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Complemento
COMPLEMENTO
Dra. Caridad L. Molina Hernández
Es un término asignado a un sistema biológico que
comprende un grupo de proteínas plasmáticas y de
membrana celular que consisten al menos en 25
glucoproteínas que presentan activación secuencial en forma
de cascada de enzimas (Cuadro 1) normalmente están
presentes en forma inactiva y luego de su activación
desempeñan una función fundamental en los mecanismos de
defensa del individuo, actuando de 3 formas principales:
1. Provocando la lisis de células, bacterias y virus,
recubiertos.
2. Opsonizando células ajenas, bacterias, virus y hongos por
medio del recubrimiento con fragmentos específicos del
complemento que pueden ser reconocidos por receptores
para ellos sobre la membrana de las células fagocíticas y
facilitan así el proceso de ingestión.
401
Complemento
3. Activando los leucocitos para la interacción de proteínas
del complemento con receptores específicos de la
superficie celular con la generación de fragmentos
peptídicos que intervienen en la regulación de las
respuestas inflamatorias e inmunitaria con la participación
en fenómenos como vasodilatación en el sitio de la
inflamación, adherencia al endotelio del vaso y salida de
los fagocitos en migración dirigida al sitio de la inflamación,
así como la eliminación de agentes infecciosos.
De las funciones anteriores se sugiere que el complemento
desempeña un papel tanto en la defensa contra las bacterias
como en la eliminación de los inmunocomplejos. Los
individuos con déficit hereditario o adquirido de las diferentes
proteínas del complemento presentan mayor susceptibilidad a
padecer dos tipos de enfermedades:
- Infecciones recurrentes por bacterias piógenas con
formación de abcesos.
- Enfermedades caracterizadas por la producción de auto-
anticuerpos e inmunocomplejos.
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Complemento
Nomenclatura
Las proteínas de la vía clásica y los componentes terminales
se denominan con números que siguen a la letra C y
reaccionan en el orden siguiente:
C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, y C9.
Las proteínas de la vía alterna se denominan con letras, lo
mismo que otras proteínas que tienen efectos regulatorios
principales en el sistema aunque en ocasiones estas
moléculas regulatorias se simbolizan mediante abreviaturas,
derivadas de un nombre relacionado con la actividad funcional
de las moléculas.
Los receptores del complemento se denominan bien por su
ligando, ejemplo: C5a, o bien, mediante el cluster de
diferenciacion (CD), también por un sistema de numeración
para los receptores del complemento, tipos 1 al 4 (CR1-CR4).
Cuadro 1
Las proteínas de cada vía interactúan en una secuencia y
cuando falta una de ellas la secuencia se interrumpe en ese
403
Complemento
punto. Los primeros pasos en el proceso de activación se
relacionan con el desarrollo de fragmentos de ruptura del
complemento para formar enzimas que se unen a las
proteínas siguientes en la secuencia para continuar la
reacción en cascada. Estas enzimas se denominan con una
barra colocada sobre el símbolo del componente, lo que indica
actividad enzimática.
Los productos de la escisión de las proteínas del
complemento se distinguen de las moléculas parenterales por
sufijos de letras (a, b...) convencionalmente, al fragmento
pequeño se le designa como “a” y al grande como “b”.
Vías de activación y activadores
En el plasma operan dos vías principales de activación del
complemento (Ver Fig. 1)
1. Vía clásica.
2. Vías alternativa.
Figura 1
La vía clásica fue descubierta antes de la segunda vía,
conocida como alternativa, aunque esta quizás sea la más
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Complemento
antigua filogenéticamente. En condiciones normales
fisiológicas la activación de la vía clásica del complemento se
inicia por complejos antígenos anticuerpo que contienen IgM,
IgG1, IgG2, IgG3, aunque existen un número de activadores no
inmunitarios como algunas cepas de baja virulencia, por
ejemplo: Escherichia Coli, Salmonella y virus como el de
parainfluenza. Virus de la estomatitis vesicular y
mycoplasmas que pueden iniciar la activación en ausencia de
anticuerpos. Otras estructuras, por ejemplo, la superficie de
cristales de urato, proteína básica de mielina, DNA
desnuratilizado, endotoxinas bacterianas y poliaminas, tales
como heparina, también pueden activar la vía clásica
directamente. Se piensa que tal acción por los cristales de
urato contribuyen a la inflamación y dolor relacionado con la
gota. La vía alternativa provee un mecanismo inespecífico de
defensa, innato, que no necesita de anticuerpos para la
activación, aunque algunos inmunocomplejos que contienen
IgG, IgA e IgE, pueden hacerlo, pero de manera menos
eficiente.
405
Complemento
Muchas bacterias gram-positivas y Gram-negativas, pueden
activar esta vía, así como algunas células infectadas por virus,
ejemplo EBU y otros microorganismos como Trypanosomas,
Leishmania y muchos hongos. Otros compuestos como
dextrana, carbohidratos, ejemplo: agarosa y eritrocitos
heterólogos activan esta vía (Ver Cuadro 2).
