1.6 外国における使用状況等に関する資料...1.6 外国における使用状況等に関する資料 1.6.1 外国における使用状況米国，欧州を含むカ国において承認申請しており，2011年5月2日に米国では承認を取得

1.6 外国における使用状況等に関する資料

1.6.1 外国における使用状況

米国，欧州を含むカ国において承認申請しており，2011 年 5 月 2 日に米国では承認を取得

している。

1.6.2 外国における添付文書

欧米の添付文書（案）および日本の添付文書（案）の概略を表 1.6.2：1 に示す。

1.6.2.1 企業中核データシート（CCDS）

本剤の企業中核データシートを添付する。

1.6.2.2 米国添付文書

承認時の本剤の米国の添付文書，承認申請時の添付文書（案）およびその邦訳を添付する。

1.6.2.1 欧州添付文書

承認申請時の本剤の欧州の添付文書（案）およびその邦訳を添付する。

表 1.6.2: 1 欧米および日本における添付文書（案）の概略

日本米国欧州販売名トラゼンタ錠 5mg TRADJENTA tablets (5mg) TRAJENTA 5 mg film-coated tablets 承認年月 ― 20 11 年 5 月 2 日 ― 剤型・含量錠剤フィルムコート錠

1 錠中リナグリプチンとして 5mg 含有する錠剤フィルムコート錠 1 錠中リナグリプチンとして 5mg 含有する

錠剤フィルムコート錠 1 錠中リナグリプチンとして 5mg 含有する

効能・効果 2 型糖尿病（ただし，食事療法・運動療法のみで

十分な効果が得られない場合に限る。） TRADJENTA 錠は，成人 2 型糖尿病患者において

血糖コントロールを改善するために食事療法お

よび運動療法の補助療法として適応される。

TRAJENTA は 2 型糖尿病の治療を適応とし，以

下に該当する患者の血糖コントロールを改善す

る：・食事療法および運動療法のみでは十分な血糖コ

ントロールが得られず，なおかつメトホルミンが

適さない患者。・食事療法および運動療法にメトホルミンを加え

た治療のみでは十分な血糖コントロールが得ら

れない患者に対してメトホルミンと併用する。・食事療法および運動療法にスルホニルウレア剤

を加えた治療のみでは十分な血糖コントロール

が得られず，なおかつメトホルミンが適さない患

者に対してスルホニルウレア剤と併用する。・食事療法および運動療法にスルホニルウレア剤

とメトホルミンの 2 剤療法を加えた治療では十

分な血糖コントロールが得られない患者に対し

て，これらの 2 剤療法と併用する。・チアゾリジンジオンの投与が適切と考えられる

が，チアゾリジンジオンに食事療法および運動療

法を加えた治療のみでは十分な血糖コントロー

ルが得られない患者に対して，チアゾリジンジオ

ンと併用する。用法・用量通常，成人にはリナグリプチンとして 5mg を 1

日 1 回経口投与する。 2.1 推奨用量 TRADJENTA の推奨用量は 1 日 1 回 5 mg である。

TRADJENTA 錠は空腹時および食後のいずれで

も服用可能である。 2.2 スルホニルウレア剤との併用 TRADJENTA をスルホニルウレア剤と併用する

場合，低血糖症のリスクを低減するためにスルホ

用量 TRAJENTA の用量は 1 日 1 回 5 mg である。メト

ホルミンまたはPPARγ作動薬の用量は維持した

ままリナグリプチンを併用すべきである。 TRAJENTA をスルホニルウレア剤と併用する場

合，低血糖症のリスクを低減するため，スルホニ

ルウレア剤の用量減量を検討する（4.4 項を参

日本米国欧州ニルウレア剤の用量減量が必要となる場合があ

る。照）。 TRAJENTA は空腹時および食後のいずれでも服

用可能である。腎機能不全を有する患者腎機能不全を有する患者において TRAJENTA の

用量調節は必要ない。肝機能不全を有する患者肝機能不全を有する患者において用量調節は必

要ない。高齢者年齢に応じた用量調節は必要ない。小児患者 18 歳未満の小児に対する TRAJENTA の投与は，

安全性および有効性のデータがないため推奨さ

れない。用法 TRAJENTA は 1 日のうちいずれの時間帯でも食

事の有無にかかわらず服用可能である。服用を忘

れた場合は思い出した時点で直ちに服用するこ

と。同じ日に 2 回服用してはならない。

1.6.2.1 企業中核データシート（CCDS）

1~12


承認時の本剤の米国の添付文書

1

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use TRADJENTA safely and effectively. See full prescribing information for TRADJENTA. Tradjenta™ (linagliptin) tablets Initial U.S. Approval: 2011

----------------------------INDICATIONS AND USAGE--------------------------- TRADJENTA is a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus (1.1) Important limitations of use: • Should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment

of diabetic ketoacidosis (1.2) • Has not been studied in combination with insulin (1.2)

----------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION----------------------- • The recommended dose of TRADJENTA is 5 mg once daily.

TRADJENTA can be taken with or without food. (2.1)

---------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS---------------------- Tablets: 5 mg (3)

-------------------------------CONTRAINDICATIONS------------------------------ History of hypersensitivity reaction to linagliptin, such as urticaria, angioedema, or bronchial hyperreactivity (4)

-----------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS------------------------ • When used with an insulin secretagogue (e.g., sulfonylurea), consider

lowering the dose of the insulin secretagogue to reduce the risk of hypoglycemia (5.1)

• There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk reduction with TRADJENTA or any other antidiabetic drug (5.2)

------------------------------ADVERSE REACTIONS------------------------------- • Adverse reactions reported in ≥5% of patients treated with

TRADJENTA and more commonly than in patients treated with placebo included nasopharyngitis (6.1)

• Hypoglycemia was more commonly reported in patients treated with the combination of TRADJENTA and sulfonylurea compared with those treated with the combination of placebo and sulfonylurea (6.1)

• Pancreatitis was reported more often in patients randomized to linagliptin (1 per 538 person years versus zero in 433 person years for comparator) (6.1)

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. at 1-800-542-6257 or 1-800-459-9906 TTY, or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

------------------------------DRUG INTERACTIONS------------------------------- P-glycoprotein/CYP 3A4 inducer: The efficacy of TRADJENTA may be reduced when administered in combination (e.g., with rifampin). Use of alternative treatments is strongly recommended. (7.1)

-----------------------USE IN SPECIFIC POPULATIONS------------------------ • Pregnancy: There are no adequate and well-controlled studies in

pregnant women. TRADJENTA tablets should be used during pregnancy only if clearly needed. (8.1)

• Nursing mothers: Caution should be exercised when TRADJENTA is administered to a nursing woman (8.3)

• Pediatric patients: Safety and effectiveness of TRADJENTA in patients below the age of 18 have not been established (8.4)

• Renal or hepatic impairment: No dose adjustment recommended (8.6, 8.7)

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling.

Revised: 5/2011

_______________________________________________________________________________________________________________________________________

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* 1 INDICATIONS AND USAGE

1.1 Monotherapy and Combination Therapy 1.2 Important Limitations of Use

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Recommended Dosing 2.2 Concomitant Use with a Sulfonylurea

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Use with Medications Known to Cause Hypoglycemia 5.2 Macrovascular Outcomes

6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience

7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Inducers of P-glycoprotein or CYP3A4 Enzymes

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use

8.5 Geriatric Use 8.6 Renal Impairment 8.7 Hepatic Impairment

10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

14 CLINICAL STUDIES 14.1 Monotherapy 14.2 Combination Therapy

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

17.1 Instructions 17.2 Laboratory Tests

*Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

2

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGE 1.1 Monotherapy and Combination Therapy TRADJENTA tablets are indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus [see Clinical Studies (14.1)]. 1.2 Important Limitations of Use TRADJENTA should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis, as it would not be effective in these settings. TRADJENTA has not been studied in combination with insulin.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Recommended Dosing The recommended dose of TRADJENTA is 5 mg once daily. TRADJENTA tablets can be taken with or without food. 2.2 Concomitant Use with a Sulfonylurea When TRADJENTA is used in combination with an insulin secretagogue (e.g., sulfonylurea), a lower dose of the insulin secretagogue may be required to reduce the risk of hypoglycemia [see Warnings and Precautions (5.1)].

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS TRADJENTA (linagliptin) 5 mg tablets are light red, round, biconvex, bevel-edged, film-coated tablets with “D5” debossed on one side and the Boehringer Ingelheim logo debossed on the other side.

4 CONTRAINDICATIONS TRADJENTA is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to linagliptin, such as urticaria, angioedema, or bronchial hyperreactivity [see Adverse Reactions 6.1].

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Use with Medications Known to Cause Hypoglycemia Insulin secretagogues are known to cause hypoglycemia. The use of TRADJENTA in combination with an insulin secretagogue (e.g., sulfonylurea) was associated with a higher rate of hypoglycemia compared with placebo in a clinical trial [see Adverse Reactions (6.1)]. Therefore, a lower dose of the insulin secretagogue may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with TRADJENTA. 5.2 Macrovascular Outcomes There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk reduction with TRADJENTA tablets or any other antidiabetic drug. 6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The safety of linagliptin has been evaluated in over 4000 patients with type 2 diabetes in clinical trials, including 12 placebo-controlled studies and 1 active-controlled study with glimepiride. TRADJENTA 5 mg once daily was studied as monotherapy in two placebo-controlled trials of 18- and 24-weeks duration. Five placebo-controlled trials investigated linagliptin in combination with other oral anti-glycemic agents: two with metformin (12- and 24-weeks treatment duration); one with a sulfonylurea (18-weeks treatment duration); one with metformin and sulfonylurea (24-week treatment duration); and one with pioglitazone (24-week treatment duration). In placebo-controlled clinical trials, adverse reactions that occurred in ≥5% of patients receiving TRADJENTA (n = 2566) and more commonly than in patients given placebo (n = 1183) included nasopharyngitis (5.8% vs 5.5%). Adverse reactions reported in ≥2% of patients treated with TRADJENTA 5 mg daily as monotherapy or in combination with pioglitazone, sulfonylurea, or metformin and at least 2-fold more commonly than in patients treated with placebo are shown in Table 1. Table 1 Adverse Reactions Reported in ≥2% of Patients Treated with TRADJENTA and at Least 2-Fold Greater than with Placebo in Placebo-Controlled

Clinical Studies of TRADJENTA Monotherapy or Combination Therapy

Monotherapy* n (%)

Combination with Metformin# n (%)

Combination with SU n (%)

Combination with Metformin + SU n (%)

Combination with Pioglitazone n (%)

TRADJENTA n = 765

Placebo n = 458

TRADJENTA n = 590

Placebo n = 248

TRADJENTA n = 161

Placebo n = 84

TRADJENTA n = 791

Placebo n = 263

TRADJENTA n = 259

Placebo n = 130

Nasopharyngitis -- -- -- -- 7 (4.3) 1 (1.2) -- -- -- -- Hyperlipidemia -- -- -- -- -- -- -- -- 7 (2.7) 1 (0.8) Cough -- -- -- -- -- -- 19 (2.4) 3 (1.1) -- -- Hypertriglyceridemia† -- -- -- -- 4 (2.4) 0 (0.0) -- -- -- -- Weight increased -- -- -- -- -- -- -- -- 6 (2.3) 1 (0.8) SU = sulfonylurea * Pooled data from 7 studies # Pooled data from 2 studies † Includes reports of hypertriglyceridemia (n = 2; 1.2%) and blood triglycerides increased (n = 2; 1.2%)

3

Following 52 weeks treatment in a controlled study comparing linagliptin with glimepiride in which all patients were also receiving metformin, adverse reactions reported in ≥5% patients treated with linagliptin (n = 776) and more frequently than in patients treated with a sulfonylurea (n = 775) were arthralgia (5.7% vs 3.5%), back pain (6.4% vs 5.2%), and headache (5.7% vs 4.2%). Other adverse reactions reported in clinical studies with treatment of TRADJENTA were hypersensitivity (e.g., urticaria, angioedema, localized skin exfoliation, or bronchial hyperreactivity), and myalgia. In the clinical trial program, pancreatitis was reported in 8 of 4687 patients (4311 patient years of exposure) while being treated with TRADJENTA compared with 0 of 1183 patients (433 patient years of exposure) treated with placebo. Three additional cases of pancreatitis were reported following the last administered dose of linagliptin. Hypoglycemia In the placebo-controlled studies, 195 (7.6%) of the total 2566 patients treated with TRADJENTA 5 mg reported hypoglycemia compared to 49 patients (4.1%) of 1183 placebo treated patients. The incidence of hypoglycemia was similar to placebo when linagliptin was administered as monotherapy or in combination with metformin, or with pioglitazone. When linagliptin was administered in combination with metformin and a sulfonylurea, 181 of 791 (22.9%) of patients reported hypoglycemia compared with 39 of 263 (14.8%) of patients administered placebo in combination with metformin and a sulfonylurea. Laboratory Tests Changes in laboratory findings were similar in patients treated with TRADJENTA 5 mg compared to patients treated with placebo. Changes in laboratory values that occurred more frequently in the TRADJENTA group and ≥1% more than in the placebo group were increases in uric acid (1.3% in the placebo group, 2.7 % in the TRADJENTA group). No clinically meaningful changes in vital signs were observed in patients treated with TRADJENTA.

7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Inducers of P-glycoprotein or CYP3A4 Enzymes Rifampin decreased linagliptin exposure suggesting that the efficacy of TRADJENTA may be reduced when administered in combination with a strong P-gp or CYP 3A4 inducer. Therefore, use of alternative treatments is strongly recommended when linagliptin is to be administered with P-gp or CYP 3A4 inducer [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy Pregnancy Category B Reproduction studies have been performed in rats and rabbits. There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed. Linagliptin administered during the period of organogenesis was not teratogenic at doses up to 30 mg/kg in the rat and 150 mg/kg in the rabbit, or approximately 49 and 1943 times the clinical dose based on AUC exposure. Doses of linagliptin causing maternal toxicity in the rat and the rabbit also caused developmental delays in skeletal ossification and slightly increased embryofetal loss in rat (1000 times the clinical dose) and increased fetal resorptions and visceral and skeletal variations in the rabbit (1943 times the clinical dose). Linagliptin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 21 resulted in decreased body weight and delays in physical and behavioral development in male and female offspring at maternally toxic doses (exposures >1000 times the clinical dose). No functional, behavioral, or reproductive toxicity was observed in offspring of rats exposed to 49 times the clinical dose. Linagliptin crossed the placenta into the fetus following oral dosing in pregnant rats and rabbits. 8.3 Nursing Mothers Available animal data have shown excretion of linagliptin in milk at a milk-to-plasma ratio of 4:1. It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when TRADJENTA is administered to a nursing woman. 8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of TRADJENTA in pediatric patients have not been established. 8.5 Geriatric Use Of the total number of patients (n= 4040) in clinical studies of TRADJENTA, 1085 patients were 65 years and over, while 131 patients were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients 65 years and over and younger patients. While this and other reported clinical experience have not identified differences in response between the elderly and younger patients, greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dose adjustment is recommended in this population. 8.6 Renal Impairment No dose adjustment is recommended for patients with renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3)]. 8.7 Hepatic Impairment No dose adjustment is recommended for patients with hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.3)].

10 OVERDOSAGE During controlled clinical trials in healthy subjects, with single doses of up to 600 mg of TRADJENTA (equivalent to 120 times the recommended daily dose) there were no dose related clinical adverse drug reactions. There is no experience with doses above 600 mg in humans. In the event of an overdose, contact the Poison Control Center. It is also reasonable to employ the usual supportive measures, e.g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring, and institute supportive treatment as dictated by the patient’s clinical status. Linagliptin is not expected to be eliminated to a therapeutically significant degree by hemodialysis or peritoneal dialysis.

11 DESCRIPTION TRADJENTA (linagliptin) tablets contain, as the active ingredient, an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme.

4

Linagliptin is described chemically as 1H-Purine-2,6-dione, 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]- The empirical formula is C25H28N8O2 and the molecular weight is 472.54 g/mol. The structural formula is:

N

NN

N

O

N

O

N

N

NH2 Linagliptin is a white to yellowish, not or only slightly hygroscopic solid substance. It is very slightly soluble in water (0.9 mg/mL). Linagliptin is soluble in methanol (ca. 60 mg/mL), sparingly soluble in ethanol (ca. 10 mg/mL), very slightly soluble in isopropanol (<1 mg/mL), and very slightly soluble in acetone (ca. 1 mg/mL). Each film-coated tablet of TRADJENTA contains 5 mg of linagliptin free base and the following inactive ingredients: mannitol, pregelatinized starch, corn starch, copovidone, and magnesium stearate. In addition, the film coating contains the following inactive ingredients: hypromellose, titanium dioxide, talc, polyethylene glycol, and red ferric oxide.

12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action Linagliptin is an inhibitor of DPP-4, an enzyme that degrades the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Thus, linagliptin increases the concentrations of active incretin hormones, stimulating the release of insulin in a glucose-dependent manner and decreasing the levels of glucagon in the circulation. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretin hormones are secreted at a low basal level throughout the day and levels rise immediately after meal intake. GLP-1 and GIP increase insulin biosynthesis and secretion from pancreatic beta cells in the presence of normal and elevated blood glucose levels. Furthermore, GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha cells, resulting in a reduction in hepatic glucose output. 12.2 Pharmacodynamics Linagliptin binds to DPP-4 in a reversible manner and thus increases the concentrations of incretin hormones. Linagliptin glucose-dependently increases insulin secretion and lowers glucagon secretion thus resulting in a better regulation of the glucose homeostasis. Linagliptin binds selectively to DPP-4 and selectively inhibits DPP-4 but not DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating therapeutic exposures. Cardiac Electrophysiology In a randomized, placebo-controlled, active-comparator, 4-way crossover study, 36 healthy subjects were administered a single oral dose of linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 times the recommended dose), moxifloxacin, and placebo. No increase in QTc was observed with either the recommended dose of 5 mg or the 100 mg dose. At the 100-mg dose, peak linagliptin plasma concentrations were approximately 38-fold higher than the peak concentrations following a 5 mg dose. 12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of linagliptin has been characterized in healthy subjects and patients with type 2 diabetes. After oral administration of a single 5-mg dose to healthy subjects, peak plasma concentrations of linagliptin occurred at approximately 1.5 hours post dose (Tmax); the mean plasma area under the curve (AUC) was 139 nmol*h/L and maximum concentration (Cmax) was 8.9 nmol/L. Plasma concentrations of linagliptin decline in at least a biphasic manner with a long terminal half-life (>100 hours), related to the saturable binding of linagliptin to DPP-4. The prolonged elimination phase does not contribute to the accumulation of the drug. The effective half-life for accumulation of linagliptin, as determined from oral administration of multiple doses of linagliptin 5 mg, is approximately 12 hours. After once-daily dosing, steady-state plasma concentrations of linagliptin 5 mg are reached by the third dose, and Cmax and AUC increased by a factor of 1.3 at steady state compared with the first dose. The intra-subject and inter-subject coefficients of variation for linagliptin AUC were small (12.6% and 28.5%, respectively). Plasma AUC of linagliptin increased in a less than dose proportional manner in the dose range of 1 to 10 mg. The pharmacokinetics of linagliptin is similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes. Absorption The absolute bioavailability of linagliptin is approximately 30%. High-fat meal reduced Cmax by 15% and increased AUC by 4%; this effect is not clinically relevant. TRADJENTA may be administered with or without food. Distribution The mean apparent volume of distribution at steady state following a single intravenous dose of linagliptin 5 mg to healthy subjects is approximately 1110 L, indicating that linagliptin extensively distributes to the tissues. Plasma protein binding of linagliptin is concentration-dependent, decreasing from about 99% at 1 nmol/L to 75%-89% at ≥30 nmol/L, reflecting saturation of binding to DPP-4 with increasing concentration of linagliptin. At high concentrations, where DPP-4 is fully saturated, 70% to 80% of linagliptin remains bound to plasma proteins and 20% to 30% is unbound in plasma. Plasma binding is not altered in patients with renal or hepatic impairment. Metabolism Following oral administration, the majority (about 90%) of linagliptin is excreted unchanged, indicating that metabolism represents a minor elimination pathway. A small fraction of absorbed linagliptin is metabolized to a pharmacologically inactive metabolite, which shows a steady-state exposure of 13.3% relative to linagliptin. Excretion Following administration of an oral [14C]-linagliptin dose to healthy subjects, approximately 85% of the administered radioactivity was eliminated via the enterohepatic system (80%) or urine (5%) within 4 days of dosing. Renal clearance at steady state was approximately 70 mL/min. Specific Populations Renal Impairment An open-label pharmacokinetic study evaluated the pharmacokinetics of linagliptin 5 mg in male and female patients with varying degrees of chronic renal impairment. The study included 6 healthy subjects with normal renal function (creatinine clearance [CrCl] ≥80 mL/min), 6 patients with mild renal impairment (CrCl 50 to <80

5

mL/min), 6 patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min), 10 patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment (CrCl <30 mL/min), and 11 patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements or estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault formula. Under steady-state conditions, linagliptin exposure in patients with mild renal impairment was comparable to healthy subjects. In patients with moderate renal impairment under steady-state conditions, mean exposure of linagliptin increased (AUCτ,ss by 71% and Cmax by 46%) compared with healthy subjects. This increase was not associated with a prolonged accumulation half-life, terminal half-life, or an increased accumulation factor. Renal excretion of linagliptin was below 5% of the administered dose and was not affected by decreased renal function. Patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment showed steady-state exposure approximately 40% higher than that of patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function (increase in AUCτ,ss by 42% and Cmax by 35%). For both type 2 diabetes mellitus groups, renal excretion was below 7% of the administered dose. Results of this study, supported by results of population pharmacokinetic analyses, indicate that no dose adjustment is recommended in patients with renal impairment. Hepatic Impairment In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτ,ss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmax,ss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B), AUCss of linagliptin was about 14% lower and Cmax,ss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC0-24 and approximately 23% lower Cmax compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition. No dose adjustment of linagliptin is necessary in patients with hepatic impairment. Body Mass Index (BMI)/Weight No dose adjustment is necessary based on BMI/weight. BMI/weight had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of linagliptin based on a population pharmacokinetic analysis. Gender No dose adjustment is necessary based on gender. Gender had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of linagliptin based on a population pharmacokinetic analysis. Geriatric No dose adjustment is recommended based on age, as age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of linagliptin based on a population pharmacokinetic analysis. Pediatric Studies characterizing the pharmacokinetics of linagliptin in pediatric patients have not yet been performed. Race No dose adjustment is necessary based on race. Race had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of linagliptin based on available pharmacokinetic data, including subjects of White, Hispanic, Black, and Asian racial groups. Drug Interactions In vitro Assessment of Drug Interactions Linagliptin is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4, but does not inhibit other CYP isozymes and is not an inducer of CYP isozymes, including CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 4A11. Linagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate, and inhibits P-gp mediated transport of digoxin at high concentrations. Based on these results and in vivo drug interaction studies, linagliptin is considered unlikely to cause interactions with other P-gp substrates at therapeutic concentrations. In vivo Assessment of Drug Interactions Inducers of CYP3A4 or P-gp (e.g., rifampin) decrease exposure to linagliptin to subtherapeutic and likely ineffective concentrations. For patients requiring use of such drugs, an alternative to linagliptin is strongly recommended. In vivo studies indicated evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp and organic cationic transporter (OCT). No dose adjustment of TRADJENTA is recommended based on results of the described pharmacokinetic studies.

