儿从适应证、药物品种选择、给药

方案、病原学及疗效评估、会诊权限五个部分进

行评价，权重分数高的部分代表评价侧重点，病

例中使用1个以上碳青霉烯类抗生素则进行总体评

价。总分100分，根据不合理情况，实行扣分制，

扣完为止，最低0分。

1.4 数据处理

采用Excel 2010 和PASW Statistics 18进行数

据统计和正态分布检验。数据呈正态分布，以

均数 ±标准差表示；呈非正态分布，则用中位数

（四分位数间距）表示。分析碳青霉烯类抗生素

的应用状况和合理性。

2 结果

2.1 一般情况

96例患者中，男性68例，女性28例，中位年

龄为1.00（4.95）岁，中位体重为9.00（17.33）kg。微生物送检94例，病原学送检率为97.92%；

细菌培养阳性32例，阳性率34.04%。剔除同一患

者相同部位分离的重复菌株，共分离细菌40株，

菌株来源包括静脉全血20份，痰液8份，中段尿4份，脑脊液、腹水、胸水、脓液各2份，其中静脉

全血和痰液标本占70.00%（28/40）。碳青霉烯类

药物中位用药天数为8.00（8.75） d，见表1。

表 1 96 例应用碳青霉烯类抗生素儿科患者基本情况

Table 1 Basic information of the 96 pediatric patients receiving carbapenem antibiotics

Departmenta No. of casesSex/n Ageb/

yearsWeightb/

kgMicrobiological

test /nPositive

culture /nCarbapenem

useb/dMale Female

N2 Pediatrics 35 20 15 5.00 (10.00) 20.00 (21.50) 33 8 12.11 ± 6.83

N11 NICU 33 27 6 0.03 (0.05) 1.94 (2.09) 33 13 10.61 ± 7.89

N12 PICU 13 10 3 1.00 (5.50) 9.00 (14.90) 13 6 6.62 ± 4.66

N14 Pediatrics 13 9 4 1.00 (3.46) 12.52 ± 6.79 13 3 7.62 ± 4.55

Pediatric surgery 2 2 0 6.00 28.81 2 2 4.00

Total 96 68 28 1.00 (4.95) 9.00 (17.33) 94 32 8.00 (8.75)

NICU， Neonatal Intensive Care Unit ； PICU， Pediatric Intensive Care Unit.a N2， N11， N12， and N14 represent the serial number of the ward. b Normal distribution， expressed as mean ± SD ； non-normal distribution， expressed as median （Q3-Q1）. There were only 2 cases in pediatric surgery， and the corresponding data were expressed as median.

2.2 感染诊断

使用碳青霉烯类抗生素的患者同时合并多种

疾病，感染相关诊断以脓毒症或脓毒性休克、肺

部感染为主，其中脓毒症或脓毒性休克30例，新


生儿败血症8例，新生儿脓毒症/脓毒性休克7例；

宫内感染性肺炎23例，支气管炎/支气管肺炎21例，重症肺炎9例，新生儿肺炎7例，社区获得性

肺炎（CAP）6例。化脓性脑膜炎10例，感染性肠

炎/新生儿坏死性小肠结肠炎10例。其他感染诊断

如胎粪性腹膜炎、急性弥漫性腹膜炎、急性坏疽

性阑尾炎、尿路感染、阑尾周围脓肿等。合并的

基础疾病包括呼吸衰竭26例，化疗后骨髓抑制23例，恶性白血病18例，肝功能异常6例，心力衰竭

5例，肾功能不全/损伤5例。

2.3 微生物培养及药物敏感试验

96份病历微生物送检94例，细菌培养阳性

32份，共分离细菌40株。排名前3位的分离菌为

肺炎克雷伯菌（6株）、大肠埃希菌（4株）、金

黄色葡萄球菌（4株）。6株肺炎克雷伯菌中5株来源于静脉血标本，其中3株产超广谱β内酰胺

酶（ESBL）；1株来源于痰标本也产ESBL。4株大肠埃希菌分别来源于静脉血（2株，其中1株产

ESBL）、中段尿（1株）和脓液（1株）。4株金

黄色葡萄球菌分别来源于痰液（2株）、静脉血[1株，为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）]、脓液（1株）。2株肺炎链球菌分别分离自脑脊液

（青霉素敏感）和痰液（青霉素耐药、头孢噻肟

中介）。1株铜绿假单胞菌分离自痰液，为碳青霉

烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。

2.4 碳青霉烯类应用情况

在参与评价的96份病历中，95例使用美罗培

南，仅1例使用亚胺培南-西司他丁。因在海泰系统

嵌入特殊使用级抗菌药物会诊和审批程序，处方

经过特殊使用级抗菌药物会诊专家会诊审批的比

例为100%。综合评价得分情况为100分85例、90分3例、80分2例、0分6例。主要扣分项包括适应证

不符合，药物用法用量及配伍不当，使用抗菌药

物前无相应的病原学检查，以及治疗过程中缺乏

对疗效进行评估的动态实验室检查等，11份扣分

病历见表2。

表 2 儿科 11 例碳青霉烯类抗生素临床应用评价扣分病历

Table 2 Demerit points in 11 pediatric cases regarding the rationality of clinical use of carbapenem antibiotics

Serial No. Department IndicationAlternative treatment

Dosage and incompatibility

Etiology and efficacy evaluation

Special antibiotic prescription and consultation

Overall rating

1 N2 Pediatrics -10 90





6 N12 PICU -10 90






N2， N11， N12， and N14 represent the serial number of the ward. PICU， Pediatric Intensive Care Unit.

3 讨论

碳青霉烯类因其抗菌谱广、抗菌活性强，在

多重耐药菌感染、厌氧菌与需氧菌混合感染、重

症感染，以及病因尚未查明的免疫缺陷患者感染

等的抗菌治疗中起着重要作用 [9]。由于儿童患者可

供选择的抗菌药物少，以及重症感染患儿收治人

数增加，近年来儿童群体碳青霉烯类的使用量和

耐药性明显上升 [8]。严格控制碳青霉烯类抗生素在

感染患儿中的应用，对患者用药安全、减轻细菌

耐药选择性压力具有重要意义。

本次回顾性分析中，患儿感染相关诊断以脓

毒症或脓毒性休克、肺部感染为主，多数合并其

他基础疾病，存在多脏器功能障碍或者处于免疫

抑制状态。一般而言，多重耐药菌感染的重症患

者才有使用碳青霉烯类的指征。对于病原菌尚未

查明的免疫缺陷患者的中重度感染，碳青霉烯类

可作为经验治疗的一种选择。但有用药适应证的


患者均应强调病原学诊断，在用药前必须送检标

本做病原学检查，待明确病原学及药敏结果时，

综合血常规、降钙素原等，及时评估患儿病情，

合理采用降阶梯治疗 [8] 。从适应证方面，扣分的6份病历主要诊断为

CAP、支气管肺炎，其中1例有近期住院和手术

史。CAP的核心病原包括肺炎支原体、肺炎链球

菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、肺炎衣原

体、金黄色葡萄球菌等。在年龄较小、无基础疾

病、病情严重程度评分较低的CAP患儿中，肺炎

支原体和肺炎链球菌感染较常见 [10-11]。碳青霉烯类

并不是CAP经验治疗的一线药物，临床应严格把

握用药指征。有4份病历在病程中描述因青霉素、

头孢菌素类及β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂皮

试阳性，或考虑头孢菌素类引起过敏性皮炎和斑

丘疹等而升级为碳青霉烯类。目前头孢菌素类使

用前是否需行皮肤过敏试验尚存在争议。提高对β内酰胺类抗生素过敏和皮试的认识，逐步改进和

规范皮试实践，可增加β内酰胺类抗生素的合理应

用机会，减少广谱、昂贵和其他更多附加损害药

物的使用 [12-13]。

从病原学角度，96份病历有送检微生物培养

94份，阳性32份，共分离细菌40株，其中产ESBL肺炎克雷伯菌4株，MRSA 1株，青霉素耐药且头

孢噻肟中介肺炎链球菌1株，CRPA 1株。碳青霉

烯类抗生素主要用于多重耐药革兰阴性菌感染，

特别是第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌、铜

绿假单胞菌等的治疗。对于产ESBL细菌引起的

轻中度感染，推荐抗菌药物选择的多样化，包括

选择敏感的β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂合剂、头

霉素类或氧头孢烯类抗菌药物。碳青霉烯类可作

为疗效不佳或者不能耐受时的备选药物。虽然碳

青霉烯类对青霉素敏感肺炎链球菌（PSSP）、

青霉素中介肺炎链球菌（PISP）、流感嗜血杆

菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）等具有较强的抗菌活性，但临床尚有抗

菌谱较窄、针对性更强的抗菌药物可供选择，原

则上一般不推荐采用碳青霉烯类作为这些细菌感

染的目标治疗 [13] 。品种选择方面，评价的病历多选择美罗培

南，仅1份使用亚胺培南-西司他丁。碳青霉烯类抗

生素在1月龄以上儿童的临床适应证与成人相仿，

在新生儿及肾功能不全的儿童用药安全性尚未确

定。儿童患者不推荐选用比阿培南 [8]。用法用量

方面，1例13岁脓毒症、CAP患者（48 kg），采用

亚胺培南-西司他丁1 g，1次/8 h 静脉泵入给药，

剂量偏大。亚胺培南-西司他丁最大日剂量不超过

50 mg/ kg 或4 g。对于体重＞40 kg的儿童，建议亚

胺培南增加给药频次，采用0.25～0.5 g，1次/6 h给药方案。另1例2岁重症CAP患者（18.5 kg），采用美罗培南0.5 g，1次/8 h静脉泵入给药，剂量偏

大，建议采用常规剂量10 mg/kg，1次/8 h。作为特殊使用级抗菌药物，我院实行碳青霉

烯类抗生素处方和会诊信息化管理，同时实行特

殊使用级抗菌药物会诊专家名单动态调整，非感

染相关专业的专家不再纳入会诊专家名单，严格

控制碳青霉烯类抗生素的使用。

总的来说，我院住院患儿碳青霉烯类抗生

素的应用基本合理，但临床科室还需严格掌握碳

青霉烯类的临床应用指征，严格控制在感染患儿

中的应用。同时应及时留取微生物标本，通过病

原学诊断尽早实施目标性治疗，制订合理的给药

方案。还应积极开展合理用药专项点评和临床培

训，加强质量把控，及时发现和解决问题。规范

碳青霉烯类在儿童患者中的应用，减轻细菌耐药

选择性压力。

参考文献

VAN DUIN D， DOI Y. The g loba l ep idemiology of [1] carbapenemase-producing Enterobacteriaceae[J]. Virulence， 2017， 8（4）： 460-469.胡付品，郭燕，朱德妹，等 . 2017 年 CHINET 中国细菌耐药[2] 性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2018， 18（3）：241-320.全国细菌耐药监测网 . 2014 至 2017 年中国儿童及新生儿患[3] 者细菌耐药监测研究 [J]. 中华医学杂志， 2018， 98（40）：

3279-3287.国家卫生计生委，国家发展改革委，教育部，等 . 关于印发遏[4] 制细菌耐药国家行动计划（2016-2020 年）的通知 [EB/OL].

（2016-08-25）[2019-07-15]. http://www.gov.cn/xinwen/2016-08/25/content_5102348. htm.国家卫生计生委办公厅 . 关于进一步加强抗菌药物临床应用[5] 管理遏制细菌耐药的通知 [EB/OL]. （2017-03-03）[2019-07-15]. http://www. nhc. gov. cn/yzygj/s7659/201703/a760b10e924d41d7a8ee0b18fb318818. shtml.国家卫生健康委办公厅 . 关于持续做好抗菌药物临床应用[6] 管理有关工作的通知 [EB/OL]. （2018-05-10）[2019-07-15]. http ：//www. nhc. gov. cn/yzygj/s7659/201805 /c79c998bdf8f4744858051cdfd1e6818. shtml.郑芸颖，王华光，崔向丽，等 . 碳青霉烯类抗菌药物合理用[7] 药的分析 [J]. 中国临床药理学杂志， 2018， 34（13）：1577-1579.国家卫生健康委办公厅，关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床[8]


应用专家共识等 3 个技术文件的通知 [EB/OL].（2018-09-21） [2019-07-15]. http://www.nhc.gov.cn /yzygj/s7659/201809/95f65ca473b44746b24590e94468b8ff. shtml.

《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组 . 抗菌药物临床[9] 应用指导原则（2015 年版）[M]. 北京：人民卫生出版社， 2015 ： 41-42.国家卫生健康委办公厅，国家中医药局办公室 . 儿童社区[10] 获得性肺炎诊疗规范（2019 年版）[EB/OL]. （2019-02-11）[2019-07-15]. http://www. nhc. gov. cn/yzygj /s7653/201902/bfa758ad6add48a599bc74b588a6e89a. shtml.

刘又宁，王明贵，卓超，等 . 碳青霉烯类药物临床应用摘要[11] [M]. 北京：人民卫生出版社， 2019 ： 140-144.国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员[12] 会 . 青霉素皮肤试验专家共识 [J]. 中华医学杂志， 2017， 97

（40）： 3143-3146.浙江省医院药事管理质控中心，浙江省微生物与免疫学会， [13] 浙江省护理质控中心 . 浙江省头孢菌素类抗菌药物皮肤过

敏试验指导意见 [J]. 中国现代应用药学，2018， 35（12）： 1906-1909.

收稿日期：2019-08-08 修回日期：2019-09-26

·信息交流·

津巴布韦哈拉雷的伤寒暴发

Typhoid fever outbreak: Harare, Zimbabwe

2017年10月16日，津巴布韦哈拉雷市卫生局

（HCHD）发现该市郊区Mbare的一位居民疑似

感染伤寒。HCHD通过高热和下列症状（至少一

项）：头痛、乏力、腹部痉挛、呕吐、腹泻、咳

嗽或便秘，发现17例伤寒疑似病例。从血液、粪

便或直肠拭子中分离到伤寒沙门菌即确诊为伤寒

病例。

截至2018年2月24日，已有3 187例疑似病例和

191例确诊病例，确诊病例中尚无死亡病例报告。

除Mbare暴发伤寒外，包括Kuwadzana在内的哈拉

雷西部郊区也出现了伤寒暴发，且耐环丙沙星的

伤寒沙门菌在Kuwadzana占比较高。

以往哈拉雷市伤寒暴发的原因分析提示，

暴发与市政用水短缺和污染的井眼、浅井的使

用增加有关。2018年1月，疾病控制与预防中心

（CDC）与HCHD合作，收集水井、井眼和城市

水龙头的水质数据、分析和解释并进行标准化；

评估、修复井眼（特别是受影响的地区中嵌有加

氯器的井眼）进而改善水质、卫生设施和个人卫

生；修理破裂的下水管道；采集水龙头和井眼的

水样；对居民加强对伤寒的防治教育。在HCHD的要求下，CDC小组还查阅了2017年10月1日－12

月31日收入哈拉雷市伤寒治疗中心的疑似伤寒病

例的病案。在583例疑似伤寒病例中，79例出现并

发症（14%），最常见的并发症是急性肾损伤（26例）、贫血（10例）、腹膜炎（9例）和电解质紊

乱（9例）。1例并发肠穿孔。5例疑似伤寒病例死

亡；这些病例未经过伤寒沙门菌培养，因此未报

告死亡与伤寒有关。286例（49%）住院患者中74例（26%）培养出伤寒沙门菌。分离自住院患者的

46株伤寒沙门菌中15株（33%）对环丙沙星耐药。

耐环丙沙星伤寒沙门菌感染患者中，其并发症发

生率较高（19%），中位病程较长（9 d），但差

异并无统计学意义。

伤寒暴发期间出现的不同寻常的环丙沙星耐

药现象，当地卫生机构建议采用第三代头孢菌素

作为耐环丙沙星伤寒沙门菌比例较高地区的一线

治疗药物。

编辑评论：阿奇霉素是治疗环丙沙星耐药伤

寒感染的另一种治疗选择。

News. Typhoid fever outbreak ： Harare， Zimbabwe. Clin Infect Dis， 2019，68 （15 April）： ii.

张雪飞摘译王明贵审校收稿日期：2019-05-05


·论著·

老年社区获得性血流感染患者的病原学特点及预后

罗德云，陈菊屏

摘要：目的分析老年社区获得性血流感染（CABSI）患者的病原菌分布特点及耐药性，探讨影响预后的相关危险

因素，为临床诊疗提供参考。方法回顾性分析2015年1月－2018年9月西南医科大学附属医院确诊为CABSI且年龄≥65岁住院患者的血培养及药敏试验结果、临床资料。结果 157例老年CABSI患者中121例（77.1%）至少存在1种基础疾病，

以2型糖尿病多见。原发感染部位明确者111例（70.7%），以泌尿道感染多见。内分泌科（25.5%，40/157）是病原菌检

出率最高的科室。共分离出157株非重复病原菌，其中革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌分别占75.2% （118/157）、21.0%（33/157）、3.8%（6/157）。常见病原菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌。在常见革兰阴性菌中，未发

现对碳青霉烯类耐药菌株，对氨苄西林耐药率最高。在常见革兰阳性菌中，对利奈唑胺、万古霉素均呈现敏感，而对青

霉素耐药率最高。157例CABSI住院患者病死率为17.2% ，结合单因素、多因素logistic回归分析结果显示患有2型糖尿病

（OR=3.132）和降钙素原升高（OR=1.023）是患者死亡的危险因素。结论老年CABSI患者分离病原菌以革兰阴性菌为

主，最常见的病原菌为大肠埃希菌。患2型糖尿病和降钙素原升高是影响患者预后的高危因素。

关键词：老年；血流感染；社区获得性感染中图分类号：R378；R515 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0043-06DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.008

Etiological characteristics and prognosis of elderly patients with community acquired bloodstream infection

LUO Deyun, CHEN Juping（The Second Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the Affiliated

Hospital of Southwest Medical University, Luzhou Sichuan 646000, China）

Abstract: Objective To analyze the distribution, antibiotic resistance of pathogens in elderly patients with community acquired bloodstream infection (CABSI), and explore the relevant risk factors affecting prognosis, for better clinical diagnosis and treatment. Methods From January 2015 to September 2018, the data of 157 elderly inpatients (≥65 years old) with CABSI in the Affiliated Hospital of Southwest Medical University were retrospectively analyzed, including the results of blood culture and antimicrobial susceptibility test. Results Underlying disease was identified in 121 (77.1%) elderly CABSI patients. Type 2 diabetes mellitus was the most common underlying disease. Primary site of infection was reported in 111 cases (70.7%). Urinary tract infection was the most common site of infection. The isolates from Endocrinology Department accounted for the most part (25.5%, 40/157). A total of 157 non-duplicate pathogens were isolated, of which 75.2% (118/157) were gram-negative bacteria, 21.0% (33/157) were gram-positive, and 3.8% (6/157) were fungi. E. coli, K. pneumoniae, and S. aureus were the top 3 pathogens. No carbapenem-resistant strains were found among the common gram-negative bacteria, but the resistance rate to ampicillin was higher in gram-negative bacteria. Gram-positive bacteria were highly sensitive to linezolid and vancomycin, but highly resistant to penicillin. The mortality rate was 17.2% in the 157 patients. Univariate and multivariate logistic regression analysis showed that history of type 2 diabetes mellitus (OR=3.132) and elevated procalcitonin (OR=1.023) were risk factors for patient death. Conclusions Gram-negative

bacteria play a significant role in the community acquired bloodstream infections of elderly patients. E. coli was the most common pathogenic bacteria. Type 2 diabetes mellitus and elevated procalcitonin were risk factors for mortality.Keywords: elderly, bloodstream infection, community acquired infection

作者单位：西南医科大学附属医院呼吸与危重医学二科，四川泸

州 646000。第一作者简介：罗德云（1991—），女，硕士研究生，主要从事

呼吸系统危重症的诊疗研究。

通信作者：陈菊屏，E-mail：[email protected]。


血流感染（B S I）是一种病情进展迅速、

死亡率高的感染性疾病 [1]，分为医院获得性BSI（HABSI）和社区获得性BSI（CABSI）。有研究

对我国BSI住院病死率的荟萃分析结果显示，BSI患者的病死率约为28.7%；同时发现HABSI的病死

率为26.8%；CABSI的病死率因相关研究较少而无

法评估 [2]。老年患者由于组织器官功能衰退且常

合并多种慢性疾病，导致营养不良、免疫功能低

下 [3]，进而增加发生BSI的风险；年龄≥65岁者BSI的发病率明显高于＜65岁者 [4]。早期合理的抗菌药

物使用能降低BSI的发病率及病死率 [5]。因此，了

解老年CABSI患者的病原菌分布及耐药性特点，

对临床合理选用抗菌药物十分重要。目前，已有

研究报道老年BSI和CABSI患者的病原菌分布及耐

药性特点 [6-11]。本研究对西南医科大学附属医院老

年CABSI住院患者的病原学及临床资料进行回顾

性分析，为临床诊疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 基本资料收集我院2015年1月－2018年9月收治的157

例年龄≥65岁且确诊为CABSI患者的临床资料。

纳入标准：① 年龄≥65岁；② BSI诊断符合《医

院感染诊断标准（试行）》中的败血症诊断标

准 [12]，该标准中患者至少存在以下一种症状或体

征即低体温（T＜36 ℃）或发热（T＞38 ℃），

可伴畏寒、寒战，低血压 [收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]，同时血培养至少1次培

养出公认的病原菌，若血培养分离出的病原菌为

皮肤常见定植菌，如凝固酶阴性葡萄球菌、痤疮

丙酸杆菌、草绿色链球菌等，则需24 h内于不同时

间、不同部位重新采集血培养，至少2次以上血培

养阳性；③ CABSI诊断参照文献 [9-10]，即BSI发生在入院前或入院后48 h 内。

1.2 方法

1.2.1 标本采集在使用抗菌药物前，若患者出

现寒战、高热、怀疑BSI时，应严格按照无菌采血

法在患者的不同部位采集静脉血，分别注入需氧

瓶和厌氧瓶，每瓶采集静脉血8～10 mL。1.2.2 菌株分离培养及药敏试验采用德国西门

子公司的BACT/ACERT 3D全自动血培养仪进行菌

株分离培养，同时行革兰染色镜检。采用德国西

门子公司的MicroScan Walk Away 96全自动细菌鉴

定仪进行菌株鉴定。药敏测试仪及配套的PC33、

NC6l药敏鉴定复合板进行药物敏感试验，结果

根据2017年CLSI执行的标准判读 [13]。大肠埃希菌

ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、肺炎

链球菌ATCC 49613为质控菌株。

1.2.3 临床数据收集收集患者的一般资料，入

住科室、年龄、性别、基础疾病、原发感染部

位、体重指数（BMI）等。实验室资料，血培养

及药敏试验结果、入院24 h内的感染指标（白细

胞计数、中性粒细胞计数、CRP、 PCT）、白蛋

白、血红蛋白、肌酐、D-二聚体等。根据患者出

院时的预后，分为生存组和病死组。

1.3 统计学方法

统计学分析采用SPSS 17.0统计软件。正态分

布的计量资料用均数±标准差描述，偏态分布用中

位数（四分位数）描述，计数资料用频数（%）描

述。单因素分析中计量资料采用成组设计的t检验

（正态分布）、秩和检验（偏态分布），计数资

料采用卡方检验。将单因素分析中有统计学意义

的变量纳入多因素logistic回归模型分析患者死亡

的危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线

分析PCT，评估预后的曲线下面积（AUC）、最

佳界值、特异度、灵敏度。P＜0.05为差异有统计

学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入老年CABSI患者157例，男62例，女95例。年龄65～90岁，中位年龄70岁。内

科患者分离出病原菌148 株，外科患者分离出9株，其中内分泌科病原菌占比最高，见表1。2 . 1 . 1 合并基础疾病 1 5 7例患者中 1 2 1例

（77.1%）合并至少1种基础疾病，分别为循环系

统疾病81例，2型糖尿病67例，高血压病61例，恶

性肿瘤25例，慢性肾脏疾病24例，慢性肝脏疾病

10例，慢性呼吸系统疾病7例，自身免疫性疾病6例。无基础疾病36例。

2.1.2 原发感染部位感染部位以泌尿道最多

（41例），其次为下呼吸道34例，腹腔22例，皮

肤软组织7例，颅内感染5例，感染性心内膜炎2例，其他未知来源 46例。

2.2 病原菌分布特点

157例患者共检出非重复病原菌157株，其

中革兰阴性菌118株，以大肠埃希菌（45.9%，

72/157）、肺炎克雷伯菌（15.9%，25/157）


多见；革兰阳性菌 3 3株，以金黄色葡萄球菌

（10.2%，16/157）、人葡萄球菌亚种（4.5%，

7/157）多见；真菌6株。见表2。2.3 病原菌的药敏试验

产ESBL的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌分别占

各自菌的43.1 %（31/72）、24.0%（6/25）。大

肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物敏感

性极高，未发现耐药菌株，对氨苄西林、头孢曲

松、头孢噻肟、头孢吡肟耐药率较高。金黄色葡

萄球菌、人葡萄球菌亚种未检出对利奈唑胺、万

古霉素耐药的菌株，对青霉素、红霉素、左氧氟

沙星耐药率较高。见表3、表4。 2.4 影响预后的单因素分析

根据出院时的预后，27例患者住院期间死

亡，病死率为17.2%。两组的2型糖尿病患病率、

白蛋白、PCT、血红蛋白比较，差异有统计学意

义，见表5。2.5 影响预后的多因素分析

将P＜0.05的变量纳入多因素logistic回归模

型，结果显示2型糖尿病（OR=3.132）和PCT升高

（OR=1.023）是患者死亡的危险因素。见表 6。2.6 PCT评估预后的ROC曲线

ROC曲线显示：AUC为0.709（0.595～0.823），

约登指数为0.327，最佳界值为7.195 µg/ L，特异度

表 1 各科室的病原菌分布

Table 1 Distribution of pathogens in various departments（n）

Department No. of strains Gram negative bacteria Gram positive bacteria Fungi

Endocrinology 40 33 7 0

Hematology 26 16 8 2

Cardiology 18 15 3 0

Respiratory medicine 15 12 2 1

Gastroenterology 13 12 1 0

Neurology 12 9 2 1

Nephrology 11 3 7 1

Rheumatology 7 5 1 1

Other internal medicine 6 4 2 0

Hepatobiliary surgery 3 3 0 0

Oral surgery 1 1 0 0

Urology 2 2 0 0

General surgery 1 1 0 0

Gastrointestinal surgery 1 1 0 0

Thoracic surgery 1 1 0 0

Total 157 118 33 6

表 2 病原菌分布特点

Table 2 Distribution of pathogens by species

Microorganism No. of strains %

Gram negative bacteria 118 75.2

E. coli 72 45.9

K. pneumoniae 25 15.9

Pseudomonas aeruginosa 9 5.7

Proteus mirabilis 3 1.9

Other gram negative bacteria 9 5.7

Gram positive bacteria 33 21.0

Staphylococcus aureus 16 10.2

Staphylococcus hominis subspecies 7 4.5

Staphylococcus haemolyticus 3 1.9

Other gram positive bacteria 7 4.5

Fungi 6 3.8

Candida albicans 3 1.9

Candida glabrata 2 1.3

Candida tropicalis 1 0.6

Other gram negative bacteria include Klebsiella aerogenes （1）， Enterobacter cloacae （2）， Citrobacter freundii （1）， Salmonella paratyphi A （1）， Salmonella typhimurium （1）， Pseudomonas putida （1）， and Serratia marcescens （2）. Other gram positive bacteria include Staphylococcus intermedius （1）， Staphylococcus epidermidis （2）， Streptococcus pyogenes （1）， beta-hemolytic group A Streptococcus （1）， Staphylococcus cohnii subspecies （1）， and Enterococcus durans （1）.


表 3 主要革兰阴性菌的药敏试验

Table 3 Susceptibility of gram-negative bacteria to antimicrobial agents

（%）

Antimicrobial agentE. coli (n=72) K. pneumoniae (n=25)

S R S R

Ampicillin 12.5 86.1 4.0 48.0

Ceftriaxone 50.0 45.8 76.0 24.0

Cefotaxime 50.0 44.4 76.0 24.0

Cefoxitin 86.1 8.3 84.0 8.0

Cefepime 55.6 44.4 76.0 24.0

Gentamicin 56.9 41.7 92.0 8.0

Levofloxacin 69.4 29.2 92.0 8.0

Tobramycin 61.1 31.9 92.0 8.0

Meropenem 100 0 100 0

Ertapenem 98.6 0 100 0

Imipenem 100 0 96.0 0

Tigecycline 100 0 100 0

表 4 主要革兰阳性菌的药敏试验

Table 4 Susceptibility of gram-positive bacteria to antimicrobial agents

Antimicrobial agent

Staphylococcus aureus (n=16) /%

Staphylococcus hominis subspecies (n=7)

S R S R

Ceftriaxone 81.2 18.8 1 5

Erythromycin 62.5 37.5 1 5

Gentamicin 68.8 25.0 3 4

Levofloxacin 62.5 25.0 3 4

Moxifloxacin 75.0 12.5 4 3

Oxacillin 81.2 18.8 2 5

Penicillin 12.5 87.5 0 7

Rifampin 93.8 6.2 7 0

Tetracycline 100 0 7 0

Vancomycin 100 0 7 0

Linezolid 100 0 7 0

表 5 患者预后的单因素分析

Table 5 Univariate analysis of patient prognosis

Variable Death group (n=27) Survival group (n=130) Statistic P value

Sex (male/female) /n 9/18 53/77 0.517 0.472

Age /years 71 (68, 76) 69 (67, 74) 1.204 0.229

Body mass index /(kg/m2) 21.46 ± 1.87 21.92 ± 3.05 1.027 0.308

History of smoking /n(%) 9 (33.3) 45 (34.6) 0.016 0.898

Malignant tumor /n(%) 7 (25.9) 18 (13.8) 1.618 0.203

Type 2 diabetes mellitus /n(%) 17 (63.0) 50 (38.5) 5.486 0.019

White blood cell count /(×109/L) 10.83 (6.48, 17.61) 10.98 (7.81, 14.84) 0.260 0.794

Neutrophil count /(×109/L) 9.90 (5.23, 13.62) 9.76 (6.08, 13.17) 0.007 0.994

C-reactive protein /(mg/L) 71.24 (13.04, 172.83) 85.20 (32.51, 145.00) 0.323 0.746

Procalcitonin /(µg/L） 14.37 (5.17, 100.00) 3.35 (0.80, 14.42) 3.415 0.001

Hemoglobin /(g/L) 95.19 ± 21.48 107.12 ± 24.25 2.370 0.019

Albumin /(g/L) 31.93 ± 5.97 35.07 ± 5.49 2.658 0.009

Creatinine /(µmol/L) 87.30 (69.80, 156.80) 87.25 (66.28, 123.08) 0.793 0.428

D-dimer /(mg/L) 1.92 (1.56, 3.08) 1.96 (1.25, 3.69) 0.240 0.811

表 6 患者预后的多因素分析

Table 6 Multivariate analysis of patient prognosis

Variable β SE Wald P value OR 95% CI

Type 2 diabetes mellitus 1.142 0.511 4.991 0.025 3.132 1.150-8.529

Procalcitonin 0.023 0.007 10.594 0.001 1.023 1.009-1.038

Albumin -0.059 0.048 1.480 0.224 0.943 0.858-1.036

Hemoglobin -0.021 0.011 3.424 0.064 0.980 0.959-1.001


3 讨论

BSI是一种病死率高的重症感染性疾病。国外

研究报道BSI的病死率为20.0%～30.0% [14]，我国为

28.7%～38.0% [2，15]。因此，对于BSI的患者应尽早

采取治疗措施。若高度怀疑患者发生BSI，应在综

合考虑患者年龄、合并基础疾病、本地区常见病原

菌分布及耐药性特点等因素后，经验性选用抗菌药

物。早期合理的抗菌药物治疗可能会改善预后。

本研究共检出157株非重复病原菌，其中内科

占94.3%，可能与内科的老年患者较多有关。同

时发现内分泌科是我院病原菌检出占比最高的科

室。2型糖尿病是最多见的基础疾病，与梁欣等 [9]

的研究结果相似。糖尿病患者罹患BSI可能与下述

原因有关：作为慢性疾病，若血糖控制不佳，会

使高血糖状态长期存在，导致机体代谢紊乱、营

养不良、免疫功能低下，白细胞的趋化、吞噬及

细胞内杀伤作用受损，T淋巴细胞数量减少 [16]。

此外，血糖升高使血管结构受损、血流动力学紊

乱，导致组织器官微循环缺血、缺氧，进而易滋

生病原菌及不利局部感染控制。本院在原发感染

明确的病灶中以泌尿道感染多见，与查翔远等 [6]报

道的呼吸道为最常见感染灶有所不同，可能与本

研究中老年女性患者所占比例大有关。随着年龄

增长，尤其是绝经后雌激素分泌减少，泌尿生殖

道逐渐萎缩，加上女性泌尿道特殊的解剖生理结

构，使老年女性发生尿路感染的概率增高。

本研究结果显示病原菌以革兰阴性菌多见，

与梁欣等 [9]、陈德珠等 [10]的研究结果相似，而与

王淑颖等 [17]研究发现CABSI以革兰阳性菌多见不

同，可能与地域、医疗环境及纳入对象标准不同

有关。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为本研究中常

见的革兰阴性菌，而常见的革兰阳性菌以金黄色

葡萄球菌、人葡萄球菌亚种多见；大肠埃希菌检

出较多可能与泌尿道感染相关的CABSI患者较多

有关。本研究药敏试验结果显示，产ESBL的大肠

埃希菌、肺炎克雷伯菌分别占各自菌种的43.1%、

24.0%，与2016年CHINET报告的45.2%和25.2%相

近 [18]。常见的革兰阴性菌对碳青霉烯类药物（厄

他培南、亚胺培南、美罗培南）敏感率最高，未

检出耐药菌株，而对氨苄西林、头孢曲松、头孢

噻肟、头孢吡肟的耐药率较高。常见的革兰阳性

菌对万古霉素、利奈唑胺均呈现敏感，而对青霉

素、红霉素、左氧氟沙星耐药率较高。提示对于

BSI的患者，早期应根据本地区常见病原菌分布特

点及药敏情况经验性选用抗菌药物，待药敏试验

结果明确后再进行抗菌药物调整。

本研究老年CABSI患者病死率为17.2%。单

因素分析显示病死组的2型糖尿病患病率、PCT升

高明显高于生存组，而白蛋白、血红蛋白低于生

存组。多因素logistic回归分析显示，有2型糖尿病

（OR=3.132）和PCT升高（OR=1.023）是患者死

亡的高危因素。BSI会升高血糖浓度，而血糖升高

使感染难以控制。高血糖与感染共同形成的恶性

循环，加上糖尿病患者自身免疫功能低下，使感

染加重，甚至进一步发展为多器官功能衰竭、弥

散性血管内凝血，进而增加死亡风险。PCT由甲

状腺C细胞分泌，在生理情况下血清中几乎检测不

到，而在感染性疾病中会升高，尤其在全身性细

菌感染时升高明显 [19]；不同的PCT值反映不同的

感染程度，当PCT为2～10 µg/L时，提示可能存在

脓毒症；而大于10 µg/L时，存在脓毒性休克、器

官衰竭的可能性更大 [19]。可见PCT值与感染程度

呈正相关。本研究logistic回归分析显示死亡风险

随着PCT的升高而增加，同时ROC曲线显示PCT评估预后的AUC为0.709，大于0.7，可见PCT具有

良好的预测价值。当PCT的最佳界值为7.195 µg/ L时，特异度为62.3%，灵敏度为70.4%。提示若老

年CABSI患者的PCT大于7.195 µg/L时可能预后

图 1 PCT 的 ROC 曲线

Figure 1 ROC curve of procalcitonin for predicting patient outcome

为62.3%，灵敏度为70.4%。见图1。

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Sens

itivi

ty

0.0 0.4 0.80.2 0.6 1.0

1-Specificity


不良，应引起临床医师的高度关注，但特异度不

高，因此评估患者预后不能仅根据PCT值，还应综

合考虑其他因素。

综上所述，老年CABSI患者病原菌以革兰阴

性菌多见，其中大肠埃希菌为最常见菌株。患有2型糖尿病和PCT＞7.195 µg/L是影响患者预后的危

险因素。因此，对于抗菌药物的合理选用及预后

评估应综合考虑患者的年龄、基础疾病、感染指

标等因素。本研究存在样本量少的局限性，可能

有偏倚，因此需要多中心、前瞻性的研究。

参考文献

张艳君，马秀珍，秦琴，等 . 血流感染病原菌的分布与耐药性[1] 分析 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2017， 17（3）：314-320.杨祖耀，詹思延，王波，等 . 中国血流感染住院病死率的系统[2] 评价和 meta 分析 [J]. 北京大学学报（医学版）， 2010， 42（3）：304-307.HOLODICK N E， VIZCONDE T， HOPKINS T J， et al. Age-[3] related decline in natural igm function ：diversification and selection of the B-1a cell pool with age[J]. J Immunol， 2016， 196（10）：4348-4357.HALL M J， WILLIAMS S N， DEFRANCES C J， et al. [4] Inpatient care for septicemia or sepsis ：a challenge for patients and hospitals[J]. NCHS Data Brief， 2011（62）：1-8.RODRÍGUEZ-BAÑO J， DE CUETO M， RETAMAR P， et al. [5] Current management of bloodstream infections[J]. Expert Rev Anti Infect Ther， 2010， 8（7）：815-829.查翔远，宋有良，金正胜，等 . 老年血流感染患者 107 例病原[6] 菌分布和药敏分析 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2017， 17（1）：

77-81.王瑞华，冯贺强，赵一鸣，等 . 老年患者血流感染的病原学及[7] 危险因素分析 [J/OL]．[2019-07-15]. https：//doi. org/10. 13461/j. cnki. cja. 006621.

张秀红，惠姣洁，董亮，等 . 无锡市某医院老年患者血培养病[8] 原菌分布及耐药性 [J]. 中国感染控制杂志， 2019， 18（1）：1-5.梁欣，肖寒 . 社区获得性血流感染 193 例临床及病原学分析[9] [J]. 中国感染与化疗杂志， 2019， 19（1）：6-11.陈德珠，左六二，朱瑞秋，等 . 社区获得性血流感染临床分析[10] [J]. 临床医学工程， 2013， 20（2）：164-166.VALLÉS J， RELLO J， OCHAGACÍA A， et al. Community-[11] acquired bloodstream infection in critically ill adult patients ： impact of shock and inappropriate antibiotic therapy on survival [J]. Chest， 2003， 123 （5）：1615-1624.中华人民共和国卫生部．医院感染诊断标准（试行）[J]．中[12] 华医学杂志， 2001， 8l（5）：314-320.Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance [13] standards for antimicrobial susceptibility testing[S]. CLSI， 2017 M100-S27.SØGAARD M， NØRGAARD M， DETHLEFSEN C， et [14] al. Temporal changes in the incidence and 30-day mortality associated with bacteremia in hospitalized patients from 1992 through 2006 ： a population-based cohort study [J]. Clin Infect Dis， 2011， 52（1）：61-69.田磊，王继军，景红梅，等 . 恶性血液病患者合并血流感染的[15] 临床和病原学特征 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2017， 17（5）： 504-508.PISARCHIK A N， POCHEPEN O N， PISARCHYK L A. [16] Increasing blood glucose variability is a precursor of sepsis and mortality in burned patients[J]. PLoS One， 2012， 7（10）：

e46582.王淑颖，黄美先，董晓勤，等 . 杭州地区社区获得性血流感[17] 染与医院血流感染的临床及病原学研究 [J]，医学研究杂志， 2011， 40（4）：83-86.胡付品，郭燕，朱德妹，等 . 2016 年中国 CHINET 细菌耐药[18] 性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2017， 17（5）：481-491.赵蓓蕾，孙辉明 . 脓毒症：如何评估生物标志物的临床价值[19] [J]. 中华结核和呼吸杂志， 2018， 41（9）：682-684.