Cuadro 2
Ambas vías funcionan a través de la interacción de
componentes por medio de activación secuencial
ensamblando una serie de proteínas, lo que origina un
complejo enzimático capaz de unirse y romper una proteína
común a las dos vías: el C3. De ahí en adelante, las dos vías
proceden juntas a través de la unión con los componentes
terminales para formar el complejo de ataque a la membrana
(CAM), que finalmente es el que provoca la lisis celular.
Vía clásica del complemento.
Función del anticuerpo y el complejo C1.
El complejo macromolecular C1 está compuesto de tres
proteínas C1q, C1r, C1s en radio de 1:2:2 (Ver Fig. 2), unidas en
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Complemento
presencia del ión calcio. En la mayor parte de los casos, la vía
clásica se inicia con la unión antígeno-anticuerpo. Una sola
molécula de IgM (pentamérica) sobre una superficie
antimérica o dos moléculas cercanas de IgG de la subclases
apropiadas se unen y activan el primer componente. La unión
del anticuerpo ocurre a través de la subunidad C1q lo que
depende de la densidad de epitopes antigénicos capaces de
unir moléculas de anticuerpos que activen a C1q. Dicha
capacidad sirve de base a un grupo de análisis utilizados para
medir complejos inmunitarios en suero, las pruebas de
captación C1q. El C1q es fijado por IgM, IgG1, IgG2 e IgG3
Figura 2
Cada subunidad de C1q tiene forma de Y cuyas ramas
finalizan en una formación redondeada. La molécula consta de
3 subunidades compuestas de sus cadenas polipeptídicas, lo
que resulta en un total de 18 cadenas en el C1q. Los
receptores para las regiones F6 de la IgG se encuentran en las
cabezas redondeadas, que forman un anillo en la molécula de
C1q. Una unidad que consta de dos moléculas de C1r y otras
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Complemento
dos de C1s está situada a través de las moléculas de C1q. Los
sitios catalíticos de C1r se encuentran próximos en el centro
del anillo. La estabilidad del complejo C1 depende del Ca2+.
Los isotipos Ig4, IgE ó IgD no se unen a C1q. La estructura de
C1q se muestra como una molécula con una parte central y
seis brazos radiales, compuesto por 18 cadenas polipeptídicas
separadas, divididas en tres tipos de cadenas con seis
cadenas de cada tipo. Cada uno de estos brazos termina en
formaciones redondeadas que corresponden a los extremos
carboxilo terminal, que es el sitio de la unión al dominio CH2
de la inmunoglobulina adecuada. Los segmentos
aminoterminales de estas cadenas asemeja al colágeno,
dispuestos en triple hélice, lo que le aporta flexibilidad al C1q.
Cada cadena tiene un PM de aproximadamente 85000 y es
una forma proenzimática de una serina-proteasa. El potencial
enzimático de C1 reside en las cadenas C1r y C1s asociadas con
la porción amino-terminal de las moléculas.
Una vez efectuada la unión C1q al anticuerpo, se activan C1r
y en su momento C1s. Esta activación, se vincula con la
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Complemento
ruptura de dos cadenas idénticas de C1r y dos de C1s. Cada
cadena es escindida en fragmentos grandes y pequeños. La
función de la enzima activada C es romper C1s, que
entonces desarrolla actividad enzimática. C1s rompe la
proteína siguiente de la secuencia, el C4.
C4 y C2
El C4 es una molécula de tres cadenas, la más grande de
ellas es la cadena α que es escindida por C en un solo sitio,
y libera un pequeño péptido, el C4a. El segmento mayor de la
cadena α y las cadenas β y γ de C4, se unen a la célula diaria
para continuar la cascada del complemento. Esta unión trae
como consecuencia que se forme un enlace amido covalente
o un enlace éster entre la célula y la cadena α del C4. En
presencia del ión magnesio, el C4b sobre una célula diana es
capaz de interactuar y unirse con el siguiente componente de
la serie, el C2.
Esta es una molécula de una sola cadena PM 95,000, que es
rota en presencia de C1s. El C2a, fragmento mayor liberado
después de esta ruptura, es el que contiene el sitio enzimático
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Complemento
y permanece en el complejo con C4b para continuar los
eventos siguientes dentro de la activación del sistema.
El complejo C , desarrolla una nueva capacidad de unión
y ruptura al siguiente componente de la serie el C3 y por esta
razón se le denomina C3 convertasa de la vía clásica que se
hace inestable y decae con la pérdida del péptido C2, como un
fragmento enzimáticamente inactivo, desde su sitio de unión
con C4b.
Este C4b unido a la diana puede aceptar otro C2 y en
presencia de C regenera la capacidad de convertasa, lo que
depende de los sistemas de control por los que están
regulados estos pasos tempranos en la vía clásica.
C3
Es la proteína más abundante del sistema del Complemento
y se encuentra presente en concentraciones de 1,2 mg/ml en
el plasma. Juega un papel central en la activación de ambas
vías clásica y alterna.
El C3 es una glicoproteína que tiene dos cadenas α y β (PM
120,000 y 75,000 respectivamente) unidos por puentes
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Complemento
disulfuros. La molécula C3 contiene un puente interno tioéster
semejante al encontrado en C4 y α2- macroglobulina, sumido
en una bolsa hidrofóbica que une a dos aminoácidos en la
cadena α y la dobla para darle una configuración torcida. Con
la ruptura del tioéster la molécula sufre cambios
conformacionales que alteran sus propiedades bioquímicas.