6

Table 2 Effect of Coadministered Drugs on Systemic Exposure of Linagliptin

Coadministered Drug

Dosing of Coadministered Drug*

Dosing of Linagliptin*

Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect = 1.0

AUC† Cmax Metformin 850 mg TID 10 mg QD 1.20 1.03

Glyburide 1.75 mg# 5 mg QD 1.02 1.01

Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD 1.13 1.07

Ritonavir 200 mg BID 5 mg# 2.01 2.96

Rifampin 600 mg QD 5 mg QD 0.60 0.56

*Multiple dose (steady state) unless otherwise noted # Single dose †AUC = AUC(0 to 24 hours) for single dose treatments and AUC = AUC(TAU) for multiple dose treatments QD = once daily BID = twice daily TID = three times daily Table 3 Effect of Linagliptin on Systemic Exposure of Coadministered Drugs

Coadministered Drug

Dosing of Coadministered Drug*

Dosing of Linagliptin*

Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No effect = 1.0

AUC† Cmax

Metformin 850 mg TID 10 mg QD metformin 1.01 0.89

Glyburide 1.75 mg# 5 mg QD glyburide 0.86 0.86

Pioglitazone 45 mg QD 10 mg QD pioglitazone metabolite M-III metabolite M-IV

0.94 0.98 1.04

0.86 0.96 1.05

Digoxin 0.25 mg QD 5 mg QD digoxin 1.02 0.94

Simvastatin 40 mg QD 10 mg QD simvastatin simvastatin acid

1.34 1.33

1.10 1.21

Warfarin 10 mg# 5 mg QD

R-warfarin S-warfarin INR PT

0.99 1.03 0.93** 1.03**

1.00 1.01 1.04** 1.15**

Ethinylestradiol and levonorgestrel

ethinylestradiol 0.03 mg and levonorgestrel 0.150 mg QD 5 mg QD ethinylestradiol

levonorgestrel 1.01 1.09

1.08 1.13

* Multiple dose (steady state) unless otherwise noted # Single dose †AUC = AUC(INF) for single dose treatments and AUC = AUC(TAU) for multiple dose treatments **AUC=AUC(0-168) and Cmax=Emax for pharmacodynamic endpoints INR = International Normalized Ratio PT = Prothrombin Time QD = once daily BID = twice daily TID = three times daily

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Linagliptin did not increase the incidence of tumors in male and female rats in a 2-year study at doses of 6, 18, and 60 mg/kg. The highest dose of 60 mg/kg is approximately 418 times the clinical dose of 5 mg/day based on AUC exposure. Linagliptin did not increase the incidence of tumors in mice in a 2-year study at doses up to 80 mg/kg (males) and 25 mg/kg (females), or approximately 35- and 270-times the clinical dose based on AUC exposure. Higher doses of linagliptin in female mice (80 mg/kg) increased the incidence of lymphoma at approximately 215-times the clinical dose based on AUC exposure. Linagliptin was not mutagenic or clastogenic with or without metabolic activation in the Ames bacterial mutagenicity assay, a chromosomal aberration test in human lymphocytes, and an in vivo micronucleus assay. In fertility studies in rats, linagliptin had no adverse effects on early embryonic development, mating, fertility, or bearing live young up to the highest dose of 240 mg/kg (approximately 943 times the clinical dose based on AUC exposure).

7

14 CLINICAL STUDIES TRADJENTA has been studied as monotherapy and in combination with metformin, glimepiride, and pioglitazone therapy. TRADJENTA has not been studied in combination with insulin. There were approximately 3800 patients with type 2 diabetes randomized in 8 double-blind, placebo-controlled clinical safety and efficacy studies conducted to evaluate the effects of linagliptin on glycemic control. The overall ethnic/racial distribution in these studies was approximately 65% White, 33% Asian, and 2% Black, and included 14% Hispanic/Latino patients. Fifty-two percent of patients were male. Patients had an overall mean age of 57 years (range 20 to 80 years). In addition, an active (glimepiride)-controlled study of 52-weeks duration was conducted in over 1500 patients with type 2 diabetes who had inadequate glycemic control on metformin. In patients with type 2 diabetes, treatment with TRADJENTA produced clinically significant improvements in hemoglobin A1c (A1C), fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour post-prandial glucose (PPG) compared with placebo. 14.1 Monotherapy A total of 730 patients with type 2 diabetes participated in 2 double-blind, placebo-controlled studies, one of 18-week and another of 24-week duration, to evaluate the efficacy and safety of TRADJENTA monotherapy. In both monotherapy studies, patients currently on an antihyperglycemic agent discontinued the agent and underwent a diet, exercise, and drug washout period of about 6 weeks that included an open-label placebo run-in during the last 2 weeks. Patients with inadequate glycemic control (A1C 7% to 10%) after the washout period were randomized; patients not currently on antihyperglycemic agents (off therapy for at least 8 weeks) with inadequate glycemic control (A1C 7% to 10%) were randomized after completing the 2-week open-label placebo run-in period. In the 18-week study, only patients ineligible for metformin were recruited. In the 18-week study, 76 patients were randomized to placebo and 151 to linagliptin 5 mg; in the 24-week study 167 patients were randomized to placebo and 336 to linagliptin 5 mg. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the 18-week study received rescue therapy with pioglitazone and/or insulin; metformin rescue therapy was used in the 24-week trial. Treatment with TRADJENTA 5 mg daily provided statistically significant improvements in A1C, FPG, and 2-hour PPG compared with placebo (Table 4). In the 18-week study, 12% of patients receiving TRADJENTA 5 mg and 18% who received placebo required rescue therapy. In the 24-week study, 10.2% of patients receiving TRADJENTA 5 mg and 20.9% of patients receiving placebo required rescue therapy. The improvement in A1C compared with placebo was not affected by gender, age, race, prior antihyperglycemic therapy, baseline BMI, or a standard index of insulin resistance (HOMA-IR). As is typical for trials of agents to treat type 2 diabetes, the mean reduction in A1C with TRADJENTA appears to be related to the degree of A1C elevation at baseline. In these 18- and 24-week studies, the changes from baseline in A1C were -0.4% and -0.4%, respectively, for those given TRADJENTA, and 0.1% and 0.3%, respectively, for those given placebo. Change from baseline in body weight did not differ significantly between the groups. Table 4 Glycemic Parameters in Placebo-Controlled Monotherapy Studies of TRADJENTA*

18-Week Study 24-Week Study TRADJENTA 5 mg Placebo TRADJENTA 5 mg PlaceboA1C (%) Number of patients n = 147 n = 73 n = 333 n = 163 Baseline (mean) 8.1 8.1 8.0 8.0 Change from baseline (adjusted mean) -0.4 0.1 -0.4 0.3 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -0.6 (-0.9, -0.3) -0.7% (-0.9, -0.5) Patients (%) achieving A1C <7% 41 (28%) 11 (15%) 77 (25%) 17 (12%) FPG (mg/dL) Number of patients n = 138 n = 66 n = 318 n = 149 Baseline (mean) 178.4 175.6 164 166 Change from baseline (adjusted mean) -13.3 7.2 -8.5 14.8 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -20.5 (-31.1, -9.9) -23.3 (-30.4, -16.3) 2-hour PPG (mg/dL) Number of patients Data not available Data not available n = 67 n = 24 Baseline (mean) 258 244 Change from baseline (adjusted mean) -33.5 24.9 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -58.4 (-82.3, -34.4)

*Full analysis population using last observation on study 14.2 Combination Therapy Add-on Combination Therapy with Metformin A total of 701 patients with type 2 diabetes participated in a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study designed to assess the efficacy of linagliptin in combination with metformin. Patients already on metformin (n = 491) at a dose of at least 1500 mg per day were randomized after completing a 2-week open-label placebo run-in period. Patients on metformin and another antihyperglycemic agent (n = 207) were randomized after a run-in period of approximately 6 weeks on metformin (at a dose of at least 1500 mg per day) in monotherapy. Patients were randomized to the addition of either linagliptin 5 mg or placebo, administered once daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the studies were treated with glimepiride rescue. In combination with metformin, linagliptin provided statistically significant improvements in A1C, FPG, and 2-hour PPG compared with placebo (Table 5). Rescue glycemic therapy was used in 7.8% of patients treated with linagliptin 5 mg and in 18.9% of patients treated with placebo. The mean change from baseline in A1C of TRADJENTA/metformin versus placebo/metformin over the 24-week treatment period is shown in Figure 2. A similar decrease in body weight was observed for both treatment groups. Table 5 Glycemic Parameters in Placebo-Controlled Study for TRADJENTA in Combination with Metformin*

TRADJENTA 5 mg + Metformin Placebo + Metformin A1C (%) Number of patients n = 513 n = 175 Baseline (mean) 8.1 8.0 Change from baseline (adjusted mean) -0.5 0.15

8

Difference from placebo + metformin (adjusted mean) (95% CI) -0.6 (-0.8, -0.5) Patients (%) achieving A1C <7% 145 (28.3) 20 (11.4) FPG (mg/dL) Number of patients n = 495 n = 159 Baseline (mean) 169.0 163.8 Change from baseline (adjusted mean) -10.7 10.5 Difference from placebo + metformin (adjusted mean) (95% CI) -21.1 (-27.3, -15.0) 2-hour PPG (mg/dL) Number of patients n = 78 n = 21 Baseline (mean) 270 274 Change from baseline (adjusted mean) -48.9 18.3 Difference from placebo + metformin (adjusted mean) (95% CI) -67.1 (-94.7, -39.6)

*Full analysis population using last observation on study Active-Controlled Study vs Glimepiride in Combination with Metformin The efficacy of linagliptin is being evaluated in a 104-week double-blind, glimepiride-controlled non-inferiority study in type 2 diabetic patients with insufficient glycemic control despite metformin therapy. Patients being treated with metformin only entered a run-in period of 2 weeks duration, whereas patients pretreated with metformin and one additional antihyperglycemic agent entered a run-in treatment period of 6 weeks duration with metformin monotherapy (dose of ≥1500 mg per day) and washout of the other agent. After an additional 2-week placebo run-in period, those with inadequate glycemic control (A1C 6.5% to 10%) were randomized 1:1 to the addition of linagliptin 5 mg once daily or glimepiride. Patients receiving glimepiride were given an initial dose of 1 mg/day and then electively titrated over the next 12 weeks to a maximum dose of 4 mg/day as needed to optimize glycemic control. Thereafter, the glimepiride dose was to be kept constant, except for down-titration to prevent hypoglycemia. After 52 weeks, linagliptin and glimepiride both had reductions from baseline in A1C (-0.4% for linagliptin, -0.6% for glimepiride) from a baseline mean of 7.7% (Table 6). The mean difference between groups in HbA1c change from baseline was 0.2% with 2-sided 97.5% confidence interval (0.1%, 0.3%) for the intent-to-treat population using last observation carried forward. These results were consistent with the completers analysis. Patients treated with linagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline body weight compared to a significant weight gain in patients administered glimepiride (-1.1 kg vs +1.4 kg, p< 0.0001). Table 6 Glycemic Parameters at 52 Weeks in Study Comparing TRADJENTA to Glimepiride as Add-On Therapy in Patients Inadequately Controlled on

Metformin**

TRADJENTA 5 mg + Metformin Glimepiride + Metformin (mean Glimepiride dose 3 mg)

A1C (%) Number of patients n = 766 n = 761 Baseline (mean) 7.7 7.7 Change from baseline (adjusted mean) -0.4 -0.6 Difference from glimepiride (adjusted mean) (97.5% CI) -- 0.2 (0.1, 0.3) FPG (mg/dL) Number of patients n = 736 n = 731 Baseline (mean) 164.1 166.6 Change from baseline (adjusted mean) -8.6 -16.2 Hypoglycemia incidence (%) Number of patients n = 778 N = 781 Incidence 5.4* 31.8

*p<0.0001 vs glimepiride **Full analysis population using last observation on study Add-On Combination Therapy with Pioglitazone A total of 389 patients with type 2 diabetes participated in a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study designed to assess the efficacy of linagliptin in combination with pioglitazone. Therapy was stopped in patients on oral antihyperglycemic therapy for a period of 6 weeks (4 weeks followed by a 2-week open-label placebo run-in period). Drug-naïve patients entered directly in to the 2-week placebo run-in period. After the run-in period patients were randomized to receive either linagliptin 5 mg or placebo, both in addition to pioglitazone 30 mg daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the studies were treated with metformin rescue. Glycemic endpoints measured were A1C and FPG. In initial combination with pioglitazone 30 mg, linagliptin 5 mg provided statistically significant improvements in A1C and FPG compared to placebo with pioglitazone (Table 7). Rescue therapy was used in 7.9% of patients treated with linagliptin 5 mg/pioglitazone 30 mg and 14.1% of patients treated with placebo/pioglitazone 30 mg. Patient weight increased in both groups during the study with an adjusted mean change from baseline of 2.3 kg and 1.2 kg in the linagliptin 5 mg/pioglitazone 30 mg and placebo/pioglitazone 30 mg groups, respectively (p = 0.0141). Table 7 Glycemic Parameters in Placebo-Controlled Study for TRADJENTA in Combination Therapy with Pioglitazone*

TRADJENTA 5 mg + Pioglitazone Placebo + PioglitazoneA1C (%) Number of patients n = 252 n =128 Baseline (mean) 8.6 8.6 Change from baseline (adjusted mean) -1.1 -0.6 Difference from placebo + pioglitazone (adjusted mean) (95% CI) -0.5 (-0.7, -0.3) Patients n (%) achieving A1C <7% 108 (42.9) 39 (30.5) FPG (mg/dL) Number of patients n = 243 n = 122

9

Baseline (mean) 188.4 186.4 Change from baseline (adjusted mean) -32.6 -18.4 Difference from placebo + pioglitazone (adjusted mean) (95% CI) -14.2 (-21.1, -7.3)

*Full analysis population using last observation on study Add-On Combination with Sulfonylureas A total of 245 patients with type 2 diabetes participated in an 18-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study designed to assess the efficacy of linagliptin in combination with sulfonylurea (SU). Patients on sulfonylurea monotherapy (n = 142) were randomized after completing a 2-week single-blind placebo run-in period. Patients on a sulfonylurea plus one additional oral antihyperglycemic agent (n = 103) were randomized after a wash-out period of 4 weeks and a 2-week single-blind placebo run-in period. Patients were randomized to the addition of linagliptin 5 mg or to placebo, each administered once daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the studies were treated with metformin rescue. Glycemic endpoints measured included A1C and FPG. In combination with a sulfonylurea, linagliptin provided statistically significant improvements in A1C compared with placebo following 18 weeks treatment; the improvements in FPG observed with linagliptin were not statistically significant compared with placebo (Table 8). Rescue therapy was used in 7.6% of patients treated with linagliptin 5 mg and 15.9% of patients treated with placebo. There was no significant difference between linagliptin and placebo in body weight. Table 8 Glycemic Parameters at in Placebo-Controlled Study for TRADJENTA in Combination with Sulfonylurea*

TRADJENTA 5 mg + SU Placebo + SU A1C (%) Number of patients n = 158 n = 82 Baseline (mean) 8.6 8.6 Change from baseline (adjusted mean) -0.5 -0.1 Difference from placebo + SU (adjusted mean) (95% CI) -0.5 (-0.7, -0.2) -- Patients (%) achieving A1C <7% 15.2 3.7 FPG (mg/dL) Number of patients n = 155 n = 78 Baseline (mean) 180 171 Change from baseline (adjusted mean) -8.2 -1.8 Difference from placebo + SU (adjusted mean) (95% CI) -6.4 (-17.2, 4.3) -- SU = sulfonylurea

*Full analysis population using last observation on study Add-On Combination Therapy with Metformin and a Sulfonylurea A total of 1058 patients with type 2 diabetes participated in a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study designed to assess the efficacy of linagliptin in combination with a sulfonylurea and metformin. The most common sulfonylureas used by patients in the study were: glimepiride (31%), glibenclamide (26%), and gliclazide (26%, not available in the United States). Patients on a sulfonylurea and metformin were randomized to receive linagliptin 5 mg or placebo, each administered once daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the study were treated with pioglitazone rescue. Glycemic endpoints measured included A1C and FPG. In combination with a sulfonylurea and metformin, TRADJENTA provided statistically significant improvements in A1C and FPG compared with placebo (Table 9). In the entire study population (patients on TRADJENTA in combination with sulfonylurea and metformin), a mean reduction from baseline relative to placebo in A1C of -0.6% and in FPG of -12.7 mg/dL was seen. Rescue therapy was used in 5.4% of patients treated with TRADJENTA 5 mg and in 13% of patients treated with placebo. Change from baseline in body weight did not differ significantly between the groups. Table 9 Glycemic Parameters in Placebo-Controlled Study for TRADJENTA in Combination with Metformin and Sulfonylurea*

TRADJENTA 5 mg + Metformin + SU

Placebo + Metformin + SU

A1C (%) Number of patients n = 778 n = 262 Baseline (mean) 8.2 8.1 Change from baseline (adjusted mean) -0.7 -0.1 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -0.6 (-0.7, -0.5) Patients n (%) achieving A1C <7% 243 (31.2) 24 (9.2) FPG (mg/dL) Number of patients n = 739 n = 248 Baseline (mean) 159.2 162.6 Change from baseline (adjusted mean) -4.6 8.1 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -12.7 (-18.1, -7.3) SU = sulfonylurea

*Full analysis population using last observation on study

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING TRADJENTA tablets are available as light red, round, biconvex, bevel-edged, film-coated tablets containing 5 mg of linagliptin. TRADJENTA tablets are debossed with “D5” on one side and the Boehringer Ingelheim logo on the other side. They are supplied as follows: Bottles of 30 (NDC 0597-0140-30) Bottles of 90 (NDC 0597-0140-90) Bottles of 1000 (NDC 0597-0140-10) If repackaging is required, dispense in a tight container as defined in USP.

10

Storage Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15°-30°C (59°-86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Store in a safe place out of reach of children.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-Approved Patient Labeling. 17.1 Instructions Inform patients of the potential risks and benefits of TRADJENTA and of alternative modes of therapy. Also inform patients about the importance of adherence to dietary instructions, regular physical activity, periodic blood glucose monitoring and A1C testing, recognition and management of hypoglycemia and hyperglycemia, and assessment for diabetes complications. Advise patients to seek medical advice promptly during periods of stress such as fever, trauma, infection, or surgery, as medication requirements may change. Instruct patients to take TRADJENTA only as prescribed. If a dose is missed, advise patients not to double their next dose. Instruct patients to read the Patient Information before starting TRADJENTA therapy and to reread it each time the prescription is renewed. Instruct patients to inform their doctor or pharmacist if they develop any unusual symptom, or if any known symptom persists or worsens. 17.2 Laboratory Tests Inform patients that response to all diabetic therapies should be monitored by periodic measurements of blood glucose and A1C levels, with a goal of decreasing these levels toward the normal range. A1C monitoring is especially useful for evaluating long-term glycemic control. Distributed by: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA Marketed by: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA and Eli Lilly and Company Indianapolis, IN 46285 USA Licensed from: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Germany Copyright 2011 Boehringer Ingelheim International GmbH ALL RIGHTS RESERVED IT5253AD2911 10007261/01 IT5437AD2911 10007237/01


承認申請時の本剤の米国の添付文書（案）およびその邦訳

1

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use ONDERO safely and effectively. See full prescribing information for ONDERO. ONDERO® (linagliptin) tablets Initial U.S. Approval: 20xx

----------------------------INDICATIONS AND USAGE--------------------------- • ONDERO is a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor indicated as an

adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus (1.1)

• Important limitations of use: – should not be used in patients with type 1 diabetes or for the

treatment of diabetic ketoacidosis (1.2) – has not been studied in combination with insulin (1.2)

----------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION----------------------- • The recommended dose of ONDERO is 5 mg once daily. ONDERO can

be taken with or without food. (2.1) • No dose adjustment is recommended for patients with renal and/or

hepatic impairment. Assessment of renal and/or hepatic function is therefore not required prior to initiating ONDERO. (2.2, 2.3)

---------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS---------------------- Tablets: 5 mg (3)

-------------------------------CONTRAINDICATIONS------------------------------ History of serious hypersensitivity reaction to linagliptin (4)

-----------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS------------------------ • When used with a sulfonylurea, consider lowering the dose of the

sulfonylurea to reduce the risk of hypoglycemia (5.1)

• There have been no clinical studies establishing conclusive macrovascular risk reduction with ONDERO or any other antidiabetic drug (5.2)

------------------------------ADVERSE REACTIONS------------------------------- Adverse reactions reported in ≥5% of patients treated with ONDERO and more commonly than in patients treated with placebo are nasopharyngitis and hypoglycemia. Specifically, hypoglycemia was more commonly reported in patients treated with the combination of ONDERO, sulfonylurea, and metformin compared with those treated with the combination of placebo, sulfonylurea, and metformin. (6.1) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. at 1-800-542-6257 or 1-800-459-9906 TTY, or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

------------------------------DRUG INTERACTIONS------------------------------- The efficacy of ONDERO may be reduced when administered in combination with a strong P-glycoprotein inducer (e.g., rifampin) (7.1)

-----------------------USE IN SPECIFIC POPULATIONS------------------------ • Pregnancy: ONDERO tablets should be used during pregnancy only if

the potential benefit justifies the potential risk to the fetus (8.1) • Nursing mothers: Caution should be exercised when ONDERO is

administered to a nursing woman (8.3) • Pediatric patients: Safety and effectiveness of ONDERO in pediatric

patients have not been established (8.4) See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling.

Revised: m/year

_______________________________________________________________________________________________________________________________________

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* 1 INDICATIONS AND USAGE

1.1 Monotherapy and Combination Therapy 1.2 Important Limitations of Use

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Recommended Dosing 2.2 Patients with Renal Impairment 2.3 Patients with Hepatic Impairment 2.4 Concomitant Use with a Sulfonylurea

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Use with Medications Known to Cause Hypoglycemia 5.2 Macrovascular Outcomes

6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience

7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Inducers of P-glycoprotein and CYP3A4 Enzymes 7.2 Inhibitors of P-glycoprotein and CYP3A4 Enzymes

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy

8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use

10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

14 CLINICAL STUDIES 14.1 Monotherapy 14.2 Combination Therapy

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

17.1 Instructions 17.2 Laboratory Tests

*Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

2

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGE 1.1 Monotherapy and Combination Therapy ONDERO tablets are indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus [see Clinical Studies (14.1)]. 1.2 Important Limitations of Use ONDERO should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis, as it would not be effective in these settings. ONDERO has not been studied in combination with insulin.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 2.1 Recommended Dosing The recommended dose of ONDERO is 5 mg once daily. ONDERO tablets can be taken with or without food. 2.2 Patients with Renal Impairment No dose adjustment is recommended for patients with renal impairment [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Assessment of renal function is therefore not required prior to initiating ONDERO. 2.3 Patients with Hepatic Impairment No dose adjustment is recommended for patients with hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.3)]. 2.4 Concomitant Use with a Sulfonylurea When ONDERO is used in combination with a sulfonylurea (SU), a lower dose of SU may be required to reduce the risk of hypoglycemia [see Warnings and Precautions (5.1)].

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS ONDERO tablets are 5 mg light red, round, biconvex, film-coated tablets with “D5” on one side and the Boehringer Ingelheim logo on the reverse side.

4 CONTRAINDICATIONS ONDERO is contraindicated in patients with a history of a serious hypersensitivity reaction to linagliptin.

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Use with Medications Known to Cause Hypoglycemia Sulfonylureas (SU) are known to cause hypoglycemia. The use of ONDERO in combination with an SU and metformin was associated with a higher rate of hypoglycemia compared with placebo in a clinical trial [see Adverse Reactions (6.1)]. Therefore, a lower dose of SU may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with ONDERO. 5.2 Macrovascular Outcomes There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk reduction with ONDERO tablets or any other antidiabetic drug. In a prospective, prespecified meta-analysis of independently adjudicated cardiovascular events from 8 phase III clinical studies involving 5239 patients with type 2 diabetes, ONDERO use was not associated with an increased cardiovascular risk [see Adverse Reactions (6.1)].

6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The safety of linagliptin has been evaluated in over 4000 patients with type 2 diabetes in clinical trials. From seven placebo-controlled studies, six investigated at least 4-weeks monotherapy treatment with ONDERO 5 mg administered once daily, including one of 18-week duration and one of 24-week duration. In addition, three 24-week, placebo-controlled combination studies (one with metformin, one with pioglitazone, and one with metformin and sulfonylurea [SU]), one 18-week placebo-controlled combination study (with SU), and one 12-week placebo-controlled combination study (with metformin) were conducted. In these studies, patients whose diabetes was not adequately controlled with a stable dose of metformin, pioglitazone, SU, or metformin and SU were given either ONDERO 5 mg daily or placebo. In placebo-controlled clinical studies, adverse reactions which occurred in ≥5% of patients receiving ONDERO (n = 2566) and more commonly than in patients given placebo (n = 1183) included hypoglycemia (7.6% vs. 4.1%) and nasopharyngitis (5.8% vs. 5.5%). Adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality in ≥2% of patients treated with ONDERO 5 mg daily as monotherapy or in combination with pioglitazone, SU, or metformin and at least 2-fold more commonly than in patients treated with placebo are shown in Table 1.

