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Complemento COMPLEMENTO Dra. Caridad L. Molina Hernndez

Es un trmino asignado a un sistema comprende membrana un grupo de protenas consisten

biolgico que y en de 25

plasmticas al menos

celular

que

glucoprotenas que presentan activacin secuencial en forma de cascada de enzimas (Cuadro 1) normalmente estn presentes en forma inactiva y luego de su activacin desempean una funcin fundamental en los mecanismos de defensa del individuo, actuando de 3 formas principales: 1. Provocando recubiertos. 2. Opsonizando clulas ajenas, bacterias, virus y hongos por medio del recubrimiento con fragmentos especficos del complemento que pueden ser reconocidos por receptores para ellos sobre la membrana de las clulas fagocticas y facilitan as el proceso de ingestin. la lisis de clulas, bacterias y virus,

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Complemento 3. Activando los leucocitos para la interaccin de protenas del complemento con receptores especficos de la superficie celular con la generacin de fragmentos peptdicos que intervienen en la regulacin de las respuestas inflamatorias e inmunitaria con la participacin en fenmenos como vasodilatacin en el sitio de la inflamacin, adherencia al endotelio del vaso y salida de los fagocitos en migracin dirigida al sitio de la inflamacin, as como la eliminacin de agentes infecciosos. De las funciones anteriores se sugiere que el complemento desempea un papel tanto en la defensa contra las bacterias como en la eliminacin de los inmunocomplejos. Los

individuos con dficit hereditario o adquirido de las diferentes protenas del complemento presentan mayor susceptibilidad a padecer dos tipos de enfermedades: - Infecciones recurrentes por bacterias pigenas con

formacin de abcesos. - Enfermedades caracterizadas por la produccin de autoanticuerpos e inmunocomplejos.

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Complemento

Nomenclatura Las protenas de la va clsica y los componentes terminales se denominan con nmeros que siguen a la letra C y reaccionan en el orden siguiente: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, y C9. Las protenas de la va alterna se denominan con letras, lo mismo que otras protenas que tienen efectos regulatorios principales en el sistema aunque en ocasiones estas

molculas regulatorias se simbolizan mediante abreviaturas, derivadas de un nombre relacionado con la actividad funcional de las molculas. Los receptores del complemento se denominan bien por su ligando, ejemplo: C5a, o bien, mediante el cluster de

diferenciacion (CD), tambin por un sistema de numeracin para los receptores del complemento, tipos 1 al 4 (CR1-CR4). Cuadro 1 Las protenas de cada va interactan en una secuencia y cuando falta una de ellas la secuencia se interrumpe en ese

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Complemento punto. Los primeros pasos en el proceso de activacin se relacionan con el desarrollo de fragmentos de ruptura del complemento para formar enzimas que se unen a las protenas siguientes en la secuencia para continuar la

reaccin en cascada. Estas enzimas se denominan con una barra colocada sobre el smbolo del componente, lo que indica actividad enzimtica. Los productos de la escisin de las protenas del

complemento se distinguen de las molculas parenterales por sufijos de letras (a, b...) convencionalmente, al fragmento pequeo se le designa como a y al grande como b. Vas de activacin y activadores En el plasma operan dos vas principales de activacin del complemento (Ver Fig. 1)1. 2.

Va clsica. Vas alternativa.

Figura 1 La va clsica fue descubierta antes de la segunda va, conocida como alternativa, aunque esta quizs sea la ms

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Complemento antigua filogenticamente. En condiciones normales

fisiolgicas la activacin de la va clsica del complemento se inicia por complejos antgenos anticuerpo que contienen IgM, IgG1, IgG2, IgG3, aunque existen un nmero de activadores no inmunitarios como algunas cepas de baja virulencia, por ejemplo: Escherichia Coli, Salmonella y virus como el de parainfluenza. Virus de la estomatitis vesicular y

mycoplasmas que pueden iniciar la activacin en ausencia de anticuerpos. Otras estructuras, por ejemplo, la superficie de cristales de urato, protena bsica de mielina, DNA

desnuratilizado, endotoxinas bacterianas y poliaminas, tales como heparina, tambin pueden activar la va clsica

directamente. Se piensa que tal accin por los cristales de urato contribuyen a la inflamacin y dolor relacionado con la gota. La va alternativa provee un mecanismo inespecfico de defensa, innato, que no necesita de anticuerpos para la activacin, aunque algunos inmunocomplejos que contienen IgG, IgA e IgE, pueden hacerlo, pero de manera menos eficiente.