Es decir, que el C3 puede tener dos formas moleculares: una
forma nativa que circula en el plasma con un tioéster intacto y
una de conformación alterada con el tioéster hidrolizado
(C3H20).
El C3 es activado por la enzima C3 convertasa de la vía
clásica y se rompe generando el péptido C3a (PM 9,000) de la
cadena α. El enlace tioéster interno se expone al ambiente y
se rompe de inmediato. La vida media del tioéster reactivo es
de 30-60 microsegundos y puede interactuar con un aceptor
adecuado que debe comprender grupos reactivos hidróxilos o
amino en su superficie que forma un enlace covalente con
dicho aceptor. De lo contrario, el enlace interactúa con el
agua, se hidroliza y ya no puede formar el enlace covalente
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Complemento
con la diana. Una partícula recubierta con C3b se opsoniza y
puede interactuar con células que porten receptores para
C3b. Para continuar la secuencia de la cascada del
complemento, C3b interactúa directamente con el C4b de la
célula diana y forma un complejo de unión covalente. El C3b
puede formar un dímero con la IgG, que puede estar presente
en el sitio de activación y funciona como una opsonina muy
potente.
C5
El complejo C denominado C5 convertasa de la vía
clásica y presente sobre la superficie diana expresa actividad
enzimática uniéndose y escindiendo a C5, en la formación de
los fragmentos C5a y C5b. El de mayor tamaño, el C5b,
permanece asociado con el complejo C , disponible para
interactuar con los componentes siguientes y es el que inicia
el segmento final de la cascada del complemento que lleva al
ataque de la membrana.
Hasta el momento, hemos expuesto los eventos fisiológicos
que se suceden en los primeros pasos de la cascada del
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Complemento
complemento y que generan una serie de péptidos, con
diferente especialidad, del que le precedió, e interactuando
con la proteína siguiente en la cascada de activación, cada
enzima reaccionará con varias moléculas del siguiente
sustrato hasta que decaiga su reactividad o que sea inhibida
por los sistemas de control presentes en la célula o el plasma,
por lo que existe potencialmente la posibilidad de
amplificación biológica, con lo que un número limitado de
complejo antígeno-anticuerpo trae como consecuencia la
activación de grandes números de moléculas del
complemento.
Vía alterna del complemento
El C3 es también el componente clave en la vía alterna. Una
vez que se ha presentado el cambio conformacional, el C3 con
el tioéster hidrolizado, en presencia del ión magnesio puede
interactuar con otra proteína circulante, el factor B de la vía
alterna, lo que resulta en un C3 conformacionalmente
alterado.
413
Complemento
En presencia del factor D serinproteasa semejante a C1, se
rompe el factor B unido a C3H2O. En estos aspectos existe
similitud entre ambas vías: El C3H2O con alteración
conformacional semeja al C4b, el factor D semeja al C1 en su
función, el factor B que actúa muy parecido a C2.
El factor B junto al C3 alterado forman la C3 convertasa de la
vía alterna que puede unirse y activar a C3, de modo similar al
cual la C3 convertasa de la vía clásica se une y activa a C3.
Este C se rompe en C3a y C3b. El C3b se une al factor B y en
presencia del factor D continúa la vía alterna. De esta forma,
la activación de esta vía es circular, de manera diferente al
procedimiento secuencial descrito para la vía clásica.
En resumen, el C3 en la circulación se hidroliza de forma
lenta y en su conformación alterada interactúa con los
factores B y D para formar una enzima que rompe C3, que es
capaz de captar C3 nuevo y forma C3 y C3b.
El C3b puede unirse a aceptores adecuados sobre la diana y
puede continuar por si mismo la activación de la vía alterna.
Para que ello no ocurra de forma incontrolada y en
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Complemento
circunstancias fisiológicas, actúan las proteínas reguladoras
del sistema.
Por otro lado, el C3 hidrolizado que tiene la capacidad de
interactuar con los componentes de esta vía, constituye un
sistema de amplificación por retroalimentación. La convertasa
de esta vía, C , es inestable y decae con rapidez en
condiciones normales, lo que reduce su eficacia. Este
decaimiento es amortiguado por la unión de la properdina
(otra proteína plasmatica componente de esta vía) a la
convertasa, con efecto estabilizador sobre ella y
disminuyendo su velocidad de decaimiento, lo que permite
continuar la cascada del complemento.
Por último, señalaremos el efecto del factor del veneno de
cobra sobre la vía alterna. Recientemente se ha concluído que
esta sustancia de naturaleza proteíca es un análogo del C3b en
este reptil y que cuando se suma al plasma humano, lo mismo
que el C3b de origen fisiológico, activa la vía alterna, pero
actúa sin el efecto inhibidor de las proteínas plasmáticas que
operan como estrictos mecanismos de control, por lo que
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Complemento
pueden inducir activación masiva del sistema del
complemento.
Componentes tardíos C5-9. Complejo de ataque a la
membrana.