3

Table 1 Adverse Reactions Reported in ≥2% of Patients Treated with ONDERO and at Least 2-Fold Greater than with Placebo in Placebo-Controlled Clinical Studies of ONDERO Monotherapy or Combination Therapy

Monotherapy* n (%)

Combination with Metformin #n (%)

Combination with SUn (%)

Combination with Metformin + SU n (%)

Combination with Pioglitazone n (%)

ONDERO n = 765

Placebo n = 458

ONDEROn = 590

Placebo n = 248

ONDEROn = 161

Placebon = 84

ONDEROn = 791

Placebo n = 263

ONDEROn = 259

Placebo n = 130

Nasopharyngitis -- -- -- -- 7 (4.3) 1 (1.2) -- -- -- -- Hyperlipidemia -- -- -- -- -- -- -- -- 7 (2.7) 1 (0.8) Cough -- -- -- -- -- -- 19 (2.4) 3 (1.1) -- -- Hypertriglyceridemia† -- -- -- -- 4 (2.4) 0 (0.0) -- -- -- -- Weight increased -- -- -- -- -- -- -- -- 6 (2.3) 1 (0.8) SU = sulfonylurea

* Pooled data from 7 studies # Pooled data from 2 studies

† Includes reports of hypertriglyceridemia (n = 2; 1.2%) and blood triglycerides increased (n = 2; 1.2%)

Other adverse reactions reported in clinical studies with treatment of ONDERO are hypersensitivity, dizziness, and myalgia. In the clinical trial program, pancreatitis was reported in 8 of 4687 patients (4311 patient years of exposure) while being treated with ONDERO compared with 0 of 1183 patients (433 patient years of exposure) treated with placebo. Three additional cases of pancreatitis were reported following the last administered dose of linagliptin. In the placebo-controlled studies, 195 (7.6%) of the total 2566 patients treated with ONDERO 5 mg reported hypoglycemia: 174 of 195 (89%) reports of hypoglycemic reactions were classified as mild intensity, and none were classified as severe. The incidence of hypoglycemia was similar to placebo when linagliptin was administered as monotherapy or in combination with metformin, pioglitazone, or sulfonylurea. When linagliptin was administered in combination with metformin and a sulfonylurea, 181 of 791 (22.9%) of patients reported hypoglycemia, compared to 39 of 263 (14.8%) of patients administered placebo in combination with metformin and a sulfonylurea. No clinically meaningful changes in vital signs or in electrocardiogram (including in QTc interval) were observed in patients treated with ONDERO. Laboratory Tests Changes in laboratory findings were similar in patients treated with ONDERO 5 mg compared to patients treated with placebo. Measured laboratory values to assess the following were evaluated: hematology, electrolytes, enzymes (including liver and renal), cholesterol (including bilirubin), and uric acid. Changes in these values that occurred more frequently in the ONDERO group and ≥1% more than in the placebo group were increases in uric acid (1.3% in the placebo group, 2.9 % in the ONDERO group). In a 24-week study in which ONDERO (n = 259) or placebo (n = 130) was added onto pioglitazone therapy, a shift from low or normal values to high values for high density lipoprotein (HDL) was noted in 4.1% of patients treated with ONDERO vs 2.6% treated with placebo; for triglycerides (TG), 12.9% vs 11.1%; and for low density lipoprotein (LDL), 14.2% vs 8.7%. In an 18-week study in which ONDERO (n = 161) or placebo (n = 84) was added onto SU therapy, a shift from low or normal values to high values for HDL was noted in 33.3% of patients treated with ONDERO vs 26.7% treated with placebo; for TG, 19.5% vs 14.9%; and for LDL, 4.3% vs 5.6%. Cardiovascular Safety A prospective, prespecified meta-analysis to assess ONDERO cardiovascular risk included phase III double-blind randomized controlled trials of ≥12 weeks treatment with ONDERO and comparator (placebo or active). An independent committee adjudicated all prospectively-defined major cardiovascular events. The primary composite endpoint of the meta-analysis was cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or hospitalization for unstable angina pectoris which was analyzed for its occurrence or time to first occurrence. Eight trials including 5239 subjects with type 2 diabetes mellitus (44.5% females, mean±SD age 58±10 years, body mass index (BMI) 28.9±5.0 kg/m2, hemoglobin A1c (A1C) 8.1±0.9%, fasting plasma glucose 168±42 mg/dL, 52.4% diabetes duration >5 years) were included in the analysis. Of the total, 17.3% were treatment naïve; 3319 received treatment with ONDERO (5 mg: n = 3159, 10 mg: n = 160), 977 with placebo, and 943 with active comparator (glimepiride [n = 781] or voglibose [n = 162]) and were followed for a median period of 175, 169, and 409 days, respectively. In total, 11 primary events occurred in the ONDERO group and 23 in the total comparator group (3 with placebo and 20 with an active comparator). The hazard ratio comparing ONDERO to comparator for the time-to-first occurrence of the prespecified cardiovascular endpoint was 0.34 (2-sided 95% confidence interval, 0.16-0.70), suggesting that ONDERO treatment is not associated with an increased risk for adverse cardiovascular events.

7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Inducers of P-glycoprotein and CYP3A4 Enzymes Rifampin decreased linagliptin exposure by approximately 40% and dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibition at trough by approximately 30% [see Clinical Pharmacology (12.3)]. This effect can be attributed primarily to P-glycoprotein (P-gp) induction; the efficacy of ONDERO may be reduced when administered in combination with a strong P-gp inducer. 7.2 Inhibitors of P-glycoprotein and CYP3A4 Enzymes Ritonavir increased linagliptin area under the curve (AUC) and maximum concentration (Cmax) approximately 2- and 3-fold, respectively [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Similar increases in plasma concentrations of linagliptin are anticipated in the presence of other potent inhibitors of P-gp and CYP3A4; however, dose adjustment of ONDERO is not recommended.

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy Pregnancy Category B Reproduction studies have been performed in rats and rabbits. In rat fertility studies with oral gavage doses of 10, 30, and 240 mg/kg/day, males were treated for 4 weeks prior to mating and during mating; females were treated for 2 weeks prior to mating through gestation day 6. No adverse effect on early embryonic development, mating, fertility, and bearing live young were observed up to the highest dose of 240 mg/kg/day (approximately 943 times human exposure at the maximum recommended human dose [MRHD] of 5 mg/day based on AUC comparisons). There are, however, no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed. In the studies on embryo-fetal development in rats and rabbits, linagliptin was shown to be not teratogenic at doses up to and including 240 mg/kg/day (943 times the MRHD) in the rat and 150 mg/kg/day (1943 times the MRHD) in the rabbit. A defined no-observed-adverse-effect level (NOAEL) of 30 mg/kg/day (49 times the MRHD) and 25 mg/kg (78 times the MRHD) was derived for embryo-fetal toxicity in the rat and the rabbit, respectively. 8.3 Nursing Mothers Available animal data have shown excretion of linagliptin in milk. It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when ONDERO is administered to a nursing woman. 8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of ONDERO in pediatric patients have not been established. 8.5 Geriatric Use Of the total number of patients (N = 4040) in clinical studies of ONDERO, 1085 patients were 65 years and over, while 131 patients were 75 years and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients 65 years and over and younger patients. While this and other reported clinical experience have not identified differences in response between the elderly and younger patients, greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dose adjustment is recommended in this population.

10 OVERDOSAGE During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 600 mg of ONDERO (equivalent to 120 times the recommended daily dose) were well tolerated. There is no experience with doses above 600 mg in humans. In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e.g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring, and institute supportive treatment as dictated by the patient’s clinical status. Linagliptin is not expected to be eliminated to a therapeutically significant degree by hemodialysis or peritoneal dialysis.

11 DESCRIPTION ONDERO tablets contain linagliptin, an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Linagliptin is described chemically as 1H-Purine-2,6-dione, 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]- The empirical formula is C25H28N8O2 and the molecular weight is 472.54 g/mol. The structural formula is:

N

NN

N

O

N

O

N

N

NH2 Linagliptin is a white to yellowish, not or only slightly hygroscopic solid substance. It is very slightly soluble in water. Linagliptin is soluble in methanol (ca. 60 mg/mL), sparingly soluble in ethanol (ca. 10 mg/mL), very slightly soluble in isopropanol (<1 mg/mL), and very slightly soluble in acetone (ca. 1 mg/mL). Each film-coated tablet of ONDERO contains 5 mg of linagliptin free base and the following inactive ingredients: mannitol, pregelatinized starch, corn starch, copovidone, and magnesium stearate. In addition, the film coating contains the following inactive ingredients: hypromellose, titanium dioxide, talc, polyethylene glycol, and red ferric oxide.

12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action Linagliptin is an inhibitor of DPP-4, an enzyme which rapidly degrades incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretins are secreted at a low basal level throughout the day and levels rise immediately after meal intake. GLP-1 and GIP increase insulin biosynthesis and secretion from pancreatic beta cells in the presence of normal and

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elevated blood glucose levels. Furthermore, GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha cells, resulting in a reduction in hepatic glucose output. Linagliptin increases and prolongs active incretin levels, thereby increasing insulin release and decreasing the level of glucagon in the circulation in a glucose-dependent manner. 12.2 Pharmacodynamics Linagliptin (ONDERO) binds to DPP-4 in a reversible manner and thus leads to a sustained increase and a prolongation of active incretin levels. Linagliptin glucose-dependently increases insulin secretion and lowers glucagon secretion thus resulting in an overall improvement in the glucose homoeostasis. Linagliptin binds selectively to DPP-4 and exhibits a >10,000-fold selectivity vs DPP-8 or DPP-9 activity. Cardiac Electrophysiology In a randomized, placebo-controlled crossover study, 36 healthy subjects were administered a single oral dose of linagliptin 5 mg, linagliptin 100 mg (20 times the recommended dose), and placebo. No increase in QTc was observed with either the recommended dose of 5 mg or the 100 mg dose. At the 100 mg dose, peak linagliptin plasma concentrations were approximately 80-fold higher than the peak concentrations following a 5 mg dose. 12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of linagliptin has been extensively characterized in healthy subjects and patients with type 2 diabetes. After oral administration of a single 5 mg dose to healthy subjects, linagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (Tmax) occurring 1.5 hours post dose; the mean plasma area under the curve (AUC) was 139 nmol*h/L and maximum concentration (Cmax) was 8.90 nmol/L. Plasma concentrations of linagliptin decline in a triphasic manner with a long terminal half-life (>100 hours), related to the saturable, tight binding of linagliptin to DPP-4. The prolonged elimination phase does not contribute to the accumulation of the drug. The effective half-life for accumulation of linagliptin, as determined from oral administration of multiple doses of linagliptin 5 mg, is approximately 12 hours. After once-daily dosing, steady-state plasma concentrations of linagliptin 5 mg are reached by the third dose, and Cmax and AUC increased by a factor of 1.3 at steady state compared with the first dose. The intra-subject and inter-subject coefficients of variation for linagliptin AUC were small (12.6% and 28.5%, respectively). Plasma AUC of linagliptin increased in a less than dose proportional manner. The pharmacokinetics of linagliptin were similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes. Absorption The absolute bioavailability of linagliptin is approximately 30%. Because co-administration with a high-fat meal had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics, ONDERO may be administered with or without food. Distribution The mean apparent volume of distribution at steady state following a single intravenous dose of linagliptin 5 mg to healthy subjects is approximately 1110 L, indicating that linagliptin extensively distributes to the tissues. Plasma protein binding of linagliptin is concentration-dependent, decreasing from about 99% at 1 nmol/L to 75%-89% at ≥30 nmol/L, reflecting saturation of binding to DPP-4 with increasing concentration of linagliptin. At high concentrations, where DPP-4 is fully saturated, 70% to 80% of linagliptin was bound to plasma proteins other than DPP-4, hence 20% to 30% were unbound in plasma. Plasma binding was not altered in patients with renal or hepatic impairment. Metabolism Following oral administration, the majority (about 90%) of linagliptin was excreted unchanged, indicating that metabolism represents a minor elimination pathway. A small fraction of absorbed linagliptin is metabolized to a pharmacologically inactive metabolite, which shows a steady-state exposure of 13.3% relative to linagliptin. Excretion Following administration of an oral [14C]linagliptin dose to healthy subjects, approximately 85% of the administered radioactivity was eliminated via the enterohepatic system (80%) or urine (5%) within 4 days of dosing. Renal clearance at steady state was approximately 70 mL/min. Specific Populations Renal Impairment An open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of linagliptin 5 mg in male and female patients with varying degrees of chronic renal impairment. The study included 6 healthy subjects with normal renal function (creatinine clearance [CrCl] >80 mL/min), 6 patients with mild renal impairment (CrCl 50 to <80 mL/min), 6 patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min), 10 patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment (CrCl <30 mL/min), and 11 patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements or estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault formula. Under steady-state conditions, linagliptin exposure in patients with mild renal impairment was comparable to healthy subjects. In patients with moderate renal impairment under steady-state conditions, mean exposure of linagliptin increased (AUC 71%, Cmax 46%) compared with healthy subjects. This increase was not associated with a prolonged accumulation half-life, terminal half-life, or an increased accumulation factor. Renal excretion of linagliptin was below 5% of the administered dose and was not affected by decreased renal function. Patients with type 2 diabetes mellitus and severe renal impairment showed steady-state exposure approximately 40% higher than that of patients with type 2 diabetes mellitus and normal renal function (increase in AUC by 42% and Cmax by 35%). For both type 2 diabetes mellitus groups, renal excretion was below 7% of the administered dose. Results of this study, supported by results of population pharmacokinetic analyses, indicate that no dose adjustment is recommended in patients with mild, moderate, or severe renal impairment. Hepatic Impairment In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτ,ss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmax,ss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B), AUCss, of linagliptin was about 14% lower and Cmax,ss, was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC0-24 and approximately 23% lower Cmax compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition. No dose adjustment of linagliptin is necessary in patients with hepatic impairment. Body Mass Index (BMI)/Weight No dose adjustment is necessary based on BMI/weight. BMI/weight had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of linagliptin based on a population pharmacokinetic analysis.

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Gender No dose adjustment is necessary based on gender. Gender had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of linagliptin based on a population pharmacokinetic analysis. Geriatric No dose adjustment is recommended based on age, as age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of linagliptin based on a population pharmacokinetic analysis. Pediatric Studies characterizing the pharmacokinetics of linagliptin in pediatric patients have not yet been performed. Race No dose adjustment is necessary based on race. Based on results of a population pharmacokinetic analysis which included Caucasian (n = 429), Black (n = 8), Asian (n = 7) and Hispanic (n = 18) subjects, no significant difference in the pharmacokinetics of linagliptin was detected between these populations. In addition, clinical studies with Japanese, Chinese, and Caucasian healthy volunteers all showed similar pharmacokinetic results. Drug Interactions In Vitro Assessment of Drug Interactions Linagliptin is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4, but does not inhibit other CYP isozymes and is not an inducer of CYP isozymes, including CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 4A11. Linagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate, and inhibits P-gp mediated transport of digoxin with low potency. Based on these results and in vivo drug interaction studies, linagliptin is considered unlikely to cause interactions with other P-gp substrates. In Vivo Assessment of Drug Interactions Clinical data described below suggest that the risk for clinically meaningful interactions between ONDERO and co-administered medicinal products is low. In vivo studies indicated evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp and organic cationic transporter (OCT). No dose adjustment of ONDERO is recommended based on results of the described pharmacokinetic studies. Metformin: Co-administration of multiple daily doses of linagliptin 10 mg (supratherapeutic) with metformin (850 mg three times daily), an OCT substrate, had no relevant effect on the pharmacokinetics of metformin in healthy volunteers. Overall, steady-state pharmacokinetic parameters, including AUC of metformin, were comparable after single or combined therapy with linagliptin. Cmax,ss of metformin was reduced by approximately 11% when metformin was co-administered with linagliptin. Therefore, linagliptin is not an inhibitor of OCT-mediated transport. The combination of metformin with linagliptin resulted in a 20% increase in linagliptin AUC and had no effect on linagliptin Cmax, suggesting that metformin does not meaningfully alter the pharmacokinetics of linagliptin in healthy volunteers. Sulfonylureas (SU): Co-administration of multiple oral doses of linagliptin 5 mg and a single oral dose of glyburide 1.75 mg, a CYP2C9 substrate, resulted in a 14% reduction of glyburide both AUC and Cmax. The steady-state pharmacokinetics of linagliptin 5 mg were not changed by concomitant administration of a single dose of glyburide 1.75 mg. Clinically meaningful pharmacokinetic interactions would not be expected with other SUs (e.g., glipizide, tolbutamide, and glimepiride) which, like glyburide, are primarily eliminated by CYP2C9. Pioglitazone: Co-administration of multiple daily doses of linagliptin 10 mg (supratherapeutic) with multiple daily doses of pioglitazone (45 mg), a CYP2C8 and CYP3A4 substrate, reduced the plasma Cmax of pioglitazone by 15%; however, the AUC of pioglitazone and the AUC and Cmax of pioglitazone’s active metabolites were unchanged. The concomitant use of linagliptin with pioglitazone had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of linagliptin in healthy volunteers. Results indicate that linagliptin is not an inhibitor of CYP2C8-mediated metabolism in vivo and that the in vivo inhibition of CYP3A4 by linagliptin is negligible. Digoxin: Co-administration of multiple daily doses of linagliptin 5 mg and multiple daily doses of digoxin 0.25 mg, a P-gp substrate, had no relevant effect on the pharmacokinetics of digoxin. Warfarin: Co-administration of multiple daily doses of linagliptin 5 mg with a single oral dose of warfarin 10 mg did not meaningfully alter the pharmacokinetics of warfarin, a CYP2C9 substrate. Simvastatin: Multiple daily doses of linagliptin had a minimal effect on the steady state pharmacokinetics of simvastatin, a sensitive CYP3A4 substrate, in healthy volunteers. Following daily administration of linagliptin 10 mg (supratherapeutic) concomitantly with simvastatin 40 mg for 6 days, simvastatin AUC and Cmax increased by 34% and 10%, respectively. Therefore, linagliptin is considered to be a weak inhibitor of CYP3A4-mediated metabolism. Oral Contraceptives: Multiple co-administration of linagliptin 5 mg with levonorgestrel 150 mcg or ethinylestradiol 30 mcg had no clinically relevant effect on the steady-state pharmacokinetics of levonorgestrel and ethinylestradiol. Ritonavir: Co-administration of a single oral dose of linagliptin 5 mg and multiple oral doses of ritonavir 200 mg, a potent inhibitor of P-gp and CYP3A4, increased the AUC and Cmax of linagliptin by approximately 2- and 3-fold, respectively. Simulations of steady-state plasma concentrations of linagliptin with and without ritonavir indicated that the increase in exposure is not expected to be associated with an increased accumulation. These changes in linagliptin pharmacokinetics are not considered to be clinically meaningful and no dose adjustment of ONDERO is recommended. Rifampin: Co-administration of multiple daily doses of linagliptin 5 mg and multiple daily doses of rifampin 600 mg, a potent inducer of P-gp and CYP3A4, decreased the Cmax and AUC of linagliptin by approximately 44% and 40%, respectively. DPP-4 inhibition at trough was decreased by about 30%. The efficacy of linagliptin administered in combination with strong P-gp inducers is expected to be efficacious although full efficacy might not be achieved.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility A 2-year carcinogenicity study was conducted in male and female rats given oral doses of linagliptin (6, 18, and 60 mg/kg/day). There was no increase in the incidence of tumors in any organ with doses up to 60 mg/kg. There was no increase in the incidence of tumors in any organ up to 60 mg/kg/day. The 60 mg/kg/day dose results in exposures approximately 418 times the human exposure at the maximum recommended daily adult human dose (MRHD) of 5 mg/day based on AUC comparisons. A 2-year carcinogenicity study was conducted in male and female mice given oral doses of linagliptin of 8, 25, and 80 mg/kg/day. There was no evidence of a carcinogenic potential up to 80 mg/kg/day, approximately 242 times human exposure at the MRHD.

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Linagliptin was not mutagenic or clastogenic with or without metabolic activation in the Ames bacterial mutagenicity assay, a chromosomal aberration test in human lymphocytes, and an in vivo micronucleus assay. In rat fertility studies with oral gavage doses of 10, 30, and 240 mg/kg/day, males were treated for 4 weeks prior to mating and during mating; females were treated for 2 weeks prior to mating through gestation day 6. No adverse effect on early embryonic development, mating, fertility, and bearing live young was observed up to the highest dose of 240 mg/kg/day (approximately 943 times the human exposure at the MRHD of 5 mg/day based on AUC comparisons). In studies on embryo-fetal development in rats and rabbits, linagliptin was shown to be not teratogenic.

14 CLINICAL STUDIES ONDERO has been studied as monotherapy and in combination with metformin, glimepiride, and pioglitazone therapy. ONDERO has not been studied in combination with insulin. There were approximately 3800 patients with type 2 diabetes randomized in eight double-blind, placebo-controlled clinical safety and efficacy studies conducted to evaluate the effects of linagliptin on glycemic control. The overall ethnic/racial distribution in these studies was approximately 65% white, 33% Asian, 2% black and included 14% Hispanic/Latino patients. Fifty-two percent of patients were male. Patients had an overall mean age of 57 years (range 20 to 80 years). In addition, an active (glimepiride)-controlled study of 52 weeks duration was conducted in over 1500 patients with type 2 diabetes who had inadequate glycemic control on metformin. In patients with type 2 diabetes, treatment with ONDERO produced clinically significant improvements in hemoglobin A1c (A1C), fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour post-prandial glucose (PPG) compared with placebo. 14.1 Monotherapy A total of 730 patients with type 2 diabetes participated in two double-blind, placebo-controlled studies, one of 18-week and another of 24-week duration, to evaluate the efficacy and safety of ONDERO monotherapy. In both monotherapy studies, patients currently on an antihyperglycemic agent discontinued the agent and underwent a diet, exercise, and drug washout period of about 6 weeks that included an open-label placebo run-in during the last 2 weeks. Patients with inadequate glycemic control (A1C 7% to 10%) after the washout period were randomized; patients not currently on antihyperglycemic agents (off therapy for at least 8 weeks) with inadequate glycemic control (A1C 7% to 10%) were randomized after completing the 2-week open-label placebo run-in period. In the 18-week study, only patients ineligible for metformin were recruited. In the 18-week study, 76 patients were randomized to placebo and 151 to linagliptin 5 mg; in the 24-week study 167 patients were randomized to placebo and 336 to linagliptin 5 mg. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the 18-week study received rescue therapy with pioglitazone and/or insulin; metformin rescue therapy was used in the 24-week trial. Treatment with ONDERO 5 mg daily provided significant improvements in A1C, FPG, and 2-hour PPG compared with placebo (Table 3). In the 18-week study, 12% of patients receiving ONDERO 5 mg and 18% who received placebo required rescue therapy. In the 24-week study, 10.2% of patients receiving ONDERO 5 mg and 20.9% of patients receiving placebo required rescue therapy. The improvement in A1C compared with placebo was not affected by gender, age, race, prior antihyperglycemic therapy, baseline BMI, or a standard index of insulin resistance (HOMA-IR). As is typical for trials of agents to treat type 2 diabetes, the mean reduction in A1C with ONDERO appears to be related to the degree of A1C elevation at baseline. In these 18- and 24-week studies, the changes from baseline in A1C were -0.44% and -0.44%, respectively, for those given ONDERO, and 0.14% and 0.25%, respectively, for those given placebo. The mean change from baseline in A1C of ONDERO vs placebo over the 24 week treatment period is shown in Figure 1. The effect of ONDERO on lipid endpoints was similar to placebo. Change from baseline in body weight did not differ significantly between the groups. Table 3 Glycemic Parameters in Placebo-Controlled Monotherapy Studies of ONDERO in Patients with Type 2 Diabetes

18-Week Study 24-Week Study ONDERO 5 mg Placebo ONDERO 5 mg Placebo A1C (%) n = 147 n = 73 n = 333 n = 163 Baseline (mean) 8.11 8.06 8.0 8.0 Change from baseline (adjusted mean) -0.44 0.14 -0.44 0.25 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -0.57 (-086, -0.29) -0.69% (-0.85, -0.53) Patients (%) achieving A1C <7 41 (28%) 11 (15%) 77 (25%) 17 (12%) FPG (mg/dL) n = 138 n = 66 n = 318 n = 149 Baseline (mean) 178.4 175.6 164 166 Change from baseline (adjusted mean) -13.3 7.2 -8.5 14.8 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -20.5 (-31.1, -9.9) -23.34 (-30.40, -16.29) 2-hour PPG (mg/dL) Data not available Data not available n = 67 n = 24 Baseline (mean) 258 244 Change from baseline (adjusted mean) -33.51 24.87 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -58.38 (-82.33, -34.43)

Figure 1 Mean Change from Baseline for A1C over 24 Weeks with ONDERO and Placebo in Patients with Type 2 Diabetes

Figure 11.4.1.1.2: 1 HbA1c (%) mean and SE over time - FAS (LOCF)

P l a c e b o ( N = 1 6 3 ) L i n a g l i p t i n ( N = 3 3 3 )T r e a t m e n t

HbA1c (%) Mean (SE) over time

7 . 0 0

7 . 5 0

8 . 0 0

8 . 5 0

T r e a t m e n t d u r a t i o n

Ba s e l i n e W e e k 6 W e e k 1 2 W e e k 1 8 W e e k 2 4

14.2 Combination Therapy Add-on Combination Therapy with Metformin A total of 701 patients with type 2 diabetes participated in a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study designed to assess the efficacy of linagliptin in combination with metformin. Patients already on metformin (n = 481) at a dose of at least 1500 mg per day were randomized after completing a 2-week open-label placebo run-in period. Patients on metformin and another antihyperglycemic agent (n = 220) were randomized after a run-in period of approximately 6 weeks on metformin (at a dose of at least 1500 mg per day) in monotherapy. Patients were randomized to the addition of either linagliptin 5 mg or placebo, administered once daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the studies were treated with glimepiride rescue. In combination with metformin, linagliptin provided significant improvements in A1C, FPG, and 2-hour PPG compared with placebo (Table 4). Rescue glycemic therapy was used in 7.8% of patients treated with linagliptin 5 mg and in 18.9% of patients treated with placebo. The mean change from baseline in A1C of ONDERO/metformin vs placebo/metformin over the 24-week treatment period is shown in Figure 2. A similar decrease in body weight was observed for both treatment groups. Table 4 Glycemic Parameters at Final Visit (Placebo-Controlled Study) for ONDERO in Combination with Metformin

