(19) 한민 특허청(KR)(12) 공개특허공보(A)

(11) 공개 10-2014-0045993

(43) 공개 2014 04월17

(51) 특허 (Int. Cl.)

A61K 9/22 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01)

A61K 47/30 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01)(21) 원 10-2014-7002123

(22) 원 ( ) 2012 06월18

심사청 없

(85) 역문 2014 01월24

(86) 원 PCT/CN2012/077079

(87) 공개 WO 2013/020416

공개 2013 02월14

(30) 우 주

201110228902.7 2011 08월05 (CN)

(71) 원

지앙 헨그루 컴 니 리미티드

, 지앙 222047, 리안 강, 믹 앤드크 지컬 트 , 7 곤 샨 드

(72)

리우, 카

, 지앙 , 리안 강, 믹 앤드 크지컬 트 , 곤 샨 드 7

우, 시아

, 지앙 , 리안 강, 믹 앤드 크지컬 트 , 곤 샨 드 7

(74) 리

한양특허

체 청 항 : 16 항

(54) 칭 브 또는 약학 허 가능한 염 지 -

(57) 약

브 또는 약학 허 가능한 염 지 - 재한다. 상 는 브

브 또는 약학 허 가능한 염 지 - 프 워크 물질 포함하고, 상 지 - 프

워크 물질 폴리 시에틸 , 또는 폴리 시에틸 폴리비닐 아 트나 폴리비닐 피 리돈 합물

에 택 다.

공개특허 10-2014-0045993

- 1 -

특허청

청 항 1

브 또는 약학 허 가능한 염 지 , 브 또는 약학 허

가능한 염 지 물질 포함하고, 상 하나 상 지 물질 폴리

시에틸 , 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 루어진 그룹에 택 는 것 , 지

.

청 항 2

청 항 1에 어 , 상 폴리 시에틸 폴리 (Polyox) 지 것 , 지 .

청 항 3

청 항 2에 어 , 상 폴리 지 량 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 직하게는

1,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는

5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da 것 , 지 .

청 항 4

청 항 1 내지 청 항 3 어느 한 항에 어 , 량 나타낸 상 지 물질

비 30% 내지 95%, 직하게는 50% 내지 95%, 보다 직하게는 50% 내지 90% 것 , 지 .

청 항 5

청 항 1 내지 청 항 4 어느 한 항에 어 , 브 에 해 계산 브 또는 약학

허 가능한 염 함량 5mg-50mg 것 , 지 .

청 항 6

청 항 1 내지 청 항 5 어느 한 항에 어 , 상 는 약학 허 가능한 포함하는, 지

.

청 항 7

청 항 6에 어 , 상 는 , 착 , 하나 또는 들 합 포함하는 것 , 지

.

청 항 8

청 항 7에 어 , 하나 상 가 , 미 질 룰 , 산 칼 루어진 그

룹에 택 는 것 , 지 .

청 항 9

청 항 7에 어 , 하나 상 착 가 폴리비닐피 리돈, , 카 복시 틸 룰 , 하 드 프 필

틸 룰 루어진 그룹에 택 는 것 , 지 .

청 항 10

청 항 7에 어 , 하나 상 가 마그 아 트, 리 릴 헤 트, 식물

루어진 그룹에 택 고, 직하게는 마그 아 트 리 릴 헤 트 택 는

것 , 지 .

청 항 11

청 항 6에 어 , 상 지 는 브 또는 약학 허 가능한 염, 폴리

지, 마그 아 트, 리 릴 헤 트 루어지는 것 , 지 .

공개특허 10-2014-0045993

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청 항 12

청 항 6에 어 , 상 지 는 브 또는 약학 허 가능한 염, 폴리

지, 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 , 마그 아 트 리 릴 헤 트

루어지는 것 , 지 .

청 항 13

청 항 1 내지 청 항 12 어느 한 항에 어 , 하나 상 브 약학 허 가능한 염

염산염, 산염(hydrosulfate), 산염, 산염 시트 트 그룹에 택 는 것 , 지 .

청 항 14

청 항 1 내지 청 항 13 어느 한 항에 어 , 상 지 는 것 , 지 .

청 항 15

직 압 또는 과립 압 , 직하게는 직 압 것 , 청 항 14에 재 지

.

