Enfermedad de Parkinson (PD)Generalidades clínicas. El mal de Parkinson es un síndrome clínico que comprende cuatro signos cardinales:• Bradicinesia (lentitud y parquedad de movimientos).• Rigidez muscular.• Temblor en reposo (que suele ceder durante el movimiento voluntario).• Alteración del equilibrio (balance) postural, lo cual origina difcultad para la locomoción y caídas.El défcit dopaminérgico en el mal de Parkinson proviene de la desaparición de las neuronas de la pars compacta de la sustancia negra, que envían axones al cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen). Tal situación de la pérdida de neuronas de la sustancia negra sugeriría que la reposición de dopamina podría restaurar la función . Las observaciones fundamentales mencionadas fueron el punto de partida de extensos intentos de investigación para conocer el metabolismo y las acciones de la dopamina y conocer la forma en que el défcit de dicha sustancia originaba las manifestaciones clínicas de Parkinson. En la actualidad se cuenta con un modelo de la función de los ganglios basales que a pesar de ser incompleto aún es útil.Levodopa/CarbidopaLa Levodopa es el precursor metabólico de la dopamina, es el medicamento más efcaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por sí misma es inerte en gran medida, y sus efectos terapéuticos y adversos son consecuencia de la dexcarboxilación de la levodopa hasta la forma de dopaina. Las concentraciones del fármaco en plasma suelen alcanzar su máximo entre 0.5 y 2 h despues de la ingestion. La rapidez y magnitud de la absorción de la levodopa dependen de la velocidad de vaciamiento del estómago, el pH del jugo gástrico y el tiempo en que el fármaco está expuesto a las enzimas encargadas de la degradaciónen la mucosa gástrica e intestinal. En el encéfalo esta última es convertida en dopamina por descarboxilación más bien dentro de las terminaciones presinápticas de las neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. La dopamina producida es la causante de la eficacia terapéutica del fármaco en el mal de Parkinson; después de liberada es transportada de nuevo a las terminaciones dopaminérgicas por el mecanismo de captación presináptica o metabolizada por las acciones de MAO y de catecol-O-metiltransferasa (COMT, catechol-Omethyltransferase).

En la práctica clínica casi siempre se administra la levodopa en combinación con un inhibidor de acción periférica, de la descarboxilasa, Levodopa-aminoácido aromático como carbidopa o benserazida (se distribuye fuera de Estados Unidos), fármacos que no penetran satisfactoriamente en el SNC. Si se administra levodopa sola, será descarboxilada predominantemente por las enzimas de la mucosa intestinal y otros sitios periféricos, de tal forma que una cantidad relativamente pequeña y sin

cambios llegará a la circulación cerebral y probablemente menos de 1% penetrará en el

SNC. Además, la liberación de dopamina en la circulación por conversión periférica de la levodopa causa efectos adversos, en particular náusea. La inhibición de la descarboxilasa periférica incrementa en grado extraordinario la fracción de levodopa administrada que subsiste sin metabolizar y que puede cruzar la barrera hematoencefálica y disminuir la incidencia de efectos adversos en el tubo digestivo.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD)La región del encéfalo más vulnerable a la disfunción y desaparición de neuronas en la enfermedad de Alzheimer es la porción medial del lóbulo temporal, que incluye la corteza entorrinal y el hipocampo. Los típicos signos incipientes de Alzheimer dependen de la disfunción de las estructuras mencionadas, que culminan en la pérdida episódica de la memoria anterógrada: repetición de preguntas, sitios u objetos mal colocados, citas fallidas y olvido de detalles de la vida diaria. El paciente típico es llevado inicialmente al médico, con disfunción de la memoria de la que se percatan él y sus parientes, pero no tiene la intensidad suficiente para perturbar las funciones diarias. Los criterios actuales para diagnosticarlo exigen la presencia de demencia senil (deficiencias cognitivas que tienen el grado suficiente para disminuir la función); por esa razón, en los pacientes se plantea el diagnóstico de deficiencia cognitiva leve. El deterioro de las capacidades cognitiva y funcional sigue una progresión gradual, pero irreversible y termina por abarcar otros dominios cognitivos como la función visuoespacial y la ejecutiva. Las etapas ulterioresde la enfermedad se caracterizan por dependencia cada vez mayor y evolución hasta un estado acinético de mudez que caracteriza a una enfermedad neurológica en etapafinal. En término de seis a 12 años de haber comenzado el trastorno el sujeto muere, más a menudo por complicaciones de la inmovilidad, como neumonía o embolia pulmonar.En la actualidad, el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer se basa en la evaluación clínica del enfermo. Se recurre a estudios neuroimagenológicos estructurales y pruebas apropiadas de laboratorio para descartar otras enfermedades que pudieran remedar la de Alzheimer.

Las manifestaciones patológicas de Alzheimer son las placas de amiloide, que son acumulaciones extracelulares de Aβ y los ovillos intracelulares de neurofibrillas compuestos de la proteína tau, que es propia de microtúbulos . La aparición de las placas mencionadas constituye un signo temprano e invariable de la enfermedad, pero el número de ovillos con el tiempo se intensifica en una forma que guarda una relación más íntima con la aparición de deficiencias cognitivas. El consenso actual es que la acumulación de Aβ es un fenómeno ulterior que desencadena las alteraciones en que interviene tau, y culmina en deficiencia de la función neuronal y pérdida de tales células. En AD autosómica dominante se acumula Aβ por mutaciones que ocasionan su producción excesiva; no hay certeza del origen de niveles cerebrales grandes y Aβ en AD esporádica de comienzo tardío, pero tal vez depende de la disminución de la eliminación y no de la producción excesiva.La perturbación neuroquímica más notable en Alzheimer es la deficiencia de acetilcolina. La base anatómica de la deficiencia colinérgica es la atrofia y la degeneración de las neuronas colinérgicas subcorticales, en particular las del prosencéfalo basal (núcleo basal de Meynert) que se encargan de la inervación colinérgica de la corteza cerebral. La deficiencia selectiva de acetilcolina en Alzheimer y también la observación de que los antagonistas colinérgicos centrales, como la atropina, inducen un estado confusional que guardan alguna semejanza con la demencia de Alzheimer, han sido el punto de partida de la “hipótesis colinérgica” que plantea que es de importancia decisiva la deficiencia de acetilcolina en la génesis de los

síntomas de Alzheimer . Considerar a la enfermedad de Alzheimer como un “síndrome de deficiencia colinérgica” muy cercano al “síndrome de deficiencia dopaminérgica” del mal de Parkinson aporta una trama conceptual útil, pero es importante destacar que el déficit en Alzheimer es mucho más complejo. La enfermedad de Alzheimer afecta múltiples sistemas de neurotransmisores, incluidos los de glutamato, 5-HT y neuropéptidos y se destruyen no solamente las neuronas colinérgicas, sino también los sitios corticales y del hipocampo, que reciben los impulsos colinérgicos de entrada.El elemento fundamental del tratamiento de Alzheimer es intensificar la transmisión colinérgica y para ese fin se usan ampliamente tres medicamentos, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina. Los medicamentos son antagonistas reversibles de las colinesterasas, enzimas que limitan la neurotransmisión colinérgica al catalizar la separación de la acetilcolina en la sinapsis, en sus dos elementos colina y acetato. Los inhibidores de la colinesterasa constituyen los fármacos de primera línea que suelen utilizarse en el tratamiento sintomático de las deficiencias cognitivas en los casos leves o moderados; generan un efecto beneficioso aunque leve de la función cognitiva en los estudios clínicos de la enfermedad.