ONDERO 5 mg + Metformin Placebo + Metformin A1C (%) n = 513 n =175 Baseline (mean) 8.09 8.02 Change from baseline (adjusted mean) -0.49 0.15 Difference from placebo + metformin (adjusted mean) (95% CI) -0.64 (-0.78, -0.50) Patients (%) achieving A1C <7% 145 (28.3) 20 (11.4) FPG (mg/dL) n = 495 n = 159 Baseline (mean) 168.98 163.81 Change from baseline (adjusted mean) -10.68 10.46 Difference from placebo + metformin (adjusted mean) (95% CI) -21.13 (-27.30, -14.96) 2-hour PPG (mg/dL) n = 78 n = 21 Baseline (mean) 270 274 Change from baseline (adjusted mean) -39.55 23.24 Difference from placebo + metformin (adjusted mean) (95% CI) -66 (-93, -39)

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Figure 2 Mean Change from Baseline for A1C over 24 Weeks with ONDERO/Metformin and Placebo/Metformin in Patients with Type 2 Diabetes

Active-Controlled Study vs Glimepiride in Combination with Metformin The efficacy of linagliptin is being evaluated in a 102-week double-blind, glimepiride-controlled non-inferiority study in type 2 diabetic patients with insufficient glycemic control despite metformin therapy. Patients being treated with metformin only entered a run-in period of 2 weeks duration, whereas patients pretreated with metformin and one additional antihyperglycemic agent entered a run-in treatment period of 6 weeks duration with metformin monotherapy (dose of ≥1500 mg per day) and washout of the other agent. After an additional 2-week placebo run-in period, those with inadequate glycemic control (A1C 6.5% to 10%) were randomized 1:1 to the addition of linagliptin 5 mg once daily or glimepiride. Patients receiving glimepiride were given an initial dose of 1 mg/day and then electively titrated over the next 12 weeks to a maximum dose of 4 mg/day as needed to optimize glycemic control. Thereafter, the glimepiride dose was to be kept constant, except for down-titration to prevent hypoglycemia. After 52 weeks, linagliptin and glimepiride had similar mean reductions from baseline in A1C in the intent-to-treat analysis (Table 5). A conclusion in favor of the non-inferiority of ONDERO to glimepiride may be limited to patients with baseline A1C comparable to those included in the study (approximately 64% of patients had baseline A1C <8% and approximately 90% had A1C <9%). Table 5 Glycemic Parameters at 52 Weeks in Study Comparing ONDERO to Glimepiride as Add-On Therapy in Patients Inadequately Controlled on Metformin

ONDERO 5 mg + Metformin Glimepiride + Metformin A1C (%) n = 766 n = 761 Baseline (mean) 7.69 7.70 Change from baseline (adjusted mean) -0.38 -0.60 Difference from glimepiride (adjusted mean) (97.5% CI) -- 0.22 (0.13, 0.31) FPG (mg/dL) n = 736 n = 731 Baseline (mean) 164.1 166.6 Change from baseline (adjusted mean) -8.57 -16.18

During 52 weeks of treatment, the incidence of hypoglycemia in the ONDERO group (5.4%) was significantly (p<0.0001) lower than that in the glimepiride group (31.8%). Patients treated with linagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline body weight compared with a significant weight gain in patients administered glimepiride (-1.13 kg vs +1.36 kg). Add-On Combination Therapy with Pioglitazone A total of 389 patients with type 2 diabetes participated in a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study designed to assess the efficacy of linagliptin in combination with pioglitazone. Therapy was stopped in patients on oral antihyperglycemic therapy for a period of 6 weeks (4 weeks followed by a 2-week open-label placebo run-in period). Drug-naïve patients entered directly in to the 2-week placebo run-in period. After the run-in period patients were randomized to receive either linagliptin 5 mg or placebo, both in addition to pioglitazone 30 mg daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the studies were treated with metformin rescue. Glycemic endpoints measured were A1C and FPG. In initial combination with pioglitazone 30 mg, linagliptin 5 mg provided significant improvements in A1C and FPG compared to placebo with pioglitazone (Table 6). Mean change from baseline for A1C over 24 weeks with ONDERO/pioglitazone and placebo/pioglitazone is shown in Figure 3. Rescue therapy was used in 7.9% of patients treated with linagliptin 5 mg/pioglitazone 30 mg and 14.1% of patients treated with placebo/pioglitazone 30 mg. Patient weight increased in both groups during the study with an adjusted mean change from baseline of 2.3 kg and 1.2 kg in the linagliptin 5 mg/pioglitazone 30 mg and placebo/pioglitazone 30 mg groups, respectively (p=0.0141).

9

Table 6 Glycemic Parameters at Final Visit (24-Week Study) for ONDERO in Combination Therapy with Pioglitazone

ONDERO 5 mg + Pioglitazone Placebo + Pioglitazone A1C (%) n = 252 n =128 Baseline (mean) 8.60 8.58 Change from baseline (adjusted mean) -1.07 -0.56 Difference from placebo + pioglitazone (adjusted mean) (95% CI) -0.51 (-0.72, -0.30) Patients n (%) achieving A1C <7% 108 (42.9) 39 (30.5) FPG (mg/dL) n = 243 n = 122 Baseline (mean) 188.36 186.43 Change from baseline (adjusted mean) -32.60 -18.39 Difference from placebo + pioglitazone (adjusted mean) (95% CI) 14.21 (-21.10, -7.32)

Figure 3 Mean Change from Baseline for A1C over 24 Weeks with ONDERO/Pioglitazone and Placebo/Pioglitazone in Patients with Type 2 Diabetes

Add-On Combination with Sulfonylureas A total of 245 patients with type 2 diabetes participated in an 18-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study designed to assess the efficacy of linagliptin in combination with sulfonylurea (SU). Patients on SU monotherapy (n = 142) were randomized after completing a 2-week single-blind placebo run-in period. Patients on an SU plus one additional oral antihyperglycemic agent (n = 103) were randomized after a wash-out period of 4 weeks and a 2-week single-blind placebo run-in period. Patients were randomized to the addition of linagliptin mg or to placebo, each administered once daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the studies were treated with metformin rescue. Glycemic endpoints measured included A1C and FPG. In combination with SU, linagliptin provided significant improvements in A1C compared with placebo following 18 weeks treatment; the improvements in FPG observed with linagliptin were not statistically significant compared with placebo (Table 7). Rescue therapy was used in 7.6% of patients treated with linagliptin 5 mg and 15.9% of patients treated with placebo. There was no significant difference between linagliptin and placebo in body weight. Table 7 Glycemic Parameters at Final Visit (18-Week Study) for ONDERO in Combination Therapy with Sulfonylurea

ONDERO 5 mg + SU Placebo + SU A1C (%) n = 158 n = 82 Baseline (mean) 8.6 8.6 Change from baseline (adjusted mean) -0.54 -0.07 Difference from placebo + SU (adjusted mean) (95% CI) -0.47 (-0.70, -0.24) -- Patients (%) achieving A1C <7% 15.2 3.7 FPG (mg/dL) n = 155 n = 78 Baseline (mean) 180 171 Change from baseline (adjusted mean) -8.2 -1.8 Difference from placebo + SU (adjusted mean) (95% CI) -6.4 (-17.2, 4.3) -- SU = sulfonylurea

Add-On Combination Therapy with Metformin and a Sulfonylurea A total of 1058 patients with type 2 diabetes participated in a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study designed to assess the efficacy of linagliptin in combination with an SU and metformin. The most common SUs used by patients in the study were: glimepiride (31%), glibenclamide (26%), and gliclazide (26%,

10

11

not available in the United States). Patients on SU and metformin were randomized to receive linagliptin 5 mg or placebo, each administered once daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the study were treated with pioglitazone rescue. Glycemic endpoints measured included A1C and FPG. In combination with an SU and metformin, ONDERO provided significant improvements in A1C and FPG compared with placebo (Table 8). In the entire study population (patients on ONDERO in combination with SU and metformin), a mean reduction from baseline relative to placebo in A1C of -0.62% and in FPG of -4.61 mg/dL was seen. Rescue therapy was used in 5.4% of patients treated with ONDERO 5 mg and in 13% of patients treated with placebo. Change from baseline in body weight did not differ significantly between the groups. Table 8 Glycemic Parameters at Final Visit (24-Week Study) for ONDERO in Combination with Metformin and Sulfonylurea

ONDERO 5 mg + Metformin + SU Placebo + Metformin + SU A1C (%) n = 778 n = 262 Baseline (mean) 8.15 8.14 Change from baseline (adjusted mean) -0.72 -0.10 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -0.62 (-0.73, -0.50) Patients n (%) achieving A1C <7% 243 (31.2) 24 (9.2) FPG (mg/dL) n = 739 n = 248 Baseline (mean) 159.20 162.60 Change from baseline (adjusted mean) -4.61 8.07 Difference from placebo (adjusted mean) (95% CI) -12.69 (-18.09, -7.28) SU = sulfonylurea

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING ONDERO tablets are available as light red, round, biconvex, film-coated tablets containing 5 mg of linagliptin. ONDERO tablets are marked with “D5” on one side and the Boehringer Ingelheim logo on the reverse side. They are supplied as follows: Bottles of 30 (NDC 0597-0140-30) Bottles of 90 (NDC 0597-0140-90) Bottles of 1000 (NDC 0597-0140-10) If repackaging is required, dispense in a tight container as defined in USP. Storage Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15°-30°C (59°-86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Store in a safe place out of reach of children.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION See FDA-Approved Patient Labeling. 17.1 Instructions Inform patients of the potential risks and benefits of ONDERO and of alternative modes of therapy. Also inform patients about the importance of adherence to dietary instructions, regular physical activity, periodic blood glucose monitoring and A1C testing, recognition and management of hypoglycemia and hyperglycemia, and assessment for diabetes complications. During periods of stress such as fever, trauma, infection, or surgery, medication requirements may change and patients should be advised to seek medical advice promptly. Instruct patients to read the Patient Information before starting ONDERO therapy and to reread it each time the prescription is renewed. Patients should be instructed to inform their doctor or pharmacist if they develop any unusual symptom, or if any known symptom persists or worsens. No studies on the effects on the ability to drive a motor vehicle or use machinery have been performed. However, patients should be advised that dizziness has been reported in clinical trials. Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machinery. If patients experience dizziness, they should avoid potentially hazardous tasks such as driving a motor vehicle or operating machinery. 17.2 Laboratory Tests Inform patients that response to all diabetic therapies should be monitored by periodic measurements of blood glucose and A1C levels, with a goal of decreasing these levels toward the normal range. A1C monitoring is especially useful for evaluating long-term glycemic control. Distributed by: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA Licensed from: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Germany ©Copyright 2010 Boehringer Ingelheim International GmbH ALL RIGHTS RESERVED IT5253AF0110 1000XXXX/XX

1

処方情報の重要事項以下の重要事項には，ONDERO を安全かつ有効に使用するために必

要なすべての情報は含まれていない。ONDERO の処方情報の全文を

参照すること。 ONDERO®（リナグリプチン）錠米国での初の承認：20xx 年

----------------------------効能・効果--------------------------- • ONDERO は，成人 2 型糖尿病患者において血糖コントロールを

改善するために食事療法および運動療法の補助療法として適応さ

れるジペプチジルペプチダーゼ 4（DPP-4）阻害薬である（1.1）。 • 使用に関する重要な制限事項：

– 1 型糖尿病患者および糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使

用しないこと（1.2）。 – インスリンとの併用療法については試験が実施されていない

（1.2）。

----------------------用法・用量----------------------- • ONDERO の推奨用量は 1 日 1 回 5 mg である。ONDERO は空腹時

および食後のいずれでも服用可能である（2.1）。 • 腎および／または肝機能障害を有する患者において用量調節は推

奨されない。したがって，ONDERO の投与開始に際して腎およ

び／または肝機能の評価は必要ない（2.2，2.3）。

---------------------剤型および含量---------------------- 錠：5 mg（3）

-------------------------------禁忌------------------------------ リナグリプチンに対する重篤な過敏症反応の既往歴のある患者（4）

-----------------------警告および使用上の注意------------------------ • スルホニル尿素薬と併用する場合，低血糖症のリスクを低減する

ため，スルホニル尿素薬の用量減量を検討すること（5.1）。

• ONDERO およびその他のすべての糖尿病治療薬について，その

使用により大血管リスクが低下することを決定的に証明した臨床

試験はない（5.2）。

------------------------------副作用------------------------------- ONDERO 投与例の 5%以上で発現し，かつ発現率がプラセボ投与例で

の発現率より高かった副作用は，鼻咽頭炎および低血糖症である。特

に低血糖症は，プラセボ＋スルホニル尿素薬＋メトホルミンが併用投

与された患者に比べ，ONDERO＋スルホニル尿素薬＋メトホルミンが

併用投与された患者で高かった（6.1）。副作用が疑われる症例を報告する際は，以下に連絡すること：

Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.（1-800-542-6257 または 1-800-459-9906 TTY）または FDA（1-800-FDA-1088 または

www.fda.gov/medwatch）。

------------------------------薬物相互作用------------------------------- ONDERO の有効性は，強力な P-糖蛋白誘導剤（リファンピシンな

ど）と併用する場合に低下する可能性がある（7.1）。

-----------------------特別な集団における使用------------------------ • 妊婦：妊娠中の ONDERO 錠の使用は，潜在的な有益性が胎児へ

の潜在的なリスクを上回る場合に限定すること（8.1）。 • 授乳婦：授乳婦に ONDERO を投与する際には注意が必要である

（8.3）。 • 小児患者：小児患者における ONDERO の安全性および有効性は

確立されていない（8.4）。「17 患者カウンセリング情報」および FDA が承認した患者様向けラ

ベリングを参照すること。

改訂：月/年

_______________________________________________________________________________________________________________________________________

処方情報全文：目次* -----------------------警告および使用上の注意------------------------ ................1 処方情報全文 ....................................................................................................2 1 効能・効果 .................................................................................................2

1.1 単剤療法および併用療法................................................................2 1.2 使用に関する重要な制限事項........................................................2

2 用法・用量 .................................................................................................2 2.1 推奨用量 ............................................................................................2 2.2 腎機能障害を有する患者................................................................2 2.3 肝機能障害を有する患者................................................................2

3 剤型および含量.........................................................................................2 4 禁忌 .............................................................................................................2 5 警告および使用上の注意.........................................................................2

5.1 低血糖症を誘発することが知られている薬剤との併用 ...........2 5.2 大血管転帰 ........................................................................................2

6 副作用 .........................................................................................................2 6.1 臨床試験成績 ....................................................................................2

7 薬物相互作用 .............................................................................................3 7.1 P-糖蛋白およびCYP3A4 酵素を誘導する薬剤 ............................3 7.2 P-糖蛋白およびCYP3A4 酵素を阻害する薬剤 ............................4

8 特別な集団における使用.........................................................................4 8.1 妊婦 ....................................................................................................4

8.3 授乳婦 ............................................................................................... 4 8.4 小児への投与 ................................................................................... 4 8.5 高齢者への投与 ............................................................................... 4

10 過量投与 .................................................................................................... 4 11 組成・性状 ................................................................................................ 4 12 臨床薬理 .................................................................................................... 4

12.1 作用機序 ......................................................................................... 4 12.2 薬力学 ............................................................................................. 5 12.3 薬物動態 ......................................................................................... 5

13 非臨床毒性 ................................................................................................ 7 13.1 癌原性，変異原性，受胎能低下 ................................................. 7

14 臨床試験 .................................................................................................... 7 14.1 単剤療法 ......................................................................................... 7 14.2 併用療法 ......................................................................................... 8

16 包装／貯法および取り扱い .................................................................. 11 17 患者カウンセリング情報 ...................................................................... 11

17.1 インストラクション ................................................................... 11 17.2 臨床検査 ....................................................................................... 11

* 処方情報全文から省略されたセクションおよびサブセクションは掲

示していない。

2

処方情報全文

1 効能・効果 1.1 単剤療法および併用療法 ONDERO 錠は，成人 2 型糖尿病患者において血糖コントロールを改善するために食事療法および運動療法の補助療法として適応される［「臨床試験」（14.1）を参照］。 1.2 使用に関する重要な制限事項 ONDERO は，1 型糖尿病患者および糖尿病性ケトアシドーシスの治療では有効性が期待されないため使用しないこと。 ONDERO は，インスリンとの併用療法については試験が実施されていない。

2 用法・用量 2.1 推奨用量 ONDERO の推奨用量は 1 日 1 回 5 mg である。 ONDERO 錠は空腹時および食後のいずれでも服用可能である。 2.2 腎機能障害を有する患者腎機能障害を有する患者において用量調節は推奨されない［「臨床薬理」（12.3）を参照］。したがって，ONDERO の開始に際して腎機能の評価は必

要ない。 2.3 肝機能障害を有する患者肝機能障害を有する患者において用量調節は推奨されない［「臨床薬理」（12.3）を参照］。 2.4 スルホニル尿素薬との併用 ONDERO をスルホニル尿素薬（SU）と併用する場合，低血糖症のリスクを低減するためにスルホニル尿素薬の用量減量が必要となる場合がある

［「警告および使用上の注意」（5.1）を参照］。

3 剤型および含量 ONDERO 錠は，5 mg，淡赤色，丸形，両面凸状のフィルムコート錠で，片面に「D5」の文字，反対側に Boehringer Ingelheim のロゴが刻印されている。

4 禁忌 ONDERO は，リナグリプチンに対する重篤な過敏症反応の既往歴を有する患者では禁忌である。

5 警告および使用上の注意 5.1 低血糖症を誘発することが知られている薬剤との併用スルホニル尿素薬（SU）は低血糖症を誘発することが知られている。臨床試験において，ONDERO を SU およびメトホルミンと併用した場合にプラセ

ボと比べて低血糖症の発現率が上昇した［「副作用」（6.1）を参照］。したがって，ONDERO を SU と併用する場合は，低血糖症のリスクを低減する

ために SU の用量減量が必要となる場合がある。 5.2 大血管転帰 ONDERO 錠およびその他のすべての糖尿病治療薬について，その使用により大血管リスクが低下することを決定的に証明した臨床試験はない。2 型糖

尿病患者計 5239 例を組み入れた 8 つの第Ⅲ相試験を対象とした，独立委員会により判定された心血管系イベントに関する事前計画に基づくプロスペク

ティブなメタアナリシスの結果，ONDERO の使用に伴う心血管系リスクの上昇は認められなかった［「副作用」（6.1）を参照］。

6 副作用 6.1 臨床試験成績臨床試験は種々の条件下で実施されるため，ある薬剤の臨床試験での副作用発現率を，他の薬剤の臨床試験での発現率と直接比較することはできず，

また，臨床試験での副作用発現率は実地臨床での発現率を反映しない場合がある。リナグリプチンの安全性は，臨床試験において 4000 例を超える 2 型糖尿病患者で評価されている。 7 つのプラセボ対照試験のうち，6 試験において 4 週以上の ONDERO（1 日 1 回 5 mg）単剤療法の検討を行った（このうち 1 試験は 18 週，別の 1 試験

は 24 週）。さらに，3 つの 24 週プラセボ対照併用療法試験（メトホルミンとの併用 1 試験，ピオグリタゾンとの併用 1 試験，メトホルミン＋スルホ

ニル尿素薬［SU］との併用 1 試験），1 つの 18 週プラセボ対照併用療法試験（SU との併用）および 1 つの 12 週プラセボ対照併用療法試験（メトホル

ミンとの併用）を実施した。これらの試験では，安定用量のメトホルミン，ピオグリタゾン，SU またはメトホルミン＋SU で十分な血糖コントロール

が得られない患者に対して ONDERO 5 mg/日またはプラセボを投与した。プラセボ対照臨床試験において，ONDERO 投与例（2566 例）の 5%以上で発現し，かつ発現率がプラセボ投与例（1183 例）での発現率より高かった副

作用は，低血糖症（7.6% vs. 4.1%）および鼻咽頭炎（5.8% vs. 5.5%）であった。治験責任医師が評価する因果関係の有無にかかわらず，ONDERO 5 mg/日（単剤療法あるいはピオグリタゾン，SU またはメトホルミンとの併用療法）投与例の 2%以上で発現し，かつ発現率がプラセボ投与例での発現率の

2 倍以上であった副作用を表 1 に示す。

3

表 1 ONDERO 単剤療法または併用療法のプラセボ対照臨床試験において ONDERO 投与例の 2%以上で発現し，かつ発現率がプラセボ投与例での

発現率の 2 倍以上であった副作用

単剤療法* n（%）

メトホルミンとの併用療法#

n（%） SU との併用療法 n（%）

メトホルミン＋SU と

の併用療法 n（%）

ピオグリタゾンとの併用療法 n（%）

ONDERO投与例 n = 765

プラセボ

投与例 n = 458


プラセボ

投与例 n = 248


プラセボ

投与例 n = 84


プラセボ

投与例 n = 263


プラセボ

投与例 n = 130

鼻咽頭炎 -- -- -- -- 7 (4.3) 1 (1.2) -- -- -- -- 高脂血症 -- -- -- -- -- -- -- -- 7 (2.7) 1 (0.8) 咳嗽 -- -- -- -- -- -- 19 (2.4) 3 (1.1) -- -- 高トリグリセリ

ド血症†-- -- -- -- 4 (2.4) 0 (0.0) -- -- -- --

体重増加 -- -- -- -- -- -- -- -- 6 (2.3) 1 (0.8) SU = スルホニル尿素薬

* 7試験の併合データ # 2試験の併合データ

† 高トリグリセリド血症の報告（2 件，1.2%）および血中トリグリセリド増加の報告（2 件，1.2%）を含む。

臨床試験において ONDERO 投与例で報告されたその他の副作用は，過敏症，浮動性めまい，および筋肉痛である。臨床試験プログラムにおいて，

ONDERO の投与中に 4687 例（4311 患者年の曝露）のうち 8 件で膵炎が報告され，一方，プラセボが投与された患者 1183 例（433 患者年の曝露）にお

いて膵炎は報告されなかった。さらに，リナグリプチンの終投与後に 3 件の膵炎が報告された。プラセボ対照試験において，ONDERO 5 mgが投与された患者2566例のうち195件（7.6%）で低血糖症が報告された。低血糖反応195例のうち174件（89%）は軽度と評価され，重度と評価された事象はなかった。リナグリプチンを単剤療法あるいはメトホルミン，ピオグリタゾンまたはスルホニル

尿素薬との併用療法として投与した場合，低血糖症の発現率はプラセボ群と同程度であった。リナグリプチンをメトホルミン＋スルホニル尿素薬との

併用療法として投与した場合，低血糖症は791例中181件（22.9%）で発現したのに対し，プラセボ＋メトホルミン＋スルホニル尿素薬群での発現は263例中39件（14.8%）であった。 ONDERO投与例において，バイタルサインおよび心電図（QTc間隔を含む）に臨床的意義のある変化は認められなかった。臨床検査 ONDERO 5 mg投与例における臨床検査値の変化はプラセボ投与例と同様であった。以下の臨床検査項目の測定値が評価された：血液学的検査，電解質，

酵素（肝，腎を含む），コレステロール（ビリルビンを含む），および尿酸。これらのうち，ONDERO群でプラセボ群より1%以上高頻度に認められた

検査値変化は尿酸の増加であった（プラセボ群1.3%，ONDERO群2.9%）。ピオグリタゾンにONDERO（259例）またはプラセボ（130例）を追加投与した24週試験において，高比重リポ蛋白（HDL）が低値ないし正常値から高

値に転じた患者の割合は，ONDERO群およびプラセボ群でそれぞれ4.1%および2.6%，トリグリセリド（TG）についてはそれぞれ12.9%および11.1%，

低比重リポ蛋白（LDL）についてはそれぞれ14.2%および8.7%であった。 SUにONDERO（161例）またはプラセボ（84例）を追加投与した18週試験において，HDLが低値ないし正常値から高値に転じた患者の割合は，

ONDERO群およびプラセボ群でそれぞれ33.3%および26.7%，TGについてはそれぞれ19.5%および14.9%，LDLについてはそれぞれ4.3%および5.6%であ

った。心血管系安全性 ONDEROおよび対照薬（プラセボまたは実薬）の投与期間が12週以上の第Ⅲ相二重盲検ランダム化比較試験を対象に，ONDEROの心血管系リスクの評

価を目的とした事前計画に基づくプロスペクティブなメタアナリシスを実施した。独立委員会が，プロスペクティブに定義されたすべての主要心血管

系イベントの判定を行った。このメタアナリシスの一次エンドポイントは，心血管死，非致死性心筋梗塞，非致死性脳卒中，または不安定狭心症によ

る入院の複合エンドポイントであり，その発生および初発までの時間について解析した。 2型糖尿病患者5239例（女性44.5%，年齢58±10歳［平均±SD］，body mass index［BMI］28.9±5.0 kg/m2，HbA1c 8.1±0.9%，空腹時血糖値168±42 mg/dL，糖尿病罹病期間>5年の患者52.4%）を含む8試験を本メタアナリシスに含めた。全体の17.3%は治療歴のない患者であり，3319例にONDERO（5 mg：3159例；10 mg：160例），977例にプラセボ，943例に実対照薬（グリメピリド［781例］またはボグリボース［162例］）が投与され，これらの患