收稿日期：2019-05-05 修回日期：2019-07-17


·论著·

不同免疫状态患者念珠菌血症的实验室检测特征分析

陈盈竹，夏云

摘要：目的探讨不同免疫状态患者念珠菌血症的病原菌分布及药敏、血清标志物等实验室检验指标的差异。方

法回顾性收集分析2016年1月－2018年12月重庆医科大学附属第一医院念珠菌血症患者的临床和实验室相关资料。结

果 103例患者纳入分析，免疫抑制组58例，非免疫抑制组45例。非免疫抑制组接受体内导管置入和完全肠外营养的比例明

显高于免疫抑制组；微生物学特征显示免疫抑制组的热带念珠菌分离率明显高于非免疫抑制组，非免疫抑制组的近平滑念

珠菌分离率明显高于免疫抑制组；对三唑类抗真菌药物的整体敏感率免疫抑制组低于非免疫抑制组，耐药菌主要为热带念

珠菌；发生念珠菌血症时，两组患者血清降钙素原和C反应蛋白值均高于参考值范围；免疫抑制组患者血清（1，3）-β-D葡

聚糖（BDG）阴性率明显高于非免疫抑制组。结论根据患者不同免疫状态，更好识别不同患者的病原菌分布特点，有助

于临床医师选择更合理的抗真菌药物。然而，血清BDG检测不能早期识别所有念珠菌血症患者，特别是免疫抑制患者，需

要结合降钙素原和C反应蛋白值综合判断。

关键词：念珠菌；免疫抑制；非免疫抑制；血流感染


Laboratory characteristics of candidemia in terms of immune status of patients

CHEN Yingzhu, XIA Yun（Department of Laboratory Medicine, the First Affiliated Hospital of Chongqing

Medical University, Chongqing 400016, China）

Abstract: Objective To explore the laboratory characteristics including Candida species distribution, antifungal susceptibility testing and serum biomarkers in patients with candidemia in terms of immune status of patients. Methods We collected and retrospectively analyzed the data of patients with candidemia who were hospitalized in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University during the period from January 2016 to December 2018. Results A total of 103 patients were enrolled in this analysis, including 58 patients in immunocompromised (IC) group and 45 patients in immunocompetent (NIC) group. Indwelling catheter and total parenteral nutrition were more prevalent in NIC group than in IC group (P＜0.05). Significant higher proportion of Candida parapsilosis (43.8% vs 18.6%, P=0.005) was observed in NIC group and significant higher proportion of Candida tropicalis (4.2% vs 32.2%, P＜0.001) isolates in IC group. The fungal strains in IC group showed significant lower susceptiblity rate to triazoles compared to the strains in NIC group (81.4% vs 95.8%, P=0.023). Most of the triazole-resistant isolates were Candida tropicalis from IC group. Serum levels of procalcitonin and C-reactive protein were higher than upper normal limit in both groups of candidemia. Additionally, negative rate of (1,3)-β-D-glucan level was significantly higher in IC group than in NIC group (31.0% vs 13.3%, P = 0.035). Conclusions Better understanding of the laboratory characteristics of candidemia in terms of immune status of patients could facilitate the management of candidemia patients to receive early and appropriate antifungal therapy. Moreover, serum (1,3)-β-D-glucan level is not suitable for early identification of candidemia, especially in immunocompromised patients.Keywords: Candida, immunocompromise, immunocompetence, bloodstream infection

作者单位：重庆医科大学附属第一医院检验科，重庆 400016。第一作者简介：陈盈竹（1991—），女，硕士研究生，初级检验

师，从事细菌耐药机制及方法学研究。

通信作者：夏云，E-mail：[email protected]。

念珠菌血症是侵袭性真菌感染中最常见的类

型之一，根据不同国家和地区，其在医院血流感

染中排名为第四至第十 [1]。以往研究显示免疫抑制

患者是侵袭性真菌感染的高危人群，但近年来关


于非免疫抑制患者感染曲霉及新型隐球菌感染的

报道逐渐增多 [2-3]。而关于非免疫抑制患者念珠菌

血症的实验室特征的报道较少。本研究通过回顾

性分析免疫抑制与非免疫抑制患者念珠菌血症的

病原菌分布、药敏结果、血清标志物等实验室指

标差异，旨在为临床更好地管理不同免疫状态下

念珠菌血症患者提供理论依据和参考。

1 材料与方法

1.1 资料来源

收集2016年1月－2018年12月于重庆医科大学

附属第一医院住院期间（住院时间＞48 h）诊断

为念珠菌血症的成年（＞18岁）患者。记录患者

的性别、年龄、主要基础疾病、感染前是否入住

ICU、抗菌药物使用情况、侵袭性操作类型等资料

以及血培养瓶报阳时间（TTP）、菌株鉴定及药敏

结果，血清（1，3）-β-D葡聚糖（BDG）、降钙素

原（PCT）、C反应蛋白（CRP）检测结果。

1.2 分组标准

免疫抑制（组）患者为符合以下临床特征之

一 [4-5]：①恶性血液系统疾病；②实体恶性肿瘤正

规化疗或者放疗至少3个周期；③接受异基因造血

干细胞移植或实体器官移植患者；④HIV病毒携

带者及AIDS患者；⑤控制不良且伴有并发症的糖

尿病患者；⑥活动性结核；⑦接受免疫抑制生物

制剂治疗；⑧全身使用类固醇激素每天＞20 mg，持续时间＞14 d；⑨粒细胞缺乏即中性粒细胞

＜1 000/μL。不具备上述临床特征为非免疫抑制

（组）患者。

1.3 念珠菌血症定义

血培养念珠菌属阳性患者伴有感染相关的临

床症状或体征，如发热、腹泻等 [6]。

1.4 仪器与方法

1.4.1 仪器血培养采用美国BD公司的BACTEC FX和法国生物梅里埃公司Bac T/Alert 3D 全自动血

培养系统及其配套的需氧瓶、厌氧瓶；菌种鉴定

用法国生物梅里埃基质辅助激光解吸电离飞行时

间质谱（MALDI-TOF-MS）VITEK-MS和全自动

细菌鉴定系统VITEK 2-Compact；体外药敏试验用

美国Thermo Fisher公司的YeastONE；血清BDG、

PCT和CRP的检测分别采用北京金山川MB-80系统

及其配套试剂、罗氏Cobas411化学发光系统及其

配套试剂、强生Vitros4600生化分析仪及美国奥森

多CRP测定干片。

1.4.2 检测方法微生物培养操作参考《全国临

床检验操作规程》第四版。菌种鉴定、体外药敏

试验及血清BDG、PCT、CRP检测严格遵照仪器及

试剂盒说明书操作。

1.4.3 相关定义体外药敏试验结果判读标准参

照CLSI M60 E1；血清BDG＜60 μg/L为阴性；PCT＞0.05 μg/L为阳性；CRP＞10 mg/L为阳性。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料

以中位数（最小值，最大值）表示，若两组数据

均呈正态分布，则采用独立样本t检验，否则采用

Mann–Whitney U检验进行两组数据间的比较，计

数资料以例数（百分率）表示，两组间比较采用

卡方检验或Fisher检验，以P＜0.05为差异有统计

学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征

按标准共纳入患者103例，免疫抑制组58例，

非免疫抑制组45例。两组患者在年龄及性别分布

上没有明显差异。免疫抑制组患者的基础疾病主

要集中在恶性血液系统疾病、实体恶性肿瘤、控

制不佳伴并发症的糖尿病；非免疫抑制组患者

的基础疾病主要来自消化系统感染、泌尿系统感

染、呼吸系统感染、心脑血管疾病。非免疫抑制

组患者体内导管置入和完全肠外营养的比例明显

高于免疫抑制组；而在机械通气、外科手术、手

术部位、血液净化、预防性使用抗菌药物等被既

往研究证实的感染念珠菌血症的高危因素方面差

异无显著统计学意义。见表1。2.2 微生物学特征

103例患者共分离出107株念珠菌，其中4例患

者为混合性念珠菌感染，为免疫抑制组1例，非免

疫抑制组3例，两组患者的TTP分别为33.3（7.9，63.9）h和24.1（1.4，103.2）h，差异无统计学意

义。免疫抑制组和非免疫抑制组分别以白念珠

菌（22/59，37.3%）和近平滑念珠菌（21/48，43.8%）为首要分离株，其次分别为热带念珠菌

（19/59，32.2%）和白念珠菌（17/48，35.4%）。

免疫抑制组中热带念珠菌分离率高于非免疫抑制

组（P＜0.001），而近平滑念珠菌分离率则低于

非免疫抑制组（P=0.005）。见表2。免疫抑制组对三唑类抗真菌药物的敏感率整

体低于非免疫抑制组（48/59，81.4% 对 46/48，


95.8%，χ2=5.197，P=0.023），11株耐药菌株中

8株为热带念珠菌株，两组各念珠菌属的药敏结

果差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。此

外，仅在非免疫抑制组分离到的2株季也蒙念珠菌

（Candida guilliermondii），未发现对抗真菌药物

耐药。

2.3 血清标志物

免疫抑制组和非免疫抑制组在发生念珠菌

表 1 非免疫抑制组和免疫抑制组患者的临床特征比较

Table 1 Clinical characteristics of immunocompetent and immunocompromised patients with candidemia

Immunocompetent (n=45) Immunocompromised (n=58) χ2 value P value

Demographics

Male /n (%) 23 (51.1) 37 (63.8) 1.676 0.195

Age /years 65 (22, 84) 61 (19, 88) 0.238

Invasive procedure/n (%)

History of surgery 28 (62.2) 29 (50.0) 1.532 0.216

History of abdominal surgery 16 (35.6) 22 (37.9) 0.061 0.804

History of urine surgery 6 (13.3) 6 (10.3) 0.220 0.639

Indwelling cathetera 34 (75.6) 19 (32.8) 18.580 ＜0.001

Total parenteral nutrition 13 (28.9) 6 (10.3) 5.792 0.016

Mechanical ventilation 18 (40.0) 14 (24.1) 2.977 0.084

Hemodialysis 9 (20.0) 12 (20.7) 0.007 0.931

Clinical presentation /n (%)

ICU admission 25 (55.6) 22 (37.9) 3.173 0.075

Low albumin (＜2.5 mg/L) 22 (48.9) 34 (58.6) 0.967 0.325

Death within 30 days of candidemia 10 (22.2) 21 (36.2) 2.356 0.125

Exposure to antimicrobial agents /n (%)

Fluconazole 4 (8.9) 8 (13.8) 0.592 0.442

Voriconazole 2 (4.4) 4 (6.9) 0.694

Amphotericin B 1 (1.7)

Caspofungin 2 (3.4)

Anti-MRSA antibioticsb 8 (17.8) 18 (31.0) 2.360 0.124

Broad spectrum antibioticsc 12 (26.7) 22 (37.9) 1.454 0.228a Including central venous catheter， urinary catheter， and body fluid drainage tube.b Including vancomycin， teicoplanin， and linezolid.c Including all carbapenems.

表 2 非免疫抑制组和免疫抑制组患者的念珠菌菌种分布

Table 2 Distribution of Candida isolates in immunocompetent and immunocompromised patients

Species Immunocompetent (n=48)/n(%) Immunocompromised (n=59)/n(%) χ2 value P value

Candida albicans 17 (35.4) 22 (37.3) 0.040 0.841

Candida tropicalis 2 (4.2) 19 (32.2) 13.189 ＜0.001

Candida parapsilosis 21 (43.8) 11 (18.6) 7.958 0.005

Candida glabrata 6 (12.5) 7 (11.9) 0.010 0.920

Candida guilliermondii 2 (4.2) 0

血症时血清PCT及CRP指标均高于参考值范围。

而发生念珠菌血症时免疫抑制组送检的B D G阴性率（18/58，31.0%）明显多于非免疫抑制

组（6/45， 13.3%）（χ2 =4.443，P=0.035）。

3 讨论

念珠菌血症作为最常见的侵袭性真菌感染形

式之一，往往合并其他并发症，其早期临床表现


并无特异性 [7]。临床对念珠菌血症的认识大多集中

在某些特定的病区（外科病房、重症监护病房、

肿瘤病房、血液科病房等） [8-10]，本研究着重患者

免疫状态，揭示了免疫抑制与非免疫抑制患者念

珠菌血症的实验室特征差异。

引起念珠菌血症危险因素除了免疫抑制因素

以外，临床各种侵袭性诊疗行为，如手术、动静

脉置管、内置引流管、高级抗菌药物的暴露等因

素都被认为是引起念珠菌血症的危险因素 [5-6]。本

研究中，两组患者的危险因素对比发现，非免疫

抑制组患者较免疫抑制组患者接受内置导管和完

全肠外营养等诊疗行为更常见，这种差异可能是

由于两组基础疾病构成不同所致，非免疫抑制组

主要由非免疫抑制因素引起的消化系统或泌尿系

统感染所致，包括需要禁食量禁饮的胰腺炎、肠

梗阻等以及心脑血管慢性疾病，这些患者在诊疗

过程中往往需要借助内置导管进行引流或者静脉

营养输送。

过去认为白念珠菌是念珠菌血症最常分离

到的病原菌 [11]，但近年来的流行病学研究显示非

白念珠菌在侵袭性念珠菌病的占比日益增高 [12]。

在本研究中，总体来讲白念珠菌分离率最高，达

36.4%（39/107），在两组的分布无统计学差异，

两种主要的非白念珠菌为近平滑念珠菌（29.9%，

32/107）和热带念珠菌（19.6%，21/107），这2种念珠菌在两组分布差异明显。热带念珠菌主要分

离自血液恶性疾病感染患者，与以往的研究结果

相似 [11]。血液恶性疾病患者的治疗往往需大剂量

的全身抗肿瘤药物搭配一定剂量的类固醇激素，

肠道免疫功能及肠道生态平衡遭到严重破坏 [13-14]，

而热带念珠菌对黏膜的穿透力较强 [15-16]，这可能

是热带念珠菌在恶性血液病患者分离率高的原因

之一，临床医师在处理热带念珠菌血症高危患者

的时候有必要注意保护患者的胃肠道黏膜。近平

滑念珠菌在非免疫抑制组的分离率高于免疫抑制

组，以往研究显示近平滑念珠菌感染与中心静脉

置管有关 [17]，本研究中非免疫抑制组的内置导管

置管的比例明显高于免疫抑制组，这提示在日常

临床诊疗工作中，应注重患者置管部位的卫生护

理和导管的及时更换。免疫抑制组和非免疫抑制

组患者病原菌对常见抗真菌药物的敏感性差异虽

无统计学意义，但就本研究统计的结果来看，免

疫抑制组患者对目前临床常用的几类抗真菌药物

耐药率均高于非免疫抑制组，而不同种类的念珠

菌中，以热带念珠菌对三唑类抗真菌药物的耐药

率最为显著，这与我国其他地区念珠菌耐药监测

情况较一致 [18]。在我国，三唑类抗真菌药物往往

是临床医师治疗念珠菌血症患者的首选用药，提

示临床医师在治疗高度怀疑念珠菌感染患者的时

候应考虑患者的免疫状态，根据侵袭性念珠菌感

染诊治指南和药敏结果谨慎选择合适的抗真菌药

物。

念珠菌血症是危及患者生命的感染重症，早

期诊断和及时治疗对改善患者预后及减轻患者经

济负担至关重要。目前，血培养仍然是诊断念珠

菌血症的金标准，尽管目前临床实验室诊断流程

不断优化，血培养分级较前有所提早，但血培养

本身的低灵敏度仍然限制了部分感染患者的早期

表 3 非免疫抑制组和免疫抑制组患者的念珠菌对抗真菌药物的敏感率

Table 3 Antifungal susceptibilities of Candida isolates in immunocompetent and immunocompromised patients（%）

Antifungal agent

Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida glabrata

NIC group(n = 17)

IC group(n = 20)

NIC group(n = 2)*

IC group(n = 19)

NIC group(n = 21)

IC group(n = 11)

NIC group(n = 6)*

IC group(n = 7)*

Fluconazole 100 90.9 2 63.2 100 100 4 6

Voriconazole 100 90.9 2 57.9 100 100 6 7

Itraconazole 100 100 2 68.4 100 100 5 6

Amphotericin B 100 100 2 100 100 100 6 6

Caspofungin 100 100 2 100 100 100 6 7

Flucytosine 100 100 2 100 100 100 6 7

Micafungin 100 100 2 100 100 100 6 7

Anidulafungin 100 100 2 100 100 100 6 7

NIC， immunocompetent ；IC， immunocompromised.* Number of strains is presented instead of percentage when n＜10.


诊疗。近年来，血清BDG在临床得到了日益广泛

的应用。BDG作为真菌细胞壁的主要成分之一，

其检测侵袭性念珠菌病的有效性已在过去多项研

究中得到证实 [7，19]。2016年美国感染性疾病协会

将其列为侵袭性念珠菌病的诊断标准之一 [20]，但

曾有文献报道血清BDG在突破性念珠菌血症（指

在接受预防性抗真菌药物治疗过程中，仍然发生

念珠菌血症的情况）患者中的诊断价值不高，在

已经明确诊断的突破性念珠菌中相当部分患者的

血清BDG呈阴性 [21]，而突破性念珠菌血症往往发

生在免疫抑制患者 [22]。本研究发现血清BDG并不

能识别所有念珠菌血症患者，在免疫抑制组患者

的阴性率显著高于非免疫抑制组。同时统计了两

组患者念珠菌血症发病前血清PCT及CRP值均高

于参考值范围。有研究报道，临床脓毒症的危重

症患者在发生念珠菌病时，血清PCT不一定显著

升高，而在细菌血流感染时通常会出现高值 [23]。

综合本次对念珠菌血症患者血清标志物的研究结

果，对有脓毒症临床表现但血清BDG阴性，同时

血清PCT较低不应排除此类患者存在念珠菌血症的

可能。同时，研发新的更具有诊断侵袭性念珠菌

感染价值的生物标志物将是临床一大挑战。

本研究为单中心回顾性研究，数据难免存在

偏倚；其次，仅根据是否存在免疫抑制对患者进

行分组分析，未细致到不同免疫状态亚组分析，

或不同基础疾病之间的差异分析，这将是后续研

究开展的方向。

综上所述，白念珠菌仍然是念珠菌血症的主

要分离病原菌，但不同免疫状态患者念珠菌血症

的病原菌分布有差异，对三唑类抗真菌药物敏感

性下降的菌株大多集中在免疫抑制患者中，临床

医师在治疗不同免疫状态患者时应注意抗真菌药

物的合理选择，另外，BDG作为用于早期识别念

珠菌血症的血清标志物有出现阴性的可能，特别

是在免疫抑制患者中，需结合患者PCT及CRP综合

判断。

参考文献

BASSETTI M， PEGHIN M， TIMSIT J F. The current treatment [1] landscape ： candidiasis[J]. J Antimicrob Chemother， 2016， 71

（Suppl 2）： ii13-ii22. 刘加，方文捷，洪南，等 . 免疫正常人群隐球菌性脑膜炎临床[2] 分析 [J]. 中国真菌学杂志， 2016， 11（2）：99-102. GARCIA-GIRALDO A M， MORA B L， LOAIZA-CASTAÑO [3] J M， et al. Invasive fungal infection by Aspergillus flavus in

immunocompetent hosts ： A case series and literature review[J].

Med Mycol Case Rep， 2019， 23 ：12-15.

ROTHOVA A， HAJJAJ A， de HOOG J， et al. Uveitis causes [4]

according to immune status of patients[J]. Acta Ophthalmol，

2019， 97（1）：53-59.

PAN T， TAN R， QU H， et al. Next-generation sequencing of [5]

the BALF in the diagnosis of community-acquired pneumonia in

immunocompromised patients[J]. J Infect， 2019， 79（1）：61-

74.

JIA X， LI C， CAO J， et al. Clinical characteristics and [6]

predictors of mortality in patients with candidemia ： a six-year

retrospective study[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2018， 37

（9）：1717-1724.

PITARCH A， NOMBELA C， GIL C. Diagnosis of invasive [7]

candidiasis ： from gold standard methods to promising leading-

edge technologies[J]. Curr Top Med Chem， 2018， 18（16）：

1375-1392.

YLIPALOSAARI P， ALA-KOKKO T I， KARHU J， et al. [8]

Comparison of the epidemiology， risk factors， outcome and

degree of organ failures of patients with candidemia acquired

before or during ICU treatment[J]. Crit Care， 2012， 16（2）：

R62.

LORTHOLARY O， RENAUDAT C， SITBON K， et al. The risk [9]

and clinical outcome of candidemia depending on underlying

malignancy[J]. Intensive Care Med， 2017， 43（5）：652-662.

VENA A， BOUZA E， VALERIO M， et al. Candidemia in non-[10]

ICU surgical wards ： Comparison with medical wards[J]. PLoS

One， 2017， 12（10）： e0185339.

EGGIMANN P， GARBINO J， PITTET D. Epidemiology of [11] Candida species infections in critically ill non-immunosuppressed

patients[J]. Lancet Infect Dis， 2003， 3（11）：685-702.

WU Z， LIU Y， FENG X， et al. Candidemia ： incidence rates， [12]

type of species， and risk factors at a tertiary care academic

hospital in China[J ]. Int J Infect Dis， 2014， 22 ： 4-8.

曹海武，赵晓红，陆时运，等 . 恶性血液病患者化疗后并发感[13]

染与机体免疫功能及肠道微生态的关系 [J]. 中国病原生物学

杂志， 2017， 12（5）：456-459.

柯荟，刘凯雄，瞿介明 . 恶性血液病患者化疗前后肠道免疫功[14]

能及微生态改变状况研究 [J]. 中国微生态学杂志， 2017， 29

（6）：676-679.

MUÑOZ P， GIANNELLA M， FANCIULLI C， et al. [15] Candida tropicalis fungeamia ： incidence， risk factors and mortality in

a general hospital[J]. Clin Microbiol Infect， 2011， 17（10）：

1538-1545.

CHAI L Y， DENNING D W， WARN P. [16] Candida tropicalis in

human disease[J]. Crit Rev Microbiol， 2010， 36（4）：282-298.

van ASBECK E C， CLEMONS K V， STEVENS D A， et [17]

al. Candida parapsilosis ： a review of its epidemiology，

pathogenesis， clinical aspects， typing and antimicrobial

susceptibility[J]. Crit Rev Microbiol， 2009， 35（4）：283-309.

慎慧，郭建，张旻，等 . 上海地区临床分离念珠菌的耐药性监[18]

测 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2019， 19（3）：292-299.

BLOOS F， HELD J， SCHLATTMANN P， et al. （1， 3）-β-D-[19]


glucan-based diagnosis of invasive Candida infection versus culture-based diagnosis in patients with sepsis and with an increased risk of invasive Candida infection （CandiSep）： study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials， 2018， 19

（1）：472. PAPPAS P G， KAUFFMAN C A， ANDES D R， et al. Clinical [20] practice guideline for the management of candidiasis ： 2016 update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis， 2016， 62（4）： e1-50. ABE M， KIMURA M， ARAOKA H， et al. Serum （1， 3）-beta-[21] D-glucan is an inefficient marker of breakthrough candidemia[J]. Med Mycol， 2014， 52（8）：835-840.

HIRANO R， SAKAMOTO Y， K ITAZAWA J， e t a l . [22] Epidemiology， practice patterns， and prognostic factors for candidemia ； and characteristics of fourteen patients with breakthrough Candida bloodstream infections ： a single tertiary hospital experience in Japan[J]. Infect Drug Resist， 2018， 11 ：

821-833. CHARLES P E， DALLE F， AHO S， et al. Serum procalcitonin [23] measurement contribution to the early diagnosis of candidemia in critically ill patients[J]. Intensive Care Med， 2006， 32（10）：

1577–1583. 收稿日期：2019-06-12 修回日期：2019-09-04

·信息交流·

由于部分地区拒绝接种疫苗，欧洲麻疹病例数创十年新高

European measles cases highest in a decade as pockets refuse vaccination

2019年2月7日（路透社） ——世界卫生组织

（WHO）宣称，去年欧洲的麻疹病例数创历史新

高，部分原因是父母拒绝为其子女接种疫苗的地

区不断增加。

疫苗接种覆盖率需达到95%左右才能防止病毒

在社区中传播，即所谓的“群体免疫”。

尽管有确凿的科学证据证实疫苗的安全性和

有效性，但许多国家的反疫苗运动人士仍试图劝

阻父母让其子女接种疫苗。

在意大利，联合执政的反建制组织五星运动

对一些疫苗的安全性提出质疑，并强烈谴责强制

接种疫苗的做法。

在WHO覆盖近9亿人的欧洲地区，去年共有

47个国家约82 600人感染麻疹——达到十年之最。

其中72例患者死亡。在53个国家中，6个国家未见

报道。

欧盟委员会去年发布的一份报告称，自2010年以来，12个欧盟国家的麻疹疫苗接种覆盖率有

所下降。此外，全球对疫苗信心最低的10个国家

中，7个国家位于欧洲。

编辑评论：相比之下，2018年美国26个州和

华盛顿特区报告349例麻疹病例；今年，有81人将

麻疹从其他国家带到了美国。349例麻疹病例是自

2000年美国宣布消灭麻疹以来每年麻疹发病率居

第二位的数字。自2000年以来，美国一直存在局

部暴发麻疹，主要发生在未接种疫苗的儿童。在

2008－2018年的十年里，除2014年667例麻疹外，

每年有55～220例麻疹。2014年病例数增加的主要

原因是一场大规模疫情，累及383例患者，主要发

生在俄亥俄州未接种疫苗的阿米什社区。欧洲的

情况预示如果反疫苗运动继续扩大，美国可能会

发生何种后果。最近持续的麻疹疫情发生在华盛

顿州近俄勒冈州的俄语社区和纽约州的正统犹太

儿童，这些社区的人群往往拒绝接种疫苗。在美

国，许多患者的发病原因是旅行者从世界各地携

带麻疹传播到美国，感染了未接种疫苗的儿童，

他们或因年龄太小而无法接种疫苗，或因免疫功

能受损而未接种疫苗。

News. European measles cases highest in a decade as pockets refuse vaccination. Clin Infect Dis， 2019，68 （1 May）： i.

王蕾蕾摘译杨帆审校收稿日期：2019-06-10


·论著·

Xpert HIV-1 病毒载量检测系统用于 HIV-1 病毒载量检测的临床价值

杨坤，王静，李同心，李俊刚，李梅，罗福龙，邓仁麑，刘敏，聂晓平，陈耀凯

摘要：目的探讨Xpert HIV-1 病毒载量（Xpert HIV-1 VL）检测用于HIV-1病毒载量检测的临床价值。方法采用Xpert HIV-1 VL和Abbott m2000 Real Time检测系统（Abbott m2000）同时检测191份血浆样本的HIV-1病毒载量。采用符合率、卡

方检验和Kappa值等统计分析两种检测方法定性检测结果的一致性，采用相关性、回归分析和Bland-Altman模型等统计分析

两种检测方法定量检测结果的一致性。结果两种检测方法的阳性符合率、阴性符合率和总符合率均为100%，两种方法

检测结果一致性分析的Kappa值为1.00（P＜0.001）；两种方法检测结果的相关系数为0.957 6，回归分析表现出较高的相关

性（R2=0.917 0），Bland-Altman模型分析显示两种方法检测有95.3%（164/172）的样本在95%一致性界限内。结论 Xpert HIV-1 VL用于检测HIV-1 RNA具有很高的灵敏度、准确性和稳定性，且操作简单、方便、安全，适合临床用于对HIV-1患者

血浆样本中HIV-1 RNA的检测。

关键词：人类免疫缺陷病毒1型；病毒载量； Xpert HIV-1病毒载量检测； Abbott m2000 Real Time系统；对比研究中图分类号：R373.9 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0055-05DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.010

Clinical value of Xpert HIV-1 virus load detection system for HIV-1 virus load assay

YANG Kun, WANG Jing, LI Tongxin, LI Jungang, LI Mei, LUO Fulong, DENG Renni, LIU Min, NIE Xiaoping,

CHEN Yaokai（Chongqing Public Health Medical Center, Chongqing 400036, China）

Abstract: Objective To examine the clinical value of Xpert HIV-1 viral load assay (Xpert HIV-1 VL) in detection of HIV-1 viral load. Methods HIV-1 viral load was detected simultaneously by Xpert HIV-1 VL and Abbott m2000 Real Time detecting system (Abbott m2000) in 191 plasma samples. Qualitative results were assessed by coincidence rate, Chi-square test, and Kappa value. Viral load were compared by correlation, regression analysis, and Bland-Altman model. Results The positive coincidence rate, negative coincidence rate, and total coincidence rate of the two methods were 100%. Kappa value of the two methods was 1.00 (P ＜0.001). The results provided by the two methods were highly correlated (r = 0.957 6), which was confirmed by regression analysis (R2=0.917 0). Bland-Altman model analysis showed the results were within 95% consistency limit for 95.3% (164/172) of the samples. Conclusions Xpert HIV-1 VL shows high sensitivity, accuracy and stability in detection of HIV-1 RNA. It is simple, convenient and safe. It is suitable for clinical detection of HIV-1 RNA in plasma samples of HIV-1 patients.Keywords: HIV-1, viral load, Xpert HIV-1 viral load assay, Abbott m2000 Real Time system, comparative study

基金项目：“十三五”国家科技重大专项（2018ZX10302104）。

作者单位：重庆市公共卫生医疗救治中心，重庆 400036。第一作者简介：杨坤（1984—），男，学士，主管技师，主要从

事结核和艾滋病实验室检测。

通信作者：陈耀凯，E-mail：[email protected]。

HIV的载量水平与HIV感染后病情发展和预后有密切关系 [1-2]，检测感染者血浆中HIV病毒载量

（viral load）对于预测疾病进程、制订治疗方案、

监测用药疗效和辅助诊断等 [3-4]均有重要临床参考

价值。实时荧光定量PCR扩增技术是目前临床广

泛使用的HIV-1病毒载量检测技术之一，国内主要

使用Abbott m2000或COBAS集核酸提取和核酸检


测为一体的病毒载量检测系统，适合于大批量样

本的检测 [5-7]。Xpert HIV-1病毒载量（Xpert HIV-1 VL）检测是依托全自动GeneXpert仪器进行反转录

PCR（RT-PCR）的体外测试方法，在40～1×107

拷贝（cp）/mL的线性范围内检测血浆中HIV-1 RNA含量 [8]。WHO在2017年7月推荐该技术作为

一种HIV-1 VL体外检测手段 [9-10]。本研究以Abbott m2000为标准，对比两种方法检测结果的一致性，

探讨Xpert HIV-1的临床应用价值和优势。

1 材料与方法

1.1 研究对象

随机收集2017年7－11月重庆市公共卫生医疗

救治中心门诊或住院患者血标本共191份，分别来

自172例确诊的HIV-1感染者和19例非HIV-1感染的

其他疾病患者。HIV感染或艾滋病临床诊断标准符

合2015年中华医学会感染病分会艾滋病学组制定

的《艾滋病诊疗指南第三版（2015版）》 [11]。其

他疾病诊断也符合相应诊断标准。本研究取得了

重庆市公共卫生医疗救治中心伦理委员会同意。

1.2 试剂与仪器

GeneXpert Dx 系统（包括GeneXpert仪器，

GeneXpert Software Version 4.6a）和HIV-1 VL检

测试剂盒均购自于美国Cepheid AB公司。Abbott m2000检测系统（包括自动化样本提取仪器，型

号为Abbott m2000sp ；实时荧光定量PCR扩增与

检测仪器，型号为 Abbott m2000rt）、COBAS® TaqScreen MPX提取纯化试剂盒和HIV-1核酸测定

试剂盒（PCR-荧光法，Abbott Molecular Inc.）均

购自美国Abbott公司。COBAS检测系统（包括自

动化样本提取仪器，型号为COBAS®AmpliPrep；实时荧光定量P C R扩增与检测仪器，型号为

COBAS® TaqMan 48），COBAS®AmpliPrep提取

纯化试剂盒和HIV-1型核酸定量检测试剂盒（PCR-荧光法） COBAS®AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1 Test，Version 2.0均购自美国Roche公司。

1.3 标本采集和保存

采集患者静脉全血8～10 mL，EDTA-K2抗凝，轻轻上下颠倒混匀，3 h内以离心半径

8.8 cm，1 500 r/min 离心10 min，分离血浆，收集

于3支无菌的冻存管中，每支冻存管分装体积大于

1.2 mL，放入-20 ℃或以下冷冻保存，1周内完成

检测。检测前需对冻存样本进行常温解冻，解冻

后样本肉眼观察澄清透明，可以直接用于病毒载

量检测；若样本浑浊，则需低速离心（离心半径

8.8 cm，1 500 r/min 离心2 min）后取上清液用于

病毒载量检测。

1.4 检测方法　

1.4.1 Abbott m2000 检测方法将1 mL血浆样本

加入Abbott m2000sp核酸分离纯化仪专用样本孔

里，仪器自动进行核酸提取与制备。使用Abboot m2000rt PCR检测系统和配套的HIV-1型核酸测定

试剂盒（PCR-荧光法）对核酸进行病毒载量检

测，有效定量检测范围：40～1×107cp/ mL。1.4.2 Xpert HIV-1 VL检测方法按照说明书：

打开Xpert HIV-1 VL检测试剂盒加样孔，取1 mL血浆样本缓慢加入样本孔里，关闭样本孔盖。

打开GeneXpert仪器，运行GeneXpert Software Version 4.6a，将试剂盒扫描载入仪器检测仓内

即开始病毒载量的检测，90 min后观察记录检

测结果。结果解释：Xpert HIV-1 VL测定的转

换因子为1 cp/mL=1.72 IU/mL，检测线性范围为

40～1×107 cp / mL。注意事项：每个检测试剂盒

只能检测一份样本；加样过程不能产生气泡；加

样后的试剂盒不能颠倒，且需4 h内上机检测。

质量控制：每个检测试剂盒含有样本容量充分性

控制（SVA）、内部定量标准高和低（IQS-H和

IQS-L），及采样处理控制（SPC）和探针检查控

制（PCC）对检测全程进行内部质量控制。

1.4.3 COBAS检测方法对Abbott m2000和Xpert HIV-1 VL检测结果不一致的血浆样本重复检测；

对复检结果不一致的样本，采用COBAS进行检

测。COBAS检测方法大致步骤：将1 mL血浆样

本加入COBAS® AmpliPrep核酸分离纯化仪专用

样本孔里，仪器自动进行核酸提取与制备。使

用COBAS® TaqMan 48 PCR检测系统和配套的

HIV-1型核酸定量检测试剂盒（PCR-荧光法） COBAS®AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1 Test，Version 2.0对核酸进行病毒载量检测，检测线性范

围为20～1×107 cp/mL。1.5 统计学分析

采用统计软件SPSS 18.0进行数据处理，并用

数据对数级进行绘图和比较分析。定性结果分析

使用Kappa值来判断Xpert HIV-1 VL和对照方法检

测结果的一致性。定量结果分析使用一元线性回

归和Bland-Altman模型评价Xpert HIV-1 VL与对照

方法定量检测结果的一致性，检验水准α=0.05。Bland-Altman模型偏倚用两试剂测定结果差值的均


数x和标准差SD描述，95%的一致性界限（LOA）

位于x - 1.96 SD和x + 1.96 SD之间。

2 结果

2.1 一般资料 191份样本来自145例男性和46例女性患者，

年龄范围11～94岁，平均（46.0±16.7）岁；其中

172例临床诊断为HIV-1感染或艾滋病（包括1例艾

滋病合并丙型肝炎病毒感染者），19例为非HIV-1感染者（8例肺结核患者、1例高血压患者、1例支

气管扩张合并细菌感染患者和9例乙型肝炎病毒感

染者）。

2.2 Xpert HIV-1 VL检测结果

Xpert HIV-1 VL检测191例患者病毒载量数值

分布情况见图1，以样本病毒载量拷贝数的对数

（log10）为横坐标，以样本例数的频数为纵坐标。

每个检测范围都有一定数量的样本量，病毒载量

检测结果≥40 cp/mL的样本例数168例，占总样本

的88.0%。1例艾滋病和19例非HIV-1感染者的血浆

样本Xpert HIV-1 VL检测结果均为“阴性”。

图 1 191 例 Xpert HIV-1 VL 检测值的频数分布

Figure 1 Frequency distribution of HIV-1viral load detected by Xpert HIV-1 VL system in 191 cases

2.3 两种检测结果的一致性分析

对191份血浆样本使用Xpert HIV-1 VL和Abbott m2000进行HIV-1 RNA检测的结果分析，见表1。1例艾滋病Xpert HIV-1 VL检测结果为“阴性”，

171例HIV-1感染血浆样本检测结果为“阳性”，

与Abbott m2000检测结果相同。19例非HIV-1感染

者的血浆样本Xpert HIV-1 VL检测结果均为“阴

性”，也与Abbott m2000检测结果一致。两种检

测结果阳性符合率、阴性符合率和总符合率均为

100%， Kappa 值为 1.00。

表 1 Xpert HIV-1 VL 和 Abbott m2000 HIV-1 RNA 检测结

果的一致性分析

Table 1 Consistency analysis of HIV-1 RNA detection results via Xpert HIV-1 VL and Abbott m2000

（n）

Results by Xpert HIV-1 VL

Results by Abbott m2000Total

Positive Negative

Positive 171 0 171

Negative 0 20 20

Total 171 20 191

2.4 两种方法含量检测结果的相关性分析 1 9 1份样本含量检测见表 2。其中 2 8份样

本由于Xpert HIV-1 VL和Abbott m2000检测结

果小于检测下限（40 cp/mL）或大于检测上限

（107 cp / mL），这些样本的检测结果无法作为连

续型变量纳入到定量分析。

表 2 Xpert HIV-1 VL 和 Abbott m2000 检测结果分布

Table 2 Distribution of the results by Xpert HIV-1 VL and Abbott m2000

[n（%）]

ResultNumber of cases detected by Xpert

HIV-1 VL

Number of cases detected by

Abbott m2000

＞107 copies/mL 5 (2.6) 2 (1.05)

40-107 copies/mL 163 (85.3) 167 (87.4)

＜40 copies/mL 3 (1.6) 2 (1.05)

Negative 20 (10.5) 20 (10.5)

以A b b o t t m 2 0 0 0的定量检测结果的对数

（log10）为x轴，Xpert HIV-1 VL的定量检测结果

的对数（log10）为y轴做散点图（图2）。建立回

归方程y = 1.025 1x + 0.405 3。对回归方程进行F检

验，结果显示F值为1 768.85，P＜0.001，方程差

异在统计学上具有显著意义。线性回归方程截距

为0.405 3，95% CI （0.197 9～0.612 7），对截距

进行t检验，结果显示t值为3.845 1，P＜0.001，截

距在统计学上具有显著意义。线性回归方程斜率

为1.025 1，95%CI（0.976 9～1.073 3），对斜率

进行t检验，结果显示t值为42.057 7，P＜0.001，斜率在统计学上具有显著意义。

172份样本，用Xpert HIV-1 VL和Abbott m2000测量结果对数值（ log 10）的平均值为横

轴，两种试剂测量结果对数值（ log10）的差值

为纵轴做Bland-Al tman 散点图，结果分析见

图 3。LOA（x ±1.96SD）为 -1.180 5～0.160 2；

36.0

27.0

18.0

9.0

0

Freq

uenc

y

1.60

3.76

5.92

2.14

4.30

6.46

2.68

4.84

7.00

3.22

5.68

Logarithmic number of viral load


要求高，检测成本高、时间长。最近WHO指南建

议用床旁检测（point of care testing， POCT）代

替核酸检测 [13]。Xpert HIV-1 VL是一种借助全自

动仪器 GeneXpert进行RT-PCR反应的体外诊断方

法，用于快速定量来自HIV感染者/AIDS血浆中的

HIV-1 RNA含量，满足POCT的要求。Xpert HIV-1 VL采用实时定量RT-PCR技术以达到高灵敏度，针

对HIV-1群M亚型A、B、C、D、AE、F、G、H、

AB、AG、J和K以及N、O等亚型，定量检测最低

限度为40 cp/mL，线性范围为40～1×107 cp / mL。

每个测试在一个完全集成的封闭盒里完成，并在

90 min内提供结果 [8]。

Xpert HIV-1 VL检测系统、临床使用较广泛的

COBAS检测系统 [5-7]和Abbott m2000检测系统 [5-6]均

采用实时荧光定量PCR扩增技术检测HIV-1 RNA含量，而且样本的核酸提取方法的原理近乎相

同，因此本研究采用Abbott m2000为对照，两种

方法检测不一致时通过COBAS进行验证，此研

究方法与国外已发表的文献 [8，14-16]一致。本研究

结果两种方法阳性符合率、阴性符合率和总符合

率均为100%， Kappa 值为1.00，说明Xpert HIV-1 VL和Abbott m2000 HIV-1 RNA检测结果高度一

致。两者线性回归方程为：y = 1.025 1x + 0.405 3，r=0.957 6，95%CI（0.942 6～0.968 8），以上

结果显示在临床应用中Xpert HIV VL具有良好的

灵敏度、准确性和稳定性，对于血浆样本中HIV RNA的检测能力与Abbott m2000具有较好的临床

等效性，可用于定量检测。有研究分别报道来自

不同实验室采用Xpert HIV-1 VL与Abbott m2000（或COBAS）的对比研究，两种方法的相关系数

范围为0.81～0.99 [17- 20]，荟萃分析显示Pearson和Spearman相关系数分别为0.94（95% CI：0.89，0.97）和0.96（95% CI：0.86～0.99） [11]，表明