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Complemento Muchas bacterias gram-positivas y Gram-negativas, pueden activar esta va, as como algunas clulas infectadas por virus, ejemplo EBU y otros microorganismos como Trypanosomas, Leishmania dextrana, y muchos hongos. Otros compuestos agarosa y como

carbohidratos,

ejemplo:

eritrocitos

heterlogos activan esta va (Ver Cuadro 2). Cuadro 2 Ambas vas funcionan a travs de la interaccin de componentes por medio de activacin secuencial

ensamblando una serie de protenas, lo que origina un complejo enzimtico capaz de unirse y romper una protena comn a las dos vas: el C3. De ah en adelante, las dos vas proceden juntas a travs de la unin con los componentes terminales para formar el complejo de ataque a la membrana (CAM), que finalmente es el que provoca la lisis celular. Va clsica del complemento. Funcin del anticuerpo y el complejo C1. El complejo macromolecular C1 est compuesto de tres protenas C1q, C1r, C1s en radio de 1:2:2 (Ver Fig. 2), unidas

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Complemento en presencia del in calcio. En la mayor parte de los casos, la va clsica se inicia con la unin antgeno-anticuerpo. Una sola molcula de IgM (pentamrica) sobre una superficie

antimrica o dos molculas cercanas de IgG de la subclases apropiadas se unen y activan el primer componente. La unin del anticuerpo ocurre a travs de la subunidad C1q lo que depende de la densidad de epitopes antignicos capaces de unir molculas de anticuerpos que activen a C1q. Dicha capacidad sirve de base a un grupo de anlisis utilizados para medir complejos inmunitarios en suero, las pruebas de captacin C1q. El C1q es fijado por IgM, IgG1, IgG2 e IgG3 Figura 2 Cada subunidad de C1q tiene forma de Y cuyas ramas finalizan en una formacin redondeada. La molcula consta de 3 subunidades compuestas de sus cadenas polipeptdicas, lo que resulta en un total de 18 cadenas en el C1q. Los receptores para las regiones F6 de la IgG se encuentran en las cabezas redondeadas, que forman un anillo en la molcula de C1q. Una unidad que consta de dos molculas de C1r y otras

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Complemento dos de C1s est situada a travs de las molculas de C1q. Los sitios catalticos de C1r se encuentran prximos en el centro del anillo. La estabilidad del complejo C1 depende del Ca2+. Los isotipos Ig4, IgE IgD no se unen a C1q. La estructura de C1q se muestra como una molcula con una parte central y seis brazos radiales, compuesto por 18 cadenas polipeptdicas separadas, divididas en tres tipos de cadenas con seis cadenas de cada tipo. Cada uno de estos brazos termina en formaciones redondeadas que corresponden a los extremos carboxilo terminal, que es el sitio de la unin al dominio CH2 de la inmunoglobulina adecuada. Los segmentos al colgeno,

aminoterminales de estas cadenas asemeja

dispuestos en triple hlice, lo que le aporta flexibilidad al C1q. Cada cadena tiene un PM de aproximadamente 85000 y es una forma proenzimtica de una serina-proteasa. El potencial enzimtico de C1 reside en las cadenas C1r y C1s asociadas con la porcin amino-terminal de las molculas. Una vez efectuada la unin C1q al anticuerpo, se activan C1r y en su momento C1s. Esta activacin, se vincula con la

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Complemento ruptura de dos cadenas idnticas de C1r y dos de C1s. Cada cadena es escindida en fragmentos grandes y pequeos. La funcin de la enzima activada C 1r es romper C1s, que

entonces desarrolla actividad enzimtica. C1s rompe la protena siguiente de la secuencia, el C4. C4 y C2 El C4 es una molcula de tres cadenas, la ms grande de ellas es la cadena que es escindida por C 1s en un solo

sitio, y libera un pequeo pptido, el C4a. El segmento mayor de la cadena y las cadenas y de C 4, se unen a la clula diaria para continuar la cascada del complemento. Esta unin trae como consecuencia que se forme un enlace amido covalente o un enlace ster entre la clula y la cadena del C4. En presencia del in magnesio, el C4b sobre una clula diana es capaz de interactuar y unirse con el siguiente componente de la serie, el C2. Esta es una molcula de una sola cadena PM 95,000, que es rota en presencia de C1s. El C2a, fragmento mayor liberado despus de esta ruptura, es el que contiene el sitio enzimtico

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Complemento y permanece en el complejo con C4b para continuar los eventos siguientes dentro de la activacin del sistema. El complejo C 4b2a , desarrolla una nueva capacidad de unin y ruptura al siguiente componente de la serie el C3 y por esta razn se le denomina C3 convertasa de la va clsica que se hace inestable y decae con la prdida del pptido C 2, como un fragmento enzimticamente inactivo, desde su sitio de unin con C4b. Este C4b unido a la diana puede aceptar otro C2 y en presencia de C 1s regenera la capacidad de convertasa, lo que depende de los sistemas de control por los que estn regulados estos pasos tempranos en la va clsica. C3 Es la protena ms abundante del sistema del Complemento y se encuentra presente en concentraciones de 1,2 mg/ml en el plasma. Juega un papel central en la activacin de ambas vas clsica y alterna. El C3 es una glicoprotena que tiene dos cadenas y (PM 120,000 y 75,000 respectivame