者の追跡期間中央値はそれぞれ175日，169日および409日であった。一次エンドポイントの発生件数は，ONDERO群で11件，対照群で23件（プラセボ群で3件，実対照群で20件）であった。事前に定めた心血管系エンド

ポイントの初発までの時間に関して対照群と比較したONDERO群のハザード比は0.34（両側95%信頼区間0.16～0.70）であり，ONDERO治療は有害心血

管系イベントのリスク上昇を伴わないことが示唆された。

7 薬物相互作用 7.1 P-糖蛋白および CYP3A4 酵素を誘導する薬剤リファンピシンはリナグリプチンの曝露を約 40%低下させ，トラフ時におけるジペプチジルペプチダーゼ 4（DPP-4）阻害作用を約 30%低下させた

［「臨床薬理」（12.3）を参照］。この作用は主として P 糖蛋白（P-gp）の誘導によるものと考えられ，ONDERO を強力な P-gp 誘導作用のある薬剤と

併用投与する場合，ONDERO の有効性が低下する可能性がある。

7.2 P-糖蛋白および CYP3A4 酵素を阻害する薬剤リトナビルはリナグリプチンの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）および高血漿中濃度（Cmax）をそれぞれ約 2 倍および 3 倍に上昇させた［「臨床薬理」（12.3）を参照］。P-gpおよびCYP3A4 を強力に阻害するその他の薬剤の存在下でも，リナグリプチンの血漿中濃度が同様に上昇することが予

想されるが，ONDEROの用量調節は推奨されない。

8 特別な集団における使用 8.1 妊婦妊娠カテゴリーB ラットおよびウサギを用いて生殖試験が実施されている。強制経口投与法で 10，30 および 240 mg/kg/日の用量を検討したラット受胎能試験では，雄性

ラットに対して交配前 4 週間と交配中に投与が行われ，雌性ラットに対して交配前 2 週間と妊娠 6 日目まで投与が行われた。高 240 mg/kg/日（AUCに基づくと，大推奨臨床用量［MRHD］である 5 mg/日をヒトに投与した場合に比べて約 943 倍の曝露をもたらす）までの用量において，初期の胚

の成長，交配，受胎能および生児出産に有害な影響は認められなかった。しかしながら，妊娠女性を対象とした，適切な対照を置いた適切なデザイン

の試験は実施されてない。動物生殖試験は必ずしもヒトでの反応を予測するものではないため，本剤の妊娠中の使用は，明確な必要性がある場合に限

るべきである。ラットおよびウサギを用いた胚・胎児の成長に関する試験において，リナグリプチンはラットで高 240 mg/kg/日（MRHD の 943 倍）まで，ウサギで

高 150 mg/kg/日（MRHD の 1943 倍）まで催奇形性を示さなかった。ラットおよびウサギでの胚胎毒性から求められた無毒性量（NOAEL）はそれぞ

れ 30 mg/kg/日（MRHD の 49 倍）および 25 mg/kg（MRHD の 78 倍）であった。 8.3 授乳婦動物試験において，リナグリプチンの乳汁中分泌を示すデータが得られている。本剤がヒト乳汁中に分泌されるかどうかは不明である。ヒト乳汁中に

分泌される薬剤は多いため，授乳婦に ONDERO を投与する際には注意が必要である。 8.4 小児への投与小児患者における ONDERO の安全性および有効性は確立されていない。 8.5 高齢者への投与 ONDERO の臨床試験に組み入れられた全患者（4040 例）のうち 1085 例が 65 歳以上であり，131 例が 75 歳以上であった。全般的に，65 歳以上の患者

と 65 歳未満の患者の間で安全性および有効性に差は認められなかった。この報告を含め，これまでの臨床使用経験において高齢患者と非高齢患者の間

で効果の差は認められていないが，感受性の高い高齢者がいる可能性は否定できない。この患者集団において，用量調節は推奨されない。

10 過量投与健康成人を対象とした比較臨床試験において，ONDERO 単回投与の忍容性は高 600 mg（推奨 1 日用量の 120 倍に相当）まで良好であった。ヒトに

おいて 600 mg を超える用量の経験はない。過量投与が生じた場合は，一般的な支持措置をとり（未吸収薬剤を消化管から除去するなど），臨床状況をモニタリングし，患者の臨床状態から必要

と判断されれば支持治療を開始することが妥当である。血液透析または腹膜透析を施行しても，リナグリプチンが治療的意義のあるレベルまで除去さ

れることは期待されない。

11 組成・性状 ONDERO 錠は，経口投与可能なジペプチジルペプチダーゼ 4（DPP-4）酵素阻害薬であるリナグリプチンを含有する。リナグリプチンの化学名は以下の通り： 1H-Purine-2,6-dione, 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]- 実験式はC25H28N8O2，分子量は 472.54 g/molである。構造式は以下の通り：

N

NN

N

O

N

O

N

N

NH2 リナグリプチンは，白色～帯黄白色で，吸湿性が全くないか，またはわずかに吸湿性がある固体の物質である。水に非常に溶けにくい。メタノールに

やや溶けやすく（約 60 mg/mL），エタノールにやや溶けにくく（約 10 mg/mL），イソプロパノールに極めて溶けにくく（<1 mg/mL），アセトンに極

めて溶けにくい（約 1 mg/mL）。 ONDERO フィルムコート錠は，1 錠中にリナグリプチン遊離塩基 5 mg と以下の添加物を含有する：マンニトール，アルファー化デンプン，トウモロ

コシデンプン，コポビドン，およびステアリン酸マグネシウム。さらに，フィルムコートは以下の添加物を含有する：ヒプロメロース，二酸化チタン，

タルク，ポリエチレングリコール，および三二酸化鉄。

12 臨床薬理 12.1 作用機序リナグリプチンは，インクレチンホルモンのグルカゴン様ペプチド 1（GLP-1）およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）を急

速に分解する酵素，DPP-4 に対する阻害薬である。これらのインクレチンホルモンはいずれもグルコース恒常性の生理的調節に関与している。インク

レチンは 1 日を通して低い基礎レベルで分泌されており，食事直後に血中レベルが上昇する。GLP-1 および GIP は，血糖値の正常時および上昇時にイ

ンスリン生合成および膵β細胞からのインスリン分泌を促進する。さらに，GLP-1 は膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制し，その結果として肝グルコ

4

5

ース産生を抑制する。リナグリプチンは，活性型インクレチンのレベルを上昇・持続させることにより，グルコース依存性にインスリン分泌を促進し，

グルカゴンの血中レベルを抑制する。 12.2 薬力学リナグリプチン（ONDERO）は DPP-4 に可逆的に結合し，これによって活性型インクレチンのレベルを上昇・持続させる。リナグリプチンがグルコー

ス依存性にインスリン分泌を促進し，グルカゴン分泌を抑制することにより，グルコース恒常性が全般的に改善する。リナグリプチンの DPP-4 に対す

る結合は選択的であり，DPP-8 または DPP-9 活性と比べた選択性は>10,000 倍である。心臓電気生理学ランダム化プラセボ対照クロスオーバー試験において，健康成人 36 例に対してリナグリプチン 5 mg，リナグリプチン 100 mg（推奨用量の 20 倍）およ

びプラセボを単回経口投与した。推奨用量（5 mg）および 100 mg のいずれの用量でも QTc の延長は認められなかった。5 mg の場合に比べ，100 mg の

場合ではリナグリプチンの高血漿中濃度が約 80 倍高かった。 12.3 薬物動態リナグリプチンの薬物動態は，健康成人および 2 型糖尿病患者において十分に明らかにされている。健康成人に 5 mgの用量で経口単回投与したところ，

リナグリプチンは速やかに吸収され，投与の 1.5 時間後（Tmax）に高血漿中濃度に達した。平均血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）は 139 nmol*h/L，平均高血漿中濃度（Cmax）は 8.90 nmol/Lであった。リナグリプチンの血漿中濃度は，DPP-4 への飽和可能な強い結合を反映して，終消失半減期の長い（>100 時間）三相性の減少を示す。長い消失相が

リナグリプチンの蓄積に寄与することはない。リナグリプチン 5 mgの経口反復投与により求めたリナグリプチンの蓄積に関する有効半減期は約 12 時

間である。リナグリプチン 5 mgを 1 日 1 回反復投与した場合，血漿中濃度は 3 回目の投与までに定常状態に到達し，定常状態におけるCmaxおよびAUCは初回投与時の 1.3 倍であった。リナグリプチンのAUCに関する個人内および個人間の変動係数は小さかった（それぞれ 12.6%および 28.5%）。リナグ

リプチンの血漿中AUCの上昇は，用量の上昇に伴う比例的上昇より小さかった。健康成人および 2 型糖尿病患者におけるリナグリプチンの薬物動態は

同様であった。吸収リナグリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約 30%である。高脂肪食とともに投与しても薬物動態に臨床的意義のある影響は認められなかったこ

とから，ONDERO は空腹時および食後のいずれでも投与できると思われる。分布健康成人にリナグリプチン 5 mg を単回静脈内投与した場合の定常状態における見かけの平均分布容積は約 1110 L であり，リナグリプチンは広範囲な

組織に分布すると考えられる。血漿蛋白結合率は濃度依存的であり，1 nmol/L で約 99%であるが，濃度上昇に伴い，DPP-4 への結合の飽和を反映して

≥30 nmol/L で 75%～89%まで低下する。DPP-4 が完全に飽和される高濃度において，リナグリプチンの 70%～80%が DPP-4 以外の血漿蛋白に結合し，

残りの 20%～30%が血漿中で遊離していた。腎機能障害または肝機能障害を有する患者で血漿蛋白結合性に変化は認められなかった。代謝経口投与後，リナグリプチンの大部分（約 90%）が未変化体として排泄されたことから，代謝は主要な消失経路ではないと考えられる。吸収されたリ

ナグリプチンのごく一部が代謝を受けて薬理活性のない代謝物に変換される。この代謝物の定常状態における曝露は未変化体の 13.3%である。排泄健康成人に［14C］リナグリプチンを経口投与したところ，投与した放射活性の約 85%が投与後 4 日以内に腸肝系（80%）または尿（5%）の経路で排泄

された。定常状態における腎クリアランスは約 70 mL/minであった。特別な集団腎機能障害様々な程度の慢性腎機能障害を有する男女患者を対象とした非盲検試験において，リナグリプチン 5 mg の薬物動態の評価を行った。この試験には，腎

機能正常（クレアチニンクリアランス［CrCl］>80 mL/min）の健康成人 6 例，軽度腎機能障害（CrCl 50～<80 mL/min）を有する患者 6 例，中等度腎機

能障害（CrCl 30～<50 mL/min）を有する患者 6 例，重度腎機能障害（CrCl<30 mL/min）を有する 2 型糖尿病患者 10 例，および腎機能正常の 2 型糖尿

病患者 11 例を組み入れた。クレアチニンクリアランスは，24 時間尿に基づく方法または Cockcroft-Gault 式を用いて血清クレアチニン値から推定する

方法で求めた。軽度腎機能障害を有する患者の定常状態におけるリナグリプチン曝露は健康成人と同程度であった。中等度腎機能障害を有する患者では，定常状態におけるリナグリプチンの平均曝露が健康成人に比べて上昇した（AUC 71%，Cmax 46%）。この上昇に

伴う蓄積半減期の延長，終消失半減期の延長および蓄積率の上昇は認められなかった。リナグリプチンの腎排泄量は投与量の 5%未満であり，腎機

能の低下による影響はみられなかった。重度腎機能障害を有する 2 型糖尿病患者では，定常状態における曝露が腎機能正常の 2 型糖尿病患者に比べて約 40%上昇した（AUC 42%上昇，Cmax 35%上昇）。いずれの 2 型糖尿病患者集団でも，腎排泄量は投与量の 7%未満であった。この試験の結果は母集団薬物動態解析の結果からも裏付けられており，軽度，中等度または重度の腎機能障害を有する患者における用量調節は必要な

いと考えられる。肝機能障害軽度肝機能障害（Child-Pugh分類A）を有する患者では，定常状態におけるリナグリプチンの曝露（AUCτ,ss）が健康成人に比べて約 25%低く，Cmax,ssが

約 36%低かった。中等度肝機能障害（Child-Pugh分類B）を有する患者では，リナグリプチンのAUCssが健康成人に比べて約 14%低く，Cmax,ssが約 8%低

かった。重度肝機能障害（Child-Pugh分類C）を有する患者では，リナグリプチンの曝露（AUC0-24）は健康成人と同程度で，Cmaxが健康成人より約 23%低かった。肝機能障害を有する患者でみられた薬物動態パラメータの低下に伴うDPP-4 阻害作用の低下は認められなかった。肝機能障害を有する患者

において，リナグリプチンの用量調節は必要ない。

6

Body Mass Index（BMI）／体重 BMI／体重による用量調節は必要ない。母集団薬物動態解析において，リナグリプチンの薬物動態に BMI／体重による臨床的意義のある影響は認めら

れなかった。性別性別による用量調節は必要ない。母集団薬物動態解析において，リナグリプチンの薬物動態に性別による臨床的意義のある影響は認められなかった。高齢者母集団薬物動態解析において，リナグリプチンの薬物動態に年齢による臨床的意義のある影響は認められなかったことから，年齢による用量調節は推

奨されない。小児小児患者におけるリナグリプチンの薬物動態に関する試験は実施されていない。人種人種による用量調節は必要ない。白人（429 例），黒人（8 例），アジア人（7 例）およびヒスパニック系（18 例）の被験者を対象とした母集団薬物動

態解析において，これらの集団間でリナグリプチンの薬物動態に有意差は認められなかった。さらに，日本人，中国人および白人の健康成人を対象と

したすべての臨床試験において，薬物動態の評価結果は同様であった。薬物相互作用薬物相互作用のin vitro評価リナグリプチンは CYP アイソザイム CYP3A4 に対して弱～中程度の阻害作用を示すが，その他の CYP アイソザイムは阻害せず，CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1 および 4A11 を含む CYP アイソザイムを誘導しない。リナグリプチンは P-糖蛋白（P-gp）の基質であり，ジゴキシンの P-gp 介在性輸送を弱い作用で阻害する。これらの結果と in vivo 薬物相互作用試験の

結果に基づくと，リナグリプチンが他の P-gp 基質と相互作用を生じる可能性は低いと考えられる。薬物相互作用のin vivo評価以下に記述する臨床データから，ONDEROがその他の医薬品との間で臨床的意義のある相互作用を生じるリスクは低いと考えられる。In vivo試験の結

果に基づくと，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C8，P-gpおよび有機カチオン輸送体（OCT）の基質との間で相互作用を生じる傾向は低い。報告されている

薬物動態試験の結果に基づくと，ONDEROの用量調節は推奨されない。メトホルミン：健康成人において，リナグリプチン 10 mg（治療用量を超える用量）の連日反復投与に併用してOCT基質であるメトホルミン（1 日 3 回

各 850 mg）を投与したところ，メトホルミンの薬物動態に意義のある影響は認められなかった。全般的に，定常状態におけるメトホルミンの薬物動態

パラメータ（AUCを含む）は，単剤投与時およびリナグリプチンとの併用投与時のいずれでも同程度であった。メトホルミンとリナグリプチンの併用

投与によりメトホルミンのCmax,ssが約 11%低下した。したがって，リナグリプチンはOCT介在性輸送を阻害しない。メトホルミンとリナグリプチンの併

用投与により，リナグリプチンのAUCが 20%上昇し，リナグリプチンのCmaxには影響が認められなかったことから，メトホルミンは健康成人における

リナグリプチンの薬物動態に意義のある影響を及ぼさないと考えられる。スルホニル尿素薬（SU）：リナグリプチン 5 mgの経口反復投与に併用してCYP2C9 の基質であるグリブリド（グリベンクラミド）1.75 mgを単回経口

投与したところ，グリベンクラミドのAUCおよびCmaxにいずれも 14%の低下が認められた。リナグリプチン 5 mgの定常状態における薬物動態がグリベ

ンクラミド 1.75 mgの単回併用投与により変化することはなかった。他のSU（グリピジド，トルブタミド，グリメピリドなど；これらはグリベンクラ

ミドと同様に主としてCYP2C9 により代謝される）との間で臨床的意義のある薬物動態学的相互作用が生じることは考えにくい。ピオグリタゾン：リナグリプチン 10 mg（治療用量を超える用量）の連日反復投与に併用してCYP2C8 およびCYP3A4 の基質であるピオグリタゾン（45 mg）を連日反復投与したところ，ピオグリタゾンの血漿中Cmaxが 15%低下したが，ピオグリタゾンのAUCならびにピオグリタゾンの活性代謝物のAUCおよびCmaxに変化は認められなかった。健康成人において，リナグリプチンとピオグリタゾンの併用によるリナグリプチンの薬物動態への臨床的意義

のある影響は認められなかった。これらの結果から，リナグリプチンはin vivoにおいてCYP2C8 介在性代謝を阻害せず，また，リナグリプチンによる

CYP3A4 のin vivo阻害は無視できるレベルであると考えられる。ジゴキシン：リナグリプチン 5 mg の連日反復投与に併用して P-gp の基質であるジゴキシン 0.25 mg を連日反復投与したところ，ジゴキシンの薬物動

態に意義のある影響は認められなかった。ワルファリン：リナグリプチン 5 mg の連日反復投与に併用して CYP2C9 の基質であるワルファリン 10 mg を単回経口投与したところ，ワルファリン

の薬物動態に意義のある変化は認められなかった。シンバスタチン：健康成人において，リナグリプチンの連日反復投与は，CYP3A4 の高感度基質であるシンバスタチンの定常状態における薬物動態に

わずかな影響を及ぼした。リナグリプチン 10 mg（治療用量を超える用量）とシンバスタチン 40 mgを 6 日間連日併用投与したところ，シンバスタチ

ンのAUCおよびCmaxがそれぞれ 34%および 10%上昇した。したがって，リナグリプチンはCYP3A4 介在性代謝に弱い阻害作用を示すと考えられる。経口避妊薬：リナグリプチン 5 mg とレボノルゲストレル 150 μg またはエチニルエストラジオール 30 μg を反復併用投与したところ，レボノルゲスト

レルおよびエチニルエストラジオールの定常状態における薬物動態に臨床的意義のある影響は認められなかった。リトナビル：リナグリプチン 5 mgの単回経口投与に併用してP-gpおよびCYP3A4 の強力な阻害剤であるリトナビル 200 mgを経口反復投与したところ，

リナグリプチンのAUCおよびCmaxがそれぞれ約 2 倍および 3 倍上昇した。リトナビル併用時および非併用時のリナグリプチンの定常状態における血漿

中濃度をシミュレートした結果，曝露の上昇に伴う蓄積率の上昇はないと考えられた。リナグリプチンの薬物動態におけるこれらの変化は臨床的意義

のあるものではないと考えられ，ONDEROの用量調節は推奨されない。

7

リファンピシン：リナグリプチン 5 mgの連日反復投与に併用してP-gpおよびCYP3A4 の強力な誘導剤であるリファンピシン 600 mgを連日反復投与した

ところ，リナグリプチンのCmaxおよびAUCがそれぞれ 44%および 40%低下した。トラフ時におけるDPP-4 阻害作用に約 30%の低下が認められた。リナ

グリプチンは，強力なP-gp誘導剤と併用投与した場合も有効であると思われるが，完全な有効性は得られない可能性がある。

13 非臨床毒性 13.1 がん原性，変異原性，受胎能低下雌雄ラットを用いてリナグリプチン経口投与（6，18 および 60 mg/kg/日）による 2 年間のがん原性試験を実施した。いずれの臓器についても高 60 mg/kg/日の用量まで腫瘍発生頻度の増加は認められなかった。60 mg/kg/日という用量は，AUC に基づくと，大推奨臨床用量（MRHD）である 5 mg/日をヒトに投与した場合に比べて約 418 倍の曝露をもたらす。雌雄マウスを用いてリナグリプチン経口投与（8，25 および 80 mg/kg/日）による 2 年間

のがん原性試験を実施した。高 80 mg/kg（MRHD をヒトに投与した場合に比べて約 242 倍の曝露をもたらす）の用量までがん原性の所見は認められ

なかった。細菌を用いた復帰突然変異試験（Ames 試験），ヒトリンパ球を用いた染色体異常試験および in vivo 小核試験において，リナグリプチンは代謝活性化

の存在下および非存在下のいずれの場合も変異原性および染色体異常誘発性を示さなかった。強制経口投与法で 10，30 および 240 mg/kg/日の用量を検討したラット受胎能試験において，雄性ラットに対して交配前 4 週間と交配中に投与が行われ，

雌性ラットに対して交配前 2 週間と妊娠 6 日目まで投与が行われた。高 240 mg/kg/日（AUC に基づくと，MRHD である 5 mg/日をヒトに投与した場

合に比べて約 943 倍の曝露をもたらす）までの用量において，初期の胚の成長，交配，受胎能および生児出産に有害な影響は認められなかった。ラッ

トおよびウサギを用いた胚・胎児発生に関する試験において，リナグリプチンに催奇形性はないことが示された。

14 臨床試験 ONDERO は，単剤療法ならびにメトホルミン，グリメピリドおよびピオグリタゾンとの併用療法について試験が実施されている。インスリンとの併用

療法については試験が実施されていない。リナグリプチンの血糖コントロールに対する効果の評価を目的とした 8 つの二重盲検プラセボ対照臨床安全性・有効性試験において，2 型糖尿病患者

約 3800 例をランダム化した。これらの試験全体におけるおよその人種／民族分布は白人が 65%，アジア人が 33%，黒人が 2%であり，この中にはヒス

パニック系／ラテン系の患者が 14%含まれていた。52%が男性であった。全体の平均年齢は 57 歳（範囲 20～80 歳）であった。さらに，メトホルミン

で十分な血糖コントロールが得られない 2 型糖尿病患者 1500 例超を対象に 52 週間の実薬（グリメピリド）対照試験を実施した。 2 型糖尿病患者において，ONDERO はプラセボに比べて HbA1c，空腹時血糖値（FPG）および食後 2 時間血糖値（2 時間 PPG）に臨床的意義のある改

善をもたらした。 14.1 単剤療法 ONDERO 単剤療法の有効性および安全性の評価を目的とした 2 つの二重盲検プラセボ対照試験（1 試験は 18 週，もう 1 試験は 24 週）に，2 型糖尿病患

者計 730 例が参加した。これらの単剤療法試験では，まず投与中の血糖降下薬を中止し，食事療法および運動療法を開始し，約 6 週間の薬剤ウォッシュ

アウト期間を設けた。このウォッシュアウト期間の後の 2 週間は非盲検プラセボ導入期間とした。ウォッシュアウト期間終了後に血糖コントロールが

不十分（HbA1c 7%～10%）であった患者をランダム化した。すなわち，血糖降下薬が投与されていない（投与を中止して少なくとも 8 週間経過してい

る）状態で血糖コントロールが不十分（HbA1c 7%～10%）の患者を，2 週間の非盲検プラセボ導入期間終了後にランダム化した。18 週試験にはメトホル

ミンの投与が不適格とされる患者のみを組み入れた。18 週試験では 76 例をプラセボ群，151 例をリナグリプチン 5 mg 群にランダムに割り付け，24 週試

験では 167 例をプラセボ群，336例をリナグリプチン 5 mg 群にランダムに割り付けた。試験期間中に一定の血糖コントロール目標が達成されなかった場

合，18週試験では救援治療薬としてピオグリタゾンおよび／またはインスリンを投与し，24週試験では救援治療薬としてメトホルミンを投与した。 ONDERO 5 mg/日の投与により，HbA1c，FPG および 2 時間 PPG がプラセボに比べて有意に改善した（表 3）。18 週試験では，ONDERO 5 mg 群の

12%およびプラセボ群の 18%で救援治療薬が必要であった。24 週試験では，ONDERO 5 mg 群の 10.2%，プラセボ群の 20.9%で救援治療薬が必要であっ

た。プラセボと比べた HbA1c の改善効果が，性別，年齢，人種，前血糖降下療法，ベースライン BMI またはインスリン抵抗性の標準的指標（HOMA-IR）に影響されることはなかった。2 型糖尿病治療薬の試験では一般的なことであるが，ONDERO による HbA1c の平均低下はベースラインにおける

HbA1c の上昇の程度に関係しているようである。これらの 18 週試験および 24 週試験における HbA1c のベースラインからの変化は，ONDERO 群でそ

れぞれ－0.44%および－0.44%，プラセボ群でそれぞれ 0.14%および 0.25%であった。24 週の治療期間における ONDERO 群およびプラセボ群の HbA1cのベースラインからの平均変化を図 1 に示す。脂質エンドポイントに対する ONDERO の影響はプラセボと同程度であった。体重のベースラインから