Xpert HIV-1 VL与参考方法病毒载量值之间非常高

的一致性。

191份样本中有9份干扰样本取自病毒性肝炎

患者，Xpert HIV-1 VL和Abbott m2000检测结果均

为阴性，说明乙型肝炎病毒不会影响Xpert HIV-1 VL对HIV-1病毒的检测结果。47份有基因型的样本

（BC重组型和B/B’型）Xpert HIV-1 VL和Abbott m2000的检测结果相同，均为阳性，表明考核试剂

盒对HIV-1中不同基因型有很好的检测能力。

Xpert HIV-1 VL检测与WHO认可的用于结核

病诊断的Xpert MTB/RIF具有相同的GeneXpert运

图 2 两种方法的线性回归相关性分析

Figure 2 Linear regression correlation analysis of the two HIV-1 viral load assays

图 3 两种方法的 Bland-Altman 分析

Figure 3 Bland-Altman analysis of the two HIV-1 viral load assays

95.3%（164/172）的样本位于LOA范围内，4.7%（8/172）的样本位于LOA范围外。Xpert HIV-1 VL检测结果的对数值与Abbot t m2000检测结

果的对数值的线性相关系数为0.957 6，95%CI（0.942 6～0.968 8）。

y = 1.025 1x + 0.405 3R2 = 0.917 0

2.5 两种方法对于不同基因型HIV-1的检测效果

分析纳入统计分析的191份样本中有47例患者样本

有HIV-1的基因分型结果，BC重组型45例，B/B’型2例，并且这47例的样本Xpert HIV-1 VL和Abbott m2000检测结果均为阳性。

3 讨论

基于核酸检测的实时荧光定量PCR是高通量

HIV-1病毒载量检测的首选方案 [12]。然而，这些检

测中样品制备复杂、仪器和操作人员及实验室等


行平台。Xpert MTB/RIF系统用于检测结核分枝杆

菌和利福平耐药性，全世界使用该系统超过2 300万 [21-22]。结核病和艾滋病在发病人群、防治模式

等方面具有一定的相似之处 [23]，如果能整合两者

资源，在结核病和艾滋病双向筛查、检测等工作

中，利用现有的GeneXpert平台进行HIV病毒载量

检测可大大增加HIV-1 VL检测的可行性。

总之，本研究证实Xpert HIV-1 VL用于检测

HIV-1 RNA具有很高的灵敏度、准确性和稳定

性，同时具有操作简单、方便、安全、快捷等优

势，对操作场地和人员无需特殊要求，适合临床

应用。

参考文献

YERLY S， HIRSCHEL B. Diagnosing acute HIV infection[J]. [1] Exp Rev Anti Infect Ther， 2012， 10（1）：31-41. LIU A Y， BUCHBINDER S P. CROI 2017 ： HIV epidemic [2] trends and advances in prevention[J]. Top Antivir Med， 2017， 25（2）：35-50. BOTTONE P D， BARTLETT A H. Diagnosing acute HIV [3] infection[J]. Pediatric Annals， 2017， 46（2）：e47-e50. 中国疾病预防控制中心 . 全国艾滋病检测技术规范（2015 年[4] 修订版）[S]. 北京：中国疾病预防控制中心， 2015. GUICHET E， SERRANO L， LAURENT C， et al. Comparison [5] of different nucleic acid preparation methods to improve specific HIV-1 RNA isolation for viral load testing on dried blood spots[J]. J Virol Methods， 2018， 251 ：75-79. SSEBUGENYI I， KIZZA A， MPOZA B， et al. Comparison [6] of the Abbott m2000 HIV-1 Real-Time and Roche AMPLICOR Monitor v1. 5 HIV-1 assays on plasma specimens from Rakai， Uganda[J]. Int J STD AIDS， 2011， 22（7）：373-375. LONGO S， BON I， MUSUMECI G， et al. Comparison of the [7] Aptima HIV-1 Quant Dx assay with the COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 v2. 0 Test for HIV-1 viral load quantification in plasma samples from HIV-1-infected patients[J]. Health Sci Rep， 2018， 1（4）：e31. NASH M， HUDDART S， BADAR S， et al. Performance of the [8] Xpert HIV-1 viral load assay ： A systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Microbiol， 2018， 56（4）. pii ：e01673-17. M O R I N S， B A Z A R O VA N， J A C O N P， e t a l . T h e [9] manufacturers' perspective on World Health Organization prequalification of in vitro diagnostics[J]. Clin Infect Dis， 2018， 66（2）：301-305. World Health Organization. WHO prequalification of [10] in vitro diagnostics public report[S]. World Health Organization，

Geneva， Switzerland. 2017. 中华医学会感染病分会艾滋病学组 . 艾滋病诊疗指南第三版[11]

（2015 版）[J]. 中华临床感染病杂志， 2015， 8（5）：385-401. PICARD F J， BERGERON M G. Rapid molecular theranostics [12] in infectious diseases[J]. Drug Discov Today， 2002， 7（21）：

1092-1101. World Health Organization. Consolidated guidelines on the use [13] of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection ： recommendations for a public health approach[S]. World Health Organization， Geneva， Switzerland. 2013. AVIDOR B， MATUS N， GIRSHENGORN S， et al. Comparison [14] between Roche and Xpert in HIV-1 RNA quantitation ： A high concordance between the two techniques except for a CRF02_AG subtype variant with high viral load titters detected by Roche but undetected by Xpert[J]. J Clin Virol， 2017， 93 ：15-19. CEFFA S， LUHANGA R， ANDREOTTI M， et al. Comparison [15] of the Cepheid GeneXpert and Abbott M2000 HIV-1 real time molecular assays for monitoring HIV-1 viral load and detecting HIV-1 infection[J]. J Virol Methods， 2016， 229 ：35-39. JORDAN J A， PLANTIER J C， TEMPLETON K， et al. Multi-[16] site clinical evaluation of the Xpert（®） HIV-1 viral load assay[J]. J Clin Virol， 2016， 80 ：27-32. GUEUDIN M， BARON A， ALESSANDRI-GRADT E， et al. [17] Performance evaluation of the new HIV-1 quantification assay， Xpert HIV-1 viral load， on a wide panel of HIV-1 variants[J]. J Acquir Immune Defic Syndr， 2016， 72（5）：521-526. KULKARNI S， JADHAV S， KHOPKAR P， et al. GeneXpert [18] HIV-1 quant assay， a new tool for scale up of viral load monitoring in the success of ART programme in India[J]. BMC Infect Dis， 2017， 17（1）：506. SWATHIRAJAN C R， VIGNESH R， BOOBALAN J， et al. [19] Performance of point-of-care Xpert HIV-1 plasma viral load assay at a tertiary HIV care centre in Southern India[J]. J Med Microbiol， 2017， 66（10）：1379-1382. NASH M， RAMAPURAM J， KAIYA R， et al. Use of the [20] GeneXpert tuberculosis system for HIV viral load testing in India[J]. Lancet Global Health， 2017， 5（8）：e754-e755. World Health Organization. WHO monitoring of Xpert MTB/RIF [21] roll-out[S]. World Health Organization， Geneva， Switzerland. 2017. CAZABON D， SURESH A， OGHOR C， et al. Implementation [22] of Xpert MTB/RIF in 22 high tuberculosis burden countries ： are we making progress?[J]. Eur Respir J， 2017， 50 （2）. pii ：1700918. World Health Organization. Global tuberculosis report[S]. World [23] Health Organization， Geneva， Switzerland. 2016.

收稿日期：2019-07-01 修回日期：2019-09-01


·论著·

碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌分子流行病学分析

宋羽希 1，王琴 2，胡健 *，朱忠立 *，黎俊雅 *，向朝雪 *，李福祥 1，*

摘要：目的研究西部战区总医院碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）的流行病学特征及耐药机制。方法收集

2015年1月－2018年12月临床各种标本分离出的CRE 121株，采用VITEK 2-Compact 全自动微生物分析仪进行鉴定和体外药

敏试验，聚合酶链反应（PCR）法及测序检测碳青霉烯酶、ESBL酶、AmpC酶和膜孔蛋白基因；肠杆菌科基因间重复一致

序列PCR（ERIC-PCR）进行同源性分析。结果 121株CRE中碳青霉烯酶阳性96株，其中65株产blaKPC、25株产blaNDM-1、

7 株产blaOXA-48、2株产blaVIM，有2株同时产blaKPC 和blaNDM-1，1株同时产blaKPC和 blaVIM；未检测到blaIMP、blaGES基因；

blaSHV、blaTEM和blaDHA检出率分别为46.3%、47.1%和37.2%；OMPF、OMPC缺失/突变率分别为48.1%、84.6%，OMPK35、OMPK36缺失/突变率分别为35.7%、91.1%。药敏结果分析发现121株CRE对青霉素、头孢菌素类抗生素耐药率高，对阿

米卡星耐药率最低。ERIC-PCR结果显示56株碳青霉烯类耐药克雷伯菌有5种基因型；26株碳青霉烯类耐药大肠埃希菌有

3 种基因型；23株碳青霉烯类耐药阴沟肠杆菌有3种基因型。结论该院临床分离的CRE以blaKPC 为主要耐药基因，其次为

blaNDM-1；部分CRE既携带碳青霉烯酶基因，同时合并膜孔蛋白基因缺失/突变。从分型结果得出，部分菌株同源性非常高，

存在克隆传播现象。

关键词：碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌；碳青霉烯酶；膜孔蛋白；同源性


Molecular epidemiological analysis of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae strains

SONG Yuxi, WANG Qin, HU Jian, ZHU Zhongli, LI Junya, XIANG Chaoxue, LI Fuxiang（Clinical Medical

College, Southwest Medical University, Luzhou Sichan 646000, China）

Abstract: Objective To investigate the epidemiological characteristics and resistance mechanism of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE), which were isolated in the General Hospital of Western Theater Command from January 2015 to December 2018. Methods A total of 121 CRE strains were isolated from patients. The in vitro antimicrobial susceptibility was determined by VITEK 2-Compact automatic microbiological analysis system. PCR method was used to detect the genes encoding carbapenemases, ESBLs, AmpC, and outer membrane porin genes. Enterobacterial repetitive intergenic consensus polymerase chain action (ERIC-PCR) was used to analyze homology of bacterial isolates. Results A total of 96 strains were carbapenemase producing Enterobacteriaceae (CPE), including blaKPC (65, 67.7%), blaNDM-1 (25, 26.0%), blaOXA-48 (7, 7.3%), and blaVIM (2, 2.1%). Two strains carried blaKPC and blaNDM-1 genes. One strain carried blaKPC and blaVIM simultaneously. The blaIMP and blaGES genes were not identified. The prevalence of blaSHV, blaTEM and blaDHA gene was 46.3%, 47.1%, and 37.2%, respectively. The deletion or mutation rates of OMPF and OMPC were 48.1% and 84.6%. Deletion or mutation of OMPK35 and OMPK36 was identified in 35.7% and 91.1% of the strains, respectively. These strains were highly resistant to penicillins and cephalosporins, but least resistant to amikacin.

ERIC-PCR results showed that 56 carbapenem-resistant K. pneumoniae strains were classified into 5 different genotypes, 26 E. coli and 23 E. cloacae strains could be classified into 3 genotypes, respectively. Conclusions The main encoding gene of CRE strains is blaKPC in this hospital, followed by blaNDM-1. Some isolates carried both carbapenemase gene and deleted/mutated gene of outer membrane porin. Some strains

基金项目：四川省卫计委科研项目（130316）。

作者单位：1. 西南医科大学临床医学院，四川泸州 646000 ； 2. 西部战区总医院检验科；*重症医学科。

第一作者简介：宋羽希（1992—），女，硕士研究生，住院医

师，主要从事碳青霉烯类细菌耐药研究。

通信作者：李福祥，E-mail：[email protected]。


show high homology, suggesting clonal transmission in the hospital.Keywords: carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, carbapenemase, outer membrane porin, homology

近年来，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌

（CRE）检出率在世界范围内呈显著上升趋势，

世界各地的卫生保健机构已记录到由CRE引起的

几次暴发流行。CRE对临床上大多常用的抗菌药

物耐药，而且由于缺乏统一的一线治疗方案，

CRE感染导致的病死率高达22%～72% [1]。肠杆菌

科细菌对碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯

酶，其次是膜孔蛋白缺失或突变合并产AmpC酶或

高产ESBL，存在外排泵的菌株较少见 [2]。编码这

些酶的基因大部位于可转移基因元件上，易导致

耐药基因在不同菌种之间水平传播。本研究对近

年西部战区总医院筛选出的CRE耐药现状、主要

耐药机制及同源性进行了分析，以期为临床抗感

染治疗和遏制耐药菌播散提供依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 菌株来源收集本院2015年1月－2018年12月临床各种标本分离出CRE 121株（剔除同一患者

分离的重复菌株）。CRE纳入标准为 2015年美国

疾病控制与预防中心颁布的标准（见《医疗机构

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌防控指南》），即亚胺

培南MIC≥ 4 mg/L 和/或厄他培南MIC≥2 mg/ L。

所有细菌均由VITEK 2-Compact全自动微生物分析

仪进行鉴定和体外药敏试验。药敏结果根据CLSI判断标准。质控菌株：大肠埃希菌 ATCC 25922、阴沟肠杆菌 AT C C 7 0 0 3 2 3、肺炎克雷伯菌 ATCCBAA 1705，购自中国工业菌种保藏所。

1.1.2 仪器和试剂 VITEK 2-Compact全自动微

生物分析鉴定仪、GNI鉴定卡、AST-GN13药敏卡

均为法国生物梅里埃公司产品；细菌基因组DNA提取试剂盒购自北京天根生物有限公司；PCR、

凝胶电泳（Marker DL2000）试剂均购自北京擎

科生物科技有限公司；PCR仪购自美国Applied Biosystems公司；电泳仪、凝胶成像仪购自北京君

意东方有限公司。

1.2 实验方法

1.2.1 基因检测细菌DNA提取严格按照提取试

剂盒（DP302）说明书操作。相关扩增引物由北京

擎科生物科技有限公司合成，引物序列见表1 [3-7]。 13种相关耐药基因检测反应总体系均为：总体积

50 μL，其中PCR Master MIX 25 μL，上下游引物

各1 μL，模板1 μL，双蒸水22 μL。PCR反应条件

为：98 ℃预变性5 min，然后94 ℃变性10 s，55 ℃退火10 s，72 ℃延伸 10 s，36个循环，最后72 ℃ 延伸 5 min。PCR扩增产物采用1.5%琼脂糖凝胶电

泳，使用凝胶成像系统拍照。最后，阳性扩增产

物送北京擎科生物科技有限公司完成测序。序列

比对使用Chromas软件查看测序图，测序结果文本

序列用MegAlign软件直接作BLAST Search比对，

以证实扩增产物为目的基因片段。

表 1 PCR 引物序列及扩增片段

Table 1 PCR primer sequences used in this study and the corresponding ampilied fragments

Primer Primer sequence (5' to 3')Amplicon size /bp

KPCF: GCTACACCTAGCTCCACCTTCR: ACAGTGGTTGGTAATCCATGC

989[3]

OXA-48F: CGCATCTTGTTGTCCAAGTGR: TCGAGCATCAGCATTTTGTC

1 012[3]

VIMF: TCCGACAGTCAGCGAAATR: GCAGCACCAGGATAGAAGA

435[3]

IMPF: ATGGTTTGGTGGTTCTTGR: TAATTTGGCGGACTTTGG

446[3]

GESF ：GAAACCAAACGGGAGACGCR: CTTGACCGACAGAGGCAACT

399[4]

NDM-1F: GGCGGAATGGCTCATCACGAR: CGCAACACAGCCTGACTTTC

539[4]

DHAF: AACTTTCACAGGTGTGCTGGGTR: CCGTACGCATACTGGCTTTGC

405[5]

SHVF: CTTTACTCGCCTTTATCGGCR: TTACCGACCGGCATCTTTCC

1 031[5]

TEMF: GTGCGCGGAACCCCTATTR: TTACCAATGCTTAATCAGTGAGGC

919[5]

OMPFF: CAGAACTTATTGACGGCAGR: CGGGACGTTCATCGGCAC

1 410[6]

OMPCF: GAGAATGGACTTGCCGACTGR: CGAACGGTCGCAAGAGTA

1 289[6]

OMPK35F:CAGACACCAAACTCTCATCAATGGR:AGAATTGGTAAACGATACCCACG

1 183[7]

OMPK36F:CAGCACAATGAATATAGCCGACR:GCTGTTCGTCCAGCAGGTTG

1 115[7]

1 . 2 . 2 肠杆菌科基因间重复一致序列 P C R


（ E R I C - P C R ）使用 E R I C - P C R 对同种

属的细菌进行同源性分析。 E R I C 1 ： 5 ' -AAGTAAGTGACTGGGGTGAGCG-3'，ERIC2：5'-ATGTAAGCTCCTGGGGATTCAC-3'。结果判

读：同源性菌株扩增条带位置完全相同则具有同

一ERIC基因指纹图谱；主条带位置相同，副条

带相差1～2条则为亚型；不符合上述条件者则具

有不同ERIC基因指纹图谱，判定为非同源性菌

株 [3]。

1.2.3 临床资料收集CRE分离株感染患者的人

口学资料（包括性别、年龄、入住科室、分离标

本）、合并症（糖尿病、急慢性心功能衰竭、慢

性呼吸系统疾病、终末期肾病透析、肝硬化、肿

瘤）、过去30 d手术史及内镜检查史、过去2周侵袭性操作（气管插管/气管切开、机械通气）

及ICU入住史、CRE感染患者28 d死亡率。感染

诊断标准：肺炎诊断标准根据国家卫生行业标准

（WS382-2012）；泌尿系统感染、血流感染、腹

部脏器感染、伤口软组织感染均参考2001年卫生

部医院感染诊断标准 [8]。

1.2.4 统计学分析数据采用SPSS 25.0软件进行

统计学分析，正态分布计量资料采用均数±标准

差表示，计数资料采用 n（%）表示。

2 结果

2.1 菌种分布

121株CRE中检出最多的为耐碳青霉烯类肺炎

克雷伯菌（CRKP），其次为大肠埃希菌和阴沟肠

杆菌。见表2。

表 2 121 株 CRE 菌种分布

Table 2 Species distribution of 121 carbapenem-resistant Enterobacteriaceae strains[n（%）]

Microorganism 2015 2016 2017 2018 Total

Klebsiella pneumoniae 1 (0.8) 1 (0.8) 8 (6.6) 46 (38.1) 56 (46.3)

Escherichia coli 14 (11.6) 1 (0.8) 3 (2.5) 8 (6.6) 26 (21.5)

Enterobacter cloacae 9 (7.5) 5 (4.1) 4 (3.3) 5 (4.1) 23 (19.0)

Klebsiella oxytoca 0 2 (1.7) 0 3 (2.5) 5 (4.1)

Citrobacter freundii 2 (1.7) 2 (1.7) 0 0 4 (3.3)

Serratia marcescens 0 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (1.7) 4 (3.3)

Klebsiella areogenes 1 (0.8) 0 0 2 (1.7) 3 (2.5)

2.2 菌株来源

取自呼吸道标本56株（46.3%），尿液24株（19.8%），血液14株（11.6%），胆汁8株（6.6%），伤口分泌物6株（5.0%），其他无菌体

液13株（10.7%）。

2.3 科室分布

C R E分离自住院患者 11 8株，门诊 3株。

121株中干部ICU 19株（15.7%），普外科18株（14.9%），神经外科16株（13.2%），干部病房

11株（9.1%），重症医学科8株（6.6%），康复科

6株（5.0%），其余40株（33.1%）分布在其他18个病区。

2.4 药敏试验结果 121株CRE对青霉素、头孢菌素类抗生素耐药

率高，对阿米卡星的耐药率最低。见表3。2.5 基因检测结果分析

2.5.1 耐药基因检测 121株CRE中，产碳青

霉烯酶肠杆菌（CPE）96株（79.3%），其中携

带blaKPC基因65株（67.7%），blaNDM-1基因25株（26.0%），blaOXA-48基因7株（7.3%），blaVIM基

因2株（2.1%），同时携带2种基因3株（3.1%）。

121株中携带blaSHV 基因56株（46.3%），blaTEM 基因57株（47.1%），blaDHA基因45株（37.2%）。未

检测到blaGES、blaIMP 基因。见表4。部分基因电泳

结果见图1、2。2.5.2 膜孔蛋白基因检测 52株大肠埃希菌、阴

沟肠杆菌和产气克雷伯菌中，OMPF缺失/突变25株（48.1%），OMPC缺失/突变44株（84.6%）。

56株肺炎克雷伯菌中，OMPK35缺失/突变20株（35.7%），OMPK36缺失/突变51株（91.1%）。

见表5。2.6 同源性分析

ERIC-PCR电泳结果显示56株CRKP大致具有

5种不同类别的指纹图谱，其中A型40株、B型5


表 3 CRE 对常用抗菌药物的敏感率和耐药率

Table 3 In vitro susceptibility of 121 carbapenem-resistant Enterobacteriaceae strains to antimicrobial agents[n（%）]

Antimicrobial agentK. pneumoniae (n=56) E. coli (n=26) E. cloacae (n=23) Others (n=16)

S R S R S R S R

Amikacin 23.2 76.8 92.3 7.7 82.6 17.4 87.5 12.5

Aztreonam 3.6 96.4 3.8 96.2 4.3 95.7 18.7 81.3

Ampicillin 0 100 0 100 0 100 0 100

Ampicillin-sulbactam 0 100 3.8 96.2 0 100 6.2 93.8

Ertapenem 1.8 98.2 3.8 96.2 4.3 95.7 25.0 75.0

Imipenem 5.4 94.6 57.7 42.3 52.2 47.8 37.5 62.5

Ciprofloxacin 7.1 92.9 23.1 76.9 47.8 52.2 31.2 68.8

Levofloxacin 7.1 92.9 23.1 76.9 56.5 43.5 37.5 62.5

Gentamicin 19.6 80.4 38.5 61.5 60.9 39.1 50.0 50.0

Cefatriaxone 3.6 96.4 0 100 0 100 18.7 81.3

Ceftazidime 5.4 94.6 15.4 84.6 0 100 12.5 87.5

Cefepime 5.4 94.6 19.2 80.8 26.1 73.9 31.2 68.8

Cefotetan 12.5 87.5 30.8 69.2 0 100 25.0 75.0

Cefazolin 1.8 98.2 0 100 0 100 6.2 93.8

Tobramycin 10.7 89.3 38.5 61.5 52.2 47.8 50.0 50.0

Nitrofurantoin 0 100 57.7 42.3 17.4 82.6 25.0 75.0

Piperacillin-tazobactam 3.6 96.4 30.8 69.2 13.0 87.0 25.0 75.0


表 4 CRE 碳青霉烯酶基因携带情况

Table 4 Carbapenemase genes identified from CRE strains[n（%）]

Gene K. pneumoniae (n=56) E. coli (n=26) E. cloacae (n=23) Others (n=16) Total (n=121)

blaKPC 47 (83.9) 4 (15.4) 8 (34.8) 6 (37.5) 65 (67.7)

blaNDM-1 2 (3.6) 10 (38.5) 9 (39.1) 4 (25.0) 25 (26.0)

blaVIM 2 (3.6) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (2.1)

blaOXA-48 2 (3.6) 4 (15.4) 0 (0) 1 (6.2) 7 (7.3)

blaKPC+ blaNDM 1 (1.8) 0 (0) 0 (0) 1 (6.2) 2 (2.1)

blaKPC+ blaVIM 1 (1.8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (1.1)

Total 53 (94.6) 18 (69.2) 17 (73.9) 11 (68.8) 96 (79.3)

M， DNA marker 2000 ； +， positive control ； Lanes 1-7， blaKPC gene ； K. pneumoniae （1-6）， E. cloacae （7）.

图 1 blaKPC 基因 PCR 电泳结果

Figure 1 Partial electrophoretic results of the amplicons after PCR ampilication of blaKPC gene

M， DNA marker 2000 ； +， positive control ； Lanes 1-7， blaNDM-1 gene ； E. coli （Lanes 1， 2， 3， 6）； E. cloacae （Lanes 4， 5， 7）.

图 2 blaNDM-1 基因 PCR 电泳结果

Figure 2 Partial electrophoretic results of the amplicons after PCR ampilication of blaNDM-1 gene


株、C型7株、D型2株、E型2株；26株耐碳青霉烯

类大肠埃希菌大致有3种类型的指纹图谱，A型14株、B型8株、C型4株；23株耐碳青霉烯类阴沟肠

杆菌大致有3种类别的指纹图谱，A型13株，B型3株，C型7株。

2.7 CRE检出患者的临床信息

121例CRE检出患者中， 3例为门诊患者，有

2例呼吸内科为肺炎克雷伯菌，泌尿外科1例为阴

沟肠杆菌。118例住院患者中男85例（72.0%），

女3 3例（2 8 . 0 %），年龄为9 ～1 0 6岁，平均

（65.1±20.0）岁。其余临床特征见表6。

表 5 大肠埃希菌和肠杆菌属细菌外膜蛋白改变情况

Tabel 5 Outer membrane porin in Escherichia coli and Enterobacter species[n（%）]

Carbapenemase & outer membrane porin E. coli (n=26) E. cloacae (n=23) K. aerogenes (n=3)* Total (n=52)

OMPC 21 (80.8) 20 (87.0) 3 44 (84.6)

OMPC + blaNDM-1 9 (34.6) 9 (39.1) 1 19 (36.5)

OMPC + blaKPC 4 (15.4) 5 (21.7) 0 9 (17.3)

OMPC + blaOXA-48 3 (11.5) 0 (0) 1 4 (7.7)

OMPF 14 (53.8) 11 (47.8) 0 25 (48.1)

OMPF + blaNDM-1 4 (15.4) 2 (8.7) 0 6 (11.5)

OMPF + blaKPC 2 (7.7) 2 (8.7) 0 4 (7.7)

OMPF + blaOXA-48 4 (15.4) 0 (0) 0 4 (7.7)* Number of strains is presented instead of percentage when total number is less than 10.

表 6 118 例住院 CRE 检出患者的临床特征

Table 6 Clinical details of 118 patients with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae isolates（%）

Variable

K. pneumoniae (n=54) E. coli (n=26) E. cloacae (n=22) Others (n=16)

Infection(n=29)

Colonization(n=25)

Infection(n=16)

Colonization(n=10)

Infection(n=13)

Colonization(n=9)*

Infection(n=15)

Colonization(n=1)*

Comorbidity

Cancer 24.1 12.0 18.8 40.0 30.8 1 26.7 1

Diabetes mellitus 17.2 8.0 12.5 10.0 15.4 1 33.3 0

Chronic heart failure 17.2 28.0 0 10.0 7.7 1 13.3 0

Respiratory disease 20.7 32.0 12.5 10.0 15.4 1 26.7 0

ESRD on dialysis 3.4 4.0 0 20.0 0 0 13.3 0

Cirrhosis 0 4.0 12.5 0 7.7 0 6.7 0

Invasive procedure within 2 weeks

ICU stay 68.9 48.0 18.8 40.0 38.5 3 33.3 0

Mechanical ventilation 62.1 48.0 6.3 10.0 23.1 1 26.7 0

Tracheal cannula/tracheotomy 68.9 48.0 12.5 10.0 30.8 2 33.3 0

Healthcare exposure within 30 days

Surgery 44.8 24.0 12.5 60.0 38.5 4 33.3 1

Endoscopy 17.2 12.0 18.8 30.0 23.1 2 0 1

Infection site

Bloodstream

Survivors 13.8 0 12.5 0 15.4 0 6.7 0

Deaths 10.3 0 6.3 0 0 0 6.7 0

Respiratory tract


3 讨论

本研究中CRE细菌主要为CRKP，且2018年检出率明显增高，是2015－2017年CRKP总和的

4倍，这与CHINET监测数据中CRKP检出率趋势

一致 [9]。本院CRE携带碳青霉烯酶基因以blaKPC

为主，其次为blaNDM-1，这与国内外多篇报道相

似 [10- 11]。96株产碳青霉烯酶菌中7株携带blaOXA-48

基因，OXA-48耐药基因最早于2001年在土耳其

被发现，随后很快引起医院内暴发流行，有研究

表明OXA-48基因比KPC、NDM基因更易于在肠

杆菌科细菌中播散 [12]。产VIM酶的CRKP最早于

2001－2003年在南欧被发现，本研究发现的2株携

带blaVIM基因的细菌均为肺炎克雷伯菌。部分CRE不仅携带碳青霉烯酶基因，还同时合并膜孔蛋白

缺失或突变，可见CRE的多重耐药是多机制的共

同作用导致。2株CRE未检测到相关耐药基因及膜

孔蛋白缺失突变现象，其可能携带本研究未检测

到的耐药基因。

ERIC-PCR是通过扩增肠杆菌科细菌基因组

中所特有的一段基因间重复序列，产物通过核酸

电泳获得条带，再通过比对电泳条带分类，适合

同源性初步筛查。本次ERIC-PCR结果显示部分菌

株同源性非常高，表明我院CRE存在克隆传播现

象，应当引起重视。

肠杆菌科细菌是人体重要条件致病菌，本研

究检出的CRE中有45株考虑为定植，但有研究报

道，CRE定植患者有10%～30%概率发生感染，同

时CRE定植者也是潜在的播散者 [13]。本研究还发

现16.4%（12/73）患者在感染CRE前2周行内镜治

疗，内窥镜设计结构复杂，需要深度消毒灭菌，

否则会成为细菌传播的途径。本研究中，CRE感

染患者总病死率为32.9%（24/73），其中血流感染

的总病死率为35.7%（5/14），这与国内外报道结

果基本一致 [1， 14-15]。

CRE细菌培养鉴定通常需要2～3 d，临床医师

常常采取经验性治疗，但有大量关于CRE菌血症

和脓毒症研究表明，不恰当的经验抗菌治疗与死

亡率增加独立相关 [16]，这强调了快速诊断和评估

的重要性。CRE引起的感染治疗棘手，目前主要

的治疗药物为多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类

抗生素，而多黏菌素耐药菌株的出现导致对CRE感染的治疗更加困难 [17]。综上，针对CRE要以防

控为主，医护人员需加强对耐药菌处理的相关知

识，对高危人群进行早期筛查，医院需建立有效

的监测体系，加强感控强度，做好医院感控防护。

参考文献

杨修文，崔俊昌，赵进，等 . 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血[1] 流感染的临床特征与死亡危险因素分析 [J]. 中国感染与化疗

杂志， 2018， 18（2）：142-149. ZHANG R， CAI J C， ZHOU H W， e t a l . Genotypic [2] characterization and in vitro activities of tigecycline and polymyxin B for members of the Enterobacteriaceae with decreased susceptibility to carbapenems[J]. J Med Microbiol， 2011， 60（Pt 12）：1813-1819. 文江雄，刘洋，邬小萍，等 . 8 株携带[3] blaNDM-1 基因阴沟肠杆菌

耐药性研究 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2018， 18（5）：490-495. MLYNARCIK P， RODEROVA M， KOLAR M. Primer [4] evaluation for pcr and its application for detection of

表 6（续）


Variable

K. pneumoniae (n=54) E. coli (n=26) E. cloacae (n=22) Others (n=16)

Infection(n=29)

Colonization(n=25)

Infection(n=16)

Colonization(n=10)

Infection(n=13)

Colonization(n=9)*

Infection(n=15)

Colonization(n=1)*

Survivors 41.4 48.0 25.0 0 53.8 3 40.0 0

Deaths 24.1 0 6.3 0 7.7 0 6.7 0

Urinary tract

Survivors 3.4 32.0 25.0 40.0 0 3 0 0

Deaths 3.4 0 6.3 0 0 0 6.7 0

Others

Survivors 0 20.0 12.5 60.0 7.7 3 13.3 1

Deaths 3.4 0 0 0 15.4 0 20.0 0* Number of strains is presented instead of percentage when total number is less than 10.


carbapenemases in Enterobacteriaceae[J]. Jundishapur J Microbiol， 2016， 9（1）：e29314. 苏珊珊，宫雪，张吉生，等 . 重症监护室流行耐碳青霉烯类肺[5] 炎克雷伯菌的耐药机制及同源性分析 [J]. 中国感染与化疗杂

志， 2018， 18（5）：508-514. 马维佳 . 碳青霉烯非敏感阴沟肠杆菌耐药机制及分子流行病[6] 学研究 [D]. 重庆 . 重庆医科大学， 2016 ：1-54. 李春苑，李家豪，苏恒，等 . 肠杆菌科细菌高产 AmpC 合并[7] 膜孔蛋白改变与碳青霉烯类耐药的关系 [J]. 热带医学杂志， 2013， 13（12）：1456-1459. 中华人民共和国卫生部 . 医院感染诊断标准（试行）[J]. 中[8] 华医学杂志， 2001， 81（5）：61-67.胡付品，郭燕，朱德妹，等 . 2017 年 CHINET 中国细菌耐药[9] 性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2018， 18（3）：241-251. ZHANG R， LIU L， ZHOU H， et al. Nationwide surveillance of [10] clinical carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） strains in China [J]. EBio Medicine， 2017， 19 ：98-106. LOGAN L K， WEINSTEIN R A. The epidemiology of [11] carbapenem resistant Enterobacteriaceae the impact and evolution of a global menace[J]. J Infect Dis， 2017， 215

（Suppl 1）：S28-S36. NORDMANN P， POIREL L. The difficult-to-control spread [12] of carbapenemase producers among Enterobacteriaceae

worldwide[J]. Clin Microbiol Infect， 2014， 20（9）：821-830. TZOUVELEKIS L S， MARKOGIANNAKIS A， PSICHOGIOU [13] M， et al. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae ： an evolving crisis of global dimensions[J]. Clin Microbiol Rev， 2012， 25（4）：682-707. LI J， REN J， WANG G， et al. Risk factors and clinical outcomes [14] of hypervirulent Klebsiella pneumoniae induced bloodstream infections[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2018， 37（4）：

679-689. XU L， SUN X， MA X. Systematic review and meta-analysis [15] of mortality of patients infected with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae[J]. Ann Clin Microbiol Antimocrob， 2017， 16（1）：18. SATLIN M J， CHEN L， PATEL G， et al. Multicenter clinical [16] and molecular epidemiological analysis of bacteremia due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae （CRE） in the CRE epicenter of the United States[J]. Antimicrobial Agents Chemother， 2017， 61（4）. pii ：e02349-16. JIN C， ZHANG J， WANG Q， et al. Molecular characterization [17] of carbapenem-resistant Enterobacter cloacae in 11 Chinese cities[J]. Front Microbio， 2018， 9 ：1597.

收稿日期：2019-07-04 修回日期：2019-09-06

·信息交流·

也门医生正在与“灾难性”流行病对抗

Killed by cholera, Yemeni doctor knew he was fighting “disastrous” epidemic

2019年4月1日（路透社）——在一个多年

战争不断和医务人员缺乏的国家，霍乱病例数激

增，也门医生Mohammed Abdul-Mughni视为是

“灾难性”的。2周后，他也死于霍乱。

自2015年以来，也门正遭受第3次霍乱暴发，

这次暴发造成世界上最紧迫的人道主义危机，使

1 000万人处于饥荒边缘。

根据联合国报告，3个月内有110 000例霍乱疑

似病例和200例死亡病例，这种疾病正像“野火”

一样蔓延。

霍乱暴发恰逢也门雨季的开始，战争又使公

共基础设施遭到破坏。“该国的废物处理存在问

题。我们知道污水被用于灌溉和其他用途。”世

界卫生组织发言人Tarik Jasarevic说。

编辑点评：目前也门暴发的霍乱疫情始于

2017年5月。该国总人口为3 000万，报告的病例数

超过150万例，成为一个重大的流行病，但只有大

约3 000人死亡。病死率约为0.2%，表明许多腹泻

病例可能并不是霍乱。

战争为霍乱的传播创造了有利的环境，因为

全国各地的平民都无法获得洁净水和医疗保健。

美联社最近的报道表明，在霍乱流行早期，

疫苗可能有助于阻止其暴发，但战争干扰了霍乱

疫苗的运送。

News.Killed by cholera， Yemeni doctor knew he was fighting “disastrous” epidemic. Clin Infect Dis，2019，69（1 July）：ii.

尹梦芸摘译郭庆兰审校收稿日期：2019-08-04


·论著·

2018 年河南省细菌耐药性监测

马琼 1，李轶 1，王山梅 1，王健 2，李伦 3，郭长城 4，阙蔚鹏 5，郭利敏 6，胡冬梅 7，

田育佼 8，贾向红 9，秦辉 10

摘要：目的了解河南地区临床分离菌的分布及耐药性。方法对河南省109所医院（34所三级医院中包含2所儿童医

院，75所二级医院）临床分离菌采用纸片扩散法和自动化仪器法按统一方案进行细菌药物敏感性试验，按美国临床和实

验室标准化协会（CLSI）2018年版标准判断结果。结果收集2018年1－12月上述医院临床分离菌82 201株，其中革兰阳

性细菌21 016株，占25.6%；革兰阴性细菌61 185株，占74.4%。金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株

（MRSA和MRSCN）的检出率分别为36.1%和55.7%，三级医院MRSA和MRSCN的检出率（41.7%和66.9%）均高于二级

医院（31.0%和37.8%）。葡萄球菌属未发现对万古霉素耐药株。肠球菌属中粪肠球菌对多数测试抗菌药物（除高浓度庆

大霉素外）的耐药率均显著低于屎肠球菌。粪肠球菌和屎肠球菌中均有少数万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药株。肠

杆菌科细菌（除肺炎克雷伯菌外）对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感，多数菌属的耐药率低于13%。肺炎克雷伯菌对亚胺培

南和美罗培南的耐药率分别为22.8%和24.2%。三级医院中碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的检出率（15.0%）高于二级医院

（9.4%）。结论河南省临床分离菌对常见抗菌药物的耐药性较高，尤其是碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌，应进行流行病

学调查并进一步采取更加有效的感控措施，控制耐药株的广泛传播。

关键词：细菌耐药监测；药物敏感性试验；甲氧西林耐药葡萄球菌；碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌


Surveillance of antibiotic resistance in the bacterial strains isolated from Henan Province in 2018

MA Qiong, LI Yi, WANG Shanmei, WANG Jian, LI Lun, GUO Changcheng, QUE Weipeng, GUO Limin, HU

Dongmei, TIAN Yujiao, JIA Xianghong, QIN Hui（Department of Laboratory Medicine, Henan Provincial

People's Hospital, Zhengzhou 450003, China）Abstract: Objective To investigate the distribution and antibiotic resistance profile of clinical isolates in Henan Province during 2018. Methods Thirty-four tertiary hospitals (including two children’s hospitals), and seventy-five secondary care hospitals were involved in this program. Antimicrobial susceptibility test was carried out according to a unified protocol using Kirby-Bauer method and automated systems. Results were analyzed according to CLSI 2018 breakpoints. Results A total of 82 201 clinical isolates were collected from January to December 2018, of which gram positive cocci and gram negative organisms accounted for 25.6% (21 016/82 201) and 74.4% (61 185/82 201), respectively. The prevalence of methicillin-resistant isolates was 36.1% in Staphylococcus aureus (MRSA) and 55 .7% in coagu lase -nega t ive Staphylococcus (MRCNS). The prevalence of MRSA and MRSCN in tertiary hospitals (41.7%, 66.9%) was higher than

基金项目：河南省医学科技攻关计划省部共建项目

（ S B G J 2 0 1 8 0 8 4 ）；河南省科技厅资助项目

（181200211900）。

作者单位：1. 河南省人民医院，河南大学河南省人民医院检验

科，郑州 450003； 2. 平煤神马医疗集团总医院；

3. 平顶山第一人民医院；

4. 黄河中心医院；

5. 河南省儿童医院；

6. 新乡市中心医院；

7. 驻马店市第一人民医院；

8. 南阳市中心医院；

9. 许昌市人民医院；

10. 郑州颐和医院。

第一作者简介：马琼（1989—），女，学士，主管技师，主要从

事质谱仪对真菌和少见菌鉴定的研究。

通信作者：李轶，E-mail：[email protected]。


that in secondary hospitals (31.0%, 37.8%). All staphylococcal isolates were susceptible to vancomycin. E. faecalis strains showed much

lower resistance rates to most of the drugs tested (except high-level gentamicin) than E. faecium. Vancomycin-resistant, teicoplanin-

resistant and linezolid-resistant Enterococcus was identified in both E. faecalis and E. faecium. The Enterobacteriaceae strains (except K. pneumoniae) were still highly susceptible to carbapenems. Overall, less than 13% of these strains were resistant to carbapenems. About

22.8% and 24.2% of the K. pneumoniae strains were resistant to imipenem and meropenem, respectively. The prevalence of CRE was

higher in tertiary hospitals (15.0%) than in secondary hospitals (9.4%). Conclusions The clinical isolates in hospitals across Henan

Province show high resistance rates to common antibiotics, especially carbapenem-resistant K. pneumoniae. It is required to strengthen

infection control and prevent the spread of antibiotic-resistant strains.