Los eventos tardíos en la activación del sistema de
complemento suceden de modo siguiente:
La convertasa de la vía alterna o de la vía clásica se une a
C5 provocando su ruptura en dos fragmentos de los cuales el
C5a, es liberado para ejercer su acción biológica particular y el
C5b continúa la secuencia lítica, aunque no forma enlace
covalente en la superficie de la célula diana. Este C5b puede
inactivarse con rapidez a menos que se estabilice por la unión
del siguiente componente: el C6.
El complejo C puede unirse a C7. El complejo que se
formó producto de la unión de esta proteína el C se hace
cada vez más hidrofóbico y reaccionará con los lípidos de la
membrana adyacente, siendo capaz de insertarse en la bicapa
lipididica de la membrana celular y de esta manera puede
aceptar una molécula de C8.
416
Complemento
El papel de C es unir al componente C9 y entonces
actuar como catalizador en la polimerización del C9, cuando
ha aparecido la lesión de la membrana. Se estima que por
encima de 18 moléculas de C9, pueden estar involucradas en
la formación de este complejo que tiene forma de un cilindro y
al que se le ha denominado complejo de ataque a la
membrana (CAM) que pudiera entonces tener la composición
siguiente: C5b1, C61, C71, C81,C9 (n1-18). Se ha comprobado que
con niveles bajos de Ca en relación a C5b678 (eje medio 1:1) no
se observan lesiones típicas de daño en la membrana por el
complemento, solo se aprecia una red de agregados de
proteínas a ese nivel en la diana, sin embargo en otras
situaciones con niveles altos de C9 en relación con C5b678 (por
ejemplo radio 6:1) se observaron pequeños poros bien
separados en la superficie de la membrana celular, aunque
puede esto no ser requisito para la lisis celular, ya que
complejos que portan números bajos de C9 pueden causar
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Complemento
daño celular produciendo pequeños canales hidrofóbicos en la
membrana.
Además existen otras proteínas con estructura y función
similar al componente C9, las perforina o proteínas formadoras
de poros, PM71KD presentes en los gránulos de los linfocitos T
citotóxicos, que son eficaces en la formación de las lesiones
tubulares en la membrana causada por el (CAM).
El CAM tiene una superficie externa hidrofóbica que se
asocia con el lípido de la membrana de la bicapa y un centro
hidrofóbico a través del cual pueden pasar pequeños iones y
agua. El ambiente iónico del líquido extracelular se comunica
entonces con la parte interna de la célula de manera que una
vez que se inserta el complejo en la membrana, la célula no
puede mantener su equilibrio osmótico y químico. Entra el
agua en la célula, debido al aumento de la presión oncótica
interna, la célula se hincha y explota.
Una lesión que penetre en la membrana del eritrocito es
suficiente para destruirlo. Las células nucleadas con
maquinaria metabólica más compleja pueden internar y
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Complemento
destruir las lesiones del complemento que se forman en la
superficie celular, y por lo tanto, le dan cierta proteción contra
el ataque del complemento. Sin embargo, el trastorno
producido en la bicapa lipídica puede estimular a las células a
liberar y metabolizar el ácido araquidónico, llevando a cabo
un metabolismo oxidativo o a liberar gránulos de citokinas así
como la síntesis de prostaglandinas. Estas respuestas pueden
desempeñar un papel importante para amplificar la
inflamación después de la activación del complemento.
Regulación del Sistema de Complemento
Las proteínas de control del complemento (CCP), conocidas
también como reguladoras de la activación del complemento
(RCA), comparten un dominio de aproximadamente 60
aminoácidos denominado de repetición corta de consenso
(SCR), que puede aparecer muchas veces en cada molécula
por lo que puede asignarse a “superfamilias” basándose en
su estrecha homología estructural y funcional, cuyo ejemplo
más conocido lo constituye la superfamilia de los genes de las
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Complemento
inmunoglobulinas, así como muchas proteínas que consisten
en un “mosaico” de uniones derivados de diferentes familias.
La clasificación de las proteínas de control en superfamilias
proporciona un argumento útil para comprender su relación
estructura-función.
Los miembros de esta familia son:
1. Factor H: globulina plasmática que posee una configuración
alargada.
2. Proteína captadora de C4 (C4bp): estructura heptamérica
del plasma.
3. Factor acelerador de la degradación (DAF), proteína de
membrana, unida por un glucofosfolipídico.
4. Proteína cofactor de la membrana (MCO) proteína
transmembrana que actúa como cofactor para la escisión
de C3b.
5. Receptores del complemento Cr1 y Cr4 que presentan
dominio transmembrana. Aunque con diferencias
estructurales aparentes estas proteínas comparte
funciones analógos:
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Complemento
a) Factor H, C4bp, DAF, MCP y Cr1 inhiben la formación
estable de las enzimas C3-convertasa: La C y C .
Algunos comparten también funciones que se solapan,
pero no idénticas.
b) Inhibiendo la unión de C2 a C4b y de factor B a C3b.
c) Promoviendo la disociación de C2a a partir de C4b y de Bb
a partir de C3b.
d) Actuando como cofactores del factor I que es la enzima
responsable del catabolismo de C3b y C4b.