の変化に関して，群間で有意差は認められなかった。表 3 2 型糖尿病患者を対象とした ONDERO のプラセボ対照単剤療法試験における血糖パラメータ

18 週試験 24 週試験 ONDERO 5 mg 群プラセボ群 ONDERO 5 mg 群プラセボ群 HbA1c（%） n = 147 n = 73 n = 333 n = 163 ベースライン（平均） 8.11 8.06 8.0 8.0 ベースラインからの変化（調整平均） -0.44 0.14 -0.44 0.25 プラセボ群との差（調整平均）（95%CI） -0.57 (-086, -0.29) -0.69% (-0.85, -0.53) HbA1c<7 を達成した患者（%） 41 (28%) 11 (15%) 77 (25%) 17 (12%) FPG（mg/dL） n = 138 n = 66 n = 318 n = 149 ベースライン（平均） 178.4 175.6 164 166 ベースラインからの変化（調整平均） -13.3 7.2 -8.5 14.8 プラセボ群との差（調整平均）（95%CI） -20.5 (-31.1, -9.9) -23.34 (-30.40, -16.29) 2 時間 PPG（mg/dL）データなしデータなし n = 67 n = 24 ベースライン（平均） 258 244 ベースラインからの変化（調整平均） -33.51 24.87 プラセボ群との差（調整平均）（95%CI） -58.38 (-82.33, -34.43)

図 1 2 型糖尿病患者における ONDERO およびプラセボによる 24 週の治療期間中の HbA1c のベースラインからの平均変化

Figure 11.4.1.1.2: 1 HbA1c (%) mean and SE over time - FAS (LOCF)

P l a c e b o ( N = 1 6 3 ) L i n a g l i p t i n ( N = 3 3 3 )T r e a t m e n t

HbA1c (%) Mean (SE) over time

7 . 0 0

7 . 5 0

8 . 0 0

8 . 5 0

T r e a t m e n t d u r a t i o n

Ba s e l i n e W e e k 6 W e e k 1 2 W e e k 1 8 W e e k 2 4

ベースライン 6 週後 12 週後 18 週後 24 週後治療期間

治療プラセボ群（163 例）リナグリプチン群（333 例）

図 11.4.1.1.2：1 HbA1c 値（%）の平均（SE）の経時変化‐FAS 集団（LOCF 法適用）

HbA

1c値

（％

）の平

均（

SE）の

経時変

化

7.50

8.00

8.50

7.00

14.2 併用療法メトホルミンとのアドオン併用療法リナグリプチンをメトホルミンと併用した場合の有効性を評価するようデザインした 24 週ランダム化二重盲検プラセボ対照試験に，2 型糖尿病患者

701 例が参加した。メトホルミン 1500 mg/日以上の用量で投与されていた患者（481 例）は，2 週間の非盲検プラセボ導入期間を経てランダム化した。

メトホルミンに加えてもう一種類の血糖降下薬が投与されていた患者（220 例）は，約 6 週間のメトホルミン単剤療法（1500 mg/日以上）による導入期

間を経てランダム化した。患者のランダム化は，リナグリプチン 5 mg 1 日 1 回投与を追加する群とプラセボ 1 日 1 回投与を追加する群の間で行った。

試験期間中に一定の血糖コントロール目標が達成されなかった患者には，救援治療薬としてグリメピリドを投与した。メトホルミンとの併用療法として，リナグリプチンはプラセボに比べて HbA1c，FPG および 2 時間 PPG を有意に改善させた（表 4）。リナグリプチン

5 mg が追加された患者の 7.8%およびプラセボが追加された患者の 18.9%で救援治療薬が使用された。24 週間の治療期間における ONDERO＋メトホルミ

ン群およびプラセボ＋メトホルミン群の HbA1c のベースラインからの平均変化を図 2に示す。体重に関して両治療群で同程度の減少が認められた。表 4 ONDERO＋メトホルミン併用療法の終来院日（プラセボ対照試験）における血糖パラメータ

ONDERO 5 mg＋メトホルミン群プラセボ＋メトホルミン群 HbA1c（%） n = 513 n = 175 ベースライン（平均） 8.09 8.02 ベースラインからの変化（調整平均） -0.49 0.15 プラセボ＋メトホルミン群との差（調整平均）（95%CI） -0.64 (-0.78, -0.50) HbA1c<7%を達成した患者（%） 145 (28.3) 20 (11.4) FPG（mg/dL） n = 495 n = 159 ベースライン（平均） 168.98 163.81 ベースラインからの変化（調整平均） -10.68 10.46 プラセボ＋メトホルミン群との差（調整平均）（95%CI） -21.13 (-27.30, -14.96) 2時間PPG（mg/dL） n = 78 n = 21 ベースライン（平均） 270 274 ベースラインからの変化（調整平均） -39.55 23.24 プラセボ＋メトホルミン群との差（調整平均）（95%CI） -66 (-93, -39)

8

図 2 2型糖尿病患者における ONDERO＋メトホルミンおよびプラセボ＋メトホルミンによる 24週の治療期間中の HbA1cのベースラインからの平均変

化

ベースライン 6 週後 12 週後 18 週後 24 週後

治療期間


HbA

1c値

（％

）の平

均（

SE）の

経時変

化

メトホルミンとの併用療法に関する実薬（グリメピリド）対照試験メトホルミンで十分な血糖コントロールが得られない 2 型糖尿病患者を対象とした 102 週二重盲検グリメピリド対照非劣性試験において，リナグリプ

チンの有効性を評価中である。メトホルミンのみが投与されていた患者には 2 週間の導入期間を設けた。メトホルミンに加えてもう一種類の血糖降下

薬が投与されていた患者にはメトホルミン単剤療法（≥1500 mg/日）による 6 週間の導入期間を設け，メトホルミン以外の薬剤をウォッシュアウトした。

さらに 2 週間のプラセボ導入期間を経て，血糖コントロール不十分（HbA1c 6.5%～10%）の患者を，リナグリプチン 1 日 1 回 5 mg を追加する群とグリ

メピリドを追加する群のいずれかに 1：1 の比でランダムに割り付けた。グリメピリド群の患者では，1 mg/日の用量でグリメピリドの投与を開始し，

至適血糖コントロールを得るのに必要であれば，続く 12 週の間に高 4 mg/日まで任意で増量した。その後のグリメピリドの用量は，低血糖症を予防

するために減量する場合を除き，一定に維持することとした。 52 週後の ITT 解析において，リナグリプチン群およびグリメピリド群における HbA1c のベースラインからの平均低下は同程度であった（表 5）。

ONDERO がグリメピリドに対して非劣性であるという結論が当てはまるのは，ベースライン HbA1c が本試験に組み入れた患者と同程度（約 64%の患

者がベースライン HbA1c<8%，約 90%の患者が HbA1c<9%）の患者に限定されると思われる。表 5 メトホルミンで十分な血糖コントロールが得られない患者を対象に ONDERO とグリメピリドのアドオン療法としての使用を比較した試験に

おける 52 週後の血糖パラメータ

ONDERO 5 mg＋メトホルミン群グリメピリド＋メトホルミン群 HbA1c（%） n = 766 n = 761 ベースライン（平均） 7.69 7.70 ベースラインからの変化（調整平均） -0.38 -0.60 グリメピリド群との差（調整平均）（97.5%CI） -- 0.22 (0.13, 0.31) FPG（mg/dL） n = 736 n = 731 ベースライン（平均） 164.1 166.6 ベースラインからの変化（調整平均） -8.57 -16.18

52 週の治療期間中，ONDERO 群では低血糖症の発現率（5.4%）がグリメピリド群（31.8%）より有意に（p<0.0001）低かった。また，リナグリプチン

群では平均体重がベースラインから有意に低下したが，グリメピリド群では有意な体重増加が認められた（－1.13 kg vs ＋1.36 kg）。ピオグリタゾンとのアドオン併用療法リナグリプチンをピオグリタゾンと併用した場合の有効性を評価するようデザインした 24 週ランダム化二重盲検プラセボ対照試験に，2 型糖尿病患者

389 例が参加した。経口血糖降下療法が行われていた患者では，その投与を 6 週間（後の 2 週間は非盲検プラセボ導入期間）中止した。薬物療法歴

がない患者はすぐに 2 週間のプラセボ導入期間に入った。導入期間終了後，ピオグリタゾン 30 mg/日にリナグリプチン 5 mg またはプラセボを追加する

いずれかの群に患者をランダムに割り付けた。試験期間中に一定の血糖コントロール目標が達成されなかった患者には，救援治療薬としてメトホルミ

ンを投与した。評価した血糖エンドポイントは HbA1c および FPG であった。ピオグリタゾン 30 mg との初の併用療法として，リナグリプチン 5 mg は HbA1c および FPG をプラセボ＋ピオグリタゾンに比べて有意に改善させた

（表 6）。24 週間の治療期間における ONDERO＋ピオグリタゾン群およびプラセボ＋ピオグリタゾン群の HbA1c のベースラインからの平均変化を図 3に示す。救援治療薬が使用された患者の割合は，リナグリプチン 5 mg＋ピオグリタゾン 30 mg 群で 7.9%，プラセボ＋ピオグリタゾン 30 mg 群で 14.1%であった。両群で試験期間中に体重増加が認められ，ベースラインからの調整平均変化はリナグリプチン 5 mg＋ピオグリタゾン 30 mg 群で 2.3 kg，プ

ラセボ＋ピオグリタゾン 30 mg 群で 1.2 kg であった（p = 0.0141）。

9

表 6 ONDERO＋ピオグリタゾン併用療法の終来院日（24 週試験）における血糖パラメータ

ONDERO 5 mg＋ピオグリタゾン群プラセボ＋ピオグリタゾン群 HbA1c（%） n = 252 n =128 ベースライン（平均） 8.60 8.58 ベースラインからの変化（調整平均） -1.07 -0.56 プラセボ＋ピオグリタゾン群との差（調整平均）（95%CI） -0.51 (-0.72, -0.30) HbA1c<7%を達成した患者（%） 108 (42.9) 39 (30.5) FPG（mg/dL） n = 243 n = 122 ベースライン（平均） 188.36 186.43 ベースラインからの変化（調整平均） -32.60 -18.39 プラセボ＋ピオグリタゾン群との差（調整平均）（95%CI） 14.21 (-21.10, -7.32)

図 3 2 型糖尿病患者における ONDERO＋ピオグリタゾンおよびプラセボ＋ピオグリタゾンによる 24 週の治療期間中の A1C のベースラインからの

平均変化

ベースライン 6 週後 12 週後 18 週後 24 週後治療期間


HbA

1c値（％）の平均（

SE）の経時変

化

スルホニル尿素薬とのアドオン併用療法リナグリプチンをスルホニル尿素薬（SU）と併用した場合の有効性を評価するようデザインした 18 週ランダム化二重盲検プラセボ対照試験に，2 型糖

尿病患者 245 例が参加した。SU 単剤療法が行われていた患者（142 例）は，2 週間の単盲検プラセボ導入期間を経てランダム化した。SU 1 剤とそれ以

外に経口血糖降下薬 1 剤が投与されていた患者（103 例）は，4 週間のウォッシュアウト期間および 2 週間の単盲検プラセボ導入期間を経てランダム化

した。患者のランダム化は，リナグリプチン 1 日 1 回投与を追加する群とプラセボ 1 日 1 回投与を追加する群の間で行った。試験期間中に一定の血糖

コントロール目標が達成されなかった患者には，救援治療薬としてメトホルミンを投与した。評価した血糖エンドポイントは HbA1c および FPG であ

った。 SU との併用療法として，リナグリプチンはプラセボに比べて 18 週後に HbA1c を有意に改善させたが，FPG については，プラセボと比べたリナグリプ

チンによる改善は有意でなかった（表 7）。救援治療薬が使用された患者の割合は，リナグリプチン 5 mg 群で 7.6%，プラセボ群で 15.9%であった。体

重に関してリナグリプチン群とプラセボ群の間で有意差は認められなかった。表 7 ONDERO＋スルホニル尿素薬併用療法の終来院日（18 週試験）における血糖パラメータ

ONDERO 5 mg＋SU群プラセボ＋SU群 HbA1c（%） n = 158 n = 82 ベースライン（平均） 8.6 8.6 ベースラインからの変化（調整平均） -0.54 -0.07 プラセボ＋SU群との差（調整平均）（95%CI） -0.47 (-0.70, -0.24) -- HbA1c<7%を達成した患者（%） 15.2 3.7 FPG（mg/dL） n = 155 n = 78 ベースライン（平均） 180 171 ベースラインからの変化（調整平均） -8.2 -1.8 プラセボ＋SU群との差（調整平均）（95%CI） -6.4 (-17.2, 4.3) -- SU = スルホニル尿素薬

10

11

メトホルミン＋スルホニル尿素薬とのアドオン併用療法リナグリプチンを SU＋メトホルミンと併用した場合の有効性を評価するようデザインした 24 週ランダム化二重盲検プラセボ対照試験に，2 型糖尿病

患者 1058 例が参加した。本試験においても多く使用された SU は，グリメピリド（31%），グリベンクラミド（26%）およびグリクラジド（26%；

米国では市販されていない）であった。SU＋メトホルミン投与中の患者を，リナグリプチン 5 mg 1 日 1 回投与群またはプラセボ 1 日 1 回投与群のいず

れかにランダムに割り付けた。試験期間中に一定の血糖コントロール目標が達成されなかった患者には，救援治療薬としてピオグリタゾンを投与した。

評価した血糖エンドポイントは A1C および FPG であった。 SU＋メトホルミンとの併用療法として，ONDERO はプラセボに比べて A1C および FPG を有意に改善させた（表 8）。試験集団全体（ONDERO＋SU＋

メトホルミンが投与された患者）で，各エンドポイントのベースラインからの平均低下のプラセボ群との差は A1C が－0.62%，FPG が－4.61 mg/dL で

あった。救援治療薬が使用された患者の割合は，ONDERO 5 mg 群で 5.4%，プラセボ群で 13%であった。ベースラインからの体重変化に関して群間で

有意差は認められなかった。表 8 ONDERO＋メトホルミン＋スルホニル尿素薬併用療法の終来院日（24 週試験）における血糖パラメータ

ONDERO 5 mg＋メトホルミン＋SU群プラセボ＋メトホルミン＋SU群 A1C（%） n = 778 n = 262 ベースライン（平均） 8.15 8.14 ベースラインからの変化（調整平均） -0.72 -0.10 プラセボ群との差（調整平均）（95%CI） -0.62 (-0.73, -0.50) A1C<7%を達成した患者（%） 243 (31.2) 24 (9.2) FPG（mg/dL） n = 739 n = 248 ベースライン（平均） 159.20 162.60 ベースラインからの変化（調整平均） -4.61 8.07 プラセボ群との差（調整平均）（95%CI） -12.69 (-18.09, -7.28) SU = スルホニル尿素薬

16 包装／貯法および取り扱い ONDERO錠は，リナグリプチン5 mgを含有する淡赤色，丸形，両面凸状のフィルムコート錠である。ONDERO錠の片面には「D5」の文字，反対側に

はBoehringer Ingelheimのロゴが刻印されている。 ONDERO錠の包装形態は以下の通り： 30錠ボトル(NDC 0597-0140-30) 90 錠ボトル(NDC 0597-0140-90) 1000 錠ボトル(NDC 0597-0140-10) 再包装する必要がある場合，USP で定められた気密容器を用いること。貯法 25°C（77°F）で保存すること。変動の許容範囲は 15～30°C（59～86°F）である［USPの「管理された室温」を参照］。子供の手の届かない安全な場所

に保存すること。

17 患者カウンセリング情報 FDA が承認した患者様向けラベリングを参照すること。 17.1 インストラクション ONDERO および代替治療法の潜在的なリスクと有益性を患者に説明すること。また，食事指導の遵守，習慣的な運動，定期的な血糖値測定および

A1C 検査，低血糖および高血糖の認識と管理，ならびに糖尿病合併症の評価が重要であることを患者に説明すること。発熱，外傷，感染，外科手術な

どのストレスがある場合は，薬剤の必要量が変化している可能性があるため，速やかに医師の助言を求めるよう患者に指示すること。 ONDERO の投与開始前に「患者様向け情報」を読み，処方の更新時も毎回これを読み返すよう患者に指示すること。異常な症状が出現した場合や，既

知の症状が持続あるいは悪化した場合は，担当の医師または薬剤師に相談するよう患者に指示すること。自動車運転能力および機械操作能力への影響に関する試験は実施されていない。しかしながら，臨床試験において浮動性めまいが報告されていること

を患者に説明するべきである。したがって，自動車運転時および機械操作時には注意するよう指導すること。浮動性めまいが出現した場合，患者は自

動車運転や機械操作などの潜在的に危険な作業を避けるべきである。 17.2 臨床検査すべての糖尿病治療薬について，治療中は血糖値および HbA1c 値を正常範囲まで低下させることを目標として，これらの定期的な測定により治療効果

をモニタリングする必要があることを患者に説明すること。HbA1c 値のモニタリングは，長期的な血糖コントロールを評価する上で特に有用である。販売元： Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 USA ライセンス提供元： Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Germany ©Copyright 2010 Boehringer Ingelheim International GmbH 不許複製・禁無断転載 IT5253AF0110 1000XXXX/XX

1.6.2.1 欧州添付文書

承認申請時の本剤の欧州の添付文書（案）およびその邦訳

ANNEX I

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

1

1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Ondero 5 mg film-coated tablets 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each tablet contains 5 mg linagliptin For a full list of excipients, see section 6.1. 3. PHARMACEUTICAL FORM Film-coated tablet (tablet) Round, light red film-coated tablet debossed with "D5" on one side and the Boehringer Ingelheim Logo on the other. 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications Ondero is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control:

• when diet and exercise alone do not provide adequate glycaemic control and when metformin is inappropriate.

• in combination with metformin when diet and exercise plus metformin alone do not provide adequate glycaemic control.

• in combination with a sulphonylurea when diet and exercise plus a sulphonylurea alone do not provide adequate glycaemic control and when metformin is inappropriate .

• in combination with a sulphonylurea and metformin when diet and exercise plus dual therapy with these agents do not provide adequate glycaemic control.

• in combination with a thiazolidinedione, when the thiazolidinedione alone with diet and exercise, does not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of a thiazolidinedione is considered appropriate.

4.2 Posology and method of administration Posology

The dose of Ondero is 5 mg once daily. The dosage of metformin or PPARγ agonist should be maintained, and linagliptin administered concomitantly. When Ondero is used in combination with a sulphonylurea, a lower dose of the sulphonylurea may be considered to reduce the risk of hypoglycaemia (see section 4.4) Ondero can be taken with or without food. Patients with renal insufficiency For patients with renal insufficiency, no dose adjustment for Ondero is required. Patients with hepatic insufficiency No dose adjustment is required for patients with hepatic insufficiency. Elderly No dose adjustment is necessary based on age.

2

Paediatric population Ondero is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on its safety and efficacy. Method of administration Ondero can be taken with or without a meal at any time of the day. If a dose is missed, it should be taken as soon as the patient remembers. A double dose should not be taken on the same day. 4.3 Contraindications Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. (see section 4.4 and 4.8) 4.4 Special warnings and precautions for use General Ondero should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis. Hypoglycaemia Linagliptin alone showed a comparable incidence of hypoglycaemia to placebo. In clinical trials of linagliptin as part of combination therapy with agents not known to cause hypoglycaemia (metformin, Thiazolidinediones) rates of hypoglycaemia reported with linagliptin were similar to rates in patients taking placebo. Sulphonylureas are known to cause hypoglycaemia. Therefore, caution is advised when linagliptin is used in combination with a sulphonylurea. A dose reduction of the sulphonylurea may be considered. The use of linagliptin in combination with insulin has not been adequately studied. 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction In vitro assessment of drug interactions: Linagliptin is a weak competitive and a weak to moderate mechanism-based inhibitor of CYP isozyme CYP3A4, but does not inhibit other CYP isozymes. It is not an inducer of CYP isozymes. Linagliptin is a P-glycoprotein substrate, and inhibits P-glycoprotein mediated transport of digoxin with low potency. Based on these results and in vivo drug interaction studies, linagliptin is considered unlikely to cause interactions with other P-gp substrates. In vivo assessment of drug interactions: Clinical data described below suggest that the risk for clinically meaningful interactions by coadministered medicinal products is low. No clinically significant interactions requiring dose adjustment were observed. Linagliptin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glibenclamide, pioglitazone, simvastatin, warfarin, digoxin or oral contraceptives providing in vivo evidence of a low propensity for causing drug interactions with substrates of CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein, and organic cationic transporter (OCT). Metformin: Co-administration of multiple three-times-daily doses of 850 mg metformin with a supratherapeutic dose of 10 mg linagliptin once daily did not clinical meaningfully alter the pharmacokinetics of linagliptin or metformin in healthy volunteers. Therefore, linagliptin is not an inhibitor of OCT-mediated transport. Sulphonylureas: The steady-state pharmacokinetics of 5mg linagliptin were not changed by concomitant administration of a single 1.75 mg dose glibenclamide (glyburide) and multiple oral doses of 5 mg linagliptin. However there was a clinically not relevant reduction of 14% of both AUC and Cmax of glibenclamide. Because glibenclamide is primarily metabolized by CYP2C9, these data also support the conclusion that linagliptin is not a CYP2C9 inhibitor. Clinically meaningful interactions would not be expected with other sulphonylureas (e.g., glipizide, tolbutamide, and glimepiride) which, like glibenclamide, are primarily eliminated by CYP2C9.

3

Thiazolidinediones: Co-administration of multiple daily doses of 10 mg linagliptin (supratherapeutic) with multiple daily doses of 45 mg pioglitazone, a CYP2C8 and CYP3A4 substrate, had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of either linagliptin or pioglitazone or the active metabolites of pioglitazone, indicating that linagliptin is not an inhibitor of CYP2C8-mediated metabolism in vivo and supporting the conclusion that the in vivo inhibition of CYP3A4 by linagliptin is negligible. Ritonavir: A study was conducted to assess the effect of ritonavir, a potent inhibitor of P-glycoprotein and CYP3A4, on the pharmacokinetics of linagliptin. Co-administration of a single 5 mg oral dose of linagliptin and multiple 200 mg oral doses of ritonavir increased the AUC and Cmax of linagliptin approximately twofold and threefold, respectively. Simulations of steady-state plasma concentrations of linagliptin with and without ritonavir indicated that the increase in exposure will be not associated with an increased accumulation. These changes in linagliptin pharmacokinetics were not considered to be clinically relevant. Therefore, clinically relevant interactions would not be expected with other P-glycoprotein/CYP3A4 inhibitors and dose adjustment is not required. Rifampicin: A study was conducted to assess the effect of rifampicin, a potent inductor of P-glycoprotein and CYP3A4, on the pharmacokinetics of 5 mg linagliptin. Multiple co-administration of linagliptin with rifampicin, resulted in a 39.6% and 43.8% decreased linagliptin steady-state AUC and Cmax and about 30% decreased DPP-4 inhibition at trough. Thus linagliptin in combination with strong P-gp inducers is expected to be clinically efficacious, but full efficacy might not be achieved. However, dose adjustment is not required. Digoxin: Co-administration of multiple daily doses of 5 mg linagliptin with multiple doses of 0.25 mg digoxin had no effect on the pharmacokinetics of digoxin in healthy volunteers. Therefore, linagliptin is not an inhibitor of P-glycoprotein-mediated transport in vivo. Warfarin: Multiple daily doses of 5 mg linagliptin did not alter the pharmacokinetics of S(-) or R(+) warfarin, a CYP2C9 substrate, showing that linagliptin is not an inhibitor of CYP2C9. Simvastatin: Multiple daily doses of linagliptin had a minimal effect on the steady state pharmacokinetics of simvastatin, a sensitive CYP3A4 substrate, in healthy volunteers. Following administration of a supratherapeutic dose of 10 mg linagliptin concomitantly with 40 mg of simvastatin daily for 6 days, the plasma AUC of simvastatin was increased by 34%, and the plasma Cmax by 10%.Therefore, linagliptin is considered to be a weak inhibitor of CYP3A4-mediated metabolism, and dosage adjustment of concomitantly administered substances metabolised by CYP3A4 is considered unnecessary. Oral Contraceptives: Co-administration with 5 mg linagliptin did not alter the steady-state pharmacokinetics of levonorgestrel or ethinylestradiol. The absolute bioavailability of linagliptin is approximately 30%. Because coadministration of a high-fat meal with linagliptin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics, linagliptin may be administered with or without food. 4.6 Fertility, pregnancy and lactation Pregnancy There are limited data (less than 300 pregnancy outcomes) from the use of linagliptin in pregnant women. Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to reproductive toxicity (see section 5.3). As a precautionary measure, it is preferable to avoid the use of Ondero during pregnancy. Lactation

4

Available pharmacodynamic/toxicological data in animals have shown excretion of linagliptin/ metabolites in milk (for details see 5.3). A risk to the newborns/infants cannot be excluded. Ondero should not be used during breast-feeding. Fertility No studies on the effect on human fertility have been conducted for Ondero®. No adverse effects on fertility were observed in animals up to the highest dose of 240 mg/kg/day (approximately 943 times human exposure based on AUC comparisons). 4.7 Effects on ability to drive and use machines No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed. However, patients should be advised that dizziness has been reported in clinical trials. Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machinery. If patients experience dizziness, they should avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery. 4.8 Undesirable effects The safety of Ondero has been evaluated overall in 4.687 patients with T2DM of which 4040 patients received the target dose of 5 mg. In placebo-controlled studies, 3.749 patients were included and 2.566 patients were treated with the therapeutic dose of 5 mg linagliptin. 2360 patients were exposed to linagliptin 5 mg once daily for ≥ 12 weeks. In the pooled analysis of the placebo-controlled trials, the overall incidence of AEs in patients treated with placebo was similar to linagliptin 5 mg (53.8% versus 55.0%). Discontinuation of therapy due to AEs was higher in patients who received placebo as compared to linagliptin 5 mg (3.6 % versus 2.3 %). Due to the impact of the background therapy on adverse events (e.g. on hypoglycaemias), adverse events were analysed and displayed based on the respective treatment regimens (monotherapy, add on to metformin, add on to thiazolidinedione (PPARγ agent), add on to sulphonylurea, and add on to meformin plus sulphonylurea. The placebo-controlled studies included 12 studies where linagliptin was given either as

- monotherapy with short-term duration of up to 4 weeks - monotherapy with ≥ 12 week duration - add on to metformin - initial combination therapy to pioglitazone add on to sulphonylurea - add on to metformin + sulphonylurea

Adverse reactions classified by SOC and MedDRA preferred terms reported in patients who received 5 mg linagliptin in the 12 double-blind studies as monotherapy or as add-on therapy are presented per treatment regimen in the table below (see table 1). The adverse reactions are listed by system organ class and absolute frequency. Frequencies are defined as Very common (≥1/10), Common (≥1/100 to <1/10), Uncommon (≥1/1,000 to < 1/100), Rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), or Very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).