청 항 16

청 항 15에 어 , 상 과립 압 동 드(fluidized bed) 과립 압 것 , 지

.

야

본 브 또는 약학 허 가능한 염 지 - 에 한 것 다. [0001]

경

브 타-브 커에 해 또는 과민 갖는, 상 동 리듬 갖는 만 안 심[0002]

상 치료 해 지시 것 다.

식 C27H36N2O5 갖는 브 , 7,8- 시-3-(3-[[(1S)(4,5- 시 사 클 탄-1- ) 틸]- 틸아미[0003]

]프 필)-1,3,4,5- 트 하 드 -2H- 아 핀-2- , 하 식 나타낼 다.

[0004]

브 1 한 심 동 - 하 고, 동 결 에 심 탈 극 컨트 하고, 심[0005]

동 하는 심 IF 택 억 에 해 한다. 동 결 에 한 브

과는 택 고, 신규 는 심 내 도, 심근 또는 심실 재 극에 과 갖지 않는다. 심 에

해 가 재 치료 타-브 커 달리, 브 능 애, 도 착 또는 경 에

해 , 맥 또는 리 운드 상 없다. 재 심 동 - 하는 심

치료 한 것 여겨지고 고, 심 치료 한 망한 신규 가

능해진다. 는 심 질 치료에 과거 20 가 한 진보 하나 다.

본 심 동 에 과 고 한, 량- 하 공하고, 는 또한 심근 산 비 가[0006]

는 심 압 생 물 하에 다. 거 5000 포함하는 많 상 프 그

브 능 내 하 다. 브 항 심 I 항-허 능 , 만 안 십

갖는 3222 4개 블-블 드 실험(2 약, 각각 하나 타-브 커

아 칼 채 브 커 암 핀)에 운동 내 트 사 하여 평가 었다. 브

(5mg 7.5mg 하루 2 ) 심 상 한 감 고, 하루 2 여 24 시간에 걸

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친 균 한 능 공하 다. 1 동안(n=713) 들에 심 동 지 하가 었고, 치

료 단 후 어 한 리 운드 과도 생하지 않았다. 또한, 루 또는 지질 사에 한 어 한 향도

찰 지 않았다.

재 브 염산염 신 가 시 다. 브 공복 상태 하에 약 1시간 내에 도[0007]

달 피크 갖는 경 여 후 신 하고 거 다. 브 략 70% 단

질 운드 고, 상 상태에 포 체 에 100L에 가 다. 천 는 여량 하루 2 5mg에

만 여 후 도는 22ng/ml (CV=29%) 고, 평균 도는 상 상태에 10ng/ml

(CV=38%) 다. 브 시 크 P450 3A4 (CYP3A4) 만 통한 산 에 해 간에 규

사 다. 주 사물 N-탈 틸 도체 다. 브 에 2시간 주 감 (70~75%

AUC) 11 시간 감 거 다. 클리어런 는 약 400ml/ 고, 신 클리어런 는 약 70ml/

다. 사물 비는 변 변 통해 사한 도 어난다. 경 여량 약 4%는 변에 변

없 비 다.

브 동역학 0.5mg~24mg 경 여량 에 걸쳐 다. 심 동 는 하루 2 15~20mg 하[0008]

여량에 해 가하는 브 과 그 주 사물 도에 거 감 한다. 고 여량에

, 심 동 감 는 상 브 도에 상 비 하지 않는다. 강 한 CYP3A4 억

합하여 브 공할 경우 심 동 과도한 감 할 는 , 러한 리 크는 간 도

CYP3A4 억 하 다.

브 염산염 신 가 상 사 , 다 과 같 상 : 약물 도가 매우 빠[0009]

게 가하여 심 동 가 무 빠 게 감 하게 거나(심 동 가 당 50 미만 지 감 ) 또는

들 맥, 컨 , 피 또는 압과 상 경험하는 상 어날 다.

도가 무 경우, 재하고, 치료 도 미만 , 무 낮 경우, 치료 과가 없 것

다.

약물 도 짧 가 그 신 한 거 하는, 브 약물 도 피크- 리 상[0010]

하시키 하여, 브 또는 그 약학 허 가능한 염 지 가 상 다.