El mismo SCR se ha identificado también en la porción C2b
del C2 y en la Ba del factor B. C2 y FB están codificados por
genes localizados en el complejo principal de
histocompatibilidad (Clase III). Este dominio SCR es el que
media la unión de Fba C3b y se conocen también otras
moléculas que tienen este dominio, que no interactúa con el
sistema de complemento, se incluyen el receptor para IL-2, la
glucoproteína Iβ2 y el factor XIII de la coagulación sanguínea.
Regulación de la activación de la vía clásica
421
Complemento
La regulación de la vía clásica ocurre muy eficazmente por
los mecanismos siguientes:
a) El inhibidor de la serín-proteinasa C1: C1-inhibidor que se
une a C1r y C1s y los inactiva.
b) El bloqueo de la formación de la enzima C3 convertasa
de la vía clásica: C , por la presencia de proteínas
plasmáticas que contabilizan C el factor I y la proteína
fijadora de C4, que promueve la disociasión de C2a a
partir de C .
c) Inhibición de la unión de C2a C4b para el DAF o CR1.
d) Disociación de C2a a partir de C4b por DAF o CR1,
conocido como el proceso de aceleración de la
degeneración.
e) Catabolismo de C4b por el factor I o actividad de
cofactor, por medio de MCP o CR1
Los dos primeros mecanismos operan en fase líquida y los
tres últimos ocurren a expensas de las proteínas para el
control sobre la superficie de las células autólogas.
Regulación de la vía alternativa.
422
Complemento
La activación en fase líquida de la vía alternativa es un
proceso ineficiente y está regulado por:
- Factor H, homólogo de la proteína fijadora de C4, que
promueve la disociación de Bb a partir de C3i y del C3b y
actúa como cofactor del factor I.
Sobre las membranas celulares:
a) DAF y CR1 aceleran la disociación de la enzima C3-
convertasa: la C , lo que promueve la liberación de
C3b.
b) CR1 y MCP actúan como cofactores para el
desdoblamiento de C3b por el factor I.
La regulación del destino del C3b fijadas a la superficie es el
punto crucial que permite que se produzca la distinción
específica entre lo propio y lo no propio, mediante el sistema
de complemento. La discriminación se logra por el hecho de
que las superficies celulares de un individuo llevan moléculas
que limitan eficazmente el depósito de C3b especialmente
moléculas intrínsecas como DAF, CR1 y MCP, que limitan la
formación de enzimas C3-convertasa, mientras que las
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Complemento
superficies no propias, por ejemplo las membranas celulares
bacterianas, actúan como “sitios protegidos” para C3b dado
que el factor B posee una mayor afinidad para el C3b que para
el factor H, dichos sitios, lo que favorece la formación de C3
convertasa estables que a su vez hace que se deposite más
C3b en la vecindad inmediata.
De este modo es como la naturaleza de la superficie a la
que se une el C3b, determina los posibles destinos de C3b
fijado, hacia:
1. Amplificación: C3b actúa como sitio de unión para el factor
B(Bb), forma la convertasa y concentra la disposición de
una mayor cantidad de C3b sobre la misma superficie.
2. Inhibición: El C3b es catabolizado, pues la acción del F1 con
el complejo de uno de los tres factores: FH (Fase líquida),
CR1 y MCP (Fijación a la superficie)
Regulación de la activación del MAC
En fase líquida, existen algunas proteínas que inhiben el
proceso de inserción en la membrana, por el lugar próximo a
la superficie primaria sobre la que se enfoca la activación del
424
Complemento
complemento, este proceso conocido como lisis reactiva debe
ser controlado, pues de lo contrario puede traer
consecuencias lesivas sobre los tejidos del huésped. De ellos:
1. La más abundante, la proteína S o vitrorectina, que se halla
presente normalmente en el plasma forma el complejo
SC5b67 que es incapaz de insentarse en las bicapas lipídicas.
La proteína S es miembro de la familia de moléculas de
adhesión como la fibronectina y la laminina.
2. Si C8 se une a C5b67 se constituye también un complejo
incapaz de insentarse en las membranas, como ocurre al
unirse con lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Las células en el huésped llevan también proteínas en la
membrana que protegen contra la lisis por el MAC. Se han
identificado al menos dos proteínas con esta función:
1. CD59, proteína de anclaje en la membrana, ampliamente
distribuida que inhibe la inserción y la polimerización de C9
en las membranas celulares portadoras de C5b-8.
2. El factor de restricción homóloga (HRF) tiene actividad y
distribución similares a CD59, pero es menos eficaz. Esta
425
Complemento
proteína PM 65KD se une a la membrana por un enlace
glucofosfolipídico.
Receptores del complemento
Muchos fragmentos de dos complementos producidos
durante la activación se unen a receptores sobre la superficie
de las células inmunitarias, mediando la actividad del
complemento tales como la opsonización y la activación
celular.
Receptor C3
Existen tres productos de C3 que se unen a las membranas
de las células diana: C3b, iC3b y C3dg. Se conocen además
cuatro receptores diferentes para estos fragmentos llamados
receptores del complemento tipos 1 a 4: CR1, CR2, CR3 y CR4
(Cuadro 3).