5

Table 1 Adverse reactions reported in patients who received Ondero® 5 mg daily as monotherapy or as add-on therapies (pooled analysis of placebo-controlled studies)

Adverse reactions by treatment regimen

SOC Adverse Reaction

Linagliptin monotherapy

Linagliptin +

Metformin

Linagliptin + Sulphonylurea

Linagliptin + Pioglitazone

Linagliptin + Metformin +

SulphonylureaInfections & infestations

Nasopharyngitis not known

Immune system disorders

Hypersensitivity not known uncommon not known uncommon not known Metabolism & nutrition disorders

Hypoglycaemia very common Hypertriglyceridaemia not known Hyperlipidaemia not known Nervous system disorders

Dizziness uncommon Respiratory, thoracic & mediastinal disorders

Cough uncommon uncommon not known not known not known Gastrointestinal disorders

Pancreatitis not known not known not known not known not known

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Myalgia uncommon

Investigations

Weight increased common

The most frequently reported adverse reaction was hypoglycaemia observed under the triple combination, linagliptin plus metformin plus sulphonylurea 14.7% vs. 7.6% in placebo.

The intensity of the adverse reaction 'hypoglycaemia' in the placebo controlled studies under linagliptin (5.0%; N=129) were mild (86.8%; N=112) or moderate (13.2%; N=17). None of the hypoglycaemias was classified as severe.

4.9 Overdose Symptoms

6

During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 600 mg linagliptin (equivalent to 120 times the recommended dose) were generally well tolerated. There is no experience with doses above 600 mg in humans. Therapy In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e.g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring and institute clinical measures if required. 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: DPP-4 inhibitor, ATC code: A10BH05 Mechanism of action Linagliptin is an inhibitor of the enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5) an enzyme which is involved in the inactivation of the incretin hormones GLP-1 and GIP (glucagon-like peptide-1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide). These hormones are rapidly degraded by the enzyme DPP-4. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretins are secreted at a low basal level throughout the day and levels rise immediately after meal intake. GLP-1 and GIP increase insulin biosynthesis and secretion from pancreatic beta cells in the presence of normal and elevated blood glucose levels. Furthermore GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha cells, resulting in a reduction in hepatic glucose output linagliptin linagliptin binds very effectively to DPP-4 in a reversible manner and thus leads to a sustained increase and a prolongation of active incretin levels. Ondero glucose-dependently increases insulin secretion and lowers glucagon secretion thus resulting in an overall improvement in the glucose homoeostasis. Linagliptin binds selectively to DPP-4 and exhibits a >10000 fold selectivity versus DPP-8 or DPP-9 activity in vitro. Clinical efficacy and safety 8 phase III randomised controlled trials involving 5239 patients with type 2 diabetes, of which 3319 were treated with linagliptin were conducted to evaluate efficacy and safety. These studies had 929 patients of 65 years and over who were on linagliptin. There were also 1238 patients with mild renal impairment, and 143 patients with moderate renal impairment on linagliptin. Linagliptin once daily produced clinically significant improvements in glycaemic control, with no clinically relevant change in body weight. Reductions in Hba1c were seen across different subgroups including gender, age, race, renal impairment and BMI, with a higher baseline HbA1c being associated with a greater reduction in HbA1c. Linagliptin as monotherapy The efficacy and safety of linagliptin monotherapy was evaluated in a double blind placebo controlled study of 24 weeks duration. Treatment with once daily linagliptin at 5 mg provided a significant improvement in HbA1c (-0.69 % change compared to placebo), in patients with baseline HbA1c of approximately 8 %. Linagliptin also showed significant improvements in fasting plasma glucose (FPG), 2-hour post-prandial glucose (PPG), and a greater portion of patients achieved a target HbA1c of < 7.0%, compared to placebo. The improvement in HbA1c was not affected by gender, age, race, baseline BMI, presence of metabolic syndrome, or a standard index of insulin resistance (HOMA-IR). Treatment with linagliptin 5 mg daily significantly improved surrogate markers of beta cell function, including HOMA(Homeostasis Model Assessment), proinsulin to insulin ratio, and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test. The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with linagliptin was similar to placebo. Linagliptin monotherapy for patients ineligible for metformin

7

The efficacy and safety of linagliptin monotherapy was also evaluated in patients for whom metformin therapy is inappropriate, due to intolerability or contraindication, in a double blind placebo controlled study of 18 weeks duration. Linagliptin provided significant improvements in HbA1c, (-0.57 % change compared to placebo), from a mean baseline HbA1c of 8.09 %. Linagliptin also showed significant improvements in fasting plasma glucose (FPG), and a greater portion of patients achieved a target HbA1c of < 7.0%, compared to placebo. The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with linagliptin was similar to placebo. Linagliptin monotherapy 12 week data in comparison with placebo, and 26 week data in comparison to an α-glucosidase inhibitor (voglibose). The efficacy and safety of linagliptin monotherapy was also evaluated in Japanese patients in a double blind study versus placebo for 12 weeks duration, and voglibose (α-glucosidase inhibitor) for 26 weeks duration. Linagliptin (5 mg) provided significant improvements in HbA1c, (-0.87 % change compared to placebo) after 12 weeks from a mean baseline HbA1c of 8.0 %. Linagliptin (5 mg) was also shown to provide significantly better improvements in HbA1c in comparion to voglibose, (-0.32 % change compared to voglibose) after 26 weeks from a mean baseline HbA1c of 8.0 %. Linagliptin also showed significant improvements in fasting plasma glucose (FPG) ), and a greater portion of patients achieved a target HbA1c of < 7.0%, compared to both placebo and voglibose. The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with linagliptin was similar to placebo, and voglibose. Body weight did not differ significantly between linagliptin (5 mg) and placebo after 12 weeks treatment. Patients treated with linagliptin (5 mg), exhibited a small mean decrease from baseline in body weight (-0.16 kg) after 26 weeks, compared to a significantly greater mean decrease in body weight in patients administered voglibose (-1.04 kg). Linagliptin as add on to metformin therapy The efficacy and safety of linagliptin in combination with metformin was evaluated in a double blind placebo controlled study of 24 weeks duration. Linagliptin provided significant improvements in HbA1c, (-0.64 % change compared to placebo), from a mean baseline HbA1c of 8 %. Linagliptin also showed significant improvements in fasting plasma glucose (FPG), 2-hour post-prandial glucose (PPG) and a greater portion of patients achieved a target HbA1c of < 7.0% compared to placebo. The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with linagliptin was similar to placebo. Linagliptin as add on to sulfonylurea therapy The efficacy and safety of linagliptin in combination with sulphonylurea was evaluated in a double blind placebo controlled study of 18 weeks duration. Linagliptin provided significant improvements in HbA1c, (-0.47 % change compared to placebo), from a mean baseline HbA1c of 8.6%. Linagliptin also showed significant improvements in patients achieving a target HbA1c of < 7.0%. Linagliptin as add on to a combination of metformin and sulfonylurea therapy A placebo controlled study of 24 weeks in duration was conducted to evaluate the efficacy and safety of linagliptin 5 mg to placebo, in patients not sufficiently treated with a combination with metformin and a sulphonylurea. Linagliptin provided significant improvements in HbA1c (-0.62 % change compared to placebo), from a mean baseline HbA1c of 8.14%. Linagliptin also showed significant improvements in patients achieving a target HbA1c of < 7.0%, and also for fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour post-prandial glucose (PPG), compared to placebo. Linagliptin as initial combination therapy with pioglitazone In a placebo-controlled 24 - week study of initial therapy with linagliptin 5 mg in combination with pioglitazone (30mg), initial therapy with linagliptin and pioglitazone provided significant improvements in HbA1c compared with pioglitazone and placebo (-0.51 %), from a mean baseline HbA1c of 8.6 %. Initial combination of linagliptin and pioglitazone also showed significant improvements in fasting plasma glucose (FPG), and a greater portion of patients were likely to achieve a target HbA1c (<7%), and a reduction of HbA1c of ≥0.5%. Body weight increased significantly more with initial therapy with linagliptin in combination with pioglitazone, compared with pioglitazone and placebo (1.1kg).

8

Linagliptin 12 month data, as add onto metformin in comparison with glimepiride In a study comparing the efficacy and safety of the addition of linagliptin 5 mg or glimepiride (a sulfonylurea agent) in patients with inadequate glycaemic control on metformin monotherapy, linagliptin was similar to glimepiride in reducing HbA1c., with a mean treatment difference in HbA1c from baseline to 52 weeks for linagliptin compared to glimepiride of +0.22%. In this study, the proinsulin to insulin ratio, a marker of efficiency of insulin synthesis and release, showed a statistically significant improvement with linagliptin compared with glimepiride treatment. The incidence of hypoglycaemia in the linagliptin group (5.3 %) was significantly lower than that in the glimepiride group (30.3 %). Patients treated with linagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glimepiride (-1.02 vs +1.46 kg). Cardiovascular risk In a prospective, pre-specified meta-analysis analysis of independently adjudicated cardiovascular events from 8 phase III clinical studies involving 5239 patients with type 2 diabetes, linagliptin treatment was not associated with an increase in cardiovascular risk. The primary endpoint, the composite of: the occurrence or time to first occurrence of CV death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke or hospitalization for unstable angina, was significantly lower for linagliptin versus combined active and placebo comparators [Hazard ratio 0.34 (95% confidence interval 0.17;0.70)]. Paediatric population The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Ondero in one or more subsets of the paediatric population in Type 2 diabetes (see section 4.2 for information on paediatric use). 5.2 Pharmacokinetic properties The pharmacokinetics of linagliptin has been extensively characterized in healthy subjects and patients with type 2 diabetes. After oral administration of a 5 mg dose to healthy volunteers patients, linagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1.5 hours post-dose. Plasma concentrations of linagliptin decline in a triphasic manner with a long terminal half-life (terminal half-life for linagliptin more than 100 hours), that is mostly related to the saturable, tight binding of linagliptin to DPP-4 and does not contribute to the accumulation of the drug. The effective half-life for accumulation of linagliptin, as determined from oral administration of multiple doses of 5 mg linagliptin, is approximately 12 hours. After once-daily dosing, steady-state plasma concentrations of 5 mg linagliptin are reached by the third dose. Plasma AUC of linagliptin increased approximately 33% following 5 mg doses at steady-state compared to the first dose. The intra-subject and inter-subject coefficients of variation for linagliptin AUC were small (12.6% and 28.5%, respectively). Plasma AUC of linagliptin increased in a less than dose-proportional manner. The pharmacokinetics of linagliptin was generally similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes. Absorption The absolute bioavailability of linagliptin is approximately 30% [1218.10]. Because co-administration of a high-fat meal with linagliptin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics, linagliptin may be administered with or without food. In vitro studies indicated that linagliptin is a substrate of P-glycoprotein and of CYP3A4. Ritonavir, a potent inhibitor of P-glycoprotein and CYP3A4, led to a twofold increase in exposure (AUC) and multiple co-administration of linagliptin with rifampicin, a potent inducer of P-gp and CYP3A, resulted in an about 40%.decreased linagliptin steady-state AUC, presumably by increasing/decreasing the bioavailability of linagliptin by inhibition/induction of P-glycoprotein. Distribution

9

As a result of tissue binding, the mean apparent volume of distribution at steady state following a single 5 mg intravenous dose of linagliptin to healthy subjects is approximately 1110 litres, indicating that linagliptin extensively distributes to the tissues. Plasma protein binding of linagliptin is concentration-dependent, decreasing from about 99% at 1 nmol/L to 75-89% at ≥30 nmol/L, reflecting saturation of binding to DPP-4 with increasing concentration of linagliptin At high concentrations, where DPP-4 is fully saturated, 70-80% of linagliptin was bound to other plasma proteins than DPP-4, hence 30-20% were unbound in plasma. Metabolism Following a [14C]linagliptin oral 10mg dose, approximately 5% of the radioactivity was excreted in urine. Metabolism plays a subordinate role in the elimination of linagliptin. One main metabolite with an relative exposure of 13.3 % of linagliptin at steady state was detected which was found to be pharmacologically inactive and thus does not contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of linagliptin. Excretion Following administration of an oral [14C] linagliptin dose to healthy subjects, approximately 85% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (80%) or urine (5%) within 4 days of dosing. Renal clearance at steady state was approximately 70 mL/min. Special Populations Renal Insufficiency A multiple-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of linagliptin (5 mg dose) in patients with varying degrees of chronic renal insufficiency compared to normal healthy control subjects. The study included patients with renal insufficiency classified on the basis of creatinine clearance as mild (50 to <80 mL/min), moderate (30 to <50 mL/min), and severe (<30 mL/min), as well as patients with ESRD on hemodialysis. In addition patients with T2DM and severe renal impairment (<30 mL/min) were compared to T2DM patients with normal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements or estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault formula: CrCl = [140 - age (years)] x weight (kg) {x 0.85 for female patients} [72 x serum creatinine (mg/dL)]. Under steady-state conditions, linagliptin exposure in patients with mild renal impairment was comparable to healthy subjects. In moderate renal impairment, a moderate increase in exposure of about 1.7 fold was observed compared with control. Exposure in T2DM patients with severe RI was increased by about 1.4 fold compared to T2DM patients with normal renal fucntion. Steady-state predictions for AUC of linagliptin in patients with ESRD indicated comparable exposure to that of patients with moderate or severe renal impairment. In addition, linagliptin is not expected to be eliminated to a therapeutically significant degree by hemodialysis or peritoneal dialysis. Therefore, no dosage adjustment of linagliptin is necessary in patients with any degree of renal insufficiency. In addition, mild renal insufficiency had no effect on linagliptin pharmacokinetics in patients with type 2 diabetes as assessed by population pharmacokinetic analyses.

Hepatic Insufficiency In patients with mild moderate and severe hepatic insufficiency (according to the Child-Pugh classification), mean AUC and Cmax of linagliptin were similar to healthy matched controls following administration of multiple 5 mg doses of linagliptin. No dosage adjustment for linagliptin is necessary for patients with mild, moderate or severe hepatic insufficiency. Body Mass Index (BMI) No dosage adjustment is necessary based on BMI. Body mass index had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of linagliptin based on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data. Gender No dosage adjustment is necessary based on gender. Gender had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of linagliptin based on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.

10

Geriatric No dosage adjustment is required based on age, as age did not have a clinically relevant impact on the pharmacokinetics of linagliptin based on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data. Elderly subjects (65 to 80 oldest patients was 78 years) had comparable plasma concentrations of linagliptin compared to younger subjects. Paediatric Studies characterizing the pharmacokinetics of linagliptin in paediatric patients have not been yet performed. Race No dosage adjustment is necessary based on race. Race had no obvious effect on the plasma concentrations of linagliptin based on a composite analysis of available pharmacokinetic data, including patients of Caucasian, Hispanic, African, and Asian origin. In addition the pharmacokinetic characteristics of linagliptin were found to be similar in dedicated phase I studies in Japanese, Chinese and Caucasian healthy volunteers. 5.3 Preclinical safety data Effects in non-clinical studies were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use. 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients Tablet core Mannitol Pregelatinised Starch Maize starch Copovidone Magnesium Stearate (E470b) Film coating Hypromellose Titanium dioxide (E171) Talc (E553b) Macrogol Iron oxide red (E172) 6.2 Incompatibilities Not applicable. 6.3 Shelf life 30 months 6.4 Special precautions for storage This medicinal product does not require any special storage conditions. 6.5 Nature and contents of container

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7 or 10 tablets per blister strip Cartons containing 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 12 or 14 blister strips Not all pack sizes may be marketed. 6.6 Special precautions for disposal Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements. 7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germany 8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION <{DD/MM/YYYY}> <{DD month YYYY}> 10. DATE OF REVISION OF THE TEXT {MM/YYYY} Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.ema.europa.eu

12

http://www.emea.europa.eu/

添付 I

製品特性概要

1

1. 医薬品名

Ondero 5 mg フィルムコート錠

2. 組成（成分および含量）

1錠中に 5 mgのリナグリプチンを含有。添加物の全一覧については 6.1項を参照。

3. 剤型

フィルムコート錠（錠剤）淡赤色の丸形のフィルムコート錠で，片面に「D5」の刻印があり，もう片面に Boehringer Ingelheimのロゴが刻印されている。

4. 臨床特性

4.1 効能・効果

Onderoは 2型糖尿病の治療を適応とし，以下に該当する患者の血糖コントロールを改善する：食事療法および運動療法のみでは十分な血糖コントロールが得られず，なおかつメトホルミン

が適さない患者。食事療法および運動療法にメトホルミンを加えた治療のみでは十分な血糖コントロールが得ら

れない患者に対してメトホルミンと併用する。食事療法および運動療法にスルホニル尿素薬を加えた治療のみでは十分な血糖コントロールが

得られず，なおかつメトホルミンが適さない患者に対してスルホニル尿素薬と併用する。食事療法および運動療法にスルホニル尿素薬とメトホルミンの 2剤療法を加えた治療では十分

な血糖コントロールが得られない患者に対して，これらの 2剤療法と併用する。チアゾリジンジオンの投与が適切と考えられるが，チアゾリジンジオンに食事療法および運動

療法を加えた治療のみでは十分な血糖コントロールが得られない患者に対して，チアゾリジン

ジオンと併用する。

4.2 用法・用量

用量 Onderoの用量は 1日 1回 5 mgである。メトホルミンまたは PPARγ作動薬の用量は維持したままリ

ナグリプチンを併用すべきである。 Ondero をスルホニル尿素薬と併用する場合，低血糖症のリスクを低減するため，スルホニル尿素

薬の用量減量を検討する（4.4項を参照）。 Onderoは空腹時および食後のいずれでも服用可能である。腎機能不全を有する患者腎機能不全を有する患者において Onderoの用量調節は必要ない。

2

肝機能不全を有する患者肝機能不全を有する患者において用量調節は必要ない。高齢者年齢に応じた用量調節は必要ない。小児患者 18 歳未満の小児に対する Ondero の投与は，安全性および有効性のデータがないため推奨されない。用法

Ondero は 1 日のうちいずれの時間帯でも食事の有無にかかわらず服用可能である。服用を忘れた

場合は思い出した時点で直ちに服用すること。同じ日に 2回服用してはならない。

4.3 禁忌

有効成分またはいずれかの添加物に対する過敏症反応がある患者。（4.4項および 4.8項を参照）

4.4 警告および使用上の注意

基本的注意 Ondero は，1型糖尿病患者および糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないこと。低血糖症リナグリプチンの単剤投与による低血糖症の発現率はプラセボと同等であることが示されている。低血糖症を誘発することが不明な薬剤（メトホルミン，チアゾリジンジオン）とリナグリプチンを

併用投与した臨床試験において，リナグリプチンに報告された低血糖症の発現率はプラセボ投与患

者の発現率と同等であった。スルホニル尿素薬は低血糖症を誘発することが知られている。したがって，リナグリプチンをスル

ホニル尿素薬と併用する場合は注意を要する。スルホニル尿素薬の用量減量を検討する。リナグリプチンとインスリンの併用は十分な検討がなされていない。

4.5 他の医薬品との相互作用およびその他の相互作用

薬物相互作用の in vitro評価：リナグリプチンは弱い阻害作用を示す競合的阻害剤であり，CYP アイソザイム CYP3A4 の弱～中

程度の mechanism-based inhibitor（不可逆的阻害剤）であるが，その他の CYP アイソザイムは阻害

しない。リナグリプチンは CYPアイソザイムを誘導しない。リナグリプチンは P-糖蛋白の基質であり，ジゴキシンの P-糖蛋白介在性輸送を弱い作用で阻害す

る。これらの結果と in vivo 薬物相互作用試験の結果に基づくと，リナグリプチンが他の P-糖蛋白

基質と相互作用を生じる可能性は低いと考えられる。

3

薬物相互作用の in vivo評価：以下に記述する臨床データから，他の医薬品との間で臨床的意義のある相互作用を生じるリスクは

低いと考えられる。用量調節が必要となる臨床的意義のある相互作用は認められていない。リナグ

リプチンが，メトホルミン，グリベンクラミド，ピオグリタゾン，シンバスタチン，ワルファリン，

ジゴキシン，経口避妊薬のいずれの薬物動態にも臨床的意義のある影響を与えなかったとの in vivoによる結果から，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C8，P-糖蛋白および有機カチオン輸送体（OCT）の基

質との間で薬物相互作用を生じる傾向は低いと考えられる。メトホルミン：健康成人において，1 日 3 回各 850 mg のメトホルミン反復投与に併用してリナグ

リプチン 10 mg （治療用量を超える用量）を 1日 1回投与したところ，リナグリプチンおよびメト

ホルミンの薬物動態に臨床的意義のある変化は認められなかった。したがって，リナグリプチンは

OCT介在性輸送を阻害しない。スルホニル尿素薬：グリベンクラミド（グリブリド）1.75 mgの単回投与に併用してリナグリプチ

ン 5 mgを反復経口投与したところ，リナグリプチン 5 mgの定常状態における薬物動態が変化する

ことはなかった。しかし，グリベンクラミドのAUCおよびCmaxにいずれも 14%の低下が認められた

が，臨床的意義のある低下ではなかった。グリベンクラミドは主としてCYP2C9 により代謝される

ため，上述のデータから，リナグリプチンがCYP2C9 を阻害しないとの結論も裏付けられる。他の

スルホニル尿素薬（グリピジド，トルブタミド，グリメピリドなど；これらはグリベンクラミドと

同様に主としてCYP2C9 により代謝される）との間で臨床的意義のある相互作用が生じることは考

えにくい。チアゾリジンジオン：リナグリプチン 10 mg（治療用量を超える用量）の連日反復投与に併用して

CYP2C8および CYP3A4の基質であるピオグリタゾン 45 mgを連日反復投与したところ，リナグリ

プチン，ピオグリタゾン，ピオグリタゾンの活性代謝物のいずれの薬物動態にも臨床的意義のある

影響は認められなかった。このことから，リナグリプチンは in vivo において CYP2C8 介在性代謝

を阻害しないと考えられ，また，リナグリプチンによる CYP3A4 の in vivo 阻害は無視できるレベ

ルであるとの結論が裏付けられる。リトナビル：P-糖蛋白およびCYP3A4 の強力な阻害剤であるリトナビルがリナグリプチンの薬物動

態に及ぼす影響を評価する試験を実施した。リナグリプチン 5 mgの単回経口投与に併用してリト

ナビル 200 mgを経口反復投与したところ，リナグリプチンのAUCおよびCmaxがそれぞれ約 2倍およ

び 3 倍上昇した。リトナビル併用時および非併用時のリナグリプチンの定常状態における血漿中濃

度をシミュレーションした結果，曝露の上昇に伴う蓄積率の上昇はないと考えられた。リナグリプ

チンの薬物動態におけるこれらの変化は臨床的意義のあるものではないと考えられた。したがって，

他のP-糖蛋白およびCYP3A4 の阻害剤との間で臨床的意義のある相互作用が生じることは考えにく

く，用量調節は必要ない。リファンピシン：P-糖蛋白およびCYP3A4 の強力な誘導剤であるリファンピシンがリナグリプチン

5 mgの薬物動態に及ぼす影響を評価する試験を実施した。リナグリプチンをリファンピシンと反復

4

併用投与したところ，リナグリプチンの定常状態におけるAUCおよびCmaxがそれぞれ 39.6%および

43.8%低下し，トラフ時におけるDPP-4 阻害作用に約 30%の低下が認められた。したがって，リナ

グリプチンは，強力なP-糖蛋白誘導剤と併用投与した場合も臨床的に有効であると思われるが，完

全な有効性は得られない可能性がある。しかし，用量調節は必要ない。ジゴキシン：健康成人において，リナグリプチン 5 mg の連日反復投与に併用してジゴキシン 0.25 mg を反復投与したところ，ジゴキシンの薬物動態に影響は認められなかった。したがって，リナ