재, 브 지 특허 , 특허 CN1482901A는, 브 고체 약[0011]

학 물 재하고 고, 특허는 열 에 해 얻 는 고체 약학 물에 한 것 지만,

체 약학 가 공 어 지 않다. 또한, 열간 압 열간 사 상 특허

에 사 고 는 , 들 산업 에 에는 무 복 하다. 그 에, 들 2개 사 하는

동안, 약물 는 130℃ 지 가열 어야만 하는 , 는 약물 안 에 향 것 다.

본 들 폴리 타크릴 트 드 짓(Eudragit) RL RS 사 하여 과립 압 에 해[0012]

지 하 는 시도 하 지만, 뛰어난 지 과에 도달할 없었다. 는

특허 CN1482901A에 사 지 물질과, 열간 압 열간 사 동시에 사 어야만

함 나타내고, 그 지 않 드 짓 RL RS 물질 사 한다 할지 도, 뛰어난 지

과는 통해 달 없다.

많 양 지 물질 연 한 후, 지 물질, 컨 하 드 프 필 틸 룰 , 에[0013]

틸 룰 , 듐 알 트, 폴리 타크릴 트, 폴리비닐 알 , , 컨 과립

또는 직 압 사 하는 것 뛰어난 지 과 갖는 지 할 없다는 것

었다. 그러나 본 들 게도, 폴리 시에틸 폴리비닐 아 트 폴리 가 브

또는 약학 허 가능한 염 지 물질에 합하다는 것과, 브 또는

약학 허 가능한 염 지 , 컨 과립 압 또는 직 압 에

해 만들어질 다는 것 견하 다. 생 물 특허 CN 1482901A 고체 약학 물에 비해 뛰

어난 안 갖는다.

내

해결하 는 과

본 브 또는 약학 허 가능한 염 지 - 공하는 것 , [0014]

는 약물 도 피크- 리 상 건하게 할 고, 약물 치료 과 안 향상시킬 뿐만 아니

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, 여 빈도 감하고 향상시킬 다.

과 해결 단

본 브 또는 약학 허 가능한 염과, 지 - 물질 포함하는 브[0015]

또는 약학 허 가능한 염 지 - 공하는 것 , 하나 상 지 -

물질 폴리 시에틸 , 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 에 택 다.

직한 에 , 본 에 사 지 - 물질 폴리 시에틸 다. 폴리 시에틸[0016]

폴리 (Polyox) 지 , 는 100,000 Da 내지 7,000,000 Da 큰 량 포 갖는다.

폴리 지 량 직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 1,000,000

Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는

5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da 다.

다 직한 에 , 본 지 - 는 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리[0017]

(Kollidon SR) 지 - 물질 사 한다.

다 직한 에 , 본 지 - 는 지 - 물질 , 한 2개 폴리[0018]

합물 사 하고, 다시 말해 폴리 시에틸 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 동시에

사 한다. 개 비 에 한 한 없다. 폴리 시에틸 폴리 지 , 그 량

직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da , 보다 직하게는 1,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다

직하게는4,000,000 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는 5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da 다.

본 지 - 는 각각 단 에 5mg~20mg 브 함 한다( 브 약학 허 가능[0019]

한 염에 해 브 량 함). 지 - 에 물질 량 비 는

매우 브 드할 다. 상 비 30% 는 한 뛰어난 지 - 가 다.

, 지 - 에 물질 비 , 지 - 과가 뛰어나지만, 도

다 약학 들 고 어야 한다. 직한 비 30% 내지 95%, 보다 직하게는 50% 내지 95%, 가

직하게는 50% 내지 90% 다.

본 직한 , 본 지 - 는 다 , 컨 , 착 , [0020]

또한 포함할 고, 여 는 , 미 질 룰 , 산 칼 또는 타 약학

허 가능한 보 고; 착 는 폴리비닐피 리돈, , 카 복시 틸 룰 , 하 드 프

필 틸 룰 또는 타 약학 허 가능한 보 고; 는 마그 아 트, 리

릴 헤 트, 식물 또는 타 약학 허 가능한 보 다.

특 직한 에 , 본 지 - 는 브 또는 약학 허 가능한 염, 폴[0021]

리 지, 마그 아 트 리 릴 헤 트 루어진다. 보다 직한

에 , 폴리 지 량 직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는

1,000,000 Da 내지 7,000,000, 보다 직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는

5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da 다.

