Estrogenos y enfermedades crónico degenerativas

La disminución de estrógenos; implicaciones en las enfermedades crónico degenerativas.

54° Semana QuirúrgicaOaxaca 1 al 6 de Octubre 2012.

Acad. Dr. Jesús Carlos Briones Garduño.

• La fecundación da lugar al cigoto, que crece a blastocisto

•El embrión implantado requiere para desarrollarse y diferenciarse de factores inductores (señalización)

• desarrollo de un óvulo fecundado e implantado

• adulto de muchos billones de células

• diferenciando los tejidos a lo largo del proceso

La disminución de estrógenos; implicaciones en las enfermedades crónico degenerativas

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HO

COLESTEROL

CH3

C = O

OHPREGNENOLONA

CH3

C = O

O PROGESTERONA

CH3

C = O

HO17 a OH-PREGNENOLONA

OH

CH3

C = O

O17 a OH-PROGESTERONA

OH

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O

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O

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OH

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OH

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HOESTRADIOL

OH

HOESTRONA

O

BIOSINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS EN OVARIO

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y como que Dios no podía estar entodas partes, creo a la mujer…

Antonio Oriol Anguera. La Mujer: aspectos antropológicosEditorial Trillas, México 1975

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Insuficiencia ovárica

También llamada Falla Ovárica Prematura (FOP) o menopausia precoz. Consiste en un agotamiento folicular antes de los 40 años, lo que provoca un descenso de estrógenos y, por tanto, una elevación de gonadotropinas.

Simpson J, Rajkovic A. Ovarian differentiation and gonadal failure. Am J Med Genet 1999; 89: 186-200

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Síndrome de Rokitansky.– Alteración en la permeabilización de los conductos

de Müller. El fenotipo es femenino normal. Los ovarios son normales. El útero es rudimentario y no está canalizado. Hay agenesia de los 2/3 superiores de vagina, Se asocian a malformaciones renales o urinarias.

Folch M, Pigem I, Konje JC. Müllerian agenesis: diagnosis, and management. Obstet Gynecol Surv 2000; 55: 644-649

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Disgenesia GondalSíndrome de Turner:

Tienen cariotipos 45 X0, 46 XX, y mosaicos. Presentan talla baja y frecuentes malformaciones extragenitales: pliegue cervical (pterigion colli), cubitus valgus, alteraciones renales, cardíacas (coartación aórtica) los cariotipos 45 X0, presentar higromas quísticos, visibles en la ecografía desde el primer trimestre.

John O. Schorge MD, Joseph I. Schaffer MD, et al “Williams Ginecología” EUA, 2009, Pp 365-370

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Síndrome de Stein-Leventhal– Tipo I. Muy raro; cursa con amenorrea

secundaria de instauración progresiva, después de largos períodos de oligomenorrea.

– Tipo II. Mucho más frecuente; es un cuadro menor o incompleto, que suele cursar con oligomenorrea, síndrome premestrual, disovulación e insuficiencia lútea.

Zárate A, Hernández-Valencia M. Síndrome de ovarios poliquísticos: una entidad sistémica metabólica. Rev Fac Med UNAM 1997; 40: 230-233

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Sustrato de daño Evaluación del estrés oxidativo D N A 8-hidroxil-deoxiguanosina (8-OHdG)

8-OHdG es el producto final de la oxidación de guanina a través de los radicales hidroxilo Comentarios de la prueba Método muy sensible para la medición de ruptura de hilos de DNA en células individuales Usado en toxicología ambiental, investigación de cáncer y biología de la radiación para asesorar daño al DNA El DNA dañado durante la electroforesis migra desde el núcleo hacia el ánodo dando forma de un “cometa” con

una cabeza (núcleo celular con DNA intacto) y una cola (DNA roto disfuncional) La proporción de DNA en la cola es indicativa de la frecuencia de rupturas 5-Hidroxiluracil (5-OHUra) Se presume que se forma en el DNA a través de la desaminación y pérdida de agua por la lesión oxidativa del

DNA glicol citosina Una pirimidina modificada, la 5-OHUra es un sustrato para hNTH1 (homólogo humano de la endonucleasa III de

E. Coli), explicación de una observación previa de la reparación de esta lesión en extractos de células humanas ( ) Proteínas Proteínas carboniladas

Prueba convencional: procedimiento colorimétrico donde participa la dinitrofenilhidrazina Método por ELISA: buena correlación con el método colorimétrico para cuantificar proteínas carboniladas en

muestras de plasma Lípidos Acido tiobarbitúrico-sustancias reactivas (TBA-RS)