CR1: (CD35): Es el receptor de adherencia inmune o receptor
de C3b/C4b, CD35 y se le conoce al menos, cuatro acciones
fisiológicas.
426
Complemento
1. Es un receptor opsónico sobre neutrófilos, los monocitos y
los macrófagos con mediación de la endocitosis y de la
fagocitosis por parte de las células estimuladas.
2. Es un cofactor del factor para la escisión de C3b en iC3b y
para la subsiguiente ruptura de iC3b en C3c y C3dg, por lo
tanto, protege las células propias del ataque del
complemento.
3. Sirve como receptor para mediar la fijación y el transporte
de los inmunocomplejos opsonizados o de las bacterias
hacia las células del sistema fagocítico mononuclear sobre
la superficie de eritrocitos y plaquetas.
4. Media la activación linfocitaria, junto con CR2, en los
linfocitos B
CR2 (CD2+): Se encuentra presente en los linfocitos B, células
dendríticas foliculares y ciertas células epiteliales, sus
ligandos son iC3b, C3dg, EBV, e IINα.
In vitro, cuando CR2 se une a los linfocitos B, se activan, por
lo tanto, parece ser que la principal actividad de CR2 sobre las
427
Complemento
células B sea en forma de receptor accesorio para C3b que
actúa para estimular la respuesta de anticuerpos.
La principal actividad fisiológica de CR2 se debe a su papel
como receptor para EBV. El virus penetra en la célula por la
unión directa con CR2, sin intervención del complemento.
CR3 (CD18/11b): se halla en las células de estirpe mieloide y es
un importante receptor y molécula de adhesión perteneciente
a la integrina leucocitaria, junto a LFA-1 y CR4. Media la
fagocitosis de partículas opsonizadas con iC3b, es también una
lectina y se une a ciertos carbohidratos, levaduras y otros
microorganismos tales como staphylococcus epidermidis e
histoplasma capsulatum.
CR4 (CD18/11c): Está distribuido sobre las células de estirpe
mieloide y linfoide y se expresa intensamente sobre los
macrófagos hísticos, donde puede actuar como un receptor
importante para las partículas opsonizadas con iC3b,
uniéndose a éste último de modo calcio-dependiente.
Cuadro 3
Otros receptores estudiados
428
Complemento
1. Receptores para C5a: existen en número de 50.000-112.000
sobre los neutrófilos y su tamaño es de 40 KDa. El C5a como
anafilatoxina puede activar la degranulación de las células
cebadas. Estos receptores pertenecen a la superfamilia de
la rodopsina y cuando unen su ligando, el C5a es
intenalizado y degradado a fragmentos inactivos, lo que
regula y limita la actividad del C5a.
2. Molécula de 70KDa: Se une a la porción de colágeno
presente en la estructura del C1q y se halla localizado sobre
los leucocitos polimorfonucleares, monocitos, macrófagos y
células B, así como en plaquetas y células endoteliales. Es
probable que aumente la captación de inmunocomplejos
opsonizados con C1q.
3. Receptor para el factor H: Se encuentra sobre los linfocitos
B, monocitos y neutrófilos y su función consiste en
intensificar la captación de los complejos inmunes.
Efectos biológicos del complemento
1. Sobre la inflamación y generación de anafilotoxinas.
429
Complemento
C3a y C5a estimulan la quimiotaxis y la activación de los
leucocitos, atrayendo neutrófilos y mediando la
degranulación de basófilos y mastocitos, lo que trae
consigo fenómenos como la concentración del músculo liso
vascular, mediada por histamina y leucotrienos, aumento
de la permeabilidad vascular y emigración de los
neutrófilos y macrocitos fuera de los vasos sanguíneos.
C3 y C4 fijados, actúan como opsoninas favoreciendo la
fagocitosis.
Además de inducir la fagocitosis el ligamiento de los
receptores del complemento en neutrófilos, monocitos y
macrófagos, estimula la exocitosis de los gránulos que
contienen potentes enzimas proteolíticas, así como la
producción de radicales libres a partir del estallido
respiratorio.
El complemento también interactúa con otros sistemas
biológicos como el de la coagulación, generación de kinina
y fibrinólisis. El inhibidor de C1 inhibe C1r y C5 y al factor VII
de la coagulación, la calicreína del sistema de la kinina y la
430
Complemento
plasmina de la cascada fibrinolítica. Además de la
activación del complemento, otros sistemas enzimáticos
que producen ruptura de C3, C4 y C5 pueden generar
anafilotoxinas. Dentro de estas enzimas se encuentran la
plasmina, enzimas lisosomales hísticas y leucocitarias, y
proteasas bacterianas. En cuanto a sus efectos, los
anafilotoxinas ejercen potentes acciones en los vasos
sanguíneos, contracción del músculo liso y aumento de la
permeabilidad vascular y pueden bloquearse mediante
anti-histaminicos, ya que probablemente son mediados por
la histamina que indirectamente se libera de las células
cebadas.