Keywords: bacterial resistance surveillance, antimicrobial susceptibility testing, methicillin-resistant Staphylococcus,

carbapenem-resisant Klebsiella pneumoniae

细菌耐药性监测，对及时了解常见病原菌

分布及耐药性，指导抗菌药物合理应用，减少耐

药细菌传播、引导新型抗菌药物研究具有重要意

义。河南省临床微生物专科联盟成立于2017年7月，目前有220所成员单位。联盟单位统一发送数

据（包括实验方法、耐药数据分析等）至指定邮

箱，由联盟数据分析小组成员按细菌种类对数据

进行分析总结，剔除信息不完整、数据段明显缺

失及罕见耐药没有复核的数据。现将第一批109所联盟成员单位2018年细菌耐药监测结果报道

如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 细菌来源 2018年1月1日－12月31日临床

分离株，剔除同一患者分离的重复菌株，共计

82 201株。细菌鉴定仪包括VITEK系统、BD系

统、迪尔系统、美华系统。

1.1.2 培养基药敏试验用Mueller-Hinton琼脂，

肺炎链球菌及各组链球菌用含5%脱纤维羊血MH琼

脂，流感嗜血杆菌用嗜血杆菌属培养基（HTM）。

上述试剂均为郑州安图生物公司商品。

1.1.3 抗菌药物纸片和E试验条抗菌药物纸片为

英国OXOID公司商品。青霉素、万古霉素、替考

拉宁、利奈唑胺、美罗培南E试验条为法国生物梅

里埃公司商品，替加环素E试验条为郑州安图生物

公司商品。

1.2 方法

1.2.1 药敏试验参照CLSI 2018年推荐的药敏试

验方法进行 [1]，采用自动化仪器法联合纸片扩散

法，并按此标准判断结果。替加环素参照美国食

品和药品监督管理局（FDA）文件标准 [2]。药敏试

验质控菌包括：金黄色葡萄球菌 ATCC 25923（纸

片法）、ATCC 29213（仪器法）、大肠埃希菌

ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 700603、铜绿

假单胞菌ATCC 27853、肺炎链球菌ATCC 49619和流感嗜血杆菌ATCC 49247。1.2.2 β内酰胺酶检测采用头孢硝噻吩试验定性

检测流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌中β内酰胺酶。金

黄色葡萄球菌用青霉素抑菌圈边缘试验或头孢硝

噻吩试验检测β内酰胺酶 [1]。

1.2 .3 青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSP）检

测经苯唑西林纸片法测定抑菌圈直径≤19 mm的

肺炎链球菌菌株，采用青霉素E试验条测定MIC。

1.2.4 耐万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺肠球菌

和耐利奈唑胺的葡萄球菌检测经自动化仪器

法测定结果为不敏感株者，用万古霉素、替考拉

宁、利奈唑胺E试验条测定MIC值。

1.2.5 特殊耐药菌株定义碳青霉烯类耐药肠杆

菌科细菌（CRE）定义为对亚胺培南、美罗培南

或厄他培南中任一药物耐药者 [3]。

1.2.6 人群分类儿童分离株指分离自2所儿童

医院以及综合性医院中年龄＜18岁患者的临床分

离细菌；成人分离株指分离自综合性医院中年龄

≥18岁患者的临床分离细菌。

1.2.7 数据统计分析数据统计分析采用WHONET 5.6 软件。

2 结果

2.1 细菌分布

2018年共收集临床分离株82 201株，其中

46 277株（56.3%）分离自34所三级医院，35 924株（43.7%）分离自75所二级医院。革兰阴性细菌

61 185株，占74.4%，其中肠杆菌科细菌70.1%，不

发酵糖革兰阴性杆菌25.7%；革兰阳性细菌21 016株，占25.6%；排在前五位的细菌为大肠埃希菌、


肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、

鲍曼不动杆菌。二级医院和三级医院主要细菌分

布基本一致。见表1。住院患者和门、急诊患者分

离的菌株分别占96.1%和3.9%。标本分布中痰液占

39.0%、尿液16.9%、血液13.0%、脑脊液及其他无

菌体液5.2%、伤口脓液7.5%和其他标本18.4%。

表 1 2018 年临床分离 82 201 株细菌的菌种分布

Table 1 Distribution of bacterial species in 2018

OrganismTertiary hospital

OrganismSecondary hospital

No. of strains % No. of strains %

E. coli 9 788 21.2 E. coli 9 105 25.3

Klebsiella spp 8 073 17.4 Klebsiella spp 7 719 21.5

P. aeruginosa 4 356 9.4 S. aureus 4 228 11.8

Acinetobacter spp 4 238 9.2 P. aeruginosa 3 760 10.5

S. aureus 3 813 8.2 Acinetobacter spp 2 759 7.7

S. pneumoniae 2 617 5.7 Coagulase-negative Staphylococcusa 1 515 4.2

Coagulase-negative Staphylococcusa 2 419 5.2 Enterococcus spp 1 500 4.2

Haemophilus spp 2 260 4.9 S. pneumoniae 985 2.7

Enterococcus spp 1 953 4.2 Enterobacter spp 872 2.4

Enterobacter spp 1 338 2.9 Proteus spp 847 2.4

Proteus spp 985 2.1 S. maltophilia 608 1.7

S. maltophilia 812 1.8 S. viridansa 447 1.2

S. viridansa 796 1.7 Citrobacter spp 348 1.0

Moraxella catarrhalis 576 1.2 Haemophilus spp 312 0.9

Serratia spp 532 1.1 Serratia spp 301 0.8

β-hemolytic Streptococcus 451 1.0 β-hemolytic Streptococcus 225 0.6

Citrobacter spp 413 0.9 B. cepacia 171 0.5

Salmonella spp 391 0.8 Salmonella spp 115 0.3

B. cepacia 209 0.5 Moraxella catarrhalis 45 0.1

Morganella spp 60 0.1 Othersb 62 0.2

Aeromonas spp 47 0.1 Total 35 924 100

Shigella spp 44 0.1

Othersb 106 0.2

Total 46 277 100a Clinical isolates from blood and other sterile body fluids.b Including Moraxella spp.， Providencia spp.， Corynebacterium spp.， Alcaligenes spp.， and Flavobacterium spp..

2.2 革兰阳性球菌的耐药性

2.2.1 葡萄球菌属甲氧西林耐药葡萄球菌MRSA和MRSCN占各自菌种的36.1%和55.7%，其中三

级医院均高于二级医院（41.7%对31.0%，66.9%对37.8%），成人均高于儿童（37.0%对32.0%，

60.9%对49.4%）。MRSA和MRCNS对大环内酯

类、氨基糖苷类等抗生素的耐药率均显著高于甲

氧西林敏感株（MSSA和MSCNS）。葡萄球菌属

中未发现万古霉素和替考拉宁耐药株，但检出利

奈唑胺耐药株。见表2。2.2.2 肠球菌属粪肠球菌对多数测试抗菌药物

的耐药率均显著低于屎肠球菌，但两者对高浓度

庆大霉素的耐药率均＞45%，而且粪肠球菌和屎

肠球菌中均有少数万古霉素、替考拉宁和利奈唑

胺耐药株。二级医院中粪肠球菌对绝大多数测试

抗菌药物（利福平除外）的耐药率均高于三级医

院。见表3。2.2.3 链球菌属

2.2.3.1 肺炎链球菌全年共检出肺炎链球菌3 602株，30株为脑膜炎分离株（成人组12株，儿童组18株），其中PSSP和PRSP菌株均为15株，PSSP组和

PRSP组菌株中均未检出利奈唑胺和万古霉素耐药


表 2 葡萄球菌属对各种抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 2 Susceptibility of Staphylococcus isolates to antimicrobial agents（%）

Antimicrobial agent

Tertiary hospital Secondary hospital

MRSA(n=1 590)

MSSA(n=2 223)

MRCNS(n=1 618)

MSCNS(n=801)

MRSA(n=1 311)

MSSA(n=2 917)

MRCNS(n=573)

MSCNS(n=942)

R S R S R S R S R S R S R S R S

Vancomycin 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100

Teicoplanin 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100

Linezolid 0 100 0 100 0.2 99.8 0.5 99.5 0 100 0 100 1.8 98.2 0.2 99.8

Rifampin 13.2 85.9 1.1 97.9 12.9 86.3 3.1 96.2 12.7 84.9 1.8 97.2 16.6 80.8 4.3 95.4

Levofloxacin 23.4 74.4 7.1 91.2 48.5 46.5 12.0 85.0 35.0 61.2 8.5 81.9 52.2 40.8 20.4 73.8

Gentamicin 21.1 76.3 15.6 81.8 29.4 56.9 9.9 84.9 25.6 67.6 13.9 82.1 36.4 51.8 17.6 73.9

Clindamycin 79.8 20.1 53.5 45.2 67.9 30.3 37.5 59.6 78.2 20.5 54.8 24.6 62.9 34.1 40.1 57.5

Erythromycin 88.8 10.1 72.0 26.8 93.4 5.9 74.5 22.8 93.3 5.1 75.3 21.9 88.7 7.9 74.5 20.6

Penicillin G 100 0 94.8 5.2 100 0 83.9 16.1 100 0 93.4 6.6 100 0 84.8 15.2

Oxacillin 100 0 0 100 100 0 0 100 100 0 0 100 100 0 0 100

Trimethoprim-sulfamethoxazole 13.5 86.5 17.0 83.0 55.4 44.6 31.9 68.1 27.4 72.6 19.8 80.2 59.3 40.7 44.6 55.4

表 3 肠球菌属对各种抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 3 Susceptibility of E. faecalis and E. faecium to antimicrobial agents（%）

Antimicrobial agent

E. faecalis E. faecium

Secondary hospital (n=634) Tertiary hospital (n=699) Secondary hospital (n=702) Tertiary hospital (n=1 119)

R S R S R S R S

Vancomycin 0.8 99.0 0.1 99.6 1.0 98.2 0.7 99.0

Teicoplanin 1.9 97.2 0.6 99.4 1.7 97.5 0.5 99.3

Linezolid 1.1 98.1 0.3 99.5 0.9 98.7 0.4 99.4

Nitrofurantoin 29.5 61.5 19.3 69.9 45.7 40.4 48.1 40.7

Ampicillin 28.0 72.0 25.1 71.7 70.4 29.6 85.9 14.1

Gentamicin-high 48.8 50.5 45.6 54.4 50.3 49.1 47.1 52.2

Levofloxacin 60.4 34.7 55.2 42.0 82.8 14.3 80.9 13.0

Ciprofloxacin 65.7 27.7 54.5 39.0 87.1 9.3 86.5 8.9

Erythromycin 82.7 9.3 77.8 16.2 90.9 5.6 91.7 4.0

Rifampin 50.3 45.1 72.5 24.6 59.8 36.8 74.0 20.4

株；3 572株为非脑膜炎分离株。儿童和成人分离

株对红霉素、克林霉素和甲氧苄啶-磺胺甲唑耐

药率均较高。儿童分离株中出现少数左氧氟沙星和

莫西沙星耐药株。见表4。2.2.3.2 其他链球菌草绿色链球菌和β溶血链球

菌对红霉素和克林霉素的耐药率均近70.0%或以

上。8.2%的草绿色链球菌对青霉素耐药。无乳链

球菌对左氧氟沙星的耐药率在链球菌中最高，为

60.7%。未发现万古霉素、利奈唑胺和美罗培南耐

药株。见表5。

2.3 革兰阴性杆菌的耐药性

2.3.1 肠杆菌科细菌大肠埃希菌、克雷伯菌

属以及奇异变形杆菌中产ESBL菌株的检出率

分别为53.0%、26.6%、 26.2% 。碳青霉烯类耐

药肠杆菌科细菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌

（CRE、CREC和CRKP）的检出率分别为12.2%（5 232/42 890）、3.4%（642/18 893）和26.1%（3 773/14 455），且三级医院高于二级医院，儿

童高于成人。替加环素、碳青霉烯类、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦和阿米卡星对肠杆菌


表 4 成人和儿童患者中非脑膜炎肺炎链球菌的耐药率Table 4 Resistance rates of nonmeningitis S. pneumoniae isolated from children and adults

（%）

Antimicrobial agent

Tertiary hospital Secondary hospital

Isolates from adults Isolates from children Isolates from adults Isolates from children

PRSP(n=11)

PISP(n=21)

PSSP(n=416)

PRSP(n=6)*

PISP(n=29)

PSSP(n=2 107)

PRSP(n=17)

PISP(n=27)

PSSP(n=403)

PRSP(n=15)

PISP(n=52)

PSSP(n=468)

PenicillinG 100 0 0 6 0 0 100 0 0 100 0 0

Vancomycin 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Linezolid 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Erythromycin 100 100 93.2 6 96.6 94.7 100 100 91.8 100 98.1 97.3

Clindamycin 81.8 95.0 89.5 5 100 88.3 100 88.9 87.8 93.3 100 94.6

Levofloxacin 27.3 4.8 2.4 0 6.9 0.1 11.8 7.4 6.5 13.3 5.8 1.8

Moxifloxacin 0 0 1.2 0 0 0.1 0 3.7 0.3 0 0 0

Trimethoprim-sulfamethoxazole

70.0 95.2 68.6 5 96.6 71.2 76.5 77.8 52.4 73.3 92.3 71.6

* Number of strains is presented instead of percentage when total number is less than 10.

表 5 链球菌属对抗菌药物的耐药率Table 5 Resistance rates of Streptococcus spp. to

antimicrobial agents（%）

Antimicrobial agentGroup A(n=163)

Group B(n=342)

Group C(n=112)

S. viridansa

(n=1 243)

PenicillinG 0 0.3 0.5 8.2

Erythromycin 87.8 91.2 83.2 83.7

Clindamycin 80.6 80.3 66.8 79.8

Ceftriaxone 3.8 8.9 6.7 10.4

Meropenem 0 0 0 0

Vancomycin 0 0 0 0

Linezolid 0 0 0 0

Levofloxacin 5.9 60.7 10.3 22.5a Isolates from blood, puncture fluid, pleural fluid, abdominal fluid and cerebrospinal fluid.

科细菌有较高的抗菌活性。见表6。2.3.2 不发酵糖革兰阴性杆菌三级医院铜绿假

单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率均高于二

级医院，两者对哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、阿米卡星、庆大霉素、头孢他啶、头孢吡

肟的耐药率均＜21%。鲍曼不动杆菌对绝大多数

药物的耐药率在50%以上，对多黏菌素B和替加环

素的耐药率较低。嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙

星、米诺环素和甲氧苄啶-磺胺甲唑的耐药率均

≤20.0%。洋葱伯克霍尔德菌对头孢他啶、左氧氟

沙星、氯霉素、米诺环素和甲氧苄啶-磺胺甲唑

的耐药率均＜30%。见表7。2.3.3 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌主要分离自

表 6 肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率

Table 6 Resistance rates of Enterobacteriaceae strains to antimicrobial agents （%）

Antimicrobial agent

E. coli Klebsiella spp Enterobacter spp

Tertiary hospital

(n=9 788)

Secondary hospital

(n=9 105)

Tertiary hospital

(n=8 073)

Secondary hospital

(n=7 719)

Tertiary hospital

(n=1 338)

Secondary hospital(n=872)

Ampicillin 90.1 87.6 96.5 94.7 90.2 93.1

Piperacillin 78.4 78.4 63.8 43.5 32.4 36.3

Cefoperazone-subactam 8.3 8.0 34.0 21.2 8.0 18.2


Piperacillin-tazobactam 8.2 7.2 35.5 25.5 13.1 18.6

Cefazolin 69.5 68.9 62.9 49.4 97.6 94.2

Cefuroxime 64.5 62.1 56.9 45.1 82.4 82.1

Ceftazidime 32.1 31.6 43.4 32.9 28.4 36.3


Antimicrobial agent

Proteus spp Serratia spp Citrobacter spp

Tertiary hospital(n=985)




Tertiary hospita(n=413)


Ampicillin 70.9 70.0 93.8 87.5 87.6 86.3

Piperacillin 27.0 40.3 41.1 24.4 62.4 59.8

Cefoperazone-subactam 2.6 NA 12.4 NA 10.9 NA


Piperacillin-tazobactam 3.4 5.4 10.2 17.1 14.7 17.0

Cefazolin 65.6 67.4 96.6 89.7 77.5 85.5

Cefuroxime 53.9 53.3 88.6 79.6 74.7 76.0

Ceftazidime 7.8 12.0 16.8 24.7 30.8 33.1

Ceftriaxone 41.2 42.4 37.2 45.5 38.5 53.3

Cefotaxime 56.5 56.2 51.6 61.6 50.8 67.5

Cefepime 13.9 22.2 22.8 27.8 25.6 32.6

Cefoxitin 9.6 10.8 82.8 67.6 85.0 72.8

Imipenem 7.2 4.0 8.8 13.7 6.8 7.6

Meropenem 4.7 1.9 9.4 14.0 9.2 9.9

Amikacin 5.2 7.8 5.3 13.9 5.5 10.5

Gentamicin 32.4 33.1 27.1 30.1 30.9 40.6

Ciprofloxacin 48.6 48.0 21.4 25.2 26.9 41.0

Levofloxacin 18.8 33.4 16.1 21.1 8.3 33.8


Polymyxin Ba NA NA NA NA NA NA

Tigecycline NA NA 4.8 NA NA NAa Non-wide-type.NA， not available.

表 6（续）


Antimicrobial agent

E. coli Klebsiella spp Enterobacter spp

Tertiary hospital

(n=9 788)

Secondary hospital

(n=9 105)

Tertiary hospital

(n=8 073)

Secondary hospital

(n=7 719)

Tertiary hospital

(n=1 338)


Ceftriaxone 63.3 62.8 54.9 44.4 37.7 43.0

Cefotaxime 67.7 70.8 61.4 59.1 41.6 54.6

Cefepime 41.4 45.9 43.5 34.1 16.3 25.0

Cefoxitin 16.0 11.6 35.8 28.8 98.4 92.7

Imipenem 2.1 1.7 24.3 17.7 5.3 11.2

Meropenem 3.5 1.8 26.8 19.0 5.8 11.7

Amikacin 4.6 4.9 23.9 18.7 2.9 8.8

Gentamicin 48.6 50.2 43.8 34.0 13.9 22.8

Ciprofloxacin 57.2 58.5 41.1 33.0 13.5 25.3

Levofloxacin 42.5 52.5 36.8 28.4 4.6 21.7


Polymyxin Ba 0 0 0 0 0 NA

Tigecycline 0.4 NA 8.4 NA 2.6 NA


儿童（88.0%，2 263/2 572），β内酰胺酶检出率

达67.4%。成人株和儿童株对头孢曲松、左氧氟沙

星、阿奇霉素、氯霉素和美罗培南敏感率均高于

表 7 不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 7 Susceptibility of non-fermentative gram-negative bacilli to antimicrobial agents（%）

Antimicrobial agent

P. aeruginosa Acinetobacter spp S. maltophilia B. cepacia

Tertiary hospital

(n=4 356)

Secondary hospital

(n=3 760)

Tertiary hospital

(n=4 238)

Secondary hospital

(n=2 759)





R S R S R S R S R S R S R S R S

Piperacillin 24.6 66.1 20.0 69.4 80.9 15.6 72.9 23.1 NA NA NA NA NA NA NA NA

Piperacillin-tazobactam 18.2 72.1 12.1 79.4 75.8 22.7 68.1 28.2 NA NA NA NA NA NA NA NA

Cefoperazone-sulbactam 17.3 72.4 11.4 77.3 66.8 19.1 52.8 38.1 NA NA NA NA NA NA NA NA

Ceftazidime 20.4 73.5 16.4 77.0 69.9 23.5 70.8 26.5 49.7 38.8 45.0 48.5 7.9 87.9 27.2 66.8

Cefepime 15.3 76.4 13.2 78.4 74.6 21.4 67.4 26.9 NA NA NA NA NA NA NA NA

Aztreonam 20.1 67.9 19.8 70.1 NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA

Imipenem 20.2 72.4 13.0 79.7 71.3 22.4 63.8 30.5 NA NA NA NA NA NA NA NA

Meropenem 15.6 75.2 10.6 83.9 71.0 23.9 67.6 29.6 NA NA NA NA 8.6 89.8 19.8 74.0

Amikacin 10.7 86.9 9.9 87.6 52.7 46.5 62.5 36.3 NA NA NA NA NA NA NA NA

Gentamicin 20.7 77.0 15.0 80.6 72.0 21.6 70.6 26.1 NA NA NA NA NA NA NA NA

Ciprofloxacin 22.8 72.5 19.2 72.6 71.3 28.4 70.8 27.0 NA NA NA NA NA NA NA NA

Levofloxacin 24.6 68.7 20.1 70.8 63.9 30.1 58.1 33.8 15.2 78.0 18.3 75.8 17.1 74.6 26.7 66.4

Chloramphenicol NA NA NA NA NA NA NA NA 22.5 63.3 30.1 58.2 14.8 81.7 19.7 72.8

Minocycline NA NA NA NA 6.8 80.7 6.7 86.8 2.7 93.4 6.0 89.8 8.6 88.6 17.4 75.2

Tigecycline NA NA NA NA 9.1 79.8 8.2 82.3 NA NA NA NA NA NA NA NA

Polymyxin B 2.7 97.0 3.1 94.8 1.9 98.1 2.9 97.1 NA NA NA NA NA NA NA NA

Trimethoprim-sulfamethoxazole

NA NA NA NA 60.5 39.5 61.9 38.1 11.2 88.8 20.0 80.0 10.8 89.2 27.0 73.0

NA， not available.

70%，儿童分离株对氨苄西林等药物的敏感率低于

成人株。见表8。2.3.4 卡他莫拉菌卡他莫拉菌主要分离于儿童

表 8 流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌对抗菌药物的耐药率和敏感率

Table 8 Susceptibility of H. influenzae and M. catarrhalis to antimicrobial agents（%）

Antimicrobial agent

Haemophilus influenzaeMoraxella catarrhalis

(n=621)

Isolates from adults Isolates from children



Tertiary hospital(n=2 127)


R S R S R S R S R S

Ampicillin 46.3 51.2 71.6 26.9 66.2 32.9 75.0 19.8 NA NA

Ampicillin-sulbactam 36.7 63.3 46.2 53.8 34.1 65.9 25.6 74.4 NA NA

Amoxicillin-clavulanic acid 23.0 77.0 18.5 81.5 20.2 79.8 22.6 77.4 1.2 98.8

Cefuroxime 13.2 83.0 25.8 71.2 37.3 57.9 17.1 80.3 4.1 93.8

Ceftriaxone NA 98.7 NA 94.2 NA 98.8 NA 99.1 NA 94.3

Azithromycin NA 88.0 NA 90.5 NA 75.1 NA 88.4 NA 84.8

Levofloxacin NA 96.7 NA 96.8 NA 99.2 NA 97.4 NA 99.3


（94.0%，584/621），卡他莫拉菌对多数抗菌药物

敏感率较高。见表8。

3 讨论

2018年河南省109所医院共收集临床分离细

菌82 201株，排在前5位的细菌分别为大肠埃希

菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄

球菌、鲍曼不动杆菌，占所有菌株的70.0%。门、

急诊患者分离菌株占3.9%，标本类型主要为痰

（39.0%）、尿（16.9%）、血（13.0%），说明河

南省门、急诊医师标本送检意识急需提高，同时

应重视血液等无菌体液的送检率。

二级医院和三级医院临床分离菌的分布及其

对测试抗菌药物的耐药率存在差异。

（1）细菌分布：①三级医院分离的革兰阳性

菌（26.1%）多于二级医院（24.8%），革兰阴性

菌（73.9%）少于二级医院（75.2%）。②三级医

院检出细菌种类与数量均多于二级医院，尤其是

流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌及β溶血

链球菌等苛养菌。

（ 2 ）耐药细菌的检出率：①三级医院

MRSA、MRSCN、CRE检出率均高于二级医院

（分别为41.7%对31.0%，66.9%对37.8%，15.0%对9.4%）；三级医院肠杆菌科细菌中的ESBL检出

率均高于二级医院。②二级医院耐万古霉素屎肠

球菌和粪肠球菌检出率均高于三级医院（分别为

1.0%对0.7%和0.8%对0.1%）。

三级医院中CRE和产ESBL菌株均高于二级医

院，CRE中主要为肺炎克雷伯菌。肺炎克雷伯菌

中CRKP的检出率为26.1%，远高于2017年CHNIET的平均检出率（9.0%） [4]。CRKP 菌株在科室分

布中以重症监护病房（ICU）为主，占41.7%；在

标本类型分布中以痰液为主，占76.0%。在不同年

龄段CRKP检出率对比中，儿童（≤14岁）及老

年人群（≥61岁）的CRKP检出率均高于成人组

（15～60岁），这与文献报道的一项回顾性研究

相一致 [5]。文献报道，河南省流行的碳青霉烯酶的

基因主要为KPC和NDM [6-7]。

本次临床分离鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药

物耐药率超过60%。三级医院不发酵糖革兰阴性菌

的检出率和耐药率（ICU除外）均高于二级医院；

分离自ICU不发酵糖革兰阴性杆菌的耐药率普遍

高于其他科室。不发酵糖革兰阴性杆菌感染与医

源性因素有关 [8]，应加强感染防控措施，严格掌握

侵袭性操作指征，加强机械通气的管道管理和消

毒，进而减少医源性感染。

本研究中，葡萄球菌属和肠球菌属对万古

霉素、替考拉宁和利奈唑胺依然保持高度的敏感

性。三级医院MRSA和MRSCN检出率均高于二级

医院，但二级医院耐万古霉素屎肠球菌和粪肠球

菌检出率均高于三级医院。

综上所述，河南省细菌耐药性尤其是碳青霉

烯类耐药总体较高，呼吸道标本占比过高，门、

急诊标本送检过低，二级医院微生物技术水平

急需提高。河南省应加强无菌标本送检，加强抗

生素的合理使用，进一步采取更加有效的感控措

施，控制耐药株在医院的广泛传播。同时提高基

层医院微生物准确鉴定能力和药敏报告水平，提

高感染诊断能力。

参考文献

Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance [1]

表 8（续）


Antimicrobial agent

Haemophilus influenzaeMoraxella catarrhalis

(n=621)

Isolates from adults Isolates from children



Tertiary hospital(n=2 127)


R S R S R S R S R S

Chloramphenicol 13.6 85.2 10.6 87.2 4.1 95.8 13.5 82.4 0.8 98.4

Trimethoprim-sulfamethoxazole 49.4 50.6 60.4 39.6 68.7 31.3 53.6 46.4 6.4 90.0

Meropenem 1.7a 98.3 1.9a 98.1 0.3a 99.7 2.1a 97.9 NA NAa Percentage of non-susceptible isolates. NA， not available.


standards for antimicrobial susceptibility testing[S]. 2018， M100， 28th ed. 王辉，俞云松，王明贵，等 . 替加环素体外药敏试验操作规程[2] 专家共识 [J]. 中华检验医学杂志， 2013， 36（7）：584-587. CDC. CRE technical information[EB/OL]. [2019-04-15]. [3] http: //www. cdc. gov/hai/organisms/cre/technical-info.html # Definition.胡付品，郭燕，朱德妹，等 . 2017 年 CHINET 中国细菌耐药[4] 性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2018， 18（3）：241-251. KONTOPIDOU F， GIAMARELLOU H， KATERELOS P， [5] et al. Infections caused by carbapenem -resistant Klebsiella pneumoniae among patients in intensive care units in Greece ： A

multi-centre study on clinical outcome and therapeutic options [J]. Clin Microbiol Infect， 2014， 20 （2）：O117 - O123.李渊婷，金风玲 . 肠杆菌科细菌对碳青霉烯类药物的耐药机[6] 制及临床治疗进展 [J]. 中国感染控制杂志， 2015， 14（9）：

644-648. 何建业，曹在秋，代志峰 . 耐碳青霉烯类抗菌药物肠杆菌科细[7] 菌的耐药基因分析 [J]. 检验医学， 2017， 32（11）：985-989. 贾育红，袁天柱，刘滨 . 重症监护室医院下呼吸道感染常见[8] 非发酵菌的耐药性与危险因素 [J]. 中国感染控制杂志， 2012， 11（2）：104-108.

收稿日期：2019-04-23 修回日期：2019-10-09

·信息交流·

消失19年的麻疹疫情在美国卷土重来

US measles cases hit highest level since eradication in 2000

2019年美国CDC报告，截至4月24日，美国

已确诊695例麻疹病例，这一数字超过2014年全年

报告的病例数，这是美国自2000年消除该病毒以

来疫情暴发的最高水平。暴发时间越长，疫情的

消除将更加棘手。虽然2000年美国消灭了这种病

毒，但麻疹疫情高发国家间的旅行往来使得疫情

传播不可避免。自2019年至今，CDC已发现美国

有22个州麻疹病毒传播，但暂无死亡病例报道。

疫情最重的是纽约市，相关人员表示，自去

年10月以来，至少有390例确诊，大多分布在布鲁

克林东正教犹太社区的儿童中。这是该市自1991年以来最严重的暴发。该市卫生部门报告在过去

的6 d内有61起麻疹确诊病例，其中2例是孕妇。

CDC称在全国范围内，多年来接种疫苗的儿童数

量一直保持高稳定水平。纽约市卫生部门本月早

些时候发出紧急通知，要求受影响的社区中未接

种疫苗的人若不能证明自身具有免疫力，均需接

种麻疹、流行性腮腺炎和风疹疫苗。目前已有12人接到违抗命令的传票，如若他们不遵守听证会

的判决，每人都面临高达1 000美元的罚款。

编辑评语：联合国儿童基金会报道，2010－2017年约有1.69亿儿童未能接种麻疹疫苗，相当于

每年平均有2 110万儿童未接种麻疹疫苗。与2018年第一季度相比，2019年第一季度全球麻疹病毒

感染率几乎翻了两番，超过112 000例。2017年，

约有110 000人（主要是儿童）死于麻疹，比上一

年增加了22%。此外，加州洛杉矶2所大学隔离了

数十名有麻疹接触史者，因为他们无法提供证据

证明其对该病具有免疫力。

News.US measles cases hit highest level since eradication in 2000. Clin Infect Dis， 2019，69 （1 August）： i-ii.



·论著·

2018 年山西省儿童医院流感嗜血杆菌的分布及耐药情况分析

陈珊珊，朱镭，郭超，徐辉，郭琳琳，王颖颖，孟晋华

摘要：目的分析儿童患者流感嗜血杆菌临床分离株的分布及耐药情况，为临床合理用药提供参考依据。方法收集

2018年山西省儿童医院儿童患者中分离的流感嗜血杆菌1 320株。菌株鉴定采用法国梅里埃质谱仪，药敏试验采用纸片扩散

法，β内酰胺酶检测采用头孢硝噻吩纸片法。使用WHONET 5.6和SPSS 20.0软件进行数据统计分析。结果流感嗜血杆菌感

染多见于3岁以下婴幼儿，以呼吸道感染多见。流感嗜血杆菌感染的分布呈明显的季节性，以冬春季为主，分离到流感嗜血

杆菌907株，占全年分离株的68.7%。分离的流感嗜血杆菌中有733株产β内酰胺酶（产酶率为55.7%）；β内酰胺酶阴性氨苄

西林耐药株（β-lactamase-negative and ampicillin-resistant，BLNAR）89株，占6.8%。流感嗜血杆菌对甲氧苄啶-磺胺甲唑

的耐药率最高，为67.0%，其次为氨苄西林，耐药率为62.5%。对头孢呋辛的耐药率为32.3%。对阿莫西林-克拉维酸、阿奇

霉素的非敏感率分别为7.2%、28.8%。未检出对左氧氟沙星、第三代头孢菌素、美罗培南不敏感的流感嗜血杆菌菌株。结

论 2018年山西省儿童医院检出的流感嗜血杆菌，主要来自下呼吸道，3岁以下婴幼儿为易感人群，冬春季为感染高发季节。

流感嗜血杆菌对氨苄西林的高耐药率仍与该菌β内酰胺酶高产酶率相关，鉴于此氨苄西林已不宜作为临床一线用药。临床医师

应在经验性用药之前，尽快送检患儿疑似感染部位的标本，并根据药敏试验结果选择敏感抗生素及时目标治疗。

关键词：儿童；流感嗜血杆菌； β内酰胺酶；耐药性


Distribution and antibiotic resistance profile of Haemophilus influenzae strains isolated from children in Children’s Hospital of Shanxi Province during 2018

CHEN Shanshan, ZHU Lei, GUO Chao, XU Hui, GUO Linlin, WANG Yingying, MENG Jinhua（Deparment of

Clinical Microbiology, Children's Hospital of Shanxi Province, Taiyuan 030000, China）

Abstract: Objective To analyze the distribution and antibiotic resistance profile of Haemophilus influenzae strains isolated from children for better and rational antimicrobial therapy in clinical practice. Methods A total of 1 320 H. influenzae strains were collected from Children’s Hospital of Shanxi Province in 2018. All isolates were identified with VITEK MS. Antimicrobial susceptibility testing were carried out using disk diffusion method. Cefinase was used to detect β-lactamase. WHONET 5.6 and SPSS 20.0 softwares were used to conduct data analysis. Results H. influenzae infection was more common in infants under the age of 3, especially respiratory infections. The distribution of H. influenzae strains was apparently seasonal, with a total of 907 strains (68.7% of total) isolated in winter and spring. A total of 733 strains (55.7%) produced beta-lactamase, and 89 strains were β-lactamase-negative but ampicillin-resistant (6.8%). The H. influenzae isolates showed the highest resistance rate to trimethoprim-sulfamethoxazole (67.0%), followed by ampicillin (62.5%). The resistance rate to cefuroxime was 32.3%. The percentage of strains not susceptible to amoxicillin-clavulanic acid and azithromycin was 7.2% and 28.8%, respectively. No strains were found not sensitive to

levofloxacin, third-generation cephalosporin, or meropenem. Conclusions H. influenzae isolates were highly prevalent in Children's Hospital of Shanxi Province during 2018. The strains were mainly isolated from respiratory tract and in winter and spring. The infants under 3 years of age are susceptible population. The high level ampicillin resistance is associated

作者单位：山西省儿童医院（山西省妇幼保健院）临检中心科研

部微生物室，太原 030000。第一作者简介：陈珊珊（1988—），女，硕士，检验医师，主要

从事临床微生物检验。

通信作者：孟晋华，E-mail：[email protected]。


with high prevalence of β-lactamases, which makes ampicillin no longer a first-line antibiotic in clinical practice. Clinicians should send the implicated specimen to isolate pathogen as soon as possible before empirical antibiotic treatment and select active antibiotics according to the results of antimicrobial susceptibility test.Keywords: children, Haemophilus influenzae, β-lactamase, antibiotic resistance

流感嗜血杆菌是儿童社区获得性感染的常见

病原菌，仅次于肺炎链球菌。该菌主要引起儿童

呼吸道感染，其次可引起患儿中耳炎、蜂窝组织

炎、关节炎、化脓性脑膜炎、血流感染等多种疾

病，严重威胁儿童的身体健康 [1-2]。近年来，随着

抗生素在临床的广泛应用，流感嗜血杆菌的耐药

菌株逐渐增多。流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药率

也逐年上升，耐药程度日益严重 [3]。本研究通过对

山西省儿童医院2018年患儿临床分离的1 320株流

感嗜血杆菌进行回顾性调查研究，分析其分布、

流行特点及耐药情况，为临床经验诊治提供科学

依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 菌株来源 2018年1－12月山西省儿童医院

微生物室在患儿各类标本中共检出流感嗜血杆菌 1 320株（剔除同一患儿相同部位的重复菌株）。

1.1.2 试剂及仪器菌株分离采用巧克力平皿，

药敏试验采用HTM培养基，均购自郑州安图生物

公司，血培养瓶和脑脊液培养瓶分别由法国梅里

埃公司和美国BD公司提供。采用质谱仪鉴定流感

嗜血杆菌，仪器购自法国梅里埃公司。β内酰胺酶

检测的头孢硝噻吩纸片为英国OXOID公司产品。

药敏试验选用9种抗菌药物，药敏纸片均购自英国

OXOID公司。

1.1.3 质控菌株流感嗜血杆菌质谱鉴定质控菌

株为大肠埃希菌ATCC 8739，药敏试验质控菌株为

流感嗜血杆菌ATCC 49247。1.2 方法

1.2.1 菌株的分离和鉴定按照操作规范，将经

过评估合格的痰标本及其他各类标本以分区划线

法接种于血平皿和巧克力平皿，置 35 ℃、含 5% CO2培养箱中培养16～24 h，挑取巧克力平皿上圆

形透明或半透明、湿润、边缘整齐的可疑流感嗜

血杆菌菌落，接种于巧克力平皿上，35 ℃、5% CO2孵育24 h。24 h后采用质谱仪鉴定分纯菌株，

置信区间在99.0%～99.9%内可鉴定为流感嗜血

杆菌。

1.2.2 药敏试验采用纸片扩散法（K-B法）对

9 种抗菌药物进行药敏试验，并按照2017年美国临

床与实验室标准化协会（CLSI）推荐的标准进行

结果判读 [4]。β内酰胺酶检测采用头孢硝噻吩纸片

刮取平皿上少量菌落，若1 min内纸片变红则为产

酶阳性，若不变红则为阴性。

1.2.3 统计分析使用WHONET 5.6和SPSS 20.0软件进行数据处理和统计分析。P＜0.05为差异有

统计学意义。

2 结果

2.1 菌株分布

2.1.1 性别、年龄分布分离的1 320株流感嗜血

杆菌中，分离自男性患儿735株（55.7%），女性

患儿585株（44.3%）。分离自1岁以下婴儿510株（38.6%），1～3岁534株（40.5%），4～6岁157株（11.9%），7～16岁119株（9.0%）。

2.1.2 门诊和住院患者分布 1 320株流感嗜血杆

菌分离自住院患者为92.0%（1 214/1 320），106株分离自门诊患者（8.0%），且主要分离自女性患

儿阴道分泌物，占83.0% （88/106）。

2.1.3 季节分布流感嗜血杆菌主要在冬春季流

行，共分离907株，占全年1 320分离株的68.7%，

其次为夏季，246株（18.6%），而秋季最少，为

167株（12.7%）。见图1。2.1.4 标本类型分布检出的1 320株流感嗜血杆

菌主要来自痰液标本（痰标本由吸痰器吸得且涂片

合格），占90.1% （1 189/1 320），其次为阴道分

泌物，占6.7%（88/1 320）。此外，肺泡灌洗液13株（1.0%），脓液标本20株（1.5%），血液标本

6株（0.5%），脑脊液和尿液标本各2株，分别占

0.2%。其中血和脑脊液标本同时分离出流感嗜血杆

菌1例，阴道分泌物和尿液标本同时检出者2 例。

2.2 β内酰胺酶检测和药敏试验 2.2.1 β内酰胺酶检测结果剔除同一患者不同

部位重复菌株后，分离的1 317株流感嗜血杆菌

中，β内酰胺酶阳性株733株，占55.7%，β内酰

胺酶阴性氨苄西林耐药株（β-lactamase-negative and ampicillin-resistant，BLNAR）89株，占6.8%


（89/1 317）。

2.2.2 药敏试验结果分离菌株对抗菌药物的药

敏结果见表1。未检出对第三代头孢菌素、美罗培

南、左氧氟沙星不敏感的流感嗜血杆菌。

经统计学分析，使用χ 2检验比较β内酰胺酶

阳性氨苄西林耐药组（β-lactamase-positive and ampicillin-resistant，BLPAR）、β内酰胺酶阴性氨

苄西林敏感组（β-lactamase-negative and ampicillin-sensitive，BLNAS）以及BLNAR组药物敏感率，

发现三者对阿莫西林-克拉维酸（χ2 = 258.0，P ＜0.01）、头孢呋辛（χ2=180.5，P＜0.01）、阿奇

霉素（χ2= 143.0，P＜0.01）、甲氧苄啶-磺胺甲唑

（χ2=19.9，P＜0.01）耐药率差异有统计学意义。

图 1 流感嗜血杆菌季节分布情况

Figure 1 Seasonal distribution of Haemophilus influenzae isolates

200180160140120100806040200

No.

of s

train

s

1

14.3%

189

12.1%11.8%11.1%

8.6%

5.4%

3.7%

10.9%

4.7%3.4%

5.5%

8.5%

5 93 7 112 6 104 8 12Month

160 156 146

11371

49

144

62 4573

112

表 1 2018 年 1 317 株儿童流感嗜血杆分离株菌对抗菌药物的敏感率和耐药率

Table 1 Antimicrobial susceptibility of 1 317 Haemophilus influenzae isolates from children in 2018（%）

Antimicrobial agentTotal (n=1 317) BLPAR (n=733) BLNAS (n=427) BLNAR (n=89)

S R S R S R S R

Ampicillin 32.5 62.5 0 100 100 0 0 100

Amoxicillin-clavulanic acid 92.8 7.2a 88.8 11.2a 100 0a 0 100a

Cefuroxime 59.2 32.3 43.9 48.0 92.3 4.4 0 100

Ceftriaxone 100 0a 100 0a 100a 0a 100a 0a

Cefotaxime 100 0a 100 0a 100 0a 100 0a

Levofloxacin 100 0a 100 0a 100 0a 100 0a

Azithromycin 71.2 28.8a 36.7 63.3a 97.8 2.2a 98.0 2a


Meropenem 100 0 100 0a 100 0a 100 0a

BLPAR， beta-lactamase-positive and ampicillin-resistant； BLNAS， beta-lactamase-negative and ampicillin-susceptible； BLNAR， beta-lactamase-negative and ampicillin-resistant. a Nonsusceptible.