グリプチンは in vivoにおいて P-糖蛋白介在性輸送を阻害しない。ワルファリン：リナグリプチン 5 mg の連日反復投与によって，CYP2C9 の基質である S-ワルファ

リンまたは R-ワルファリンの薬物動態は変化しなかったことから，リナグリプチンは CYP2C9 を

阻害しないと考えられる。シンバスタチン：健康成人において，リナグリプチンの連日反復投与は，CYP3A4 の高感度基質で

あるシンバスタチンの定常状態における薬物動態にわずかな影響を及ぼした。リナグリプチン

10 mg（治療用量を超える用量）とシンバスタチン 40 mgを 6 日間連日併用投与したところ，シン

バスタチンの血漿中AUCが 34%，血漿中Cmaxが 10%上昇した。したがって，リナグリプチンは

CYP3A4 介在性代謝に弱い阻害作用を示すと考えられ，CYP3A4 により代謝される物質には，リナ

グリプチンとの併用投与を行う場合の用量調節は必要ないと考えられる。経口避妊薬：リナグリプチン 5 mg との併用投与によって，レボノルゲストレルおよびエチニルエ

ストラジオールの定常状態における薬物動態に変化は認められなかった。リナグリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約 30%である。リナグリプチンを高脂肪食とと

もに投与しても薬物動態に臨床的意義のある影響は認められなかったことから，リナグリプチンは

空腹時および食後のいずれでも投与できると思われる。

4.6 受胎能，妊婦および授乳婦への投与

妊婦リナグリプチンの妊婦への投与については限られたデータ（妊婦への投与の結果は 300 例未満）し

かない。動物試験では，生殖毒性の点で直接的または間接的な有害作用は示されていない（5.3 項

を参照）。予防策として，Onderoの妊娠中の使用は避けることが望ましい。授乳婦動物試験において，リナグリプチンおよび代謝物の乳汁中分泌を示す薬力学的および毒性学的デー

タが得られている（詳細については 5.3 項を参照）。新生児および乳児に対するリスクは除外でき

ない。授乳中は Onderoを使用すべきではない。

5

受胎能 Ondero®がヒトの受胎能に及ぼす影響については試験が実施されていない。動物試験において，最

高用量 240 mg/kg /日（AUCの比較に基づけばヒトへの曝露量の約 943倍）までは受胎能への有害作

用は認められなかった。

4.7 運転および機械操作能力に対する影響

自動車運転能力および機械操作能力への影響に関する試験は実施されていない。しかしながら，臨床試験において浮動性めまいが報告されていることを患者に説明するべきである。

したがって，自動車運転時および機械操作時には注意するよう指導すること。浮動性めまいが出現

した場合，患者は自動車運転や機械操作などの潜在的に危険な作業を避けるべきである。

4.8 副作用

Ondero の安全性は，4687 例の 2 型糖尿病患者で全般的に評価されており，このうち標的用量 5 mgの投与を受けた患者は 4040例である。プラセボ対照試験において，3749 例の患者を組み入れ，そのうち 2566 例に治療用量のリナグリプ

チン 5 mgを投与した。2360例にはリナグリプチン 5 mgを 1日 1回，12週間以上投与した。プラセボ対照試験の併合解析では，有害事象の総発現率はプラセボ投与群とリナグリプチン 5 mg投与群で同等であった（53.8%対 55.0%）。有害事象による投与中止例はプラセボ群がリナグリプ

チン 5 mg群に比較して多かった（3.6 %対 2.3 %）。有害事象（低血糖症など）に対する基礎療法の影響があるため，有害事象はそれぞれの投与レジメ

ン（単剤投与，メトホルミンへの追加投与，チアゾリジンジオン［PPARγ作動薬］への追加投与，

スルホニル尿素薬への追加投与，メトホルミン+スルホニル尿素薬への追加投与）に基づいて分析

し，表示した。プラセボ対照試験には，以下の各方法でリナグリプチンを投与した 12試験が含まれている。 -最大 4週間の短期間での単剤投与 -12週間以上の単剤投与 -メトホルミンへの追加投与 -ピオグリタゾンとの初回併用療法スルホニル尿素薬への追加投与 -メトホルミン+スルホニル尿素薬への追加投与 12 件の二重盲検試験において単剤療法または追加療法としてリナグリプチン 5 mg を投与した患者

に報告された副作用を SOC および MedDRA 基本語で分類し，投与レジメン別に以下の表に示す

（表 1参照）。副作用は器官別大分類別および絶対頻度別に並べて示す。頻度は次のように定義する。非常に高頻

度（≥1/10），高頻度（≥1/100，<1/10），低頻度（≥1/1000，<1/100），まれ（≥1/10000，< 1/1000），

非常にまれ（<1/10000），不明（得られたデータから推定できない）。

6

表 1 Ondero 5 mgを単剤療法または追加療法として連日投与した患者に報告された副作用

（プラセボ対照試験の併合解析

®

）

投与レジメン別の副作用

SOC 副作用

リナグリプチン

単剤投与リナグリプチン +メトホルミン

リナグリプチン +スルホニル尿

素薬

リナグリプチン +ピオグリタゾ

ン

リナグリプチン +メトホルミン +スルホニル尿

素薬

感染症および寄生虫症

鼻咽頭炎不明

免疫系障害

過敏症不明低頻度不明低頻度不明

代謝および栄養障害

低血糖症非常に高頻度

高トリグリセリド血症不明

高脂血症不明

神経系障害

浮動性めまい低頻度

呼吸器，胸郭および縦

隔障害

咳嗽低頻度低頻度不明不明不明

胃腸障害

膵炎不明不明不明不明不明

筋骨格系および結合組

織障害

筋肉痛低頻度

臨床検査

体重増加高頻度

最も高い頻度で報告された副作用は，リナグリプチン+メトホルミン+スルホニル尿素薬の 3 剤併

用療法中に認められた低血糖症で，頻度はプラセボ群 7.6%に対して 14.7%であった。プラセボ対照試験におけるリナグリプチン投与中に発現した低血糖症の副作用（5.0%，129 件）の

重症度は軽度（86.8%，112 件）または中等度（13.2%，17 件）であった。重度に分類される低血糖

症は認められなかった。

7

4.9 過量投与

症状健康成人を対象とした比較臨床試験において，リナグリプチン単回投与の忍容性は最高 600 mg（推奨用量の 120 倍に相当）まで全般的に良好であった。ヒトにおいて 600 mg を超える用量の経

験はない。治療過量投与が生じた場合は，一般的な支持措置をとり（未吸収薬剤を消化管から除去するなど），臨

床状況をモニタリングし，必要であれば臨床的措置を開始することが妥当である。

5. 薬効薬理

5.1 薬力学的特性

薬効分類群：DPP-4阻害薬，ATCコード：A10BH05 作用機序リナグリプチンは，インクレチンホルモンの GLP-1（グルカゴン様ペプチド 1）および GIP（グル

コース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の不活性化に関与する酵素，DPP-4（ジペプチジ

ルペプチダーゼ 4，EC 3.4.14.5）に対する阻害薬である。GLP-1 および GIP は DPP-4 酵素により急

速に分解される。これらのインクレチンホルモンはいずれもグルコース恒常性の生理的調節に関与

している。インクレチンは 1 日を通して低い基礎レベルで分泌されており，食事直後に血中レベル

が上昇する。GLP-1 および GIP は，血糖値の正常時および上昇時にインスリン生合成および膵β細

胞からのインスリン分泌を促進する。さらに，GLP-1 は膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制し，

その結果として肝グルコース産生を抑制する。リナグリプチンは非常に効果的に DPP-4 に可逆的

に結合し，これによって活性型インクレチンのレベルを上昇・持続させる。Ondero がグルコース

依存的にインスリン分泌を促進し，グルカゴン分泌を抑制することにより，グルコース恒常性が全

般的に改善する。リナグリプチンの DPP-4に対する結合は選択的であり，in vitro においては DPP-8または DPP-9活性と比べた選択性は>10000倍である。臨床的有効性および安全性有効性と安全性の評価を目的として 2 型糖尿病患者 5239 例を対象に 8 つの第 III相ランダム化比較

試験を実施し，そのうち 3319 例にリナグリプチンを投与した。これらの試験ではリナグリプチン

投与群のうち 929 例が 65 歳以上であった。また，リナグリプチン投与群の 1238 例に軽度の腎機能

障害があり，143 例に中等度の腎機能障害があった。1 日 1 回のリナグリプチン投与により血糖コ

ントロールに臨床的意義のある改善があり，臨床的意義のある体重変化は認められなかった。性別，

年齢，人種，腎機能障害，BMI などのさまざまな部分群のいずれにおいても HbA1c の低下が認め

られ，ベースライン時に HbA1cが高値であるほど HbA1cの低下幅も大きくなっていた。

8

リナグリプチン単剤療法リナグリプチン単剤療法の有効性および安全性を 24 週間の二重盲検プラセボ対照試験で評価した。

1日 1回 5 mgのリナグリプチン投与により，ベースラインの HbA1cが約 8%の患者において HbA1cが有意に改善した（プラセボ群との差は-0.69%）。また，リナグリプチン群ではプラセボに比較し

て，空腹時血糖（FPG）および食後 2 時間血糖（2 時間 PPG）の有意な改善が認められ，目標

HbA1c値 7.0%未満を達成した患者数が多かった。 HbA1c の改善は性別，年齢，人種，ベースライン BMI，メタボリックシンドロームの有無または

インスリン抵抗性の標準的指標（HOMA-IR）に影響されることはなかった。リナグリプチン 5 mg/日の投与により，HOMA（ホメオスタシスモデル評価），プロインスリン／インスリン比，ならび

に頻回食事負荷試験による β 細胞反応性の測定など，β 細胞機能の代用マーカーが有意に改善した。

リナグリプチン投与群に認められた低血糖症の発現率はプラセボ群と同等であった。メトホルミンの投与が不適切とされる患者に対するリナグリプチン単剤療法メトホルミンに忍容性がない，あるいはメトホルミンが禁忌であるためにメトホルミンの投与が不

適切とされる患者についても，18 週間の二重盲検プラセボ対照試験によってリナグリプチン単剤療

法の有効性および安全性を評価した。リナグリプチンにより，HbA1c がベースライン平均値 8.09%から有意に改善した（プラセボ群との差は-0.57 %）。また，リナグリプチン群ではプラセボに比

較して，FPG の有意な改善が認められ，目標 HbA1c 値 7.0%未満を達成した患者数が多かった。リ

ナグリプチン投与群に認められた低血糖症の発現率はプラセボ群と同等であった。リナグリプチン単剤療法をプラセボと比較した 12 週データおよび α-グルコシダーゼ阻害薬（ボグ

リボース）と比較した 26週データ日本人患者を対象とする二重盲検試験において，リナグリプチン単剤療法の有効性および安全性を

12 週間のプラセボ投与および 26 週間のボグリボース（α-グルコシダーゼ阻害薬）投与と比較した

評価も行った。リナグリプチン（5 mg）により，12週後の HbA1cがベースライン平均値 8.0%から

有意に改善した（プラセボ群との差は-0.87%）。また，リナグリプチン（5 mg）により，ボグリボ

ース群に比較して，26 週後の HbA1c がベースライン平均値 8.0%から有意に改善した（ボグリボー

ス群との差は-0.32%）。さらには，リナグリプチン群ではプラセボおよびボグリボース群に比較し

て，FPG の有意な改善が認められ，目標 HbA1c 値 7.0%未満を達成した患者数が多かった。リナグ

リプチン投与群に認められた低血糖症の発現率はプラセボ群およびボグリボース群と同等であった。

12 週間の投与が終了した時点においてリナグリプチン（5 mg）群とプラセボ群の間で体重に有意

差はなかった。26 週間の投与が終了した時点においてボグリボース投与群の平均体重減少が有意

に大きかった（-1.04 kg）のに対し，リナグリプチン（5 mg）投与群ではベースラインからの平均

体重減少は小さかった（-0.16 kg）。リナグリプチンのメトホルミンへの追加療法リナグリプチンをメトホルミンと併用した場合の有効性および安全性を 24 週間の二重盲検プラセ

ボ対照試験によって評価した。リナグリプチンにより，HbA1c がベースライン平均値 8%から有意

に改善した（プラセボ群との差は-0.64%）。また，リナグリプチン群ではプラセボに比較して，

9

FPGおよび 2時間 PPGの有意な改善が認められ，目標 HbA1c値 7.0%未満を達成した患者数が多か

った。リナグリプチン投与群に認められた低血糖症の発現率はプラセボ群と同等であった。リナグリプチンのスルホニル尿素薬への追加療法リナグリプチンをスルホニル尿素薬と併用した場合の有効性および安全性を 18 週間の二重盲検プ

ラセボ対照試験によって評価した。リナグリプチンにより，HbA1c がベースライン平均値 8.6%か

ら有意に改善した（プラセボ群との差は-0.47%）。また，リナグリプチン群で，目標 HbA1c 値

7.0%未満を達成した患者に有意な改善が認められた。メトホルミンおよびスルホニル尿素薬の併用に対するリナグリプチンの追加療法メトホルミンとスルホニル尿素薬の併用投与で十分な治療効果が得られない患者を対象に，リナグ

リプチン 5 mg の有効性および安全性をプラセボと比較して評価するため，24 週間のプラセボ対照

試験を実施した。リナグリプチンにより，HbA1c がベースライン平均値 8.14%から有意に改善した

（プラセボ群との差は-0.62%）。また，リナグリプチン群ではプラセボ群に比較して，目標 HbA1c値 7.0%未満を達成した患者に有意な改善が認められ，FPG および 2 時間 PPG の有意な改善が認め

られた。リナグリプチンとピオグリタゾンの初回併用療法リナグリプチン 5 mg とピオグリタゾン（30 mg）の初回併用療法を検討する 24 週間のプラセボ対

照試験において，リナグリプチンとピオグリタゾンの初回併用療法により，HbA1c がベースライ

ン平均値 8.6%から有意に改善した（ピオグリタゾンとプラセボの併用群との差は-0.51%）。また，

リナグリプチンとピオグリタゾンの初回併用療法群では，FPG の有意な改善が認められ，目標

HbA1c値 7.0%未満および 0.5%以上の HbA1c低下を達成した可能性のある患者数が多かった。リナ

グリプチンとピオグリタゾンの初回併用療法群ではピオグリタゾンとプラセボ併用群に比較して体

重が有意に増加した（1.1kg）。メトホルミンへの追加療法としてリナグリプチンをグリメピリドと比較した 12カ月のデータメトホルミン単剤療法で十分な血糖コントロールが得られない患者を対象に，リナグリプチン 5 mg またはグリメピリド（スルホニル尿素薬）を追加した場合の有効性および安全性を比較する試

験において，HbA1c の低下はリナグリプチン群とグリメピリド群で同程度であり，リナグリプチ

ン群をグリメピリド群と比較した場合，ベースラインから 52 週までの HbA1c の平均投与群間差は

+0.22%であった。この試験では，リナグリプチン投与により，インスリン合成および放出の効率

を示す指標であるプロインスリン／インスリン比に，グリメピリド投与に比較して統計的に有意な

改善が認められた。リナグリプチン群では低血糖症の発現率（5.3%）がグリメピリド群（30.3%）

より有意に低かった。リナグリプチン群では平均体重がベースラインから有意に低下したが，グリ

メピリド群では有意な体重増加が認められた（-1.02対+1.46 kg）。心血管系リスク 2 型糖尿病患者計 5239 例を組み入れた 8 つの第 III 相試験を対象とした，独立委員会により判定さ

れた心血管系イベントに関する事前計画に基づくプロスペクティブなメタアナリシスの結果，リナ

10

グリプチンの使用に伴う心血管系リスクの上昇は認められなかった。主要エンドポイントは，心血

管死，非致死性心筋梗塞，非致死性脳卒中，または不安定狭心症による入院の発生および初発まで

の時間といった複合エンドポイントであり，これらのリスクは，実薬およびプラセボを合わせた対

照群に比較してリナグリプチン群で有意に低かった（ハザード比 0.34［95%信頼区間 0.17～0.70］）。小児集団欧州医薬品庁は，1つ以上の 2型糖尿病小児患者集団サブセットを対象とする Ondero試験の結果を

提出する義務を保留にしている（4.2項の小児への投与に関する情報を参照）。

5.2 薬物動態学的特性

リナグリプチンの薬物動態は，健康成人および 2 型糖尿病患者において十分に明らかにされている。

健康成人および患者に 5 mgの用量で経口投与したところ，リナグリプチンは速やかに吸収され，

投与の 1.5時間後（Tmax中央値）に最高血漿中濃度に達した。リナグリプチンの血漿中濃度は，DPP-4 への飽和可能な強い結合を主に反映して，最終消失半減期

の長い（リナグリプチンの最終消失半減期>100 時間）三相性の減少を示すが，長い消失相がリナ

グリプチンの蓄積に寄与することはない。リナグリプチン 5 mg の経口反復投与により求めたリナ

グリプチンの蓄積に関する有効半減期は約 12時間である。リナグリプチン 5 mgを 1日 1回反復投

与した場合，血漿中濃度は 3 回目の投与までに定常状態に到達する。リナグリプチン 5 mg 投与後

の定常状態におけるリナグリプチンの血漿中 AUC は初回投与時に比べて約 33%増加した。リナグ

リプチンの AUC に関する個人内および個人間の変動係数は小さかった（それぞれ 12.6%および

28.5%）。リナグリプチンの血漿中 AUC の上昇は，用量の上昇に伴う比例的上昇より小さかった。

健康成人および 2型糖尿病患者におけるリナグリプチンの薬物動態は全般的に同様であった。吸収リナグリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約 30%である［1218.10］。高脂肪食とともにリ

ナグリプチンを投与しても薬物動態に臨床的意義のある影響は認められなかったことから，リナグ

リプチンは空腹時および食後のいずれでも投与できると思われる。in vitro試験から，リナグリプチ

ンが P-糖蛋白および CYP3A4 の基質であることが明らかになっている。P-糖蛋白および CYP3A4の強力な阻害剤であるリトナビルによってリナグリプチンの曝露量（AUC）が 2 倍上昇し，P-糖蛋

白および CYP3A4 の強力な誘導剤であるリファンピシンをリナグリプチンと反復併用投与した結

果，定常状態におけるリナグリプチンの AUC が約 40%低下したが，おそらく，前者は P-糖蛋白の

阻害によりリナグリプチンのバイオアベイラビリティが増加し，後者は P-糖蛋白の誘導によりリ

ナグリプチンのバイオアベイラビリティが減少したためと思われる。分布組織結合の結果として，健康成人にリナグリプチン 5 mg を単回静脈内投与した場合の定常状態に

おける見かけの平均分布容積は約 1110 L であり，リナグリプチンは広範囲な組織に分布すると考

えられる。リナグリプチンの血漿蛋白結合率は濃度依存的であり，1 nmol/Lで約 99%であるが，リ

11

ナグリプチンの濃度上昇に伴い，DPP-4 への結合の飽和を反映して≥30 nmol/L で 75%～89%まで低

下する。DPP-4 が完全に飽和される高濃度において，リナグリプチンの 70%～80%が DPP-4 以外の

血漿蛋白に結合し，残りの 20%～30%が血漿中で遊離していた。代謝［14C］リナグリプチン 10 mgの経口投与後，放射活性の約 5%が尿中に排泄された。リナグリプチ

ンの消失に対して代謝が果たす役割は副次的なものである。主な代謝物が定常状態において検出さ

れた曝露量はリナグリプチンの 13.3%であり，代謝物は薬理活性がないことがわかっていることか

ら，血漿中でのリナグリプチンDPP-4阻害活性には寄与しない。排泄健康成人に［14C］リナグリプチンを経口投与したところ，投与した放射活性の約 85%が投与後 4日以内に糞便中（80%）または尿中（5%）に排泄された。定常状態における腎クリアランスは約

70 mL/分であった。特別な集団腎機能不全様々な程度の慢性腎機能不全を有する患者を対象とした非盲検反復投与試験において，健康成人対

照群と比較したリナグリプチン（用量 5 mg）の薬物動態の評価を行った。この試験には，クレア

チニンクリアランスに基づいて軽度（50～<80 mL/分），中等度（30～<50 mL/分），重度（<30 mL/分）に分類した腎機能不全患者，ならびに血液透析中の末期腎疾患（ESRD）患者を組み入れ

た。さらに，2 型糖尿病および重度腎機能障害（<30 mL/分）を有する患者を腎機能正常の 2 型糖

尿病患者と比較した。クレアチニンクリアランス（CrCl）は，24 時間尿に基づく方法または

Cockcroft-Gault式を用いて血清クレアチニン値から推定する方法で求めた： CrCl=［140-年齢（歳）］x体重（kg）｛x 0.85女性患者｝/［72 x血清クレアチニン（mg/dL）］。軽度腎機能障害を有する患者の定常状態におけるリナグリプチン曝露は健康成人と同程度であった。

中等度腎機能障害では，対照群に比較して曝露量の約 1.7 倍の中等度の増加が認められた。重度腎

機能障害を有する 2 型糖尿病患者の曝露量は，腎機能正常の 2 型糖尿病患者に比較して約 1.4 倍増

加した。ESRD を有する患者の定常状態におけるリナグリプチンの AUC 予測値は，中等度または

重度の腎機能障害を有する患者と同程度の曝露量を示していた。また，血液透析または腹膜透析を

施行しても，リナグリプチンが治療的意義のあるレベルまで除去されることは期待されない。した

がって，重症度にかかわらず腎機能不全を有する患者において，リナグリプチンの用量調節は必要

ない。さらに，母集団薬物動態解析による評価でも，軽度腎機能不全は 2 型糖尿病患者におけるリ

ナグリプチンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。肝機能不全軽度，中等度，重度の肝機能不全（Child-Pugh分類による）を有する患者にリナグリプチン 5 mgを反復投与したところ，リナグリプチンの平均AUCおよびCmaxは健康被験者の対応対照群と同程度で

あった。軽度，中等度，重度の肝機能不全を有する患者において，リナグリプチンの用量調節は必

要ない。

12

Body Mass Index（BMI） BMIによる用量調節は必要ない。第 I相および第 II相試験データの母集団薬物動態解析において，

リナグリプチンの薬物動態に BMIによる臨床的意義のある影響は認められなかった。性別性別による用量調節は必要ない。第 I 相および第 II 相試験データの母集団薬物動態解析において，

リナグリプチンの薬物動態に性別による臨床的意義のある影響は認められなかった。高齢者第 I 相および第 II 相試験データの母集団薬物動態解析において，リナグリプチンの薬物動態に年齢

による臨床的意義のある影響は認められなかったことから，年齢による用量調節は必要ない。高齢

被験者（65～80 歳最高齢患者 78 歳）におけるリナグリプチンの血漿中濃度は非高齢被験者と

同程度であった。小児小児患者におけるリナグリプチンの薬物動態に関する試験は実施されていない。人種人種による用量調節は必要ない。白人，ヒスパニック系，アフリカ系，アジア人の患者について得

られた薬物動態データの複合解析において，リナグリプチンの血漿中濃度に人種による明らかな影

響は認められなかった。また，リナグリプチンの薬物動態特性は，日本人，中国人および白人の健

康成人を対象とした第 I相試験において同等であることが認められている。

5.3 前臨床安全性データ

非臨床試験での影響は，ヒトに対する最大曝露量をはるかに上回ると思われる曝露量でのみ観察さ

れているため，臨床使用にとってほとんど意義がないと考えられる。

6. 薬剤に関する詳細

6.1 添加物リスト

核錠マンニトールアルファー化デンプントウモロコシデンプンコポビドンステアリン酸マグネシウム（E470b）フィルムコートヒプロメロース

13

二酸化チタン（E171）タルク（E553b）マクロゴール三二酸化鉄（E172）

6.2 配合禁忌

該当せず。

6.3 有効期間

30カ月

6.4 保管上の特別な注意

本剤は特別な保管条件を必要としない。

6.5 容器の種類と内容物

ブリスターシート 1枚につき 7錠または 10錠カートンには 2，3，4，6，8，9，10，12または 14枚のブリスターシートが入っているすべての包装サイズが市販されているわけではない。

6.6 廃棄に際しての特別な注意

未使用品または廃棄物は地域の要件に従って廃棄すること。

7. 販売承認保持者

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein ドイツ

8. 販売承認番号

9. 初回承認日／承認更新日

＜｛年／月／日｝＞＜｛年月日｝＞

10. 本文書の改訂日

｛年／月｝本剤の詳細な情報は，欧州医薬品庁（EMA）のウェブサイトで閲覧可能である。 http://www.ema.europa.eu

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http://www.emea.europa.eu/

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1.6 外国における使用状況等に関する資料...1.6 外国における使用状況等に関する資料 1.6.1 外国における使用状況 米国，欧州を含む カ国において承認申請しており，2011年5月2日に米国では承認を取得

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