De ellas, el C5a es el más potente y además el más
enérgico en estimular la quimiotaxis de los neutrófilos, la
adherencia en el endotelio vascular, la generación del
estallido respiratorio y la de granulación de basófilos y
mastocitos. También C5a estimula los neutrófilos enviando
moléculas de adhesión como sucede con CR3. La unión de
C5a al receptor presente en los neutrófilos, hace que se
431
Complemento
metabolice el ácido araquidónico de la membrana hasta
prostaglandinas y leucotrienos incluído LTB que actúa como
potente agente quimiotáctico para neutrófilos y monocitos,
a su vez se libera IL-1. El papel del complemento en las
reacciones inflamatorias e inmunitarias se puede resumir
en los siguientes aspectos:
a) Aumento de la permeabilidad vascular.
b) Contracción del músculo liso.
c) Degranulación de los mastocitos.
d) Opsonización de microorganismos e inmunocomplejos
induciendo la fagocitosis.
e) Activación y quimiotaxis de neutrófilos.
f) Lisis de bacterias.
g) Lisis de células extrañas
2. Sobre la inducción de la respuesta inmune.
El complemento desempeña un papel importante pero no
indispensable en la inducción eficaz de las respuestas de
anticuerpos. Los datos que citaremos confirman el
planteamiento anterior.
432
Complemento
El complemento actúa favoreciendo la localización del
antígeno hacia las células presentadoras y hacia las células
B. En el caso de los inmunocomplejos, su localización en los
centros germinales de los ganglios linfáticos, esencial para
que se formen las células B de memoria, es un proceso
dependiente del complemento. Se ha reportado que los
pacientes con déficit hereditario de C3 tienen solo un ligero
trastorno en la producción de anticuerpos. En cambio, el
déficit de C2, C3 o C4 en animales de experimentación da
lugar a una profunda alteración de las respuestas primarias
y secundarias de anticuerpos frente a las dosis
inmunizantes bajas de antígeno dependiente de células T.
3. Sobre la dinámica de la formación-eliminación de los
complejos antígeno-anticuerpo.
La vía clásica del complemento inhibe la formación de
inmunocomplejos precipitantes en el plasma. De la misma
forma, la activación de la vía alternativa puede solubilizar
los inmunocomplejos que ya se hayan precipitado, incluidos
los hísticos. Ello se logra mediante la incorporación
433
Complemento
covalente de C3 al entramado de dichos complejos. La
fijación de C3 puede destruir el entramado al reducir la
capacidad del anticuerpo para unirse con los epitopos
existentes sobre el antígeno, con lo cual se limitan las
posibilidades de que se formen grandes enrejados de
complejos inmunes.
La activación del complemento por los inmunocomplejos
es un hecho beneficioso. Los que portan C3 se eliminan
eficazmente de los tejidos y de la circulación mediante los
componentes del sistema monocito-macrófago, aunque en
ocasiones se producen inmunocomplejos en mayor grado y
la consecuente activación del sistema puede ser perjudicial
como lo es en el caso de los efectos inflamatorios de los
inmunocomplejos en algunas enfermedades autoinmunes
eje LES, donde están medidas en gran parte por el sistema
de complejos.
4. Participación en la defensa ante las infecciones.
Diversos gérmenes pueden activar el complemento por
dos vías (Cuadro 19). La patogenicidad de muchas cepas
434
Complemento
bacterianas depende de su capacidad para resistir la
destrucción por el complemento. Algunos de los
mecanismos mediadores de dicha resistencia implican
fragmentos de proteínas y moléculas de superficie.
El C3b y MAC se sitúan en lugares específicos sobre la
superficie bacteriana donde no pueden producir
opsonización ni lisis, ya que si sucede lo contrario el
anticuerpo dirige la activación del complemento hacia
aquellos lugares en la superficie bacteriana, donde se
pueden producir entonces la opsonización y la lisis
incrementando su activación bacteriana.
Las moléculas de superficie que resisten la activación de
la vía alterantiva y por lo tanto la amplificación del depósito
de C3, pueden mediar también la resistencia. Las bacterias
oponen mecanismos a las lesiones de su pared, producidas
por el complemento, por ejemplo: su complejidad
estructural, la eficaz reparación del daño y la rápida
división celular.
435
Complemento
Hay casos particulares como el de las cepas bacterianas
grampositivas patógenas que poseen una capsula rica en
ácido siálico donde el C3b se une al factor H, en vez de hacerlo
con el factor B, lo que conduce al catabolismo del C3b.
La defensa del huésped frente a bacterias que tienen la
capacidad para sobrevivir en el medio intracelular, depende
de su lisis por complemento, actuando como opsonina y por
bacteriolisina, esto queda demostrado en los estados de
déficit hereditario de sus componentes, que citamos a
continuación:
1. El déficit de los componentes de la vía clásica y del C3, ya
sea la familia de los receptores de la superficie celular que
comprende C3 y LFA-1, produce un espectro similar de
infecciones por bacterias piógenas.
El hecho de que el déficit de la opsonina o el receptor
tengan consecuencias análogas demuestra que el
complemento juega un papel fundamental en la
destrucción de estas bacterias mediante la fagocitosis y la
lisis intracelular.
436
Complemento
2. El déficit de MAC se asocia con infecciones recidivantes por
neisseria meningitidis o gonorrhoeae.