3 讨论

本研究显示2018年我院儿童患者流感嗜血杆

菌的分离株较多，计1 320株，较2017年（837例）

有所升高。分析原因如下：①门诊标本送检数量

有所增加，尤其是女童阴道分泌物标本。近年

来，我院患儿阴道分泌物流感嗜血杆菌检出率有

所提高，门诊医师逐渐意识到阴道分泌物标本送

检的重要性。2018年流感嗜血杆菌占门诊儿童阴

道分泌物主要分离菌第1位。此外，住院患儿痰标

本中流感嗜血杆菌的检出率也有大幅提升；②临

床医师微生物标本的送检意识提高，对标本采集

要求也有了一定认识，特别是尽量在抗菌药物使

用前送检标本；③对本室工作人员加强培训，提

高了微生物室人员对流感嗜血杆菌鉴别分离的能

力；④本室选择多家培养基进行比对试验，采用

流感嗜血杆菌生长最佳的巧克力培养基，使流感

嗜血杆菌的初筛分离率得到显著提高；⑤对脑脊

液常规检测的异常标本除采用脑脊液培养瓶培养

外，将离心后的沉淀物接种至血平皿及巧克力平

皿培养，此外，对于镜下形态高度怀疑流感嗜血

杆菌或血培养检出流感嗜血杆菌但脑脊液未报阳

者及时向脑脊液培养瓶中添加新鲜血液，提高了

脑脊液流感嗜血杆菌的检出率。

本研究中男性患儿流感嗜血杆菌感染所占比

例稍高于女性患儿，提示男性儿童可能较易受该


菌感染，与甄杨等 [5]、程薇等 [6]的报道结果一致。

年龄分布显示，我院流感嗜血杆菌感染患儿以3岁以下婴幼儿为主，占79.1%，可能与其肺功能及免

疫系统发育尚未健全有至关重要的关系。因此，

需要及时接种流感嗜血杆菌疫苗，预防流感嗜血

杆菌感染的发生。多个研究显示，流感嗜血杆菌

感染呈明显的季节性分布，好发于冬春季 [7-8]。本

组资料显示，我院冬春季共检出907株流感嗜血杆

菌，占全年分离株的68.7%，可能与北方冬春季寒

冷空气使儿童黏膜局部免疫受损有关。

流感嗜血杆菌是条件致病菌，常定植于

正常人鼻咽部，以学龄前儿童的定植率最高，

当机体抵抗力降低时，可侵入下呼吸道引起感

染 [9]。本研究显示流感嗜血杆菌主要分离自下

呼吸道，其中痰标本最多，占总分离株的90.1%（1 189/1 320），肺泡灌洗液共检出13株。阴道

分泌物是除呼吸道标本外比率较高的标本类型，

共分离出88株，占总分离株的6.7%。患儿年龄范

围为7个月龄～11岁，主要集中在3～7岁学龄前儿

童。有国外报道称流感嗜血杆菌是引起青春期前

女孩外阴阴道炎的最常见致病菌 [10]，国内卢文敏

等 [11]研究发现流感嗜血杆菌占阴道炎患儿阴道分

泌物分离株的第2位，仅次于大肠埃希菌。本研究

显示，我院儿童阴道分泌物培养的致病菌中，流

感嗜血杆菌的检出率居首位，与钟华敏等 [12]结果

一致。中耳炎、外科创伤等脓性分泌物中所占比

例仅次于阴道分泌物，占1.5% （20/1 320）。值得

关注的是，尿液标本共检出2例，且这2例患儿阴

道分泌物均检出流感嗜血杆菌。

氨苄西林曾是治疗流感嗜血杆菌感染的首选

药物。近年来，随着抗生素的广泛应用，流感嗜

血杆菌对氨苄西林的耐药率逐渐升高，耐药程度

也日益严重 [3]。本组资料显示2018年我院流感嗜血

杆菌对氨苄西林耐药率高达62.5%。目前，公认的

流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药机制主要有两种，

其中产β内酰胺酶是其最常见的作用机制 [13]。非产

β内酰胺酶的流感嗜血杆菌对氨苄西林耐药可由ftsI基因点突变影响青霉素结合蛋白（PBP），使PBP对抗生素的亲和力降低，此种耐药株称为BLNAR株 [14]，本研究检出89株，仅占6.8%（89/1 317），

提示我院2018年流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药

机制仍以产β内酰胺酶为主，氨苄西林已不再适合

作为治疗流感嗜血杆菌感染的首选药物。此外，

统计分析显示β内酰胺酶阳性菌株对阿莫西林-克拉

维酸、头孢呋辛、阿奇霉素和甲氧苄啶-磺胺甲

唑的敏感率明显低于β内酰胺酶阴性菌株。

本研究数据显示流感嗜血杆菌对头孢呋辛的

耐药率为32.3%，较2017年（29.5%）和2016年（27.5%）有所上升。这一结果提示对于部分轻

中度感染的患儿在第二代头孢菌素类抗生素经验

用药前应及时送检疑诊感染部位的标本，同时应

密切注意患儿的体征改变和临床微生物室检验报

告，转为目标治疗。阿莫西林-克拉维酸作为常用

的口服抗生素，细菌对其敏感率较高，为92.8%，

罕见对头孢曲松、头孢噻肟不敏感株，敏感率达

100%，说明我院流感嗜血杆菌分离株对第三代

头孢菌素和含酶抑制剂的复合制剂保持较高敏感

率，可作为经验性治疗的首选药物。此外，未发

现对美罗培南的不敏感株，提示碳青霉烯类对流

感嗜血杆菌有较强的抗菌活性，但并不主张将其

作为治疗的首选药物，以避免抗菌药物耐药性的

产生。所有菌株中未见左氧氟沙星的不敏感菌

株，这可能与儿童患者因用药安全问题很少选择

该种抗菌药物有关。分离株对阿奇霉素的非敏感

率为28.8%，敏感率为71.2%，与CHINET 2017年儿童株流感嗜血杆菌阿奇霉素26.1%的非敏感率较

为接近 [15]。在所有抗菌药物中对甲氧苄啶-磺胺甲

唑的耐药率最高，达67.0%，临床不宜选用。

综上所述，我院流感嗜血杆菌菌株主要来自

下呼吸道，3岁以下婴幼儿为易感人群，冬春季为

感染高发季节。菌株对氨苄西林的高耐药率与β内酰胺酶高产酶率有关，使得氨苄西林已不能作为

临床一线用药。临床医师在经验性治疗时可首选

第二代、第三代头孢菌素和加酶抑制剂的复合制

剂，但因第二代头孢菌素如头孢呋辛的耐药率有逐

年上升的趋势，应在用药前尽快送检患儿可疑感染

部位的标本并及时根据微生物室提供的药敏结果合

理选择抗菌药物。这样不仅有利于患者疗效的提

高，也利于控制临床耐药菌株的增长速度。

参考文献

WHITTAKER R， ECONOMOPOULOU A， DIAS J G， et al. [1]

Epidemiology of invasive Haemophilus influenzae disease，

Europe， 2007-2014 [J]. Emerg Infect Dis， 2017， 23 （3）：396-

404.

BUTLER D F， MYERS A L. Changing epidemiology of [2] Haemophilus influenzae in children[J]. Infect Dis Clin North

Am， 2018， 32 （1）：119-128.

HOSHINO T， SATO Y， TOYONAGA Y， et al. Nationwide [3]


survey of the development of drug resistance in the pediatric field in 2007 and 2010 ： drug sensitivity of Haemophilus influenzae in Japan （second report） [J]. J Infect Chemother， 2013， 19 （3）：

495-503. Clinical and Laboratory Standard Institute. Performance [4] standards for antimicrobial susceptibility testing [S]. 2017， M100-S27. 甄杨，宋文琪，董方，等 . 儿童患者中分离 350 株流感嗜血杆[5] 菌的分布和耐药性分析 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2017， 17

（6）：658-662. 程薇，钱利强，华春珍，等 . 儿童呼吸道标本分离的流感嗜血[6] 杆菌耐药模式研究 [J]. 检验医学， 2010， 25 （3）：192-195. WAN SAI CHEONG J， SMITH H， HENEY C， et al. Trends in [7] the epidemiology of invasive Haemophilus influenzae disease in Queensland， Australia from 2000 to 2013 ： what is the impact of an increase in invasive non-typable H. influenzae （NTHi）? [J]. Epidemiol Infect， 2015， 143 （14）：2993-3000. 龚松迪，华春珍，李建平，等 . 浙江大学医学院附属儿童医院[8] 2007—2014 年 546 株流感嗜血杆菌耐药模式及流行特点研究 [J]. 中国实用儿科杂志， 2016， 31 （12）：915-919. 沈军，朱启镕，王传清 . 儿童流感嗜血杆菌感染临床特征及药[9]

敏分析 [J]. 中国实用儿科杂志， 2004， 19 （11）：669-671. JAQUIERY A， STYLIANOPOULO A， HOGG G， et al. [10] Vulvovaginitis ： clinical features， aetiology， and microbiology of the genital tract [J]. Arch Dis Child， 1999， 81 （1）： 64-67. 卢文敏，胡霄颖，叶莹，等 . 儿童外阴阴道炎 380 例病原学与[11] 耐药性分析 [J]. 中国药房， 2015， 26 （23）： 3216-3219. 钟华敏，谢永强，关小珊，等 . 珠三角地区儿童外阴阴道炎病[12] 原菌分布及药物敏感性分析 [J]. 中国实验诊断学， 2016， 20

（1）： 107-110. FARRELL D J， MOMISSEY I， BAKKER S， et al. Global [13] distribution of TEM-1 and ROB-1 beta-lactamases in Haemophilus influenzae [J]. J Antimicrob Chemother， 2005， 56

（4）：773-776. FLUIT A C， FLONRIJN A， VERHOEF J， et al. Susceptibility [14] of European beta-lactamase-positive and -negative Haemophilus influenzae isolates from the periods 1997/1998 and 2002/2003 [J]. J Antimicrob Chemother， 2005， 56 （1）：133-138. 胡付品，郭燕，朱德妹，等 . 2017 年 CHINET 中国细菌耐药[15] 性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2018， 18 （3) ：241-251.

收稿日期：2019-04-02 修回日期：2019-09-16

·简讯·

《中国感染与化疗杂志》影响因子排名继续领先

《中国感染与化疗杂志》为《中文核心期刊要目总览》临床医学类核心期刊，并被中国科学引文数

据库（CSCD）、中国科技期刊引证报告（核心版）、中国学术期刊影响因子年报等收录。《中国感染与化疗杂志》的影响因子逐年上升，学术影响力不断提高。在2019年版中国科技期刊引

证报告扩刊版和核心版中，本刊影响因子分别达3.494和2.400，在感染性疾病学、传染病学类杂志中均排

名第一；在中国学术期刊影响因子年报（自然科学与工程技术2019版）中，影响因子为2.803，在临床医

学综合类123种杂志和内科学111种杂志中均排名第一。

在此，《中国感染与化疗杂志》编辑部再次感谢广大作者和读者以及审稿专家的大力支持。


·论著·

MAST D73C 组合纸片法检测肠杆菌科细菌碳青霉烯酶

田东兴，张泓

摘要：目的使用MAST D73C组合纸片法检测儿童碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）菌株中碳青霉烯酶及其分

型，为临床提供一种简便快速的碳青霉烯酶检测方法。方法 MAST D73C组合纸片法和PCR基因检测确认240株儿童临

床分离CRE菌株碳青霉烯酶基因，并用统计学方法分析MAST D73C检测碳青霉烯酶的灵敏度和特异度。结果 233株CRE碳青霉烯酶基因表达阳性，blaNDM、blaOXA-232、blaKPC-2和blaIMP检出率分别为40.00%、28.75%、23.33%和4.17%，另有2株同时携带2种碳青霉烯酶基因。MAST D73C组合纸片对MβL酶、OXA-48酶和KPC酶的检出率分别为48.48%（112/231）、

27.27%（63/231）和8.66%（20/231），另有36株（15.58%）细菌抑菌圈结果无法解释。与PCR方法相比，MAST D73C检

测MβL酶的灵敏度和特异度分别为99.06%和94.40%；检测OXA-48酶的灵敏度和特异度为81.16%和95.68%；检测KPC酶的

灵敏度和特异度为33.93%和99.43%，但采用法罗培南耐药判断该菌为产KPC型碳青霉烯酶的补充标准后，灵敏度提高至

87.50%，并且检测其他酶型的灵敏度和特异度不变，与PCR结果相比总符合率为90.91%（210/231）。结论儿童分离CRE菌株主要检出NDM-1酶和OXA-232酶，MAST D73C组合纸片法补充解释标准后可以简便、快速、准确地检测碳青霉烯酶，

并可将其分型。

关键词：肠杆菌科细菌；碳青霉烯酶；检测方法；儿童


MASTDISCS combi Carba plus disc system D73C, a method for identifying carbapenemase phenotypes among Enterobacteriaceae

TIAN Dongxing, ZHANG Hong（Department of Laboratory Medicine, Shanghai Children's Hospital, Shanghai

Jiao Tong University, Shanghai 200040, China）

Abstract: Objective To describe a simple and accurate method, MASTDISCS® combi Carba plus disc system D73C, for identifying carbapenemase phenotypes in the carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) strains isolated from children. Methods MASTDISCS® D73C and polymerase chain reaction (PCR) were used for analysis of carbapenemase phenotypes and genotypes in 240 non-duplicate carbapenem-resistant Enterobacteriaceae strains. The sensitivity and specificity of MASTDISCS® D73C in detection of carbapenemases were evaluated by statsitical analysis. Results Carbapenemases were expressed in 233 strains. The prevalence of blaNDM, blaOXA-232, blaKPC-2, and blaIMP was 40.00%, 28.75%, 23.33%, and 4.17%, respectively. Two strains were positive simultaneously for 2 carbapenemase genes. Metallo-β-lactamase, OXA-48, and KPC carbapenemases were identified by MASTDISCS® D73C in 48.48%, 27.27%, and 8.66% of the strains. Equivocal result was generated in 36 (15.58%) strains. The sensitivity and specificity of MASTDISCS® D73C were 99.06% and 94.40% in identifying metallo-β-lactamase; 81.16%

and 95.68% in detecting OXA-48 carbapenemase; 33.93% and 99.43% in identifying KPC carbapenemase. When KPC-producers were counted according to faropenem breakpoints, the sensitivity of MASTDISCS® D73C increased to 87.50% in detection of KPC carbapenemase, but its sensitivity and specificity remained stable for other carbapenemases. Conclusions NDM-1 and OXA-232 were the most prevalent carbapenemases in the CRE strains isolated from children. MASTDISCS® combi Carba plus disc system D73C is a simple, quick, and accurate method for

基金项目：上海市卫计委重要薄弱学科建设（2015ZB0203）；

第四轮公共卫生三年行动计划重点学科项目

（15GWZK0101）。

作者单位：上海交通大学附属儿童医院，上海市儿童医院检验

科，上海 200040。第一作者简介：田东兴（1993—），女，硕士研究生，主要从事

细菌耐药机制及传播机制研究。

通信作者：张泓，E-mail：[email protected]。


discriminating the types of carbapenemase produced by CRE strains when faropenem breakpoints are considered to judge KPC-producers.Keywords: Enterobacteriaceae, carbapenemase, testing method, children

碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）已引

起了全球广泛关注。产碳青霉烯酶（KPC酶、

MβL酶、OXA-48酶等）是肠杆菌科细菌对碳青霉

烯类耐药的主要机制 [1]，其可以通过质粒、整合

子等可移动元件传播引起CRE菌株的暴发流行 [2]。

产不同碳青霉烯酶的CRE菌株导致的感染用药方

案往往不同，如头孢他啶-阿维巴坦可有效抑制产

A类（如KPC、ESBL）、C类（如AmpC）、D类

（如OXA-48）β内酰胺酶等酶的细菌生长，但对

产B类金属酶（如NDM、IMP）则无效 [3]。因此迫

切需要临床微生物实验室能够快速、准确地明确

碳青霉烯酶型别，帮助临床及时选择有效的抗菌

药物，控制CRE进一步播散。本研究旨在分析儿

童患者分离CRE中碳青霉烯酶类型分布情况，并

为临床提供一种简易的碳青霉烯酶型检测方法。

1 材料与方法

1.1 一般材料

收集2016年7月－2017年12月上海市儿童医院

临床分离的240株非重复CRE菌株，包括肺炎克雷

伯菌185株，大肠埃希菌31株，阴沟肠杆菌19株，

产气克雷伯菌5株。CRE定义为至少对一种碳青霉

烯类药物（亚胺培南、美罗培南或厄他培南）耐

药的肠杆菌科细菌 [4]。所有菌株均采用基质辅助激

光解吸电离飞行时间质谱仪（MALDI-TOF MS）鉴定，质控菌株大肠埃希菌ATCC 25922，购自卫

生部临床检验中心。

1.2 仪器与试剂

MALDI-TOF MS（德国Bruker公司），PCR扩增仪（德国Eppendorf公司），电泳仪、Gel Doc 2000紫外线投射凝胶成像仪（美国Bio-Rad公司）。Taq酶、dNTPs、10×缓冲液（大连TaKaRa公司），琼脂糖（西班牙Biowest公司），DL 2000 Marker、50×TAE缓冲液、Genegreen核酸染料

（北京天根公司），MAST D73C组合纸片（英国

MAST公司），哥伦比亚血平板、MH平板（法国

梅里埃公司），抗菌药物粉剂（大连美仑生物公

司）。

1.3 方法

1.3.1 碳青霉烯酶基因检测采用煮沸法提取

细菌DNA作为PCR模板 [5]，扩增碳青霉烯酶基因

（blaKPC、blaNDM、blaOXA-48-like、blaIMP、blaVIM、

blaSPM、blaAIM、blaGIM、blaBIC、blaSIM），引物序

列参考文献 [6]，由上海生工有限公司合成。反应

体系共25 μL，包括DNA模板1 μL、20 μmol/L上下

游引物各0.5 μL、10×缓冲液2.5 μL、dNTPs 2 μL、ddH2O 18.375 μL。扩增产物用含Genegreen核酸染

料的1.5%琼脂糖凝胶电泳，然后在紫外投射凝胶成

像系统拍照成像。阳性扩增产物送至上海赛音生物

技术有限公司测序，测序结果提交至blast网站进行

比对（https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi）。

1.3.2 碳青霉烯酶 MAST D73C纸片法检测组合

纸片包括法罗培南（A组）、法罗培南+MβL抑制

剂（B组）、法罗培南+KPC抑制剂（C组）、法

罗培南+AmpC抑制剂（D组）、替莫西林+MβL抑

制剂（E组）。按照CLSI M02文件中常规纸片扩

散法的操作要求将上述5张纸片放入涂布有受试菌

的MH平板并轻压，35 ℃孵育18～24 h后测量抑菌

圈直径 [7]。阳性质控菌株为本实验室经PCR确认携

带blaNDM、blaOXA-232、blaKPC基因的细菌，阴性质控

菌株为大肠埃希菌ATCC 25922。结果判读规则见

表 1。

表 1 MAST D73C 组合纸片法结果判读规则

Table 1 Interpretive criteria of MASTDISCS® combi Carba plus discs system D73C for discriminating carbapenemase

phenotypes

MASTDISCS® D73C Inhibition zone diameter /mm

KPC enzyme C-A ≥ 5 and B-A ＜5， D-A ＜5

Metallo-β-lactamase B-A ≥ 5 and C-A ＜ 5， D-A ＜ 5

OXA-48 like E ≤ 10 and B-A ＜ 5， C-A ＜ 5， D-A ＜ 5

AmpC + porin loss C-A ≥ 5， D-A ≥ 5 and B-A ＜ 4

Negative A， B， C and D all differ by ≤ 2 and E ＞ 10

Equivocal resultsA ≤ 15， but can't be interpreted by the above rules

C， faropenem + KPC inhibitor ； A， faropenem ； B， faropenem + metallo-β-lactamase inhibitor ； D， faropenem + AmpC inhibitor ； E， temocillin + metallo-β-lactamase inhibitor.

1.3.3 统计学分析采用SPSS 19.0软件进行分

析。以PCR结果为金标准，计算组合纸片法检测

碳青霉烯酶的灵敏度和特异度，并与PCR结果进

行一致性分析：Kappa值＜0.4，说明一致性程度

较差；Kappa 值在0.4～0.75，说明一致性程度


尚可；Kappa 值＞0.75，说明一致性程度较好。

Youden指数范围0～1，越接近于1，说明真实性

越好。

2 结果

2.1 碳青霉烯酶基因PCR检测

240株CRE经PCR基因检测有233株检测到碳青

霉烯酶基因，以blaNDM（96株，40.00%）为主，其

次是blaOXA-232（69株，28.75%）、blaKPC-2（56株，

23.33%）和blaIMP（10株，4.17%），另有2株同

时携带2种碳青霉烯酶基因，7株CRE未检出碳青

霉烯酶基因。各菌种碳青霉烯酶基因检出情况见

表 2。

表 2 240 株碳青霉烯酶基因型分布

Table 2 The distribution of carbapenem-resistant genes in 240 Enterobacteriaceae strains[n（%）]

Carbapenem-resistant genes Total (n=240) K. pneumoniae (n=185) E. coli (n=31) E. cloacae (n=19) K. aerogenes (n=5)

blaKPC-2 56 (23.33) 54 (29.19) 2 (6.45) 0 0

blaNDM 96 (40.00) 55 (29.73) 28 (90.32) 8 (42.11) 5

blaIMP 10 (4.17) 2 (1.08) 0 8 (42.11) 0

blaOXA-232 69 (28.75) 69 (37.30) 0 0 0

blaNDM + blaKPC-2 1 (0.42) 1 (0.54) 0 0 0

blaKPC-2 + blaIMP 1 (0.42) 1 (0.54) 0 0 0

Undefined 7 (2.92) 3 (1.62) 1 (3.23) 3 (15.79) 0

2.2 组合纸片法检测碳青霉烯酶

231株单碳青霉烯酶基因表达阳性的菌株，

采用MAST D73C检测有112株MβL酶阳性，63株OXA-48酶阳性，20株KPC酶阳性，36株结果无

法解释。以PCR结果为金标准，采用MAST D73C判断MβL酶和OXA-48酶的灵敏度均在80%以上，

特异度均在95%以上，Youden指数和Kappa值显

示，区分产MβL酶和OXA-48酶菌株的真实性和

一致性较好，见表3。判断KPC酶的特异度较高

（99.43%），但灵敏度较差（33.93%），真实性

和一致性较差。2株产双碳青霉烯酶的肺炎克雷伯

菌用MAST D73C仅能判断出一种型别。36株CRE采用MAST D73C组合纸片法检测，获得的结果

无法解释，经PCR确认有30株CRE产KPC酶，6株CRE产OXA-48酶。

表 3 MAST D73C 检测碳青霉烯酶型结果与 PCR 方法比较

Table 3 MASTDISCS® D73C versus PCR in identifying carbapenemases or the encoding genes

MASTDISCS® D73Ca

PCR Diagnostic performance

blaKPC

(n=56)MβL genes

(n=106)blaOXA-232

(n=69)Sensitivity Specificity

Youden's index

Kappa coefficient

KPC (n=20) 19 1 0 33.93% (19/56) 99.43% (174/175) 0.33 0.43

MβLb (n=112) 0 105 7 99.06% (105/106) 94.40% (118/125) 0.98 0.93

OXA-48 (n=63) 7 0 56 81.16% (56/69) 95.68% (155/162) 0.77 0.79

Equivocal (n=36) 30 0 6 NA NA NA NAa The strains producing two carbapenemases were not included.b Including blaNDM and blaIMP.MβL， metallo-β-lactamase ； NA， not available.

2.3 组合纸片法检测KPC型碳青霉烯酶补充标准

针对MAST D73C检测KPC型碳青霉烯酶低灵

敏度的缺陷，基于本次实验数据和PCR基因检测

结果，建议当结果无法解释，即B-A、C-A、D-A均＜5 mm且E＞10 mm，但对法罗培南耐药时也判

断为产KPC酶 [8-9]。此补充标准将检测KPC酶的灵

敏度由33.93%提高至87.50%，特异度为99.43%，

Youden指数和Kappa值分别为0.87、0.90，真实性

和一致性较好，判断其他酶型的灵敏度和特异度

不变。MAST D73C检测碳青霉烯酶与PCR结果相


比，总符合率为90.91%（210/231）。

3 讨论

近年来CRE检出不断增加，成为儿童健康及

生命的巨大威胁和挑战，加上其易播散，已经引

起全球的广泛重视 [10]。明确碳青霉烯酶类型，有

助于临床及时选择合适的抗生素，阻止病原菌进

一步传播。2014年产NDM-1酶的肺炎克雷伯菌

曾在本院引起克隆播散 [11]，本次研究发现2016－2017年CRE菌株仍以产NDM-1酶为主。NDM-1酶在儿童和成人中检出均有报道，但主要在儿童

中检出，由于其广泛耐药性导致感染治疗十分困

难，被称为“超级细菌”。KPC酶在成人分离株

中常见，此次研究中儿童分离株也有少数检出。

值得注意的是，本次研究中肺炎克雷伯菌主要检

出OXA-232，它是OXA-48的一种变异体。OXA-48家族目前在欧洲地区比较多见，常引起流行播

散，国内也陆续有报道 [12-13]，临床上应及时监测并

采取切实有效的感控措施阻止其在国内引起大的

流行播散。

OXA-48酶由于低碳青霉烯类MIC值常被常规

表型检测方法漏检，目前需要一种可以快速准确

判断产OXA-48酶菌株的方法。适合在基层微生

物室开展的碳青霉烯酶表型检测方法主要有改良

Hodge试验、 Carba NP试验、改良碳青霉烯灭活

试验（modified carbapenem inactivation method，mCIM）等 [14]。改良Hodge试验和Carba NP试验对

OXA-48酶检出灵敏度较低，并且无法区分碳青霉

烯酶型别；mCIM试验检出碳青霉烯酶的灵敏度

和特异度均大于90%，与EDTA碳青霉烯类失活法

（EDTA-carbapenem inactivation method， eCIM）联合仅可区分丝氨酸碳青霉烯酶和MβL酶，临

床应用受限。采用PCR方法扩增碳青霉烯酶基因

并测序分析需要2～3 d，许多基层实验室还不具

备开展条件，而MAST D73C组合纸片法仅需要

18～20 h，并且操作简便，通过测量5张纸片抑菌

圈直径就能够判断该菌株是否产碳青霉烯酶及其

类型，尤其是产OXA-48酶菌株。

日本一所大学医学院认为MAST D73C可以

有效判断菌株是否产碳青霉烯酶并可以区分MβL酶、KPC酶和OXA-48酶 [15]，但是本研究中多数

产KPC酶菌株的C-A＜5 mm，结果无法判读，导

致检测KPC酶的灵敏度较低（33.93%）。Youden指数和Kappa值显示MAST D73C纸片组合区分产

MβL和OXA-48酶菌株的真实性和一致性较好，但

不能很好地区分产KPC酶菌株（Youden指数0.33，Kappa值0.43），可能是检测KPC酶的低灵敏度降

低了可靠性。国内产KPC-2酶的肠杆菌科细菌尤

其是肺炎克雷伯菌ST11型对碳青霉烯类抗生素的

MIC值较高（＞32 mg/L），而国外KPC-2流行克

隆型菌株MIC值相对较低 [16]，推测C组纸片含有的

KPC抑制剂浓度不能有效抑制碳青霉烯类高度耐

药菌株中的KPC酶作用。

M A S T D 7 3 C 检测 K P C 酶的灵敏度低

（33.93%）是其重要缺陷。采用基于实验室数据

和PCR结果制定的KPC型碳青霉烯酶补充标准后，

灵敏度显著提高，并且不影响其他酶型的灵敏度

和特异度，为实验室后续开展此种检测方法提

供参考。另外6株结果仍无法解释的CRE菌株经

PCR确认产OXA-48酶，这也是造成MAST D73C组合纸片检测OXA-48类酶的灵敏度不是100%的

原因之一。MAST D73C检测碳青霉烯酶与PCR结果相比，总符合率为90.91%，能够在一定程

度上对碳青霉烯酶型别进行区分。2018年CLSI标准评价eCIM检测灵敏度＞95%，特异度大于

92% [17]。本研究中组合纸片法筛选MβL酶的灵敏

度和特异度均高于CLSI标准，可以准确检测产

金属酶的菌株。此前有报道组合纸片方法可以判

断同时产OXA-181和NDM-1酶菌株 [13]，本研究

对同时产KPC-2酶和NDM-1酶菌株仅判断为MβL酶，产KPC-2酶和 IMP-4酶菌株仅判断为KPC酶，发现对产多种碳青霉烯酶菌株的判断仍存在

一定局限性。此外，组合纸片法可以初步判断

产AmpC酶伴膜孔蛋白缺失，本研究中未进行验

证，仍需进一步研究。

目前CRE的治疗仍是临床医师面临的挑战，

临床极需创新药物应对碳青霉烯类耐药性的威

胁。日前国家药品监督管理局批准新型抗生素

头孢他啶-阿维巴坦，用于肺炎克雷伯菌等革兰

阴性菌引起的感染。酶抑制剂阿维巴坦除金属酶

外较已经上市的一些复合制剂中的克拉维酸、舒

巴坦、他唑巴坦等具有更加好的抑酶谱和抑酶活

性，由于其为一非自杀性抑制剂，故抑酶的周期

高于上述酶抑制剂 [18]。因此，明确碳青霉烯酶型

别不仅可以用于流行病学研究和制定感控策略，

也可以更有效地指导临床用药。MAST D73C组合

纸片法可在一定程度上简便快速地判断碳青霉烯

酶型别，有助于临床更合理地应用抗菌药物。


参考文献

TZOUVELEKIS L S， MARKOGIANNAKIS A， PSICHOGIOU [1] M， et al. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae ： an evolving crisis of global dimensions[J]. Clin Microbiol Rev， 2012， 25（4）： 682-707. 田东兴，张泓 . 儿童碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌流行病学[2] 分析及相关研究进展 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2018， 18（2）： 236-240. SHIELDS R K， NGUYEN M H， CHEN L， et al. Ceftazidime-[3] avibactam is superior to other treatment regimens against carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2017， 61（8）. pii ： e00883-17.Centers for Disease Control and Prevention. FAQs about [4] Choosing and Implementing a CRE Definition[S/OL]. [2019-02-22]. http ：//www. cdc. gov/hai/organisms/cre/definition. html. 郝敏，刘占英，杨天舒 . 细菌基因组 DNA 提取方法概述 [J]. [5] 生物学通报， 2014， 49（3）：4-6. POIREL L， WALSH T R， CUVILLIER V， et al. Multiplex [6] PCR for detection of acquired carbapenemase genes[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2011， 70（1）： 119-123. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance [7] standards for antimicrobial disk susceptibility tests[S]. 2018， M02 13th ed. HU F， AHN C， O'HARA J A， et al. Faropenem disks for [8] screening of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing Enterobacteriaceae[J]. J Clin Microbiol， 2014， 52（9）： 3501-3502. DAY K M， PIKE R， WINSTANLEY T G， et al. Use of [9] faropenem as an indicator of carbapenemase activity in the Enterobacteriaceae[J]. J Clin Microbiol， 2013， 51（6）： 1881-

1886. LOGAN L K. Carbapenem-resistant [10] Enterobacteriaceae ： an emerging problem in children[J]. Clin Infect Dis， 2012， 55（6）： 852-859. ZHU J， SUN L， DING B， et al. Outbreak of NDM-1-producing [11] Klebsiella pneumoniae ST76 and ST37 isolates in neonates[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2016， 35（4）： 611-618. GUO L， AN J， MA Y， et al. Nosocomial outbreak of OXA-48-[12] producing Klebsiella pneumoniae in a Chinese hospital ： clonal transmission of ST147 and ST383[J]. PLoS One， 2016， 11（8）： e0160754. XIE L， DOU Y， ZHOU K， et al. Coexistence of [13] blaOXA-48

and truncated blaNDM-1 on different plasmids in a Klebsiella pneumoniae isolate in China[J]. Front Microbiol， 2017， 8 ： 133. 胡付品，朱德妹 . 医疗机构碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感[14] 染防控指南简介 [J]. 中国感染与化疗杂志， 2018， 18（3）： 331-335. OHSAKI Y， KUBO R， HOBSON J， et al. MASTDISCS combi [15] Carba plus， a simple method for discriminating carbapenemase-producing Enterobacteriaceae， including OXA-48-type producers[J]. Microbiol Immunol， 2018， 62（1）：60-65.TIAN D， PAN F， WANG C， et al. Resistance phenotype [16] and clinical molecular epidemiology of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae among pediatric patients in Shanghai[J]. Infect Drug Resis， 2018， 11 ： 1935-1943. Clinical and Laboratory standards institute. Performance [17] standards for antimicrobial susceptibility testing[S]. 2018， M100， 28th ed. ZHANEL G G， LAWSON C D， ADAM H， et al. Ceftazidime-[18] avibactam ： a novel cephalosporin/beta-lactamase inhibitor combination[J]. Drugs， 2013， 73（2）： 159-177.

收稿日期：2019-02-22 修回日期：2019-08-22


·病例报告·

猪链球菌致化脓性脑膜炎 1 例

陈冲，张敏敏

关键词：猪链球菌；感染；脑膜炎

中图分类号：R512.3；R378.12 文献标识码：D 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0086-03DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.015

Suppurative meningitis caused by Streptococcus suis: one case report

CHEN Chong, ZHANG Minmin（Department of Infectious Diseases, Kaizhou District People's Hospital,

Chongqing 405400, China）

作者单位：重庆市开州区人民医院感染科，重庆 405400。第一作者简介：陈冲（1984—），男，硕士，主治医师，主要从

事传染性疾病诊治。

通信作者：张敏敏，E-mail：[email protected]。

猪链球菌病是由猪链球菌感染人而引起的一

种人畜共患疾病 [1]，猪链球菌是感染猪的一种常见

和重要病原体，也是人类动物源性脑膜炎的常见

病因，可引起人脑膜炎、败血症、关节炎、心内

膜炎、肺炎和眼内炎等疾病，临床表现为发热、

寒战、头痛、食欲下降等感染中毒症状 [2]。本病呈

世界性分布，最早于1968年由丹麦学者报道 [3]，随

后荷兰、瑞典、法国、英国、日本、泰国、中国

香港等地也有病例报道。截止2014年全球约有超

过1 600例病例报道 [4]。我国于1998年在江苏省、

2005年在四川省发生暴发流行 [1]，近年来其他省市

也有散发病例，但重庆鲜有报道，我院于2018年12月5日收治1例人感染猪链球菌病患者，血及脑

脊液培养出猪链球菌Ⅱ型，现报道如下。

1 临床资料

患者女，68岁，农民。因“发热、头痛3 d，加重并伴意识障碍5 h”于2018年12月5日入院。

患者于2018年12月2日出现发热、头痛，体温最

高达39.8 ℃，伴寒战、恶心，无呕吐，无咳嗽、

咯痰，无腹痛、腹泻，无皮疹，于当地诊所诊

治，给予口服感冒药及输液治疗（具体用药不

详），症状逐渐加重；入院前5 h出现意识障碍，

无四肢抽搐、口吐白沫，遂至我院就诊。患者

发病前2 d切猪肉时割伤左手无名指。查体：体

温39.0 ℃，脉搏116次/min，呼吸20次/min，血压

116/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），昏睡，急

性热病面容，查体不合作。全身皮肤黏膜无黄

染，未见皮下出血及瘀斑，左手无名指见一长约

1 cm伤口。双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对

光反射灵敏。颈抵抗，双肺呼吸音粗，未闻及干

湿性啰音；心界不大，心率116次/min，律齐，各

瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，无压痛，无

肌紧张，肝脾未扪及，肠鸣音4次/min。Kernig征阳性，双侧Babinski征阴性。辅助检查：白细胞计

数14.38×109/L、中性粒细胞计数13.59×109/ L、

中性粒细胞占比0.945，降钙素原12.53 µg/L；

脑脊液压力220 mmH2O，脑脊液常规：外观无

色微混，白细胞计数1 586×106/ L，多核细胞占

比0.824，单个核细胞占比0.176；脑脊液生化：

氯化物128 mmol/ L、葡萄糖0.9 mmol/L、蛋白

1.84 g/ L；脑脊液一般细菌涂片见革兰阳性球菌，

脑脊液墨汁染色阴性，脑脊液结核菌涂片未找到

抗酸杆菌。头颅MRI示双侧脑室后脚脑白质见斑

点片状稍长T1长T2信号，T2 Flair序列呈稍高信号

影。初步诊断“化脓性脑膜炎”，根据经验给予

万古霉素（1 g ，1次/12 h）、头孢曲松（2 g ，


1 次 /12 h）抗感染，甘露醇（125 mL ，1次/8 h）降颅内压，地塞米松10 mg，1次/d。2018年12月7日血培养和脑脊液培养示猪链球菌（Ⅱ型），培

养所得两种细菌药敏试验结果一致，对青霉素、

头孢噻肟、喹诺酮类、万古霉素、利奈唑胺敏

感，对四环素、红霉素、克林霉素耐药。补充诊

断“人感染猪链球菌病（脑膜炎型）”，根据药

敏试验结果，将抗生素改为青霉素（640万U，1次/8 h，静脉滴注），地塞米松共使用3 d后停药。

2018年12月13日查脑脊液，压力180 mmH2O，白

细胞计数168×106/L，多核细胞占比0.074；脑脊

液生化：氯化物121 mmol/L、葡萄糖2.1 mmol/L、

蛋白0.09 g/L；血常规：白细胞计数9.87×109/L、

中性粒细胞数7.13×109/L；降钙素原0.08 μg/L；脑

脊液细菌涂片阴性，血培养、脑脊液培养均为阴

性。患者神志转清，精神好转，头痛明显缓解，

体温恢复正常，时有头晕，颈软，Kernig征阴性，

完善心脏超声检查，未见心脏瓣膜赘生物，继续

给予青霉素治疗。2018年12月20日再次查脑脊液

压力160 mmH2O，白细胞计数15×106/L；脑脊液

生化：氯化物122 mmol/L、葡萄糖2.6 mmol/L、蛋

白0.07 g/L，遂于12月22日出院。

2 讨论

猪链球菌属链球菌科，为革兰阳性球菌，呈

球形或卵圆形，常成对排列，偶成单个或短链状

排列，无鞭毛，不运动，有荚膜，在有氧条件下

生长良好，但在微氧条件下生长增强。大多数菌

株在牛和绵羊血琼脂培养皿中，37 ℃条件下培养

24 h可见α溶血 [5]。到目前为止，基于荚膜多糖的

抗原性，共分为35个血清型，其中血清型Ⅱ型为

人和猪常见的致病菌型 [6]，其主要毒力因子包括荚

膜多糖、溶菌酶释放相关蛋白、细胞外因子以及

溶血素等。

猪链球菌主要存在于猪的上呼吸道，特别是

鼻腔和扁桃体，在生殖道和消化道也有分布 [6]。病

猪和带菌猪是主要传染源，人感染猪链球菌主要

因接触被猪链球菌感染的生猪和未加工的猪肉制

品，经皮肤破损的伤口或眼结膜而感染。本病起

病隐匿、进展迅速、病情危重、病死率高。根据

临床表现，将人感染猪链球菌病分为4种类型：普

通型、脑膜炎或脑膜脑炎型、休克型和混合型。

脑膜炎或脑膜脑炎型最常见，治疗效果较好，但

易留下听力受损等神经系统后遗症；休克型和混

合型病情进展迅速，预后极差；普通型所占比例

少，预后较好 [7]。

人感染猪链球菌病的治疗包括一般治疗、对

症治疗和病原治疗，早期、足量使用有效的广谱

抗菌药物是降低病死率的关键。猪链球菌对大多

数的抗菌药物敏感，不同地区的菌株敏感性有差

异，在细菌培养及药敏结果出来之前，应经验性

选择有效的抗生素治疗，首选青霉素，每次320万～480万U，1次/8 h静脉滴注，疗程10～14 d；也可选用第三代头孢菌素，头孢曲松2 g，1次/12 h静脉滴注；头孢噻肟2 g，1次/8 h静脉滴注；随后

根据药敏试验结果调整用药 [5]。糖皮质激素通过抑

制机体异常的免疫病理反应，从而减轻全身炎性

反应，可以改善脑膜炎和休克症状。经过积极的

补液治疗，仍需血管活性药物维持血压；有明显

脑膜刺激征或脑水肿表现者，在有效使用抗生素

的基础之上可以短期内使用糖皮质激素，成人一

般推荐琥珀酸氢化可的松200～300 mg/d，连续应

用7 d后逐渐减量 [8]。

本例患者发病前切割猪肉导致手指受伤，之

后出现发热、头痛、意识障碍症状，结合血培养

和脑脊液培养均为猪链球菌Ⅱ型，考虑通过破损

皮肤感染猪链球菌，引起败血症、脑膜炎。患者

急性起病，及时行血培养和脑脊液培养，及早明

确诊断，入院时根据经验给予广谱抗生素抗颅内

感染，同时使用糖皮质激素减轻炎性反应，之后

根据细菌培养及药敏结果选择敏感抗生素，最终

治愈，由此可见及早明确病原体，在有效抗生素

治疗下，合理使用糖皮质激素，对患者救治起了

重要作用。

参考文献

GOTTSCHALK M， SEGURA M， XU J. [1] Streptococcus suis

infections in humans ：the Chinese experience and the situation

in North America[J]. Anim Health Res Rev， 2007， 8（1）：29-

45.