Malondialdehído (MDA) es un producto secundario de la peroxidación lipídica por vía enzimática Es un subproducto por ruptura-β de los ácidos grasos poliinsaturados como el linoleico, araquidónico y

docosahexaenoico Basado en la reacción de TBA con MDA, uno de los productos aldehídicos de la peroxidación lipídica Una técnica más específica para cuantificación de MDA es por cromatografía líquida de alto rendimiento donde

las partículas se separan y solo se detectan las de MDA F2 isoprostanos Producidos por radicales libres con peroxidación lipídica del ácido araquidónico Formados en los fosfolípidos de donde son hendidos y luego liberados a la circulación antes de la excreción en la

orina como isoprostanos libres El más abundante es la 8-isoprostaglandina F2α (8-iso-PGF2α ) la cual se ha sugerido que podría ser un marcador

promisorio del daño oxidativo Glutatión reducida/oxidada (GSH/GSSH) Mayor antioxidante en tejidos humanos que aporta equivalentes reductores para la reducción catalizada de la

glutatión peroxidasa por el peróxido de hidrógeno e hidroperóxidos lípidos a agua y su respectivo alcohol. Durante este proceso GSH se convierte en glutatión oxidado. GSSG es reciclado en GSH por la glutatión reductasa

y NADPH. Las células de mamíferos están expuestas a un estrés oxidativo incrementado, la relación GSH/GSSG disminuirá

como consecuencia de la acumulación de GSSG. La medición del nivel de GSSG y la determinación de la relación GSH/GSSG son indicadores útiles del estrés

oxidativo y pueden ser utilizados para monitorear la efectividad de las estrategias utilizando antioxidantes. Tomado de Filippin LI (Filippin LI, Vercelino R, Marroni NP. Redox signaling and the inflammatory response in rheumatoid arthritis. Biochemistry 2000;39:1389-1398).

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• La osteoporosis es un problema de salud por su frecuencia y porque origina fracturas, lo que significa discapacidad, años de vida perdidos y necesidad de cuidado.

• Se conoce que el riesgo de una mujer caucásica de sufrir una fractura de cadera en su vida es del 15 % y del 5,0 para el hombre.

• Más de una fractura vertebral están presentes en cerca de 1/3 de las mujeres mayores de 65 años con o sin síntomas.

Wasnich R. Vertebral fracture epidemiology. Bone 1996;18(3):1798-838.Miller PD, Zapalowsky C, Kulak C, Bilezikian A. Bone densitometry: the best way to detect osteoporosis and to monitor therapy. J Clin Endocrinol Metab1999;84(6):1867-71.

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• El objetivo del tratamiento de pacientes con osteoporosis es disminuir la frecuencia de fracturas y no solo mejorar el contenido mineral óseo, aunque esta medida constituya el estándar de oro para detectar personas susceptibles a desarrollar fracturas óseas.

Davidson M. Pharmacotherapeutics for osteoporosis prevention and treatment. J Midwifery Womens Health 2003;48(1):39-54.Reunir PJ. Evidence based medicine and osteoporosis. A comparison of fracture risk reduction data from osteoporosis randomised clinical trials. Int J Clin Pract 1999:3(2):22-9.

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Calaf J. Osteoporosis y menopausia: Tratamiento y prevención. En: Cabero L, Vanrell J, CaberoA, Balasch J, Calaf J, editores. Endocrinología, ginecología y reproducción humana. EdicionesErgon 2000:179-84.Muñoz M, Mezquita P. New approaches to the role of estrogens in bone metabolism. Med Clin(Barc) 1999;113(8):292-3.

• En relación con la utilidad de la terapia hormonal de reemplazo (THR) sobre la reducción del riesgo de fractura, hasta 1999 los ensayos clínicos aleatorizados no fueron concluyentes

• el estudio WHI (Women's Health Initiative o Iniciativa de salud para la mujer), suspendido en el año 2002, demostró que medicamentos como el PREMARIN (estrógenos conjugados equinos 0,625 mg) y el PREMPRO (estrógenos conjugados equinos 0,625 mg más acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg) reducen las fracturas óseas.

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• La aterosclerosis es el principal proceso que contribuye a la patogenia de los infartos cerebrales y de miocardio.

• El aumento de incidencia de la aterosclerosis en las mujeres y por lo tanto de las enfermedades cardiovasculares se ha relacionado con el cese de la función ovárica, si bien en la actualidad existe controversia sobre este hecho

Castelli WP. Cardiovascular disease in women. Am J Obstet Gynecol 1988;158:1553-60.Dueñas JL, Cano A. Hipoestrogenismo como factor de riesgo en la mujer post menopáusica. En: Cabero-Roura A. Postmenopausia y enfermedad cardiovascular.Barcelona: Ed. Springer-Verlag Ibérica, 1998.

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• En el climaterio, la falla ovárica con su consiguiente declinación esteroidal, representa un rol fundamental en el deterioro cognitivo y en el daño neuronal que se observa en un importante contingente de mujeres en el proceso del envejecimiento.