En cuanto a la defensa antiviral proporcionada por el
complemento, podemos afirmar que el papel decisivo lo
desempeñan las células T, y el complemento tiene menos
importancia, aunque se puede señalar el hecho de que
existen conexiones entre algunos virus y el sistema del
complemento. Tal es el caso del virus de Epstein-Barr, que
usa el C2 para penetrar en las células.
Algunos virus pueden conseguir dicho acceso
indirectamente, por fijación en ellos de anticuerpos y C3.
Como ejemplo, tenemos la captación aumentada de flavovirus
(incluidos el virus del dengue) mediante los anticuerpos y los
receptores FC de los macrófagos, así como la captación del
virus West Nile (perteneciente también a la familia de los
flavovirus) mediada por el C3. Este último se ha observado en
animales de experimentación, particularmente en algunos
ratones.
437
Complemento
La proteína A del estafilococo puede tener actividad de
receptor Fc. Este hecho está reportado hace tiempo en la
literatura, pero también existen otros microorganismos que
exhiben moléculas con actividad de receptor Fc. En muchos
virus herpes simplex, se ha encontrado una molécula con
actividad de receptor para el complemento, lo que trae
consigo la protección de los microorganismos frente a la unión
del anticuerpo y de las proteínas del complemento a sus
superficies, por ejemplo, bloqueando el reconocimiento de la
Ig del C3 por los receptores opsónicos presentes en las células
fagocíticas del huésped.
Papel del complemento en la patogenia de la enfermedad.
Existen situaciones en las cuales la activación del
complemento in vivo provocan daño y no beneficio. El estado
de shock que puede sobrevenir tras la bacteriemia por
microorganismos gramnegativos puede estar mediado por el
sistema de complemento activado, en grado extremo por la
liberación de gran cantidad de endotoxinas. El C3a y C5a
resultantes en concentraciones aumentadas, provocan la
438
Complemento
activación y desgranulación de los basófilos y de los
mastocitos.
Estas anafilotoxinas pueden estimular la agregación
intravascular de los neutrófilos, lo que conduce a la
coagulación y al depósito de émbolos en los vasos pequeños
del tejido pulmonar. A este nivel, los productos de los
neutrófilos, tales como enzimas (elastasa) y las radicales
libres pueden provocar una situación de pulmón de shock, que
se caracteriza por edema pulmonar intersticial a causa de la
lesión de los pequeños vasos sanguíneos, así como por la
exudación de neutrófilos hacia los alveolos e hipoxemia
arterial. La circulación sanguínea extracorpórea, por ejemplo,
a través de aparatos de by-pass corazón-pulmón o de
membranas dialíticas de cuprofano, pueden producir de modo
similar activación del complemento, acompañada de
leucopenia transitoria como consecuencia de la agregación de
los neutrófilos en los pulmones.
Las lesiones hísticas consecutivas al infarto isquémico
pueden causar también la activación del complemento. Tras
439
Complemento
la lesión isquémica es posible ver abundantes depósitos
hísticos del MAC.
En modelos experimentales de infarto miocárdico, se ha
observado el posible papel fisiopatológico que puede
desempeñar la activación del complemento. Después de la
isquemia hística, la deplección del complemento redujo el
grado de lesión. Recientemente se ha reportado que la
perfusión del CRI soluble, ejerce un efecto similar.
La activación del complemento es también una causa
importante de lesión hística en las enfermedades mediadas
por inmunocomplejos. Estos pueden formarse en los tejidos,
por ejemplo, en los glomérulos de los pacientes que presentan
autoanticuerpos frente a la membrana basal del glomérulo, en
el síndrome de Goodpasture, o en las placas motrices de los
pacientes con autoanticuerpos contra los receptores de
acetilcolina, en la Miastenia Gravis.
Además, los inmunocomplejos pueden quedar atrapados en
las paredes vasculares después de haber sido transportados
por la circulación. Esto ocurre por ejemplo, en el lupus
440
Complemento
eritematoso sistémico y en la endocarditis bacteriana, en la
que une válvula cardíaca infectada constituye la fuente de
inmunocomplejos que se depositan en el riñón y otros lechos
vasculares. El complemento sirve de mediador de la
inflamación, en estas enfermedades, a través de dos
mecanismos principales:
1. Por leucocitos activados que se ven atraídos hacia los
lugares donde se depositan los inmunocomplejos por la
acción de anifilotoxinas producidas localmente y que se
unen al C3 y C4 que se encuentran fijos en los
inmunocomplejos.
2. Por el MAC, que produce la lisis celular y estimula la síntesis
de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico
movilizado, procedente de las membranas celulares
alteradas y por la acción de fosfolipasa A2.
En el caso de la presencia de autoanticuerpos contra la
membrana basal del glomérulo se produce inflamación que
puede inhibirse por deflexión del complemento o de los
neutrófilos. En la nefritis membranosa, no se afecta por la
441
Complemento
depleción de neutrófilos, pero queda casi totalmente definida
por el déficit de C5.
En esta enfermedad se supone que la membrana basal
actúa a modo de barrera física frente a la oxidación neutrófila
y la abundante proteinuria se debe al depósito del MAC.
442
Complemento
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