HUANG Y T， TENG L J， HO S W， et al. [2] Streptococcus suis

infection[J]. J Microbiol Immunol Infect， 2005， 38（5）：306-

313.

PERCH B， KRISTJANSEN P， SKADHAUGE K. Group R [3]

streptococci pathogenic for man. Two cases of meningitis and

one fatal case of sepsis[J]. Acta Pathol Microbiol Scand， 1968，

74（1）：69-76.

GOYETTE-DESJARDINS G， AUGER J P， XU J， et al. [4] Streptococcus suis， an important pig pathogen and emerging

zoonotic agent-an update on the worldwide distribution based


on serotyping and sequence typing[J]. Emerg Microbes Infect， 2014， 3（6）：e45. 国家卫生健康委员会医政医管局 . 人感染猪链球菌病诊疗[5] 方案 [EB/OL]. （2006-12-26）[2019-06-02]. http ：//www. nhc. gov. cn/yzygj/s3585u/200804/41435fc7efaa405dbd9d37a28919dab0. shtml.HIGGINS R， GOTTSCHALK M. Streptococcal diseases[M]//[6] STRAW BE， D'ALLAIRE S， MENGELING W L， et al.

Diseases of swine. Ames， IA ：Iowa State University Press， 2006 ：769-783. 李兰娟，任红 . 传染病学 [M]. 8 版 . 北京：人民卫生出版社， [7] 2013 ：221-225. 杨东亮，唐红 . 感染性疾病 [M]. 1 版 . 北京：人民卫生出版社， [8] 2016 ：71-76.

收稿日期：2019-06-06 修回日期：2019-06-26

·信息交流·

血吸虫的种类：并非固定不变

Schistome species: not always what they seem

2014年1－3月，德、法两国的医院中出现了

许多尿路血吸虫病患者。虽然他们此前从未到血

吸虫病流行的国家旅行，但是每例患者都曾在

2013年8月份到地中海地区的科西嘉岛度假，并且

曾在该岛南部的卡武河游泳。科西嘉岛血吸虫病的

传播，超出了最初的预计，此后，法国又报道124例尿路血吸虫病患者，2015－2016年又报道7例尿

路血吸虫病患者，这些患者都曾在卡武河游泳。

通过检测患者排出的血吸虫卵线粒体细胞色

素C氧化酶亚单位基因和核内转录间隔区Ⅱ基因，

鉴定出3种不同的血吸虫：埃及血吸虫、牛血吸虫

以及二者的杂交体。由于遗传分析的局限性会导

致不完整的、误导性评估，因此Kincaid-Smith利用形态学结合全基因组测序进行分析，以获得更

准确的特征。

44个受检测虫卵，大多数呈椭圆形，具有埃

及血吸虫的端刺，但是一些虫卵的形态介于埃及

血吸虫和牛血吸虫之间。全基因组测序证实这两

种血吸虫及二者杂交体同时存在，并提供证据：

即等位基因合并，多数时候某种血吸虫的基因通

过杂交、回交（杂交体及其一个亲本或遗传上与

其亲本相近的个体）进入另一种血吸虫的基因

池。77%杂交后的基因组来自埃及血吸虫，23%来

自牛血吸虫。

先前在法国人的度假胜地塞内加尔和来自

该国的移民中发现了埃及血吸虫和牛血吸虫杂交

体，遗传学上该杂交体与西非国家的血吸虫杂交

体密切相关。近来有证据表明，血吸虫杂交体经

常在血吸虫病流行的众多非洲国家中发现。 2010年，10位旅客从马里返回后感染了埃及血吸虫和

牛血吸虫杂交体，他们都曾在马里的同一处水体

游泳。Kincaid-Smith等表示，杂交经常发生在已

感染血吸虫的啮齿动物身上（类似于猪是重组流

感病毒的“混合器”）。

人体寄生虫（埃及血吸虫）和反刍动物寄

生虫（牛血吸虫）的中间宿主不同，前者寄生于

Bulinus蜗牛，后者寄生于Bulinus和Planobarius蜗牛。研究人员发现科西嘉的血吸虫杂交体能够感

染科西嘉Bulinus truncates蜗牛，但无法感染梅氏

疟原虫。该杂交体也能感染西班牙的B. truncatus蜗牛以及葡萄牙的一些蜗牛品种。众所周知，人类寄

生虫不仅能寄生于蠕虫（包括血吸虫、片形吸虫、

蛔虫、旋毛虫、绦虫、并殖吸虫、拟地新线虫和棘

球绦虫）并发生杂交，也可寄生于原生动物（疟原

虫、利什曼原虫、弓形虫和锥虫）。杂交会使生物

的适应能力变强（“杂交活力”）以利于适应新环

境，甚至能产生新物种。总之，在全球气候变化的

环境下，寄生虫杂交体与全球旅行、移民、人类行

为改变一起正成为新的全球威胁。

In the literature. Schistome species: not always what they seem. Clin Infect Dis， 2018， 67 （1 December）： iii.



·病例报告·

犬咬伤后罕见病原菌致伤口感染 1 例

郭睿 1，2，周晓燕 2，赵梅 2，殷国民 2，贾伟 2，李刚 2

关键词：犬；动物咬伤；动物溃疡伯杰菌；口腔巴斯德菌；羊链球菌

中图分类号：R515 文献标识码：D 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0089-03DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.016

A case of wound infection caused by rare pathogenic bacteria after dog bite

GUO Rui, ZHOU Xiaoyan, ZHAO Mei, YIN Guomin, JIA Wei, LI Gang（Clinical Medical School of Ningxia

Medical University, Yinchuan 750004, China）

基金项目：宁夏自然科学基金（NZ17149）。

作者单位：1. 宁夏医科大学临床医学院，银川 750004； 2. 宁夏医科大学总医院医学实验中心，宁夏病原微生

物重点实验室。

第一作者简介：郭睿（1991—），女，硕士研究生，主要从事细

菌耐药机制及分子流行病学研究。

通信作者：李刚，E-mail：[email protected]。

犬咬伤可导致软组织损伤，由于犬口腔内细

菌含量较高，咬伤后易引起伤口化脓性感染，形

成蜂窝织炎，致皮下、筋膜下和肌间等处的疏松

结缔组织的弥漫性化脓性炎症，严重者可危及生

命 [1]。本院微生物实验室于2019年2月6日从犬咬伤

患者伤口分泌物中同时分离出动物溃疡伯杰菌、

羊链球菌和口腔巴斯德菌3种临床罕见菌株，并对

目前国内外以上3种菌株感染案例报道进行汇总，

以提高对3种菌株及其感染特征的认识，为临床诊

断及治疗提供参考。

1 临床资料

患者男，3岁。因“左手背犬咬伤后软组织

缺损3 d”于2019年2月2日收住宁夏医科大学总医

院烧伤整形美容科。入院前3 d不慎被犬咬伤左手

背，立即就诊当地医院给予破伤风抗毒素、狂犬

疫苗注射后简单清创、换药包扎治疗，为求进一

步诊治，就诊本院，入院测体温36.6 ℃，脉搏100次/min，呼吸20次/ min，查白细胞 9.08×109/L，

中性粒细胞占比0.236，淋巴细胞占比0.664；血

清总蛋白56.4 g/L、白蛋白33.1 g/L。左手背可见

面积约2.0 cm×1.0 cm皮肤软组织缺损创面，达深

筋膜层，重度污染，可见少量黑色脓性分泌物，

创面周边发红，未见明显活动性出血，无菌棉拭

子取新鲜脓性分泌物行一般细菌培养鉴定，鉴定

结果为动物溃疡伯杰菌、羊链球菌和口腔巴斯德

菌，暂给予头孢他啶1 g，2次/d，静脉滴注抗感染

治疗2 d，后根据药敏结果调整为阿莫西林-克拉

维酸钾0.6 g，1次/8 h，静脉滴注抗感染治疗5 d，复查白细胞11.87×109/L，中性粒细胞占比0.434，淋巴细胞占比0.484，血清总蛋白57.7 g/L、白蛋白

34.4 g/ L，伤口分泌物细菌培养阴性，行“左手背

清创术+腹部取皮术+自体全厚皮移植术”，术后

继续原方案抗感染治疗，术后创口敷料包扎整洁，

未见明显渗出，2月15日好转出院。病程中，患者

神清，精神可，饮食睡眠良好，未出现寒战、发热

等不适，否认高血压、糖尿病及传染病史。

2 实验室检查

无菌棉拭子取新鲜伤口分泌物， 3 7 ℃、

5%CO2培养24 h后，血平皿及显微镜下呈现三种

不同菌落形态，基质辅助激光解吸电离飞行时间

质谱（MALDI-TOF MS）技术初步鉴定为动物溃

疡伯杰菌、口腔巴斯德菌、羊链球菌，可信度为

99.9%。采用分子生物学方法进一步鉴定，动物


溃疡伯杰菌与其标准菌株ATCC 43767序列对比

同源性为97%；口腔巴斯德菌与标准菌株CCUG 17979同源性为99.17%；羊链球菌序列比对结果

未分类链球菌，差异均大于5%。对所分离菌株行

药物敏感试验，纸片法（K-B法）测定抑菌圈直

径及微量肉汤稀释法测定最低抑菌浓度（MIC）

结果如下，动物溃疡伯杰菌：阿莫西林32 mm，

氨苄西林-舒巴坦38 mm，头孢噻肟32 mm，头孢

唑林32 mm，哌拉西林-他唑巴坦 40 mm，青霉

素MIC＞32 mg/L，头孢呋辛MIC≤0.38 mg/ L；

口腔巴斯德菌：氨苄西林3 3 m m，阿莫西林

32 mm，氯霉素32 mm，头孢曲松38 mm，左氧

氟沙星32 mm，甲氧苄啶-磺胺甲唑27 mm，四

环素28 mm，红霉素17 mm；羊链球菌：氨苄西

林 MIC≤0.25 mg/ L，青霉素 MIC ≤0.38 mg/L，

头孢吡肟 25 mm，利奈唑胺21 mm，左氧氟沙星

19 mm，万古霉素19 mm，头孢曲松24 mm，红霉

素6 mm。目前，动物溃疡伯杰菌没有明确的药敏

标准，但阿莫西林和头孢菌素类药物有抑菌圈，

直径均＞30 mm，根据美国临床和实验室标准化协

会（CLSI）标准 [2-3]，口腔巴斯德菌、羊链球菌均

可判定为对青霉素类药物（青霉素、氨苄西林）

敏感。根据药敏结果，给予患者阿莫西林-克拉维

酸抗感染治疗5 d，停抗生素后取伤口分泌物细菌

培养结果为阴性。

3 讨论

动物咬伤伤口中通常存在多种微生物，部分

来自外界环境，部分来自犬口腔的常驻菌，因此

动物咬伤后的感染往往是多菌性的，包括需氧菌

和厌氧菌。据报道，至少有30种已知的病原微生

物是通过猫或犬咬伤传播的 [4]。本案例从1例被

犬咬伤的3岁男孩化脓性感染伤口分泌物中同时

分离得到动物溃疡伯杰菌、口腔巴斯德菌和羊链

球菌。羊链球菌归链球菌属，多引起动物源性感

染，未见关于人类感染的报道。研究表明羊链球

菌对甲氧苄啶-磺胺甲唑、美洛西林、头孢曲松

钠敏感，对多西环素耐药，该药敏结果目前证明

对感染动物有效，但对人类感染是否同样适用仍

需要根据实验室药敏试验结果进一步治疗观察 [5]。

动物溃疡伯杰菌是一种罕见的人畜共患病病

原体，存在于犬类或猫科动物的鼻、口腔分泌物

中 [6]，该菌感染少见，报道中感染患者多继发于

犬类及猫科动物咬伤或抓伤 [7-8]，猫犬咬伤或长期

与动物接触可能不是动物溃疡伯杰菌唯一的传播

途径 [9-10]，但至今仍未得到证实。动物溃疡伯杰菌

感染后临床表现不一，患者多出现伤口化脓性感

染，常伴发热症状，小部分患者可见白细胞及C反

应蛋白等炎性指标升高，其中少数感染者还引起

蜂窝织炎 [6]、脓毒症 [7]、血流感染 [9]等并发症。大

部分感染病例通过单纯抗生素治疗可控制感染，

部分患者伤口感染较为严重，需通过手术方式清

除脓肿。目前没有标准的抗菌药物用于推荐治疗

伯杰菌属感染，相关报道中提及β内酰胺类药物抗

感染治疗有效，常用抗菌药物如阿莫西林-克拉维

酸 [6]、第三代头孢菌素 [7-8，11]，治疗周期2～40 d。本例患者伤口出现严重缺损及化脓性感染，采用

阿莫西林-克拉维酸抗感染联合植皮手术治疗，预

后较好。

巴斯德菌属为动物病原菌，感染后可引起全

身症状，如肺炎、脑膜炎、脑脓肿、腹膜炎等，

为人畜共患病 [12-13]。巴斯德菌属广泛寄生在野生

动物及猫犬类动物的齿龈和鼻咽部，在猫或犬咬

伤后感染症状发展迅速，伤后12～24 h 红斑、肿

胀、疼痛等局部症状明显，易形成局部蜂窝织

炎，发热、淋巴结肿大等全身感染症状少见，发

生率不到20%，发生后可累及骨、关节、血液和脑

膜 [1]。本案例从3岁男孩犬咬伤伤口脓性分泌物中

分离得到口腔巴斯德菌，一般情况下治疗多选用

青霉素类或头孢菌素类药物，在药物过敏等禁忌

情况下，磺胺类、喹诺酮类药物也可作为首选治

疗药物 [14]。近年来，随着饲养宠物的家庭逐渐增

多，从人类标本中分离的巴斯德菌逐渐增多，临

床工作中易造成漏检，究其原因，大多数巴斯德

菌分离自有多种正常菌群混杂生长的临床标本，

导致生长条件苛刻的巴斯德菌在血平皿上较难生

长，易造成漏检 [12]，实验室内可将MALDI-TOF MS技术作为口腔巴斯德菌属的常规鉴定方法 [15]。

在我国每年也有大量患者因动物咬伤就诊，感染

后果严重，临床工作中应高度重视。

参考文献

中国医学救援协会动物伤害救治分会专家组 . 动物致伤专[1] 家共识 [J]. 中国急救复苏与灾害医学杂志， 2018， 13（11）：

1056-1061.Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for [2] antimicrobial dilution and disk susceptibility testing of infrequently isolated or fastidious bacteria[S]. 3rd ed. CLSI guideline M45， 2016.


Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance [3] standards for antimicrobial susceptibility testing[S]. 2017， M100-S27.ELLIOT D L， TOLLE S W， GOLDBERG L， et al. Pet-[4] associated illness[J]. New Engl J Med， 1985， 313（16）：985-995.陈鑫烨，李军朝，吕文新，等 . 一株羊链球菌的分离与鉴定[5] [J]. 黑龙江畜牧兽医， 2017（1 下）：110-112.SHUKLA S K， PAUSTIAN D L， STOCKWELL P J， et al. [6] Isolation of a fastidious Bergeyella species associated with cellulitis after a cat bite and a phylogenetic comparison with Bergeyella zoohelcum strains[J]. J Clin Microbiol， 2004， 42

（1）：290-293.NOELL F， GORCE M F， GARDE C， et al. Isolation of [7] Weeksella Zoohelcum in Septicaemia[J]. Lancet， 1989， 334

（8658）：332.SOHN K M， HUH K， BAEK J Y， et al. A new causative [8] bacteria of infective endocarditis， Bergeyella cardium sp. nov[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2015， 81（3）：213-216.CHEN Y， LIAO K， AI L， et al. Bacteremia caused by [9] Bergeyella zoohelcum in an infective endocarditis patient ： case report and review of literature[J]. BMC Infect Dis， 2017， 17（1）：

271.LIN W R， CHEN Y S， LIU Y C. Cellulitis and bacteremia [10] caused by Bergeyella zoohelcum[J]. J Form Med Ass， 2007， 106

（7）：573-576.YI J， HUMPHRIES R， DOERR L， et al. [11] Bergeyella zoohelcum associated with abscess and cellulitis after a dog bite[J]. Pediatr Infect Dis J， 2016， 35（2）：214-216.黄俊云，李小波，裴显峰，等 . 临床标本巴斯德菌的分离及耐[12] 药性分析 [J]. 中华微生物学和免疫学杂志， 2009， 29（7）：

622.POUËDRAS P， DONNIO P Y， TULZO Y L， et al. [13] Pasteurella stomatis， infection following a dog bite[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 1993， 12（1）：65-65.FOGUEM C. Rare case of catastrophic diffuse hemorrhage [14] complicating sepsis and meningitis due to Pasteurella stomatis in an elderly woman mimicking hemorrhagic septicemia[J]. J Am Med Dir Assoc， 2014， 15（7）：527-528.ZANGENAH S， GÜLERYÜZ G， BORÄNG S， e t al . [15] Identification of clinical Pasteurella isolates by MALDI-TOF a comparison with VITEK 2 and conventional microbiological methods[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2013， 77（2）：96-98.

收稿日期：2019-03-20 修回日期：2019-09-29

·信息交流·

联合国宣布阿尔及利亚和阿根廷根除致死性疟疾

United Nations declares Algeria and Argentina free of deadly malaria

2019年5月22日世界卫生组织（WHO）宣

布，阿尔及利亚正式根除疟疾，它成为继1973年毛里求斯和2010年摩洛哥后第三个消灭疟疾的非

洲国家。与此同时阿根廷也宣告根除疟疾。

尽管自1955年以来WHO已宣布38个国家消灭

了疟疾，但由于携带疟原虫的蚊虫对蚊帐中的杀

虫药物耐药，抗击疟疾的进程因此停滞。WHO非

洲区域负责人Matshidiso Moeti表示，一个半世纪

以前首次发现疟疾的阿尔及利亚，该地区疟疾的

消灭有着里程碑式的意义，这也给当地带来了经

济效益。

受政局危机影响的委内瑞拉是疟疾病例急剧

增加的国家之一，其恶性通货膨胀和经济衰退导

致卫生系统崩溃。据2017年WHO报道，委内瑞拉

有406 000例疟疾确诊病例，同比增长69%，占全

球增幅首位。

News. United Nations declares Algeria and Argentina free of deadly malaria. Clin Infect Dis， 2019，69 （15 August）： ii.



·病例报告·

以双肺多发空洞为主要表现的圣堂诺卡菌感染 1 例

李娟 1，刘前军 2，王开金 3

关键词：圣堂诺卡菌；呼吸系统感染；鉴别诊断

中图分类号：R519.1 文献标识码：D 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0092-03DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.017

Nocardia sanctum infection associated with multiple cavities in both lungs

LI Juan, LIU Qianjun, WANG Kaijin（Department of Respiratory Medicine, Second People's Hospital, Liangjiang

New District, Chongqing 402260, China）

作者单位：1. 重庆两江新区第二人民医院呼吸科，重庆 402260； 2. 重庆市江津区杜市中心卫生院；

3. 重庆市江津区中心医院呼吸科。

第一作者简介：李娟（1981—），女，硕士，副主任医师，从事

呼吸系统疾病基础与临床研究。

通信作者：王开金，E-mail：[email protected]。

诺卡菌是一类有菌丝、无动力、革兰阳性原

核生物，圣堂诺卡菌是近年来新发现的一种诺卡

菌，目前并没有被分到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ群中，但其生

物学特性与其他种类似，广泛分布于土壤、污水

等环境中，其镜下特点独特，具有菌丝细长、分

界，具有弱抗酸性，酒精可脱色，且生长缓慢。

诺卡菌致病主要是通过呼吸道吸入，引起急性、

亚急性或慢性化脓性全身或肺部炎症，本文报道1例影像学表现为空洞病灶的圣堂诺卡菌感染，以

加深对该病的认识。

1 病史回顾

患者女，80岁，重庆市本地人，主诉：反复

咳嗽、喘息十余年，加重伴痰中带血20 d多。现

病史：患者十余年前，受凉后出现咳嗽、喘息，

症状反复发作，迁延不愈，并逐年加重。4年前，

患者因上述症状加重，诊断为“慢性阻塞性肺疾

病（COPD）急性加重期、支气管扩张症”，给予

“亚胺培南+去甲万古霉素”等治疗，病情好转出

院。此后上述症状反复，约20 d前，患者受凉后咳

嗽、咯痰，咯黄色黏痰，痰不易咳出，痰中带血

丝，床上稍活动后即感气促，伴上腹部胀痛不适

及双下肢踝部水肿，外院诊治症状无明显好转，

于2019年5 月17日来重庆市江津区中心医院呼吸科

就诊，以“COPD急性加重期支气管扩张症”收住

本科。门诊查体：生命体征正常。胸部呈桶状，

肋间隙增宽，双肺呼吸动度对称、减弱，节律规

则，胸式呼吸为主；双肺语颤对等、减弱；双肺

呼吸音稍减弱，双肺可闻及明显哮鸣音及较多中

细湿啰音。未闻及胸膜摩擦音，语音传导减弱。

心脏及腹部未见异常。

第一阶段。入院诊断：支气管扩张症。入院

辅助检查：2015年8月7日胸部C T示慢性支气管

炎、肺气肿，肺部感染，警惕特殊感染或混合感

染（如真菌类感染），支气管扩张，纵隔淋巴结

肿大，双侧胸腔少许积液（图1、图2）。脑钠肽

441.40 pg/mL↑，超敏肌钙蛋白T 44.77 pg/mL↑，D-二聚体0.60 mg/L↑；血糖12.55 mmol/L↑；电

解质钠126.4 mmol/L↓，氯86.1 mmol/L↓；CRP＞ 200 mg/L↑，血常规白细胞18.73×109/L↑，血小

板353×109/L↑，中性粒细胞占比0.96↑，中性粒细

胞绝对值18.01×109/L↑。心电图：窦性心律不齐，

偶发房性期前收缩，左心室高电压。痰培养、痰

涂片结果未回。并给予患者哌拉西林-舒巴坦抗感

染治疗。痰涂片结果考虑曲霉。

第二阶段。诊断：侵袭性肺曲霉病（IPA），


支气管扩张症。在原药的基础上加用伏立康唑治

疗5 d，患者咳嗽、咯痰、喘累缓解不佳，体温未

下降，痰培养阴性。

第三阶段。上述治疗效果差，考虑病原体

未被覆盖及痰栓阻塞可能，行支气管肺泡灌洗技

术（BAL）检查，保护性毛刷技术（BS-PSB）

送检革兰染色、抗酸染色，支气管肺泡灌洗液

（BALF）送检培养及半乳糖甘露聚糖（GM）

试验，BALF+BS-PSB送检宏基因组二代测序技

术（metagenomic next-generation sequencing，mNGS），通过快速现场评价（ rapid on-oi te evaluation，ROSE）BS-PSB革兰染色提示可疑诺

卡菌，根据《ABX指南》及《热病》桑福德抗

微生物指南将抗生素调整为甲氧苄啶-磺胺甲

唑联合亚胺培南。5 d后BALF培养提示诺卡菌，

BALF-GM试验阴性。mNGS：圣堂诺卡菌。治疗

15 d后，患者未再发热，咳嗽、咯痰、喘累好转，

复查影像学右肺下叶病灶吸收明显，建议患者控

制血糖，继续口服甲氧苄啶-磺胺甲唑，疗程6个月。

2 讨论

诺卡菌是一种普遍存在于自然界的细菌，通

常不致病，然而对于免疫抑制，如HIV感染者、实

体器官移植术后、使用免疫抑制剂、长期使用糖

皮质激素、低蛋白血症者容易得病，另外比如呼

吸科常见病COPD、支气管扩张症，甚至尘肺患者

也可感染，因此在注重常见病原体同时不应忽视

诺卡菌感染 [1]。

然而，该病原体感染由于临床症状不具特异

性，而影像学可表现为渗出、实变、坏死空洞、

小叶中心结节，偶尔见铺路石征，甚至多种病灶

同时存在，因此很容易误诊为肺结核或者非结核

分枝杆菌（NTM）感染，临床诊断困难，常有

误诊病例报道。而本例患者影像学表现为多发空

洞，考虑诺卡菌导致慢性化脓性坏死性感染，且

坏死物经相通支气管排出，因此在肺结核非好发

部位出现薄壁空洞、树芽征、烟花征、气管壁增

厚、结节，同时具备多灶、多态的影像学特征，

即在非乏血区域出现类似结核的影像学表现，故

考虑该病原体感染。

该例患者有以下特点可考虑该病：① 患者

为老年女性，起病缓，病程长，符合慢性感染特

点；② 患者以咳嗽、咯脓痰、喘累为主要症状，

符合呼吸系统化脓性感染特征，有支气管扩张、

COPD基础疾病；③ 血常规显示白细胞及中性粒

细胞比例明显升高，考虑细菌感染；④ 患者胸部

影像学出现树丫征、空洞、渗出、实变，且病变

部位并不局限上叶尖后段及下叶背段，而是下叶

为主，不符合结核分布特点，尤其影像学出现肺

结核好发部位典型结核表现时，不能排除诺卡菌

及NTM，因此积极完善此两种病原体检测，必要

时行mNGS及质谱分析检查 [2]；⑤ 虽然痰涂片发

现曲霉，但该患者并非曲霉易感者，无咯血、发

热等曲霉感染临床症状，加之患者症状较曲霉感

染者轻，症状与涂片结果相背离，而BALF-GM试

验阴性，不符合曲霉感染诊断标准，并且伏立康

唑治疗效果不佳，更加验证了该结论。通过上述

思考，完善BAL检查取得深部分泌物，BALF革兰

染色、抗酸染色、弱抗酸染色及培养，而ROSE的

时效性在该患者中充分体现。最终通过患者BALF检查抗酸染色阳性，正90°分支，与结核分枝杆菌

Y、X型分支镜下区别明显，另外该抗酸染色阳

性杆菌细长，成团出现，此时已经疑诊该病原体

图 1 肺内多发结节及空洞

Figure 1 Multiple pulmonary nodules and cavities on lung view

图 2 纵隔窗可见部分实变

Figure 2 Partial consolidation can be seen on mediastinum view


感染，根据《ABX指南》及《热病》给予药物治

疗；之后痰培养培养皿干燥，呈颗粒状，有土壤

味道也印证初步诊断；5 d后 mNGS提示圣堂诺卡

菌1.5×105copies/ mL，质谱分析考虑圣堂诺卡菌，

最终确诊诺卡菌感染。整个诊断过程，均需要临

床与辅助检查相结合，并将标本送相应检查非常

重要。

另外，由于诺卡菌感染死亡多发生在发病初

2个月，因此早期诊治十分重要。首先，患者有无

细胞免疫缺陷、COPD、支气管扩张等疾病的病

史非常重要；其次临床症状结合辅助检查及影像

学检查，尤其是影像学检查很重要；再次，如果

患者痰液较少，或者无咯痰能力者，及早行诱导

痰、BAL、PSB、ROSE非常必要 [3-4]；最后，临床

与微生物室的沟通协作同等重要。只有这些方面

均充分发挥作用，患者才能达到早诊早治。

关于诺卡菌感染的治疗，根据《ABX指南》

及《热病》给予药物治疗，目前仍首选甲氧苄啶-磺胺甲唑，诺卡菌对其敏感率达93%。其他治

疗药物尚有阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星、

碳青霉烯类、头孢曲松等，但由于对该病原体感

染治疗疗程长达6～12个月，甚至终生服药，因

此考虑这些药物的不良反应、治疗费用等因素，

不适合长期使用。对于急性感染、病情重者，使

用碳青霉烯类抗生素，首选亚胺培南，因其抗菌

活性是美罗培南4倍，是厄他培南16倍，因此厄

他培南不作为治疗诺卡菌的推荐药物，甲氧苄啶-磺胺甲唑联合亚胺培南是《ABX指南》及《热

病》推荐的治疗方案。然而，目前已经出现碳青

霉烯类耐药菌株报道，针对甲氧苄啶-磺胺甲唑

联合亚胺培南效果不佳时，利奈唑胺是可能的选

择 [5]，《ABX指南》及《热病》均认为该菌对利奈

唑胺敏感率100%。在急性感染控制后或者慢性感

染者，建议使用甲氧苄啶-磺胺甲唑抗诺卡菌治

疗。疗程方面，皮肤感染推荐6～12个月，呼吸系

统感染6～12个月，神经系统感染12个月以上，免

疫功能低下者，建议终生治疗。

随着HIV、实体器官移植、肿瘤、COPD、支

气管扩张症等患者的增加，诺卡菌感染例数将增

加，而由于其病例罕见性、临床症状不典型性、

影像学无特异性，加之临床对其认识不足，极易

误诊，加强对该病了解十分重要，然而，具体病

例仍需具体分析，采取个体化诊治方案。

参考文献

王新安，董春忠，张嵩 . 肺奴卡菌感染 3 例报告并文献复习[1] [J]. 国际呼吸杂志， 2014， 34 （12）：893-896.CHEN J， LI Y， WANG W， et al. Transcriptome analysis of [2] immune-related gene expression in hybrid snakehead （ Channa maculata ♀ X Channa argus ♂ ） after challenge with Nocardia seriolae[J]. Fish Shellfish Immunol， 2018， 81 ：476-484.BABURAO A， PRASAD S， PRAKASH S， et al. Pulmonary [3] nocardiosis ： Report of two cases from a tertiary care hospital[J]. Indian J Pathol Microbiol， 2019， 62（1）：153-155.OTT S R， MEIER N， KOLDITZ M， et al. Pulmonary [4] nocardiosis in Western Europe—Clinical evaluation of 43 patients and population-based estimates of hospitalization rates[J]. Int J Infect Dis， 2019， 81 ：140-148.刘旭，蔡芸，梁蓓蓓，等 . 利奈唑胺对奴卡菌属感染中的应用[5] 文献计量分析 [J]. 中国新药杂志， 2014， 23 （5）：569-576.

收稿日期：2019-07-27 修回日期：2019-10-06


·综述·

高毒力肺炎克雷伯菌肝脓肿临床研究进展

刘义思，高燕

关键词：肺炎克雷伯菌；高毒力因子；肝脓肿

中图分类号：R517.6；R575.4 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2020 ) 01-0095-07DOI: 10.16718/j.1009-7708.2020.01.018

Progress of clinical research of hypervirulent Klebsiella pneumoniae liver abscess

LIU Yisi, GAO Yan（Department of Infectious Diseases, Peking University People's Hospital, Beijing 100044,

China）

作者单位：北京大学人民医院感染科，北京 100044。第一作者简介：刘义思（1994—），男，本科，住院医师，主要

从事细菌感染相关的临床研究。

通信作者：高燕，E-mail：[email protected]。

1882年Friedlander从肺炎患者的组织中分

离出一种具有荚膜的杆菌，命名为Friedlander杆菌，1886年更名为肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）。1986年，我国台湾首次报道了

一种可引起多部位脓肿的肺炎克雷伯菌，定义

为高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP） [1]。此后，由肺炎克雷伯菌

导致的细菌性肝脓肿（pyogenic liver abscess，PLA）已成为严重威胁患者健康的感染类型，特

别是在亚洲地区具有较高的发病率，须引起足

够重视 [2-4]。hvKP与普通肺炎克雷伯菌（classic Klebsiella pneumoniae，cKP）主要区别在于： ① cKP多发生在长期卧床或住院的免疫功能低下的

患者，而hvKP可以感染无基础疾病的年轻人群；

② hvKP感染多以原发性肝脓肿为首要症状，并可

以导致其他组织的迁徙性感染灶，包括脾脓肿、

肺脓肿、眼内炎、脑膜炎等；③hvKP培养后的

菌落多为高黏性，实验室用黏丝试验来测定肺炎

克雷伯菌是否具有高黏性。现就国外和国内的高

毒力肺炎克雷伯菌肝脓肿（Klebsiella pneumoniae liver abscess，KPLA）临床特点的研究进展予以

综述。

1 流行病学特征

我国台湾首次报道了hvKP后，由该菌引起的

感染先后在北美、南美、欧洲、澳大利亚、南非

等世界多个地区见诸报道 [5-9]，但仍主要集中在亚

太地区 [3，10]。近30年，克雷伯菌属已逐渐成为亚

洲地区PLA的主要病原体，这可能与亚洲人群中

该菌较高的K1、K2荚膜血清型流行率有关。据

报道，在我国台湾地区和新加坡，肝脓肿中克雷

伯菌属感染率甚至超过了80% [11-12]。与cKP相比，

hvKP可感染既往健康且年轻的社区人群，故hvKP肝脓肿多见于医院门诊就诊者。男性多于女性，

男女比例为1.5∶1～2.5∶1 [13]。KPLA更常见于糖

尿病患者 [14-15]，而且高毒力菌株易通过血流造成迁

徙性感染（如中枢神经系统感染及眼内炎），已

被视为全球性的公共健康问题 [16]。

2 病原学特征

2.1 荚膜血清型分型

目前已确定了78个荚膜血清型别的肺炎克雷

伯菌。K1、K2、K4、K5、K16、K20、K54、K57和KN1型菌株在动物实验中表现出较强的

毒力特征，并与人类各种侵袭性感染密切相

关 [3， 17- 18]。在引起PLA的各种常见血清型中，K1型菌株所占比例最高（29%～63%），其次是K2型菌株（14%～23%），K1和K2型菌株总和可占