• Los estrógenos, principalmente el 17-ß estradiol, se expresan mediante receptores nucleares específicos situados en el hipotálamo, hipófisis, amígdala, área preóptica y núcleos basales, modulando las funciones cerebrales mediante la regulación de neurotransmisores. En estas áreas se han encontrado además altos niveles de aromatasa, enzima que convierte la testosterona en 17-ß estradiol

Jung-Testas I, Renoir JM, Gase JM, et al.Estrogen inducible progesterone receptor in primary cultures of the rat glial cell . Exp. Cell Res 1991; 193, 12-19.Jung-Testas I, Schumacher M, Robel P, et al. Actions of steroid hormones and growth factors on glial cells of the central and peripheral nervous system. J. Steroid Biochem. Mol Biol 1994; 48; 145-154.


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• Posteriormente, en la postmenopausia avanzada, los cambios metabólicos y hormonales derivados del proceso de envejecimiento, abarcan con sus correlaciones anatómo-fisiológicas también al sistema nervioso central, provocando una reducción del tamaño cerebral, atrofia de la corteza, dilatación de los ventrículos, desarrollo de árboles dendríticos, extensión de axones de neuronas sanas a otras que perdieron su función, con notables cambios en el sistema de neurotransmisión.



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• Los esteroides sexuales, a través de receptores, han demostrado su relación y sus importantes efectos sobre el ánimo, la conducta alimentaria, el sueño, la actividad motora y, primordialmente, sobre las funciones cognitivas y sensoriales.

• Su disminución, como ocurre en la insuficiencia estrogénica por procesos funcionales o por ooforectomía durante la vida fértil, o en la falla ovárica climatérica, determina una probabilidad mayor de patologías como la enfermedad de Parkinson o la demencia tipo Alzheimer.

• Los efectos del hipoestrogenismo sobre el sistema nervioso central, se evidencian clínicamente en la depresión al inicio de la pubertad, la depresión postparto, el síndrome premenstrual y la sintomatología psiconeuroendocrina durante el climaterio



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Los ovarios diferencian y mantienen la función cerebral, no sólo desde el punto de vista de la acción gonadal y del comportamiento sexual, sino además en características propias de protección neuronal, crecimiento de axones y desarrollo de sistemas metabólicos anti estrés oxidativo.

El estrés oxidativo provoca un daño mediado por radicales libres, y relacionado con patologías neurodegenerativas como la ateroesclerosis, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.

Bloom F., Kupfer D. Psycopharmacology 1995 New York Raven Press.De Vane GW. Premenstrual syndrome J. Clin. Endocrinol. Metab 1991; 72, 250-251.Sherwin B. Hormones, mood and cognitive functioning in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1996; 87 supp2:20-26.


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Los SERMs pueden ser naturales como los fitoestrógenos y sintéticos derivados de:

1. trifeniletilén como el tamoxifén, idoxifene, droloxifene, toremifene y clomifene

2. benzotiofenos como el raloxifeno 3. benzopiranos, dehidronaftalenos y terahidronaftalenos.

Los SERMs naturales o sintéticos podrían ofrecer a la mujer posmenopáusica con riesgo de enfermedad cardiovascular, de osteoporosis, y de cáncer de mama u otras, una posible opción terapéutica con los beneficios de la THR, sin sus efectos indeseables.

Comino R. Terapia hormonal sustitutiva. Tibolona. SERMs y cáncer de mama. Medicina basada en la evidencia. En: Palacios S, Editor. Cerebro y mujer. Avances en Ginecología Endocrinológica. Madrid: Health Research Consulting; 1999:139-146.


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Ginecol Obstet Mex 2005;73:424-35

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• La terapia de reemplazo hormonal (THR) es capaz de revertir casi todas las consecuencias del hipoestrogenismo posmenopáusico

• moduladores selectivos del receptor estrogénico o estrógenos órgano específicos (SERMs).

Los SERMs pueden ser naturales como los fitoestrógenos y sintéticos derivados de:

1. trifeniletilén como el tamoxifén, idoxifene, droloxifene, toremifene y clomifene 2. benzotiofenos como el raloxifeno 3. benzopiranos, dehidronaftalenos y terahidronaftalenos.



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• El aumento de la expectativa de vida de la población conlleva que hoy día la mujer tenga una esperanza de vida de 77 años, por lo cual casi la tercera parte de su vida transcurre a partir de la menopausia, proceso fisiológico que ocurre aproximadamente a los 50 años.

El déficit estrogénico secundario al cese de la función endócrina del ovario, facilita la presentación clínica de: • bochornos • cambios de carácter • atrofia del aparato genitourinario • osteoporosis • enfermedad cardiovascular



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