또다 특 직한 에 , 본 지 - 는 브 또는 약학 허 가능한[0022]

염, 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 , 마그 아 트, 리 릴 헤 트 루어

지고; 또는 그 에 미 질 룰 가 포함 다.

또다 특 직한 에 , 본 지 - 는 브 또는 약학 허 가능한[0023]

염, 폴리 지, 폴리비닐 아 트-폴리비닐피 리돈 폴리 , 마그 아 트 리 릴

헤 트 루어지고; 또는 그 에 산 칼 포함 다. 가 직한 에 , 사

폴리 지 량 직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 1,000,000

Da 내지 7,000,000 Da, 보다 직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가 직하게는 5,000,000

Da 내지 7,000,000 Da 다.

브 약학 허 가능한 염 염산염, 산염(hydrosulfate), 산염, 산염, 시트 트 등[0024]

태 다.

본 지 - 여 태는 다. [0025]

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본 지 - 는 , 컨 과립 압 또는 직 압 에 해, 직하게는 직[0026]

압 에 해 다. 뛰어난 지 - 과 갖는 지 - 는, , 컨

, 미 질 룰 , 산 칼 , 리 릴 헤 트, 마그 아 트 등 함께 사

하여, 간단한 직 압 에 해 다.

특별한 하 단계들 포함한다:[0027]

i. 브 또는 약학 허 가능한 염 쇄 후 지 물질과 비 합하는[0028]

단계;

ii. 단계 1 얻어진 브 또는 그 약학 허 가능한 염과 지 물질 합물[0029]

나 지 함께 합하는 단계;

iii. 단계 2 얻어진 합물 압 하여 매트릭 얻는 단계.[0030]

브 약학 허 가능한 염 염산염, 산염, 산염, 산염, 시트 트 등 태 [0031]

고, 직하게는 염산염 산염 태 다.

과

본 지 비트 도 약동학 연 하고, 보통 신 약동학[0032]

비 하여, 본 하 들 갖는다:

i. 한 약물 도가 시간 동안 지 고, 보통 빈 한 여에 해 는 피크[0033]

- 리 상 피 고, 안 , 과 향상 다;

ii. 약물 시간 상 한 커니 에 해 연 고, 여 빈도는 감 고, [0034]

향상 다;

iii. 생 물 우 한 안 갖고, 간단하고 우 한 재 갖고, 산업 도가 고, [0035]

비 규 생산 가능하다.

CN1482901A에 해 재 폴리 타크릴 트 브 또는 그 약학 허 가능한 염 열 [0036]

합물과, 본 브 또는 그 약학 허 가능한 염 지 간 안 비 실험

행하 , 그 결과는 본 가 뛰어난 안 갖는 것 나타낸다.

도 간단한

도 1 실시 1 상 한 프 도시한다. [0037]

도 2는 실시 2 상 한 프 도시한다.

도 3 실시 3 상 한 프 도시한다.

도 4는 실시 4 상 한 프 도시한다.

도 5는 처 13, 처 19 비 견 약동학 프 브 염산염 신 (15mg) 약동학

프 도시한다.

실시하 한 체 내

본 하 실시 에 해 욱 상 것 , 들 실시 는 본 한하는 것 아니다. [0038]

본 실시 들에 , 브 약학 허 가능한 염 첨가량 브 리 염 에 해[0039]

계산 다.

해 도 결 한 크 마 그 피 건 : C18 컬럼 동 상 (0.01mol/l KH2PO4 (0.5% 트리에틸아민[0040]

가하고, 산 pH 6.0 ): 탄 = 80:20): 탄 =60:40 고, 검 230nm 고; 컬럼 도

는 30℃ 고, 도는 0.65ml/min 다.

물질 결 한 크 마 그 피 건 : C18 컬럼 동 상 A는 0.01mol/l KH2PO4 (0.5% 트리에틸[0041]

아민 가하고, 산 pH 6.0 ): 탄 =80:20 고, 동 상 B는 탄 고, 리는 하

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에 나타내고, 검 230nm 고, 컬럼 도는 30℃ 고， 도는 0.75ml/min 다.

리 건[0042]

[0043]

실시 1 비[0044]

브 염산염 압 물 특허 CN1482901A 120℃에 열간 압 에 하 다. [0045]

：[0046]

[0047]

900ml 물에 지 해 도는 HPLC에 해 결 하 다. 결과는 1에 나타낸다. 프[0048]

도 1에 도시 다.