52%～78%，其他一些非K1/K2型菌株也占有相当

的比例 [19-20]。

2.2 hvKP的高黏性

hvKP的一个常见表现就是高黏性，临床分析

表明，具有高黏表型的肺炎克雷伯菌的侵袭力和

毒力明显更强 [19，21]。有报道发现引起KPLA的菌

株中，85%～95%为高黏菌株 [19]。Struve等 [22]分析

了从社区获得性肝脓肿中分离的30株具有高黏性

的肺炎克雷伯菌，并进行荚膜血清型分析，绝大

多数（28/30）属于K1血清型，另2株属于K2血清

型。黏丝试验是以接种环轻轻接触血琼脂平皿上

过夜培养的新鲜菌落后向外牵拉，如果有黏液丝

形成，并且长度＞5 mm，判为高黏性菌株 [23]。Tan等 [24]分析了造成肝脓肿的菌株，发现将拉丝试验

的判定标准提高到＞10 mm时阳性预测率会提高。

但并非所有hvKP的黏丝试验都是阳性 [19]。因此不

能仅凭高黏性特征或血清型别鉴定高毒力菌株，

而应明确菌株的表型和基因型特性是否符合hvKP的特性以鉴定菌株的毒力 [17]。

3 感染途径

3.1 胃肠道来源

目前认为胃肠道是hvKP的主要感染途径，由

于胃肠道是肺炎克雷伯菌定植的场所，其可侵犯

正常的黏膜进而通过门静脉进入肝脏 [25]。有证据

表明，健康成年人粪便中K1、K2型肺炎克雷伯菌

的携带率达23% [26]，且粪便携带的K1型肺炎克雷

伯菌与引起肝脓肿的肺炎克雷伯菌在序列分型上

密切相关 [25]，另外肠道分离的与肝脓肿分离的肺

炎克雷伯菌携带一致的毒力基因，且半致死量相

同 [27]。另外，Samuelson等 [28]通过小鼠模型研究发

现，长期饮酒会扰乱正常肠道菌群的微生态，导

致肠道免疫反应的改变，从而增加小鼠对肺炎克

雷伯菌的易感性。因此，对于乙醇或者胃肠道菌

群失调是否可以增加人类对于hvKP的易感性，若

能在分子生物学基础上明确其机制，对于预防或

是治疗hvKP的感染将会有很大的帮助。

3.2 血流来源

血流来源是另一个现在比较被认可的感染途

径，由于hvKP的抗中性粒细胞吞噬能力，其可

随血液循环流向身体各个组织和器官进而导致感

染 [29]。对于K1/K2血清型，不仅是高黏表型比例，

其rmpA基因、铁载体、kfu基因和allS基因的检出

率均较高 [19]，使其在血液中对于血清的抵抗力大

大增强，而荚膜多糖可以保护肺炎克雷伯菌抵抗

血清的杀菌作用和中性粒细胞的吞噬和杀伤 [30-33]。

Lin等 [34]的研究表明，即使hvKP被中性粒细胞吞

噬后仍能抵抗胞内的杀菌作用，吞噬了hvKP的中

性粒细胞可随血流到达肝脏，并有助于肝脓肿的

形成。

4 临床特征

4.1 临床特点

高热、寒战、肝肿大及肝区疼痛等全身脓毒

性反应是其主要的临床症状，其中高热和寒战是

最常见也是最早出现的症状 [35]，也有患者会出现

厌食、腹泻、黄疸、右侧胸腔积液等症状，但这

些表现都缺乏特异性。另外有25%左右的患者会出

现恶心、呕吐 [2]。有研究认为， KPLA的患者腹痛

及腹部压痛比例不到50% [36]，分析原因可能为糖尿

病并发微血管及周围神经病变，导致痛觉迟钝。

4.2 实验室检查

KPLA患者会出现血液中白细胞计数及中性

粒细胞比例升高、C反应蛋白升高、白蛋白降

低、肝功能受损等 [37]，与其他PLA大致相似。

Liu等 [38]分析了80例hvKP培养阳性和cKP培养阳

性的患者，相比于cKP组，hvKP组的患者平均年

龄更低 [（83.2±8.8）岁对（86.2±8.0）岁]、合并糖尿病的比例更高（76.3% 对 54.7%）、

血白细胞计数更高 [（1 2 . 9±4 . 2）×1 0 9/ L对

（10.3±3.0）×10 9/L]、血中性粒细胞比例更

高 [（78.9±4.2）% 对（74.2±7.8）%]，也从侧

面说明相比于cKP，hvKP的毒力更强、能造成更

严重的炎性反应。

4.3 基础疾病

糖尿病是hvKP肝脓肿最常见的基础疾病，

hvKP肝脓肿合并糖尿病的比例可高达76.3% [38]。目

前最被认可的机制是，较高的血糖水平不仅降低

了中性粒细胞的功能，包括黏附、趋化、吞噬和

杀菌活性，也可以选择性地损害糖尿病患者中性

粒细胞对K1/K2血清型的吞噬作用 [39-41]。胆道疾病

也是另一个被公认的肝脓肿的基础疾病，尤其是

肝内胆管结石、肝外胆管结石、胆肠吻合或者胆

道支架等患者 [42]。近年也有临床病例分析显示，

相比于其他类型的PLA，肺炎克雷伯菌所致的肝

脓肿往往较少伴有胆道疾病 [11，36，38]，这可能与

hvKP肝脓肿多为社区发病有关，胆系疾病与hvKP肝脓肿的关系有待进一步研究。


5 影像学特点

腹部超声和CT是用于诊断肝脓肿的影像学

诊断方法，肝脓肿常发生于单叶（多为右叶），

表现为单个并且为多房的囊实性脓肿 [36]。研究显

示，B超诊断的灵敏度可达96%，而CT诊断灵敏度

则高达100% [43]。脓肿的超声特点是脓液量较少，

边缘模糊或不规则。CT表现为低密度影，脓肿比

周围正常肝实质的信号衰减，无边缘增强现象，

CT增强扫描时脓肿壁呈边缘增强。Lee等 [36]分析了

129例PLA患者腹部增强CT，其中59例为肺炎克雷

伯菌引起，70例由非肺炎克雷伯菌引起，KPLA的

脓肿倾向于薄壁（＜2 mm）、囊腔中有坏死灶，

但两组在脓肿的数量、大小、位置、形态均无明

显差异。KPLA多形成不成熟的肝脓肿，且液化不

良，原因可能是KPLA侵袭和破坏的速度较快，

使得炎症组织尚未完全分解成均匀的脓液，可能

会在脓肿内产生不成熟的脓液和碎片的混合物。

KPLA的另一个影像学特点是脓肿内常有气体生

成 [44]，其气体生成的比例明显高于非KPLA [45]。

Law等 [46]认为PLA的CT影像如果提示肝脓肿内有

气体存在，则可初步判断其致病菌为肺炎克雷伯

菌。这可能与脓肿内为无氧环境，肺炎克雷伯

菌可使体内组织中的葡萄糖发酵产生二氧化碳

有关。

6 常见并发症

hvKP肝脓肿常见的并发症包括菌血症、脑

膜炎、脑脓肿、眼内炎、坏死性筋膜炎、脊膜外

脓肿、肺脓肿、感染性肺栓塞、脾脓肿和感染性

关节炎等 [37，47-52]。hvKP肝脓肿患者同时存在肝外

迁徙性感染灶目前被称为侵袭性肺炎克雷伯菌肝

脓肿综合征（invasive Klebsiella pneumoniae liver abscess syndrome，IKLAS）。相比于医院获得性

肺炎克雷伯菌感染，社区获得性患者更易合并侵

袭综合征 [21]。Fung等 [48]报道了中国台湾从1997－2005年共177例KPLA患者，发现血清型K1是出现

并发症最重要的危险因素。另外通过控制糖尿病

患者的血糖，可以改善中性粒细胞功能，减少感

染发生、提高患者对抗生素治疗的反应 [53]。

眼内炎是最常见、最严重的并发症 [21]，可导致

视力严重受损甚至失明。眼睑肿胀、发红和视力突

然模糊是眼内炎最常见的症状，检查可看到眼前房

积脓和眼压升高，另有13%～25%患者可出现双眼

受累 [54-57]。迁徙感染导致的眼内炎发病率虽然只占

KPLA的3.3%～10.0%，但其进展快，预后差，即

使采取积极的抗菌治疗也难避免失明的风险 [58]，因

此建议对于诊断为hvKP肝脓肿的患者，应该常规

行眼科检查，以明确有无迁徙性眼部感染。对于眼

内炎的治疗，应首选玻璃体内注射或全身应用万古

霉素、头孢他啶等对于玻璃体穿透性好的抗生素，

对头孢菌素过敏者，可选用庆大霉素、阿米卡星等

药物替代 [59-60]。

7 细菌耐药现状及抗菌药物治疗

7.1 细菌耐药现状

hvKP虽然毒力强，除了对氨苄西林天然耐

药，对多种抗生素是敏感的，这种现象可能是

因为其很难获得耐药相关的质粒，或者耐药基

因与毒力基因的不兼容性有关，而从肝脓肿分

离出的K1型相比其他型别耐药率更低 [3，61]。近

年来，产ESBL的hvKP逐渐被报道，检出率为

10.42%～17.9% [28，62]，远低于cKP。Zhang等 [23]分

析11例产ESBL的hvKP菌株，发现中性粒细胞减

少、全身糖皮质激素治疗病史、多种抗生素联合

治疗的患者更容易检出产ESBL的hvKP。由此可

见，免疫功能低下是出现hvKP耐药菌株感染的

重要因素。Li等 [13]发现，随着时间的推移，hvKP对抗生素的耐药率有上升趋势。碳青霉烯类抗生

素作为治疗产ESBL及多重耐药肺炎克雷伯菌感

染的首选药物受到关注，但随着近年来临床上对

该类药物应用的增加，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯

菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）已出现全球性的播散，目前我国的耐碳青

霉烯类hvKP菌株检出率为1.1%～3.6%，对目前临

床感染的治疗造成了极大的威胁 [23，28-29，63]。

7.2 抗菌药物治疗

根据《热病》 [60]、美国感染病学会（IDSA）

复杂性腹腔内感染诊治指南 [64]建议，轻中症感染

多选用第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢哌酮

等）、哌拉西林-他唑巴坦或氟喹诺酮类治疗，

而重症患者可直接选用碳青霉烯类治疗。对于产

ESBL的菌株，临床上通常用碳青霉烯类抗生素治

疗，因其能够不受这些耐药机制的影响 [65]。而对

于耐碳青霉烯类的菌株，替加环素是目前临床治

疗有效药物之一 [66-67]。国外一项研究表明，在持续

的静脉应用抗菌药物后，对于体温控制正常或者

血常规中白细胞计数下降至正常的肝脓肿患者，


可序贯为口服抗生素治疗 [68]，这样不仅明显缩短

住院时间，也减少患者医疗费用。目前对于抗菌

药物治疗的总疗程，指南并没有统一规定，但比

较被认可的总疗程应持续4～6周 [68-70]。

8 肝脓肿穿刺引流

适当的抗菌治疗联合经皮肝脓肿穿刺引流

可提高患者生存率 [71]。穿刺治疗具有操作简便、

创伤小、恢复快、易耐受等优势，目前已成为肝

脓肿治疗的主要方式 [72-74]。但穿刺治疗仅适用于

脓肿液化好、部位适合穿刺的患者 [75]。对于直径

＜5 cm的单个脓肿，可选用经皮穿刺抽吸术或穿

刺置管引流术，但如果经皮穿刺抽吸时没有留置

引流管，多达一半的患者可能需要进行重复的穿

刺抽吸治疗 [72，76-78]。而对于直径＞5 cm的单个脓

肿者，置管引流则优于穿刺抽吸 [78]。但也有研究

表明，对于肝脓肿直径＞5 cm的患者，对比经皮

穿刺引流和外科手术引流两种治疗手段，在治疗

成功率、二次手术次数、恢复至正常体温时间方

面，外科手术均优于经皮引流 [79]。Lo等 [80]研究表

明，对于年龄＞55岁患者应尽早考虑脓肿穿刺引

流。而且穿刺引流时需注意hvKP的高黏特性可能

会导致引流管的阻塞，另外高血压或总胆红素升

高，会增加经皮穿刺引流治疗预后不良的风险，

治疗时应根据病灶位置和大小以及患者一般情况

慎重选择穿刺引流治疗 [80]。

9 小结

虽然当前的研究发现hvKP的耐药率没有cKP严重，但hvKP可导致健康青壮年发生社区获得性

感染，更易发生迁徙性感染。而且研究提示85%以上的hvKP肝脓肿合并眼内炎可发生终生视力受

损 [14]。尽管现在医疗技术已经有了长足进步，但

hvKP肝脓肿出现多种并发症时，预后通常不佳，

需引起临床医师的高度重视。目前对hvKP的了解

有限，且检测手段又具有局限性。所以进一步明

确高毒力KPLA致病机制，研究更加灵敏特异的检

测方法，有助于提高临床的病原学诊断。

参考文献

CASANOVA C， LORENTE J A， CARRILLO F， et al. [1] Klebsiella pneumoniae liver abscess associated with septic

endophthalmitis[J]. Arch Intem Med， 1989， 149（6）：1467.

SIU L K， YEH K M， LIN J C， et al. [2] Klebsiella pneumoniae

liver abscess ： a new invasive syndrome[J]. Lancet Infect Dis，

2012， 12（11）：881-887.

SHON A S， BAJWA R P， RUSSO T A. Hypervirulent [3]

（hypermucoviscous）Klebsiella pneumoniae ： a new and

dangerous breed[J]. Virulence， 2013， 4（2）：107-118.

SHEN D X， WANG J， LI D D. [4] Klebsiella pneumoniae liver

abscesses[J]. Lancet Infect Dis， 2013， 13（5）：390-391.

MOORE R， O'SHEA D， GEOGHEGAN T， et al. Community-[5]

acquired Klebsiella pneumoniae liver abscess ： an emerging

infection in Ireland and Europe[J]. Infection， 2013， 41（3）：

681-686.

FIERER J， WALLS L， CHU P. Recurring [6] Klebsiel la pneumoniae pyogenic liver abscesses in a resident of San Diego，

California， due to a K1 strain carrying the virulence plasmid[J].

J Clin Microbiol， 2011， 49（12）：4371-4373.

MCCABE R， LAMBERT L， FRAZEE B. Invasive [7] Klebsiella pneumoniae infections， California， USA[J]. Emerg Infect Dis，

2010， 16（9）：1490-1491.

NADASY K A， DOMIATI-SAAD R， TRIBBLE M A. Invasive [8] Klebsiella pneumoniae syndrome in North America[J]. Clin

Infect Dis， 2007， 45（3）：e25-e28.

ANSTEY J R， FAZIO T N， GORDON D L， et al. Community-[9]

acquired Klebsiella pneumoniae liver abscesses-an “emerging

disease” in Australia[J]. Med J Aust， 2010， 193（9）：543-545.

LIU Y M， LI B B， ZHANG Y Y， et al. Clinical and molecular [10]

characteristics of emerging hypervirulent Klebsiella pneumoniae

bloodstream infections in mainland China[J]. Antimicrob Agents

Chemother， 2014， 58（9）：5379-5385.

FOO N P， CHEN K T， LIN H J， et al. Characteristics of [11]

pyogenic liver abscess patients with and without diabetes

mellitus[J]. Am J Gastroenterol， 2009， 105（2）：328-335.

TSAI F C， HUANG Y T， CHANG L Y， et al. Pyogenic liver [12]

abscess as endemic disease， Taiwan[J]. Emerg Infect Dis， 2008，

14（10）：1592-1600.

LI W， SUN G， YU Y， et al. Increasing occurrence of [13]

antimicrobial-resistant hypervirulent （hypermucoviscous） Klebsiella pneumoniae isolates in China[J]. Clin Infect Dis，

2014， 58（2）：225-232.

KAPLAN G G， GREGSON D B， LAUPLAND K B. [14]

Population-based study of the epidemiology of and the risk

factors for pyogenic liver abscess[J]. Clin Gastroenterol Hepatol，

2004， 2（11）：1032-1038.

MEDDINGS L， MYERS R P， HUBBARD J， et al . A [15]

population-based study of pyogenic liver abscesses in the United

States ： incidence， mortality， and temporal trends[J]. Am J

Gastroenterol， 2010， 105（1）：117-124.

FAZILI T， SHARNGOE C， ENDY T， et al. [16] Klebsiella pneumoniae liver abscess ： an emerging disease[J]. Am J Med

Sci， 2016， 351（3）：297-304.

BRISSE S， FEVRE C， PASSET V， et al. Virulent clones of [17] Klebsiella pneumoniae ： identification and evolutionary scenario

based on genomic and phenotypic characterization[J]. PLoS

One， 2009， 4（3）：e4982.


PAN Y J， FANG H C， YANG H C， e t a l . Capsular [18]

polysaccharide synthesis regions in Klebsiella pneumoniae

serotype K57 and a new capsular serotype[J]. J Clin Microbiol，

2008， 46（7）：2231-2240.

YU W L， KO W C， CHENG K C， et al. Comparison of [19]

prevalence of virulence factors for Klebsiella pneumoniae liver

abscesses between isolates with capsular K1/K2 and non-K1/K2

serotypes[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2008， 62（1）：1-6.

TANG H L， CHIANG M K， LIOU W J， et al. Correlation [20]

between Klebsiella pneumoniae carrying pLVPK-derived loci

and abscess formation[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2010，

29（6）：689-698.

LEE H C， CHUANG Y C， YU W L， et al. Clinical implications [21]

of hypermucoviscosity phenotype in Klebsiella pneumoniae

isolates ： association with invasive syndrome in patients with

community-acquired bacteraemia[J]. J Intern Med， 2006， 259

（6）：606-614.

STRUVE C， ROE C C， STEGGER M， et al. Mapping the [22]

evolution of hypervirulent Klebsiella pneumoniae[J]. MBio，

2015， 6（4）：e00630.

ZHANG Y， ZHAO C， WANG Q， et al. High prevalence [23]

of hypervirulent Klebsiella pneumoniae infection in China ：

geographic distribution， cl inical characteristics， and

antimicrobial resistance[J]. Antimicrob Agents Chemother，

2016， 60（10）：6115-6120.

TAN T Y， CHENG Y， ONG M， e t a l . Performance [24]

characteristics and clinical predictive value of the string test for

detection of hepato-virulent Klebsiella pneumoniae isolated from

blood cultures[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2014， 78（2）：

127-128.

CHUNG D R， LEE H， PARK M H， et al. Fecal carriage of [25]

serotype K1 Klebsiella pneumoniae ST23 strains closely related

to liver abscess isolates in Koreans living in Korea[J]. Eur J Clin

Microbiol Infect Dis， 2012， 31（4）：481-486.

LIN Y T， SIU L K， LIN J C， et al. Seroepidemiology of [26] Klebsiella pneumoniae colonizing the intestinal tract of healthy

Chinese and overseas Chinese adults in Asian countries[J]. BMC

Microbiol， 2012， 12 ：13.

FUNG C P， LIN Y T， LIN J C， et al. [27] Klebsiella pneumoniae in

gastrointestinal tract and pyogenic liver abscess[J]. Emerg Infect

Dis， 2012， 18（8）：1322-1325.

SAMUELSON D R， SHELLITO J E， MAFFEI V J， et al. [28]

Alcohol-associated intestinal dysbiosis impairs pulmonary host

defense against Klebsiella pneumoniae[J]. PLoS Pathog， 2017，

13（6）：e1006426.

WU H， LI D， ZHOU H， et al. Bacteremia and other body [29]

site infection caused by hypervirulent and classic Klebsiella pneumoniae[J]. Microb Pathog， 2017， 104 ：254-262.

HALL H E， HUMPHRIES J C. The relationship between [30]

insusceptibility to phagocytosis and virulence of certain Klebsiella pneumoniae strains[J]. J Infect Dis， 1958， 103（2）：

157-162.

PRUZZO C， GUZMÀN CA. Efficient phagocytosis of [31]

Klebsiella pneumoniae strains that poorly bind to human

polymorphonuclear leukocytes[J]. Int Microbiol， 1998， 1（1）：

53-57.

PODSCHUN R， TESKE E， ULLMANN U. Serum resistance [32]

properties of Klebsiella pneumoniae and K. oxytoca isolated from

different sources[J]. Zentralbl Hyg Umweltmed， 1991， 192（3）：

279-285.

KABHA K， NISSIMOV L， ATHAMNA A， et al. Relationships [33]

among capsular structure， phagocytosis， and mouse virulence in Klebsiella pneumoniae[J]. Infect Immun， 1995， 63（3）：847-

852.

LIN J C， CHANG F Y， FUNG C P， et al. Do neutrophils play a [34]

role in establishing liver abscesses and distant metastases caused

by Klebsiella pneumoniae?[J]. PLoS One， 2010， 5（11）：

e15005.

LIN Y T， WANG F D， WU P F， et al. [35] Klebsiella pneumoniae

liver abscess in diabetic patients ： association of glycemic

control with the clinical characteristics[J]. BMC Infect Dis，

2013， 13 ：56.

LEE N K， KIM S， LEE J W， et al. CT differentiation of [36]

pyogenic liver abscesses caused by Klebsiella pneumoniae vs

non-Klebsiella pneumoniae[J]. Br J Radiol， 2011， 84（1002）：

518-525.

LEE S S， CHEN Y S， TSAI H C， et al. Predictors of septic [37]

metastatic infection and mortality among patients with Klebsiella pneumoniae liver abscess[J]. Clin Infect Dis， 2008， 47（5）：

642-650.

LIU C， GUO J. Hypervirulent [38] Klebsiella pneumoniae

（hypermucoviscous and aerobactin positive） infection over 6

years in the elderly in China ： antimicrobial resistance patterns，

molecular epidemiology and risk factor[J]. Ann Clin Microbiol

Antimicrob， 2019， 18（1）：4.

TSAY R W， SIU L K， FUNG C P， et al. Characteristics of [39]

bacteremia between community-acquired and nosocomial Klebsiella pneumoniae infection ： risk factor for mortality and

the impact of capsular serotypes as a herald for community-

acquired infection[J]. Arch Intern Med， 2002， 162（9）：1021-

1027.

DELAMAIRE M， MAUGENDRE D， MORENO M， et al. [40]

Impaired leucocyte functions in diabetic patients[J]. Diabet Med，

1997， 14（1）：29-34.

LIN J C， SIU L K， FUNG C P， et al. Impaired phagocytosis of [41]

capsular serotypes K1 or K2 Klebsiella pneumoniae in type 2

diabetes mellitus patients with poor glycemic control[J]. J Clin

Endocrinol Metab， 2006， 91（8）：3084-3087.

SHI S H， ZHAI Z L， ZHENG S S. Pyogenic liver abscess of [42]

biliary origin ： the existing problems and their strategies[J].

Semin Liver Dis， 2018， 38（3）：270-283.

JOSEPH W L， KAHN A M， LONGMIRE W P Jr. Pyogenic [43]

liver abscess. Changing patterns in approach[J]. Am J Surg，

1968， 115（1）：63-68.

LI J， FU Y， WANG J Y， et al. Early diagnosis and therapeutic [44]

choice of Klebsiella pneumoniae liver abscess[J]. Front Med


China， 2010， 4（3）：308-316.

WANG J， YAN Y， XUE X， et al. Comparison of pyogenic liver [45]

abscesses caused by hypermucoviscous Klebsiella pneumoniae

and non-Klebsiella pneumoniae pathogens in Beijing ： a

retrospective analysis[J]. J Int Med Res， 2013， 41（4）：1088-

1097.

LAW S T， KONG LI M K. Is there any difference in pyogenic [46]

liver abscess caused by Streptococcus milleri and Klebsiella

spp? ： Retrospective analysis over a 10-year period in a regional

hospital[J]. J Microbiol Immunol Infect， 2013， 46（1）：11-18.

CHANG W N， HUANG C R， LU C H， et al. Adult [47] Klebsiella pneumoniae meningitis in Taiwan ： an overview[J]. Acta Neurol

Taiwan， 2012， 21（2）：87-96.

FUNG C P， CHANG F Y， LEE S C， et al. A global emerging [48]

disease of Klebsiella pneumoniae liver abscess ： is serotype K1

an important factor for complicated endophthalmitis?[J]. Gut，

2002， 50（3）：420-424.

HU B S， LAU Y J， SHI Z Y， et al. Necrotizing fasciitis [49]

associated with Klebsiella pneumoniae liver abscess[J]. Clin

Infect Dis， 1999， 29（5）：1360-1361.

MATSUSHITA M， HAJIRO K， OKAZAK I K， e t a l . [50]

Endophthalmitis with brain， lung， and liver abscesses associated

with an occult colon cancer[J]. Am J Gastroenterol， 2000， 95

（12）：3664-3665.

HSIEH M J， LU T C， MA H M， et al. Unrecognized cervical [51]

spinal epidural abscess associated with metastatic Klebsiella pneumoniae bacteremia and liver abscess in nondiabetic

patients[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2009， 65（1）：65-68.

KOHLER J E， HUTCHENS M P， SADOW P M， et al. [52] Klebsiella pneumoniae necrotizing fasciitis and septic arthritis ：

an appearance in the Western hemisphere[J]. Surg Infect

(Larchmt)， 2007， 8（2）：227-232.

MEMMEL H， KOWAL-VERN A， LATENSER B A. Infections [53]

in diabetic burn patients[J]. Diabetes Care， 2004， 27（1）：229-

233.

YANG C S， TSAI H Y， SUNG C S， et al. Endogenous [54] Klebsiella endophthalmitis associated with pyogenic liver

abscess[J]. Ophthalmology， 2007， 114（5）：876-880.

ANG M， JAP A， CHEE S P. Prognostic factors and outcomes [55]

in endogenous Klebsiella pneumoniae endophthalmitis[J]. Am J

Ophthalmol， 2011， 151（2）：338-344. e2.

MARGO C E， MAMES R N， GUY J R. Endogenous [56] Klebsiella

endophthalmitis. Report of two cases and review of the

literature[J]. Ophthalmology， 1994， 101（7）：1298-1301.

WONG J S， CHAN T K， LEE H M， et al. Endogenous bacterial [57]

endophthalmitis ： an east Asian experience and a reappraisal of

a severe ocular affliction[J]. Ophthalmology， 2000， 107（8）：

1483-1491.

ABDUL-HAMID A， BAILEY S J. [58] Klebsiella pneumoniae liver

abscess and endophthalmitis[J]. BMJ Case Rep， 2013， 2013 ：

bcr2013008690.

中华医学会眼科学分会白内障及人工晶状体学组 . 我国白内[59]

障摘除手术后感染性眼内炎防治专家共识（2017 年）[J]. 中

华眼科杂志， 2017， 53（11）：810-813.

戴维·吉尔伯特 . 热病：桑福德抗微生物治疗指南 [M]. 范洪伟， [60]

王焕玲，周宝桐，等，译 . 46 版 . 北京：中国协和医科大学出

版社， 2017 ：36.

LIN Y T， JENG Y Y， CHEN T L， et al. Bacteremic community-[61]

acquired pneumonia due to Klebsiella pneumoniae ： Clinical and

microbiological characteristics in Taiwan， 2001-2008[J]. BMC

Infect Dis， 2010， 10（1）：307.

QU T T， ZHOU J C， J IANG Y， e t a l . Cl in ica l and [62]

microbiological characteristics of Klebsiella pneumoniae liver

abscess in East China[J]. BMC Infect Dis， 2015， 15 ：161.

MA L， LU P L， SIU L K， et al. Molecular typing and resistance [63]

mechanisms of imipenem-non-susceptible Klebsiella pneumoniae

in Taiwan ： results from the Taiwan surveillance of antibiotic

resistance （TSAR） study， 2002-2009[J]. J Med Microbiol，

2013， 62（Pt 1）：101-107.

SOLOMKIN J S， MAZUSKI J E， BRADLEY J S， et al. [64]

Diagnosis and Management of Complicated Intra-abdominal

Infection in Adults and Children ： Guidelines by the Surgical

Infection Society and the Infectious Diseases Society of

America[J]. Clin Infect Dis， 2010， 50（2）：133-164.

POUDYAL S， BHATTA D R， SHAKYA G， et al. Extended [65]

spectrum â-lactamase producing multidrug resistant clinical

bacterial isolates at National Public Health Laboratory， Nepal[J].

Nepal Med Coll J， 2011， 13（1）：34-38.

RENTERIA M I， BIEDENBACH D J， BOUCHILLON S K， [66]

et al. In vitro activity of tigecycline and comparators against

carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in Africa-Middle East

countries ： TEST 2007–2012[J]. J Global Antimicrob Resist，

2014， 2（3）：179-182.

SADER H S， CASTANHEIRA M， FLAMM R K， et al. [67]

Tigecycline activity tested against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae from 18 European nations ： results from

the SENTRY surveillance program （2010–2013）[J]. Diagn

Microbiol Infect Dis， 2015， 83（2）：183-186.

NG F H， WONG W M， WONG B C， et al. Sequential [68]

intravenous/oral antibiotic vs. continuous intravenous antibiotic

in the treatment of pyogenic liver abscess[J]. Aliment Pharmacol

Ther， 2002， 16（6）：1083-1090.

NAZIR N T， PENFIELD J D， HAJJAR V. Pyogenic liver [69]

abscess[J]. Clevel Clin J Med， 2010， 77（7）：426-427.

CHEN Y W， CHEN Y S， LEE S S， et al. A pilot study of oral [70]

fleroxacin once daily compared with conventional therapy in

patients with pyogenic liver abscess[J]. J Microbiol Immunol

Infect， 2002， 35（3）：179-183.

MALIK S， BHASIN S， AZAD T. Outcome of ultrasound guided [71]

pigtail catheter drainage of liver abseesses a prospective study of

126 cases[J]. Int Surg J， 2015， 2（4）：634-640.

YU S C， HO S S， LAU W Y， et al. Treatment of pyogenic [72]

liver abscess ： prospective randomized comparison of catheter

drainage and needle aspiration[J]. Hepatology， 2004， 39（4）：

932-938.

PANG T C， FUNG T， SAMRA J， et al. Pyogenic liver abscess： [73]


an audit of 10 years' experience[J]. World J Gastroenterol， 2011， 17（12）：1622-1630. 杨学平，王丽萍，罗艳，等，超声引导下介入治疗艾滋病合并[74] 肝脓肿的临床价值 [J]. 中国肝脏病杂志（电子版）， 2015， 7

（1）：77-79. ALKOFER B， DUFAY C， PARIENTI J J， et al. Are pyogenic [75] liver abscesses still a surgical concern? A western experience[J]. HPB Surg， 2012， 2012 ：316013.RAJAK C L， GUPTA S， JAIN S， et al. Percutaneous treatment [76] of liver abscesses ： needle aspiration versus catheter drainage[J]. AJR Am Roentgenol， 1998， 170（4）：1035-1039.CH YU S， HG LO R， KAN P S， et al. Pyogenic liver abscess ： [77] treatment with needle aspiration[J]. Clin Radiol， 1997， 52（12）：

912-916. ZEREM E， HADZIC A. Sonographically guided percutaneous [78] catheter drainage versus needle aspiration in the management of pyogenic liver abscess[J]. J Roentgenol， 2007， 189（3）：

W138-W142. TAN Y M， CHUNG A Y， CHOW P K， et al. An appraisal of [79] surgical and percutaneous drainage for pyogenic liver abscesses larger than 5 cm[J]. Ann Surg， 2005， 241（3）：485-490. LO J Z， LEOW J J， NG P L， et al. Predictors of therapy [80] failure in a series of 741 adult pyogenic liver abscesses[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2015， 22（2）：156-165.

收稿日期：2019-03-26 修回日期：2019-07-23

·信息交流·

世界卫生组织和疫苗组织支持广泛接种人乳头瘤病毒疫苗

WHO and vaccine group back “critical” HPV vaccine

癌症专家认为，人乳头瘤病毒（ h u m a n papillomavirus， HPV）疫苗是预防宫颈癌的重要

手段，尤其在贫困国家需要尽可能扩大HPV疫苗

接种规模。目前已上市的疫苗有英国葛兰素史克

（GSK）研发的可防治2种类型HPV病毒的2价疫

苗Cervarix和默克公司研发的9价疫苗Gardasil。根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机

构（International Agency for Research on Cancer， IARC）的数据显示2018年全世界范围内新确诊宫

颈癌570 000例，成为女性第4位最常见的癌症。每

年超过310 000的女性死于宫颈癌，多数为疫苗接

种率很低的贫穷国家。在富裕国家，一些反疫苗

人士也在说服一些父母拒绝为孩子注射疫苗，使

许多孩子处于危险的境地。

全球疫苗联盟（the Gavi vaccines alliance）在

一份发给WHO的声明中，呼吁为HPV预防提供更

大的支持，提出在2020年为4 000万贫困国家中的

女性接种疫苗。这将能避免900 000例死亡。

IARC认为降低贫困国家疫苗的费用能增加这

些地区的HPV疫苗接种率，该机构正与印度血清

研究所合作研发一种高效保护且价格更低的HPV疫苗。

News. WHO and vaccine group back “critical” HPV vaccine. Clin Infect Dis， 2019，68 （1 May）： ii.

吴俊珍摘译刘笑芬审校收稿日期：2019-08-09


·综述·

脓毒症体内外模型研究进展

李晗 1，2，田李均 2，韩旭东 2

关键词：脓毒症；动物模型；细胞模型


Research update on in vivo and in vitro models of sepsis

LI Han, TIAN Lijun, HAN Xudong（Medical School of Nantong University, Nantong Jiangsu 226001, China）

基金项目：江苏省南通市卫健委市级重点学科支持项

目（ w x 2 0 1 7 0 0 2 ）；南通市科技计划项目

（MS12017004-2，MS12018040）。

作者单位：1. 南通大学医学院，江苏南通 226001； 2. 南通市第三人民医院重症医学科。

第一作者简介：李晗（1993—），女，硕士，住院医师，主要从

事脓毒症相关研究。

通信作者：韩旭东，E-mail：[email protected]。

脓毒症（sepsis）被定义为机体对感染反应

失调所致的危及生命的器官功能障碍 [1]，是危

重症患者死亡的主要原因。近年来，脓毒症的

患病率和脓毒症相关死亡人数一直在增加 [2]。

Fleischmann等 [3]研究指出，脓毒症的总体院内

病死率约为25%～30%，当存在休克时，则高达

40%～50% [4-5]，迄今为止还没有有效的特异性抗

脓毒症治疗措施，脓毒症及其相关并发症仍是当

代医学的一大挑战，也是全世界重症监护病房长

期存在的问题。然而脓毒症潜在的病理生理学机

制至今仍知之甚少。为了研究脓毒症复杂的分子

学机制、深入了解脓毒症期间机体损伤后发生的

病理生理变化，进而发现潜在的治疗药物，各种

实验模型相继出现。本文将对脓毒症体内外实验

模型分别进行阐述，为适宜而准确地应用实验模

型去研究脓毒症的病理生理学机制和测试潜在的

新型治疗药物提供理论依据。

1 脓毒症体内模型

1.1 血流感染模型

病原微生物和毒素进入血液循环，对机体的

器官功能造成损害，严重者可出现休克、多脏器

功能衰竭、弥散性血管内凝血甚至死亡 [6]。因此血

流感染模型主要是模仿病原微生物和毒素侵入血

流所引起的全身性感染。目前常用的主要有内毒

素模型和细菌感染模型。

1.2 内毒素模型

体内内毒素模型已被广泛用于研究脓毒症的

病理生理学机制 [7]。内毒素是革兰阴性细菌细胞壁

外膜中的脂多糖（LPS）成分，脓毒症患者血液中

内毒素的浓度与病情和预后密切相关。给动物静

脉注射内毒素可以诱导多种炎性介质的合成和释

放，引起急性感染症状，死亡率较高。内毒素可

以经静脉注射、腹腔注射，也可通过气管注入体

内 [8-10]。该模型在操作上相对简单，并且比较容易

重复。但是有研究提出，内毒素模型不能准确地

再现脓毒症的细胞因子表达谱 [11]，即不能准确地

反映人类脓毒症的复杂性，因此该模型不再被认

为是准确模拟脓毒症的有效模型。

1.3 细菌感染模型

除上述内毒素模型外，还存在多种细菌感染

模型。例如腹腔注射大肠埃希菌、静脉注射铜绿

假单胞菌等 [12-13]。许多实验通过推注或短期持续输

注大剂量细菌来诱导脓毒症的模型，在这些模型


中，输注细菌会导致心功能和心输出量快速、显

著降低，并且实验动物可在数小时内死亡 [14]。细

菌可以通过静脉、气管、肌肉或腹腔等途径注射

入体内。其死亡率主要取决于注射细菌的种类和

菌落形成单位（CFU）的数量、注射途径、液体

复苏的程度以及是否使用抗生素等。但是它们同

样具有显著的缺点，因为临床脓毒症往往是多细

菌性感染，即要求细菌种类的复杂多样，并且由

于补体系统激活发挥快速裂解作用，大量细菌通

常不会在宿主内定植和复制，因此实验所获得的

只是一种潜在的内毒素中毒模型，而不是真正的

多微生物感染的模型 [11]。

1.3.1 呼吸道感染模型通过向动物气管或鼻腔

内注入链球菌、克雷伯菌或铜绿假单胞菌等，

可诱导呼吸道感染的模型，注入细菌后，肺脏可

出现弥散性损伤，肉眼可见肺肿胀、表面散在多

个出血点，组织形态学观察显示有中性粒细胞聚

集 [14]。考虑到与脓毒症的临床病程不相符，该模

型现已较少使用。

1.3.2 腹腔感染模型诱导产生细菌性腹膜炎的

方法，主要是试图再现脓毒症患者中观察到的病

理生理变化 [15]。脓毒症患者最常见的感染源来自

腹腔，且造成腹腔内感染相对容易，因此腹腔感

染模型是目前最常采用的脓毒症动物模型 [16]。盲

肠结扎穿刺（CLP）模型和升结肠持续置管腹膜

炎（CASP）模型是两种研究脓毒症常用的动物模

型，均模仿临床腹腔感染的病理生理过程。

1.3.3 CASP模型 CASP模型是脓毒症的高度标

准化模型。重现了急性多重细菌感染脓毒症性腹

膜炎的发生、发展过程。其方法是将一固定管径

的支架插入大鼠或小鼠的升结肠中，使肠腔与腹

腔相通，持续感染导致腹膜炎、菌血症、多器官

感染，以及多种促炎因子和抗炎因子的释放。该

模型动物的典型症状有活力降低、毛发竖立、出

汗、进食减少、体重减轻以及逃避行为减少等。

其死亡率以及细胞因子的变化主要与置入支架管

的管径大小有关。置入不同管径的支架，可以产

生不同的死亡率。例如，置入14G支架管产生的

死亡率为100%，16G导致70%死亡率，使用18G支架管可达到50%死亡率，假手术组存活率为

100%。通常，动物在CASP后48 h内死亡。CASP诱导的脓毒症还表现为促炎因子、抗炎因子和趋

化因子的释放，在CASP造模完成后12 h，通过酶

联免疫吸附法（ELISA）可在血液中以及肝、肺、

脾、肾等脏器悬浮液的上清液中检测到肿瘤坏死

因子（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL- 10、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等炎性因

子的大量表达。因此，在建立CASP模型时，应将

生存率、细菌学和细胞因子释放等作为控制CASP正确操作的参数。CASP模型是一种易于学习且高

度可重复的模型，可以模拟脓毒症的临床病程。

该模型可用于免疫学、感染病学或外科学等学科

领域的研究 [17-18]。

1.3.4 CLP模型 CLP模型已成为实验脓毒症最广

泛使用的模型，该模型非常类似于人类脓毒症的

病程进展和病理生理特征，能比其他模型更准确

地反映临床现实，因此目前被认为是脓毒症研究

的“金标准”。CLP模型通过结扎和穿刺盲肠，

制造一个盲肠穿孔的模型，肠内容物进入腹腔，

多微生物感染加速诱发免疫应答，诱导产生腹膜

炎、菌血症、感染性休克以及多脏器功能衰竭，

最终导致死亡。影响诱导脓毒症严重程度的因素

众多，包括麻醉药剂量、腹部切口长短、盲肠结

扎位置、穿刺针直径大小、穿刺孔数量、液体复

苏以及小鼠品系和性别等。值得一提的是，多数

研究一致认为盲肠结扎位置是CLP模型中死亡率和

疾病严重程度的最主要决定因素 [19-21]。结论为：①

结扎25%或以下的盲肠死亡率几乎为零，为轻度脓

毒症；②结扎50%～60%的盲肠导致术后死亡率为

60%，为中度脓毒症；③结扎75%或以上的盲肠导

致小鼠在术后2～3 d内全部死亡，为重度脓毒症。

而在不同程度脓毒症中，死亡主要集中在最初的

48 h内。有研究通过改变盲肠结扎位置和穿刺针

直径来调节脓毒症的严重程度，其中提到与结扎

长度小于1 cm的小鼠相比，结扎长度超过1 cm的

小鼠死亡率显著增加至100%；增加穿刺针的直径

也使得存活率从100%（22G针）降低至55%（19G针）。结论为：在上述两个因素中，盲肠结扎位

置比针头大小影响更为显著 [20]。CLP诱导的脓毒

症术后6 h即可出现菌血症，术后约12 h出现脓毒

症相关临床症状，包括发热、寒战、毛发竖立、

全身无力和活动减少等，术后18 h开始死亡 [21]。总

之，在制作CLP模型时，必须仔细考虑所有可能影

响实验的条件和技术参数以获得可重复且一致的

实验结果。因此，要求实验人员深入了解和熟练

掌握操作过程才能准确地构建CLP模型。

1.3.5 CASP模型和CLP模型的比较 CASP模型

和CLP模型所表现的疾病侧重点不同，当实验需要


进行弥漫性腹膜炎的相关研究时，CASP模型优于

CLP模型；而对于其他腹腔内感染如腹腔脓肿的研

究，则应优先选择CLP模型 [22]。

2 脓毒症体外模型

2.1 巨噬细胞

巨噬细胞在脓毒症期间对损伤作出第一反

应，是宿主免疫防御的第一道防线 [23-24]。巨噬细

胞可产生许多细胞因子，包括促炎性细胞因子

TNF-α以及抗炎性细胞因子IL-10等。机体损伤后

释放的促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡

影响脓毒症的炎性反应程度和结局 [25]。巨噬细胞

在宿主抵御感染、修复组织损伤、分泌细胞因子

从而调节炎性反应等方面起重要作用 [26]；有文献

提到，脓毒症期间的炎性反应依赖于单核细胞/巨噬细胞（如肝脏中的Kupffer细胞）上病原识别受

体的激活（即Toll样受体），这是脓毒症的重要

发病机制 [27]。简而言之，巨噬细胞在脓毒症触发

炎性反应时起重要作用，脓毒症的炎性反应过程

与巨噬细胞关系密切。因此，巨噬细胞被广泛用

于脓毒症的体外实验研究。较常用于脓毒症体外

实验的巨噬细胞包括来源于白血病小鼠的巨噬细

胞（RAW264.7）和来源于骨髓的原代巨噬细胞

（BMDM）等。

2.2 单核细胞

单核细胞在脓毒症的发病机制中起核心作

用 [28]。脓毒症期间，单核细胞进入一种炎症激活

状态，并且伴随着炎性介质的大量释放。随着

炎症进展，机体逐渐进入免疫耐受状态，单核

细胞从炎症激活状态到免疫耐受状态过程中呈

现出不同的表型，这些表型产生细胞因子的能

力也不同 [29]。有研究表明，脓毒症患者单核细胞

CD14、HLA-DR的表达水平与脓毒症的疾病严重

程度相关 [30-32]；并且严重脓毒症患者的单核细胞

表面CD40和CD80的表达显著增多 [32]。综上，脓

毒症的病理生理学机制与单核细胞亦有着密不可

分的关系。因此，单核细胞也被广泛用于脓毒症

的体外实验研究。常用的有人外周血单个核细胞

（PBM）和人单核白血病细胞系（THP-1）等。

2.3 内皮细胞

多个研究表明，内皮细胞参与脓毒症的发生

发展过程 [33-35]，并且内皮细胞在脓毒症的发病中起

着重要作用。过度炎性反应和微血管功能障碍是

脓毒症的重要发病机制，而内皮细胞是该过程中

最重要的效应细胞 [36]；脓毒症期间诱发的内皮细

胞损伤在脓毒症的疾病进展过程中起着至关重要

的作用，并且内皮细胞损伤的严重程度与脓毒症

的预后密切相关 [37]；Zahran等 [38]也提到，脓毒症期

间伴随着广泛的内皮损伤，随后循环中出现内皮

细胞，从而脓毒症患者的循环内皮细胞和循环内

皮祖细胞（EPC）表达显著增多，并且内皮细胞的

表达水平与脓毒症的疾病严重程度和预后有关。

因此内皮细胞也是脓毒症体外实验研究的常用载

体。例如，人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）和

人肺微血管内皮细胞（HPMEC）等。

2.4 其他细胞

树突状细胞（DC）是一种重要的抗原提呈细

胞，在脓毒症的免疫应答中发挥着重要作用 [39]；

脓毒症和脓毒性休克伴随着多个器官和组织的损

伤，病程中可诱导成体干细胞的再生，因此也有

研究分析造血干细胞（HSC）、EPC和极小胚胎

样干细胞（VSEL）等在脓毒症过程中所发挥的作

用 [40]；还有研究以原代肝细胞为载体证明某蛋白

激酶能够减轻脓毒症肝损伤 [41]。根据不同的研究

内容，研究者会选择不同的细胞作为载体。

3 存在的问题

Dejager等 [42]研究发现，根据脓毒症动物实验

获得的有效结果所提出的数种疗法无法完全应用

于临床，这表明实验性脓毒症模型还不能完全模

拟人类脓毒症。所有脓毒症模型在临床相关性方

面有2个共同的缺点：① 缺乏疾病发展所需的时

间，构建实验脓毒症模型时都是要求可再现和快

速的疾病过程。例如，在大多数实验模型中，出

现脓毒症的炎性反应以及发展为多脏器功能衰竭

发生在数小时至数天内，而在临床患者中，脓毒

症的疾病发展往往需要数天至数周；② 缺乏干预

治疗，临床上会给患者加用各种标准疗法去迅速

治疗脓毒症，例如氧疗、机械通气、液体复苏、

抗生素、血管加压药以及营养支持等 [43]。美国加

州大学医学院在脓毒症动物模型研究方面曾提

出：“这些临床前研究的结果永远不应该直接运

用到人类脓毒症问题上” [44]。鉴于这些因素，将

由脓毒症模型所得疗效结果应用到临床时，要求

我们谨慎处理。

综上所述，体内腹腔感染如CLP模型和体外巨

噬细胞为载体的脓毒症模型分别是目前较为常用

的脓毒症体内和体外实验模型。除此以外，研究


者也可根据具体研究内容的不同选择其他的造模

方式。脓毒症模型的改进可提高我们定义适当目

标人群的能力，以便于更准确、更低成本地去进

行有关脓毒症治疗的临床试验研究。最后，尽管

仍存在缺点，但脓毒症模型为深刻理解脓毒症时

宿主对感染的免疫反应及炎性介质的作用作出了

重要贡献。脓毒症的动物模型和体外细胞模型仍

将是评估脓毒症新治疗策略最合适的工具。模型

越接近于人类疾病，所得结果就越可靠。因此，

如何缩小实验性脓毒症模型与临床人类脓毒症之

间的差距，是需要我们共同面对和处理的问题。

参考文献

SINGER M， DEUTSCHMAN C S， SEYMOUR C W， et al. [1]

The third international consensus definitions for sepsis and septic

shock （Sepsis-3） [J]. JAMA， 2016， 315（8）： 801-810.

MARTIN G S， MANNINO D M， EATON S， et al. The [2]

epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through

2000[J]. New Engl J Med， 2003， 348（16）： 1546-1554.

FLEISCHMANN C， SCHERAG A， ADHIKARI N K， et al. [3]

Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated

sepsis - current estimates and limitations[J]. Am J Respir Crit

Care Med， 2016， 193（3）： 259-272.

VINCENT J L， MARSHALL J C， ÑAMENDYS-SILVA S A， [4]

et al. Assessment of the worldwide burden of critical illness ： the

Intensive Care Over Nations （ICON） audit [J]. Lancet Respir

Med， 2014， 2（5）： 380-386.

COHEN J， VINCENT J L， ADHIKARI N K， et al. Sepsis ： a [5]

roadmap for future research [J]. Lancet Infect Dis， 2015， 15（5）：

581-614.

骆俊，吴菊芳 . 血流感染诊断及治疗进展 [J]. 中国抗感染化[6]

疗杂志， 2005， 5（2）： 119-23.

GONNERT F A， RECKNAGEL P， SEIDEL M， et al . [7]

Characteristics of clinical sepsis reflected in a reliable and

reproducible rodent sepsis model [J]. J Surg Res， 2011， 170（1）：

e123-134.

ZHOU R， CHEN S H， LI G， et al. Ultralow doses of [8]

dextromethorphan protect mice from endotoxin-induced sepsis-

like hepatotoxicity[J]. Chem Biol Interact， 2019， 303 ：50-56.

HONDA T， HE Q， WANG F， et al. Acute and chronic remote [9]

ischemic conditioning attenuate septic cardiomyopathy， improve

cardiac output， protect systemic organs， and improve mortality

in a lipopolysaccharide-induced sepsis model [J]. Basic Res

Cardiol， 2019， 114（3）： 15.

KONG M， MAO J， LUO B， et al. Role of transcriptional factor [10]

Nrf2 in the acute lung injury of mice [J]. Int J Clin Exp Pathol，

2015， 8（9）： 10929-10934.

REMICK D G， NEWCOMB D E， BOLGOS G L， et al. [11]

Comparison of the mortality and inflammatory response of two

models of sepsis ： lipopolysaccharide vs. cecal ligation and

puncture [J]. Shock， 2000， 13（2）： 110-116.

SCHULTZ M J， VAN DER POLL T. Animal and human models [12]

for sepsis [J]. Ann Med， 2002， 34（7-8）： 573-581.

TEN HAVE G A M， DEUTZ R C I， ENGELEN M P K J， et al. [13]

Characteristics of a Pseudomonas aeruginosa induced porcine

sepsis model for multi-organ metabolic flux measurements [J].

Lab Anim， 2018， 52（2）： 163-175.

朱雪琦，刘清泉，姚咏明 . 脓毒症动物模型制备方法的研究进[14]

展 [J]. 中华危重病急救医学， 2006， 18（2）： 114-116.

DEITCH E A. Rodent models of intra-abdominal infection [J]. [15]

Shock， 2005， 24（Suppl 1）：19-23.

汤耀卿，李磊 . 脓毒症动物模型制作方略及应用 [J]. 中华实[16]

验外科杂志， 2006， 23（12）： 1433-1434.

缪鹏，郁正亚 . 脓毒症实验动物模型 CLP 与 CASP 进展 [J]. [17]

中华实验和临床感染病杂志（电子版）， 2010， 4（4）： 464-

469.

TRAEGER T， KOERNER P， KESSLER W， et al. Colon [18]

ascendens stent peritonitis （CASP）--a standardized model for

polymicrobial abdominal sepsis[J]. J Vis Exp， 2010（46）：

2299.

RITTIRSCH D， HUBER-LANG M S， FLIERL M A， et al. [19]

Immunodesign of experimental sepsis by cecal ligation and

puncture[J]. Nat Protoc， 2009， 4（1）： 31-36.

TOSCANO M G， GANEA D， GAMERO A M. Cecal ligation [20]

puncture procedure[J]. J Vis Exp， 2011（51）：2860.

SIEMPOS I I， LAM H C， DING Y， et al. Cecal ligation and [21]

puncture-induced sepsis as a model to study autophagy in

mice[J]. J Vis Exp， 2014 （84）：51066.

MAIER S， TRAEGER T， ENTLEUTNER M， et al. Cecal [22]

ligation and puncture versus colon ascendens stent peritonitis ：

two distinct animal models for polymicrobial sepsis[J]. Shock，

2004， 21（6）： 505-511.

ZHAO Y， ZHU H， WANG H， et al. FC-99 ameliorates sepsis-[23]

induced liver dysfunction by modulating monocyte/macrophage

differentiation via Let-7a related monocytes apoptosis [J].

Oncotarget， 2018， 9（19）： 14959-14976.

BISWAS S K， LOPEZ-COLLAZO E. Endotoxin tolerance ： [24]

new mechanisms， molecules and clinical significance[J]. Trends

Immunol， 2009， 30（10）： 475-487.

XIA B T， BECKMANN N， WINER L K， et al. Amitriptyline [25]

reduces inflammation and mortality in a murine model of

sepsis[J]. Cell Physiol Biochem， 2019， 52（3）： 565-579.

MEDZHITOV R. Origin and physiological roles of inflammation [26]

[J]. Nature， 2008， 454（7203）： 428-435.

SAVIO L E B， DE ANDRADE MELLO P， FIGLIUOLO V R， [27]

et al. CD39 limits P2X7 receptor inflammatory signaling and

attenuates sepsis-induced liver injury[J]. J Hepatol， 2017， 67

（4）： 716-726.

HAVEMAN J W， MULLER KOBOLD A C， TERVAERT J [28]

W， et al. The central role of monocytes in the pathogenesis of

sepsis ： consequences for immunomonitoring and treatment[J].

Neth J Med， 1999， 55（3）： 132-141.

ARTS R J， GRESNIGT M S， JOOSTEN L A， et al. Cellular [29]


metabolism of myeloid cells in sepsis [J]. J Leukoc Biol， 2017， 101（1）： 151-164.TAMULYTE S， KOPPLIN J， BRENNER T， et al. Monocyte [30] HLA-DR assessment by a novel point-of-care device is feasible for early identification of ICU patients with complicated courses-a study[J]. Front Immunol， 2019， 10 ： 432.BOEDDHA N P， KERKLAAN D， DUNBAR A， et al. HLA-[31] DR expression on monocyte subsets in critically ill children[J]. Pediatr Infect Dis J， 2018， 37（10）： 1034-1040.JÄMSÄ J， SYRJÄLÄ H， HUOTARI V， et al. Monocyte and [32] lymphocyte surface molecules in severe sepsis and non-septic critically ill patients[J]. APMIS， 2017， 125（6）：536-543.QIN Y， CAO L， HU L. Sirtuin 6 mitigated LPS-induced human [33] umbilical vein endothelial cells inflammatory responses through modulating nuclear factor erythroid 2-related factor 2[J]. J Cell Biochem， 2019. [Epub ahead of print].PFEIFFER D， ROβMANITH E， LANG I， et al. miR-146a， [34] miR-146b， and miR-155 increase expression of IL-6 and IL-8 and support HSP10 in anIn vitrosepsis model [J]. PLoS One， 2017， 12（6）： e0179850.WOLFS T G， DUNN-SIEGRIST I， VAN'T VEER C， et al. [35] Increased release of sMD-2 during human endotoxemia and sepsis ： a role for endothelial cells [J]. Molec Immunol， 2008， 45（11）： 3268-3277.LI L， TANG Y Q. Endothelial cells and sepsis[J]. Chin Bull Life [36] Sci， 2005， 17（3）： 236-239.FU H， WANG Q S， LUO Q， et al. Simvastatin inhibits [37]

apoptosis of endothelial cells induced by sepsis through upregulating the expression of Bcl-2 and downregulating Bax [J]. World J Emerg Med， 2014， 5（4）： 291-297.ZAHRAN A M， ELSAYH K I， MOHAMAD I L， et al. [38] Circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells in pediatric sepsis[J]. Pediat Emerg Care， 2016， 32（3）： 163-167.WU D D， LI T， JI X Y. Dendritic cells in sepsis ： pathological [39] alterations and therapeutic implications[J]. J Immunol Res， 2017， 2017 ：3591248.SK IRECK I T， MIKASZEWSKA-SOKOLEWLCZ M， [40] GODLEWSKA M， et al. Mobilization of stem and progenitor cells in septic shock patients[J]. Sci Rep， 2019， 9（1）： 3289.JIANG Z， BO L， MENG Y， et al. Overexpression of [41] homeodomain-interacting protein kinase 2 （HIPK2） attenuates sepsis-mediated liver injury by restoring autophagy [J]. Cell Death Dis， 2018， 9（9）： 847.DEJAGER L， PINHEIRO I， DEJONCKHEERE E， et al. Cecal [42] ligation and puncture： the gold standard model for polymicrobial sepsis? [J]. Trends in Microbiol， 2011， 19（4）： 198-208.BURAS J A， HOLZMANN B， SITKOVSKY M. Animal [43] models of sepsis ： setting the stage [J]. Nat Rev Drug Discov， 2005， 4（10）： 854-865.FINK M P. Animal models of sepsis [J]. Virulence， 2014， 5（1）： [44] 143-153.

收稿日期：2019-04-11 修回日期：2019-05-21


·综述·

Toll 样受体基因多态性与幽门螺杆菌感染相关疾病遗传易感性的关系

卫星如 1，高芳 2，贾彦彬 1，3，4

关键词：幽门螺杆菌； Toll样受体；基因多态性


Relationship between polymorphisms of Toll-like receptor gene and hereditary predisposition to Helicobacter pylori-related diseases

WEI Xingru, GAO Fang, JIA Yanbin（School of Basic Medicine and Forensic Medicine, Baotou Medical College,

Baotou, Inner Mongolia Autonomous Region 014060, China）

基金项目：国家自然科学基金（ 3 0 9 6 0 1 6 9 ， 8 1 2 5 0 0 2 4 ，

81650017）；内蒙古自然科学基金（2016MS0805，2017MS0807）；包头医学院科学研究基金（BYJJ-DF 201603）。

作者单位：1. 包头医学院基础医学与法医学院，内蒙古包

头 014060； 2. 包头医学院医学技术学院；

3. 包头医学院第二附属医院内蒙古消化病研究所；

4. 包头医学院护理学院。

第一作者简介：卫星如（1994—），女，硕士研究生，主要从事

肿瘤分子生物学研究。

通信作者：贾彦彬，E-mail：[email protected]。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是一种微

需氧的革兰阴性菌，侵入机体主要定居在胃黏膜

的黏液层，全球约50%人感染了幽门螺杆菌 [1]，

我国平均为60%左右，每年有超过1 000万人成为

新感染者 [2]。幽门螺杆菌感染与一些常见的胃部

疾病如慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、消化性溃

疡、以及胃癌的发生发展有关 [3-4]。世界卫生组织

（WHO）将幽门螺杆菌定为细菌感染与胃癌之间

强关联的Ⅰ类致癌物 [5]。虽然幽门螺杆菌感染率

很高，但最终发展成胃癌的患者不足3% [4]，可见

宿主因素在幽门螺杆菌感染相关疾病中起着重要

作用。

Toll样受体（TLR）是目前发现的一种模式识

别受体，能够特异性识别细菌、病毒等多种病原

微生物，进而激活机体对病原微生物的非特异性

免疫应答 [6]。目前越来越多的证据表明TLR与幽门

螺杆菌感染相关疾病的发生发展密切相关 [7]，TLR的基因多态性能够影响宿主对幽门螺杆菌感染相

关疾病的遗传易感性 [8]。本文主要就TLR的基因多

态性与幽门螺杆菌感染相关疾病遗传易感性的关

系进行阐述。

1 幽门螺杆菌感染与TLR

1.1 TLR的结构

目前，在哺乳动物中发现了15种TLR，其中

TLR1～TLR10和TLR14在人体中存在 [9]。TLR是由

富含多个氨基酸的重复序列的氨基末端结构域和

含有TLR适配器的羧基末端结构域组成，分为胞

外区、跨膜区和胞内区三个部分。胞外区由大约

550～980个氨基酸组成，其外形类似于马鞍形，主

要作用是识别多种病原体相关分子；跨膜区富含半

胱氨酸，是信号传导的主要区域，可以特异性识别

亚细胞而启动信号转导；胞内区与白细胞介素1受体（IL-R）具有相同的C末端结构域，可以与下游

的TLR结构域结合，诱导下游的信号传导。


1.2 幽门螺杆菌感染与TLR的表达

在对抗有害病原体的免疫反应中TLR发挥着

关键作用，TLR的表达具有组织特异性，目前研

究发现TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR9、TLR10表达于胃黏膜上皮细胞，不同的TLR可以识

别不同的配体，进而激活机体产生免疫应答 [10]。

其中，TLR1识别三酰脂多糖 [11]，TLR2识别肽聚

糖 [10]和细菌脂蛋白 [11]，TLR4识别大多数革兰阴性

菌的脂多糖（LPS） [11]，TLR5是TLR中唯一可以

识别细菌蛋白质的受体，其配体是细菌的鞭毛蛋

白 [12]，TLR9可以识别细菌中非甲基化的双链DNA分子 [13]，TLR10识别三酰基脂肽 [11]。在生理情况

下，这6种TLR在胃肠上皮细胞中的表达水平较

低，但在幽门螺杆菌感染后，它们在胃黏膜上皮

细胞中的表达会发生改变 [10]，成人和儿童的胃黏

膜上皮中均发现这6种TLR表达水平升高 [5]。结果

提示，这些TLR可能在幽门螺杆菌感染以及其相

关疾病的发生发展中起一定作用。

2 TLR基因多态性与感染相关疾病遗传易感性

幽门螺杆菌感染与慢性萎缩性胃炎、肠上皮

化生、消化性溃疡以及胃癌的发生发展有一定关

联。研究表明，TLR基因多态性在幽门螺杆菌感染

及感染后的临床转归中起到了重要作用 [8]，其在一

定程度上可以影响宿主对幽门螺杆菌感染及相关

疾病的遗传易感性 [9]。

2.1 TLR1基因多态性

TLR1基因位于染色体4p14，编码7个外显

子。全基因组关联分析（genome-wide association study， GWAS）显示TLR1基因多态性与幽门螺

杆菌感染之间存在显著的相关关系 [14]。目前研

究较多的基因多态性是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）。SNP rs4833095位于TLR1的外显子区域，其基因的突变引起氨基

酸即由天冬酰胺替换为丝氨酸。病例对照关联研

究显示与CC基因型携带者相比，SNP rs4833095 CT基因型携带者幽门螺杆菌感染、慢性萎缩性

胃炎和肠上皮化生的风险均降低 [15-16]。研究表明

TLR1 I602S（rs5743618）携带GG基因型者消化性

溃疡的风险显著降低 [15]。同样在GWAS中也显示

TLR1基因多态性与胃癌发病风险的增加有关 [17]。

Dargiene等 [18]在1 178名欧洲人群中发现与CC+TC基因型者相比，SNP rs4833095携带TT基因型者胃

癌的发病风险增加了1.86倍。Yang等 [15]在德国人

群中通过荧光标记杂交FRET探针检测TLR1 I602S（rs5743618）位点基因多态性，发现与TT基因型

携带者相比，TLR1 I602S（rs5743618）GG基因型

携带者胃癌发病风险降低。


TLR2基因位于染色体4q31.3，编码5个外显

子。TLR2可能与其他TLR（包括TLR1和TLR10）结合形成异二聚体进而识别广泛的微生物组

分 [19]。幽门螺杆菌通过TLR2信号途径介导免疫耐

受，抑制Th1免疫，从而逃避宿主防御 [20]。因此，

TLR2可能是调节宿主对幽门螺杆菌感染相关疾病

的重要靶点。SNP rs3804099位于TLR2第三外显子

区域，是标签SNP，在某种程度上可以代表其附

近位点的SNP [19]。SNP rs3804099（C/T）突变不

引起氨基酸的改变，为同义突变 [21]。Mirkamandar等 [22]在伊朗人群中发现与携带TT基因型者相比，

SNP rs3804099携带 CT基因型者幽门螺杆菌感染和

消化性溃疡的发病风险增加。Habibzadeh等 [23]在爱

尔兰人群中发现rs12191786携带GA基因型者消化

性溃疡发病风险增加。病例对照关联研究显示与

TC+CC基因型相比，SNP rs3804099携带TT基因型

是胃癌发病的危险因素，使胃癌发病风险升高3.42倍 [24]。


TLR4基因位于染色体基因座9q33.1，编码

3个外显子。TLR4在非特异性免疫中可以广泛

地识别配体，使其成为研究较多的分子之一。

SNP rs4986790、rs4986791是位于TLR4第三外

显子非同义突变的SNP位点，能够影响TLR4细胞外结构域的稳定性并分别导致腺嘌呤-鸟嘌呤

（A-G）、胞嘧啶-胸腺嘧啶（C-T）的碱基交

换，因此最终引起氨基酸的替代，即甘氨酸替

代天冬氨酸、异亮氨酸替代苏氨酸。氨基酸的

替代可能能够减少TLR4与配体的结合，降低宿

主对脂多糖的反应性，进而使TLR4向细胞表面

的转运减少 [25]。Loganathan等 [21]在泰米尔人群中

检测rs4986790、 rs4986791位点基因多态性，发

现rs4986790和rs4986791增加了幽门螺杆菌感染

发生的风险，研究结果与中国 [26]、巴西 [25]和高加

索 [27]人群中rs4986790、 rs4986791与幽门螺杆菌

感染遗传易感性相关的一些报道一致。然而，

一项来自印度克什米尔人群的研究表明，这两个

SNP与幽门螺杆菌感染无关联 [28]，结果的差异可

归因于群体间的遗传异质性。SNP rs10759932位


于TLR4基因的5'末端，能够改变其相关转录因子

与TLR4启动子的结合，进而使TLR4的表达水平

发生改变。Castaño-Rodríguez 等 [29]发现在中国人

群中，SNP rs10759932携带CT基因型者幽门螺杆

菌感染风险降低，Loganathan 等 [21]在南印度泰米

尔人群中也得出了同样的结论。但在泰国人群中

rs10759932与幽门螺杆菌感染无关 [7]。研究结果

的差异可能与研究人群的种族不同有关。病例对

照研究显示SNP rs4986790、SNP rs4986791是慢

性胃炎以及消化性溃疡发病的危险因素 [25，27]。研

究表明，TLR4 SNP [rs11536889，rs10759931，rs1927911，rs10116253，rs10983755（-2081G/A），rs10759932、rs4986790和rs2149356]与胃癌

发病风险显著关联 [6，26，28-29]。荟萃分析结果显示

TLR4 rs4986790多态性的G等位基因增加胃癌的患

病风险 [30]。


TLR5基因位于染色体1q41，编码7个外显子。

某些TLR5突变可控制癌症的进展 [31]。一项报告

显示幽门螺杆菌鞭毛蛋白可能在疾病进展中发挥

重要作用 [32]，而TLR5识别鞭毛蛋白 [15]。Hayashi 等 [33]证实了先天免疫系统对幽门螺杆菌感染的识

别主要是通过细菌鞭毛蛋白与TLR5之间的相互作

用。病例对照研究显示与TT基因型携带者相比，

SNP rs1640827 TC+CC基因型携带者，幽门螺杆菌

感染风险增加了2.13倍；与携带GG基因型相比，

SNP rs17163737携带GT+TT基因型者幽门螺杆菌

感染风险增加了2.17倍 [34]。SNP rs2072493位于

TLR5的外显子区域，其碱基突变[腺嘌呤-鸟嘌呤

（A-G）]可以影响TLR5细胞外结构域的稳定性，

导致氨基酸的改变，由天冬酰胺变成丝氨酸。

Goda等 [35]发现在印度泰米尔人中rs2072493降低

了幽门螺杆菌感染的风险。然而也有报道显示在

墨西哥人群中发现TLR5 1775A ＞ G（rs2072493）（N592S）可能与胃癌的发病风险没有关联 [36]。其

结果的差异可能与研究人群的种族不同有关。SNP rs5744174具有干扰配体识别的潜在能力，从而使

幽门螺杆菌在胃中持续存在 [24]。Xu 等 [34]在1 300例中国胃癌患者和1 300名中国健康对照人群中研究

发现rs5744174、rs1640827和rs17163737与胃癌发

病风险的增加关联。


TLR9基因位于染色体3p21.3上，编码2个外显

子，第二外显子是主要的编码区。研究表明TLR9

基因多态性与持续性的细菌感染、自身免疫性疾

病和恶性肿瘤的发生有关 [37-38]。SNP rs352140位于第二外显子。Loganathan等 [21]在印度泰米尔人

群中发现rs352140携带CT基因型者幽门螺杆菌感

染的发病风险降低。Trejo-de la等 [36]发现2848G > A （rs352140）基因多态性不仅是幽门螺杆菌感染

潜在易感性的危险因素，而且也是十二指肠溃疡

好发的危险因素。TLR9-1486 T/C（rs187084）位

于启动子区域内，其等位基因由 T突变为 C能够

下调TLR9基因的表达，而TLR9基因表达的下调，

可能促进肿瘤细胞的增殖 [39]。病例对照研究显示

与TT基因型相比，SNP rs187084 CC基因型可能是

胃癌发病的危险因素；与CC基因型携带者相比，

rs352140 CT基因型或TT基因型携带者胃癌发病风

险分别增加1.443倍和1.237倍 [39-40]。然而也有报道

显示rs187084、rs352140与胃癌发病风险可能没有

关联 [24，36]。结果的差异还需要我们进一步研究去

论证。


TLR10基因位于染色体4p14，编码5个外显

子。Nagashima 等 [41]研究发现TLR10启动子区

rs10004195 AA基因型携带者易感染幽门螺杆菌，

同时提示这一SNP位点可能与胃损伤的发生机制相

关联。Tang等 [8]在中国人群中发现SNP rs10004195 T 等位基因降低了慢性萎缩性胃炎的风险。

Ravishankar等 [17]在马来西亚人群中发现与携带

rs10004195 TT基因型相比，携带AA基因型患胃癌

的风险增加。研究发现，TLR1 rs4833095与TLR10 rs10004195存在协同作用，可能共同调节宿主对幽

门螺杆菌感染的免疫应答 [17]。因此，我们研究复

杂疾病可以针对多个基因的多个SNP位点进行关联

分析，进而分析它们之间的相互作用与疾病发生

和发展的关系。

3 小结

TLR是先天免疫系统中感知病原体相关分子

模式的一个主要分支，其在幽门螺杆菌感染的识

别与调控等方面起着重要的作用。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR9和TLR10基因多态性与幽门螺

杆菌感染相关联，这些TLR基因多态性可能改变机

体对幽门螺杆菌的识别能力，影响机体对幽门螺

杆菌感染及其相关疾病的遗传易感性。未来可以

针对这些TLR基因多态性与幽门螺杆菌感染及其相

关疾病展开深入细致的研究，为幽门螺杆菌感染


及其相关疾病的预防和治疗提供新靶点。

参考文献

EUSEBI L H， ZAGARI R M， BAZZOLI F. Epidemiology of [1] Helicobacter pylori infection[J]. Helicobacter， 2014， 19 （Suppl

1）： 1-5.

姜凤全，郝赪妍，陆晓昱，等 . 大连市健康体检人群幽门螺杆[2]

菌感染情况调查分析 [J]. 大连医科大学学报， 2015， 37（2）：

182-185.

BINH T T， TUAN V P， DUNG H D Q， et al. Molecular [3]

epidemiology of Helicobacter pylori infection in a minor ethnic

group of vietnam ： a multiethnic， population-based study[J]. Int

J Mol Sci， 2018， 19（3）. pii ： E708.

AMIEVA M， PEEK R M Jr. Pathobiology of [4] Helicobacter pylori-induced gastric cancer [J]. Gastroenterology， 2016， 150

（1）： 64-78.

LEE J Y， KIM N， CHOI Y J， et al. Histologic findings [5]

and inflammatory reactions after long-term colonization of Helicobacter felis in C57BL/6 mice[J]. J Cancer Prev， 2014， 19

（3）： 224-230.

CASTAÑO-RODRÍGUEZ N， KAAKOUSH N O， MITCHELL [6]

H M. Pattern-recognition receptors and gastric cancer[J]. Front

Immunol， 2014， 5 ： 336.

T O N G T A W E E T ， S I M A W A R A N O N T ， [7]

WATTANAWONGDON W， et al. Toll-like receptor 2 and 4

polymorphisms associated with Helicobacter pylori susceptibility

and gastric cancer [J]. Turk J Gastroenterol， 2019， 30（1）：15-

20.

TANG F B， LI Z X， WANG Y M， et al. Toll-like receptor 1 and [8]

10 polymorphisms， Helicobacter pylori susceptibility and risk of

gastric lesions in a high-risk Chinese population[J]. Infect Genet

Evol， 2015， 31 ： 263-269.

吴迪，刘玉芬，唐敬洁 . Toll 样受体及其与细菌感染性疾病关[9]

系的研究进展 [J]. 中国家禽， 2016， 38（17）：50-52.

杨晓燕，张平安 . Toll 样受体基因多态性与幽门螺杆菌感染[10]

及其相关疾病关系的研究进展 [J]. 海南医学， 2016， 27（17）：

2820-2824.

聂惠蓉，李裕红，刘迎春 . TLRs 信号转导通路及负调控分子[11]

研究进展 [J]. 海峡科学， 2012（6）：77-80.

TAHOUN A， JENSEN K， CORRIPIO-MIYAR Y， et al. [12]

Host species adaptation of TLR5 signalling and flagellin

recognition[J]. Sci Rep， 2017， 7（1）： 17677.

CHMIELA M， KARWOWSKA Z， GONCIARZ W， et al. [13]

Host pathogen interactions in Helicobacter pylori related gastric

cancer[J]. World J Gastroenterol， 2017， 23（9）： 1521-1540.

MAYERLE J， DEN HOED C M， SCHURMANN C， et al. [14]

Identification of genetic loci associated with Helicobacter pylori serologic status[J]. JAMA， 2013， 309（18）： 1912-1920.

YANG C A， SCHEIBENBOGEN C， BAUER S， et al. A [15]

frequent Toll-like receptor 1 gene polymorphism affects NK-

and T-cell IFN-γ production and is associated with Helicobacter pylori-induced gastric disease[J]. Helicobacter， 2013， 18（1）：

13-21.

TONGTAWEE T， BARTPHO T， KAEWPITOON S， et al. [16]

Genetic polymorphisms in TLR1， TLR2， TLR4， and TLR10

of Helicobacter pylori-associated gastritis ： a prospective cross-

sectional study in Thailand[J]. Eur J Cancer Prev， 2018， 27（2）：

118-123.

RAVISHANKAR RAM M， GOH K L， LEOW A H， et al. [17]

Polymorphisms at locus 4p14 of Toll-like receptors TLR-1 and TLR-10 confer susceptibility to gastric carcinoma in Helicobacter pylori infection[J]. PLoS One， 2015， 10（11）：e0141865.

DARGIENE G， STRELECKIENE G， SKIECEVICIENE J， et [18]

al. TLR1 and PRKAA1 gene polymorphisms in the development

of atrophic gastritis and gastric cancer[J]. J Gastrointestin Liver

Dis， 2018， 27（4）： 363-369.

NEMATI M， LARUSSA T， KHORRAMDELAZAD H， et al. [19]

Toll-like receptor 2 ： An important immunomodulatory molecule

during Helicobacter pylori infection[J]. Life Sci， 2017， 178 ：

17-29.

KHAKZAD M R， SAFFARI A， MOHAMADPOUR N， et al. [20]

TLR4 and TLR2 expression in biopsy specimens from antral and

corporal stomach zones in Helicobacter pylori infections[J]. Rep

Biochem Mol Biol， 2014， 3（1）： 29-37.

LOGANATHAN R， NAZEER M， GODA V， et al. Genetic [21]

variants of TLR4 and TLR9 are risk factors for chronic Helicobacter pylori infection in South Indian Tamils[J]. Hum

Immunol， 2017， 78（2）： 216-220.

MIRKAMANDAR E， NEMATI M， HAYATBAKHSH M M， et [22]

al. Association of a single nucleotide polymorphism in the TLR2

gene（rs3804099）， but not in the TLR4 gene （rs4986790），

with Helicobacter pylori infection and peptic ulcer[J]. Turk J

Gastroenterol， 2018， 29（3）： 283-291.

HABIBZADEH M， TOURANI M， SHOKRI-SHIRVANI J， [23]

et al. TLR2 Arg677Trp but not TLR2 -196 to -174 ins/del and

Arg753Gln polymorphism alter the risk of peptic ulcer in north

of Iran[J]. J Chin Med Assoc， 2018， 81（1）：25-30.

ZENG H M， PAN K F， ZHANG Y， et al. The correlation [24]

between polymorphisms of Toll-like receptor 2 and Toll-like

receptor 9 and susceptibility to gastric cancer[J]. Zhonghua Yu

Fang Yi Xue Za Zhi， 2011， 45（7）： 588-592.

de OLIVEIRA J G， SILVA A E. Polymorphisms of the [25] TLR2

and TLR4 genes are associated with risk of gastric cancer in a

Brazilian population[J]. World J Gastroenterol， 2012， 18（11）：

1235-1242.

ZIDI S， SGHAIER I， GAZOUANI E， et al. Evaluation of Toll-[26]

like receptors 2/3/4/9 gene polymorphisms in cervical cancer

evolution[J]. Pathol Oncol Res， 2016， 22（2）：323-330.

ZHANG L， QIN H， GUAN X， et al . The [27] TLR9 gene

polymorphisms and the risk of cancer ： evidence from a meta-

analysis[J]. PLoS One， 2013， 8（8）： e71785.

POHJANEN V M， KOIVUROVA O P， HUHTA H， et al. Toll-[28]

like receptor 4 wild type homozygozity of polymorphisms +896

and +1196 is associated with high gastrin serum levels and peptic

ulcer risk [J]. PLoS One， 2015， 10（7）： e0131553.


CASTAÑO-RODRÍGUEZ N， KAAKOUSH N O， PARDO A L， [29] et al. Genetic polymorphisms in the Toll-like receptor signalling pathway in Helicobacter pylori infection and related gastric cancer[J]. Hum Immunol， 2014， 75（8）： 808-815. 王燕，赵新新，康闪，等 . TLR4 基因 Asp299Gly 多态性与消[30] 化系统肿瘤关系 meta 分析 [J]. 齐鲁医学杂志， 2013， 28（5）：377-380. HOANG T X， DUONG C N， KIM J Y. Identification and [31] characterization of a splicing variant in the 5' UTR of the human TLR5 gene[J]. Biomed Res Int， 2017， 2017 ： 8727434. EATON K A， SUERBAUM S， JOSENHANS C， et al. [32] Colonization of gnotobiotic piglets by Helicobacter pylori deficient in two flagellin genes[J]. Infect Immun， 1996， 64（7）：2445-2448. HAYASHI F， SMITH K D， OZINSKY A， et al. The innate [33] immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5[J]. Nature， 2001， 410（6832）： 1099-1103. XU T， FU D， REN Y， et al. Genetic variations of TLR5 [34] gene interacted with Helicobacter pylori infection among carcinogenesis of gastric cancer[J]. Oncotarget， 2017， 8（19）： 31016-31022. GODA V， JAYARAMAN M， LOGANATHAN R， et al. TLR5 [35] Polymorphisms rs2072493， rs5744174， and rs5744168 are not genetic risk factors for chronic Helicobacter pylori infection in

Indian Tamils[J]. Immunol Invest， 2017， 46（6）： 537-543. TREJO-DE LA O A， TORRES J， SÁNCHEZ-ZAUCO N， et [36] al. Polymorphisms in TLR9 but not in TLR5 increase the risk for duodenal ulcer and alter cytokine expression in the gastric mucosa[J]. Innate Immun， 2015， 21（7）：706-713. DEVARAJU P， GULATI R， ANTONY P T， et al. Susceptibility [37] to SLE in South Indian Tamils may be influenced by genetic selection pressure on TLR2 and TLR9 genes[J]. Mol Immunol， 2015， 64（1）：123-126. CANNELLA F， PIERANGELI A， SCAGNOLARI C， et [38] al. TLR9 is expressed in human papillomavirus-positive cervical cells and is overexpressed in persistent infections[J]. Immunobiology， 2015， 220（3）： 363-368. ROSZAK A， LIANERI M， SOWI[39] ŃSKA A， et al. Involvement of Toll-like receptor 9 polymorphism in cervical cancer development[J]. Mol Biol Rep， 2012， 39（8）： 8425-8430. 舒颖，张平安，童永清 . Toll 样受体 9 基因 rs187084 和[40] rs352140 位点多态性与 Hp 感染及其相关疾病易患性的关系

[J]. 临床检验杂志， 2014， 32（8）： 610-614. NAGASHIMA H， IWATANI S， CRUZ M， et al. Toll-like [41] receptor 10 in Helicobacter pylori infection [J]. J Infect Dis， 2015， 212（10）： 1666-1676.

收稿日期：2019-05-27 修回日期：2019-08-20


·信息交流·

美国食品药品监督管理局批准新药Xofluza（baloxavir marboxil）用于流感治疗

Roche announces US Food and Drug Administration approval of Xofluza (baloxavir marboxil) for influenza

2018年10月24日（罗氏新闻）——罗氏公

司今日宣布，美国食品药品监督管理局已批准

Xofluza （baloxavir marboxil）用于12岁及12岁以上急性、无并发症流感患者的治疗。Xofluza是首个、单剂量口服药物，通过抑制流感病毒复

制所必需的酸性核酸内切酶的聚合酶而发挥作

用。在非临床研究中，Xofluza对多种流感病毒有

效，包括奥司他韦耐药株和禽流感病毒（H7N9、H5N1）。

罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士称：“Xofluza是近20年内第一个获得

批准的新型治疗流感的药物，如果患者在出现流

感症状48 h内就诊，一剂Xofluza就可以显著减少

流感症状的持续时间。”

X o f l u z a 的获批是基于Ⅱ期临床研究和

CAPSTONE-1 Ⅲ期临床研究的结果。这两项

研究分别将单剂Xofluza组与安慰剂或奥司他韦

（75 mg，2次/d，连续5 d）组进行比较。与安慰

剂相比，Xofluza显著缩短流感症状的持续时间，

且与奥司他韦疗效相仿。临床试验中，Xofluza安全且耐受性良好，不良反应与安慰剂相似。

CAPSTONE-1是一项多中心、随机、双盲、

安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，该研究在美国和日

本的1 436例12岁及12岁以上患者中评估Xofluza的疗效和安全性。其主要终点是流感症状缩短的时

间。研究结果显示：与安慰剂相比，Xofluza能够

显著缩短流感症状的持续时间达1 d以上（中位数

时间54 h比 80 h，P＜0.001）；Xofluza和奥司他韦

的疗效相似，两组患者的流感症状持续时间相同

（中位时间均为54 h）。

服用X o f l u z a后最常见的不良事件是腹泻

（3.0%）、支气管炎（2.6%）、恶心（1.3%）和

鼻窦炎（1.1%），所有不良事件的发生率均低于

安慰剂。

编辑评论：2018年2月baloxavir marboxil在日

本上市。与奥司他韦相比，baloxavir marboxil的主

要优点是单剂使用、对耐奥司他韦的流感病毒有

效，并能更快地抑制病毒播散。体外研究和临床

试验发现，流感病毒的E23和I38突变能够使病毒

对baloxavir等核酸内切酶抑制剂耐药。临床试验中

发现这些突变与病毒载量反弹有关。

对baloxavir仍需进行以下三方面的评估：接触

流感病毒后的预防作用、重症流感患者的治疗和

健康人群中降低流感传播的可能性。

News. Roche announces US Food and Drug Administration approval of Xofluza （baloxavir marboxil） for influenza. Clin Infect Dis， 2019，68 （1 February）： i-ii.


中国感染与化疗杂志 2020 年 1 月 20 日第 20 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother, January 2020, Vol. 20, No. 1 i

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中国感染与化疗杂志 2020 年 1 月 20 日第 20 卷第 1 期 Chin J Infect Chemother, January 2020, Vol. 20, No. 1ii

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v（速度）；化学旋光性和构型如 L-，D-；统计学符号如 s（标准差），sx（标准误），t（t 检验），n（样本数），r（相关系数），

P（概率），F（F 检验）等。大写：国名、人名、地名、团体及机构的首字母应大写，某些缩略语如 DNA、ATP、AIDS 等。

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用汉字之外，凡可用阿拉伯数字且得体的地方，尽量使用阿拉伯数字。数值的书写应规范，有效数字应全部写出，小数点

两边每 3 位数留一空隙，注意不用逗号分隔（如 5 500.123 4）。数值及偏差范围的书写应正确，如 3~8，2%~5%，2 mm+2 mm，（25±0.5）mL，（1~3）×109/L，50~80 mol/L 等。附带尺寸单位的数值相乘，按下列方式书写：4 cm×3 cm×5 cm，

而不写成 4×3×5 cm。时间表达，采用 d、h、min、s，而不用天、小时、分、秒。

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表内容与正文勿重复。图、表按其在正文中出现的先后顺序连续编码，每幅图、表应冠有中英文图、表题，内容和注释均

为英文，说明性的资料应置于图、表下方注释中，并在注释中标明图、表中使用的全部非公知公用的缩写。表格采用三线表，

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15. 参考文献一般引用近几年反映最新进展的公开发表文献，并按正文中出现的先后顺序编号排列，参考文献应为原

始文献并必须与原文核对无误，其格式如下：

[ 期刊 ] 作者（只列出３名，３名以上加“等”，西文作者姓在前，名缩写在后，全大写）. 篇名 [J]. 刊名，年，卷（期）：

起止页 .[1] 胡付品，朱德妹，汪复，等 . 2013 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志，2014，14（5）：365-

375.[2] CHEN S D， HU F P， XU X G， et al. High prevalence of KPC-2 type carbapenemase coupled with CTX-M type extended-

spectrum β-lactamases in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in a teaching hospital in China[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2011， 55（5）： 2493-2494.

[ 书籍 ] 作者．书名 [M]. 版本（第 1 版可不写）．出版地：出版单位，年：起止页 .[3] 汪复．抗菌药物临床应用新编 [M]．1 版 . 上海：上海医科大学出版社，1994 ：76-79.[ 书籍中析出文献 ] 作者．篇名 [M]// 主编者 . 书名．版本 . 出版地：出版单位，年：起止页 .[4] 陈岗．原位杂交技术在病理学中的应用 [M]// 许良中 . 实用肿瘤病理方法学 . 上海：上海医科大学出版社，1997 ：

603-608.[ 会议录、论文集、论文汇编 ] 作者．篇名 [C]// 文集名 . 会议名，会址，开会年份，出版地：出版者，出版年：起止页 .[5] 赵秀珍．关于计算机学科中几个量和单位用法的建议 [C]// 中国高等学校自然科学学报研究会编．科技编辑学论文集 .

北京：北京师范大学出版社，1997 ：125-129.[ 电子文献 ] 主要责任者 . 题名 [ 文献类型标识 / 文献载体标识 ]. 出版物题名，年，卷（期）：页码［引用日期］. 获取

和访问路径 .[6] MYBUBG A A， GRATTAPAGLIA D， TUSKAN G A， et al. The genome of Eucalyptus grandis[J/OL]. Nature， 2014，

510 ：356-362 [2014-06-25]. http ：//www.nature.com/nature/jouranl/v510/n7505/pdf/nature13308.pdf.16. 录用与回修来稿须附单位推荐信。推荐信应注明对稿件的审评意见以及无一稿多投、不涉及保密、署名无争议等

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1 期号 中国感染与化疗杂志 月份 - cjic.com.cn · 魏莲花，邹凤梅，张 泓，王 春，胡云建，艾效曼，卓 超， 苏丹虹，汪瑞忠，房 华，俞碧霞，赵

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