1

[0049]

1 도 1 특허 CN1482901A 에 해 브 염산염 16 내지 18시간 지 는 뛰[0050]

어난 지 과 보여주는 것 나타낸다.

실시 2 [0051]

지 물질 하 드 프 필 틸 룰 , 에틸 룰 , 폴리 타크릴 트[0052]

( 드 짓 RLPO, 드 짓 RSPO), 폴리비닐 알 각각 하 다.

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:[0053]

[0054]

:[0055]

물질 80- 체 시프트하 다(필 에 사 쇄). 각각 물질 에 칭량하고[0056]

합하 다. 어 브 산염 상 합물에 가하고 합하 다. 하 드 프 필 틸

룰 (E5) 액 가하여 프트한 물질 하고 20- 체 통해 과립 만들었다. 과립 2시

간 동안 50℃에 건 하고, 18- 체 과립 만들었다. 마그 아 트 건 과립 동

한 양 가하고 합하 다. 합물 압 하고 하 다.

900ml 물에 지 해 도는 HPLC에 해 결 하 다. 결과는 2에 나타낸다. 프[0057]

도 2에 도시 다.

2

[0058]

실시 2 상 한 연 는, 에 해, 특허 CN1482901A 에 재 지 물질 또는[0059]

물질 지 가 우 한 지 과 보 지 않 나타낸다. 물질

하 드 프 필 틸 룰 (K100M) 사 할 경우, 가 한 지 과 보 지만, 는 단지

8시간 동안만 지 다.

실시 3 [0060]

물질 폴리 시에틸 (Polyox) 지 하 다. [0061]

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:[0062]

[0063]

:[0064]

원료 물질 합하고, 지 직 압 하 다. 900ml 물에 지 [0065]

해 도는 HPLC에 해 결 하 다. 결과는 3에 나타낸다. 프 도 3에 도시 다.

3

[0066]

3 도 3 직 압 에 해 고 량 폴리 시에틸 (Polyox, 량 1,000,000 Da 보다 크다)[0067]

지 한 경우 우 한 지 과가 얻어질 나타낸다. 량 폴리 시에

틸 지 ( 9 10)는 무 빨리 하여 는 지 과 할

없다. 또한, 물질 비 , 지 과도 다는 또한

었다 ( 13 16).

실시 4[0068]

폴리 시에틸 , 폴리비닐 아 트 폴리비닐피 리돈(PVP) 루어진 물질 합물에 해 지[0069]

하 다.

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:[0070]

[0071]

:[0072]

17, 18, 19 지 직 압 에 해 하 다. 20 지 동[0073]

드 과립 압 에 해 하 다. 900ml 물에 지 해 도는 HPLC에 해 결 하 다.

결과는 4에 나타낸다. 프 도 4에 도시 다.

4

[0074]

4 도 4는 물질 폴리 시에틸 , 폴리비닐 아 트 폴리비닐피 리돈 (PVP) 합[0075]

사 할 경우 우 한 지 과에 도달할 나타낸다( 18).

실시 5 안 실험[0076]

1,2,3,19 생 물 알루미늄 포 하고, 40℃/RH75% 30℃/RH65% 건 안[0077]

트 행하 다. 결과는 5에 나타낸다.

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5

[0078]

에 해 물 안 실험에 물질 하게 가 었고, 본 지 -[0079]

는 에 해 물에 비해 나 안 보 나타낸다.

실시 6 약동학 연[0080]

13,19 브 염산염 신 (15mg) (7.5mg, 2 , Servier, France)에 해[0081]

비 견 약동학 비 실험 행하 다. 결과는 도 5에 도시한다.

본 지 신 에 한 비 견에 약동학 결과 비 하여, 본 [0082]

Cmax는 신 보다 실 낮고, 본 는 여 후 Cmax 격한 가에 해

심 동 격한 감 같 극복한다. 또한, 본 지 - 는 생체 내 약물 체

시간 12시간 지 연 시키는 , 것 우 한 지 과가 나타난다.

본 특별한 상 한 문에, 변경 변 야 당업 에게 하고, 본 [0083]

주 내에 포함 것 다.

도

도 1

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도 2

도 3

도 4

공개특허 10-2014-0045993

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도 5

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