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benigna-berardi
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1) Impiego delle reazioni per la costruzione di molecole organiche.
2) Vecchie strategie e nuovi strumenti per una chimica sintetica più sicura.
3) Come il Chimico può contribuire ad un’ambiente più pulito: Green Chemistry.
4) Come valutare l’impatto ambientale dei processi sintetici;
5) Solventi innovativi per lo sviluppo di processi sostenibili.
CHIM06 Prof. Palmieri Alessandro e-mail: [email protected]
CHIM06
COSA FA IL CHIMICO
ORGANICO ?
Nascita della chimica organica ( F. Wöhler,1828)
O
NH2H2NNH4+ NCO-
cianato di ammonio urea
˝La chimica organica è lo studio dei composti del carbonio˝
~ 7.000.000 di composti organici
CHIM06
˝Chiamasi reazione chimica qualunque
trasformazione che modifica la composizione di
un corpo˝Dizionario Illustrato delle Scienze Pure e Applicate, 1938, Vol. II, pag. 1165.
Chimica Generale, P.W. Atkins (Zanichelli) 1996, pag. 66.
˝Una reazione chimica consiste nella ridisposizione degli
atomi presenti nei reagenti secondo gruppi
corrispondenti ai prodotti˝
Reagenti Prodotti
Reattivo ? É una sostanza che reagisce con una grande varietà di altre sostanze.
Reagente ?É una sostanza che prende parte ad una specifica reazione.
CHE COS’E UNA REAZIONE CHIMICA ?
CHIM06
Reazione
Trasformazione di gruppi funzionali
Variazione della struttura carboniosa
Reazioni di Addizione
Reazioni Radicaliche
Reazioni di Sostituzione (SN1, SN2, ecc)
Reazioni di Eliminazione (E1e E2)
…e molte altre…
OOH Ossidazione
isopropanolo acetone
OO Condensazione
acetone 4-metilpent-3-en-2-one-H2O
CHIM06
SPECIE COINVOLTE NELLE REAZIONI
Nucleofilo(Basi di Lewis)
Elettrofilo(Acidi di Lewis)
+
CHIM06
REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA ?
Una reazione di sostituzione è una particolare
reazione chimica in cui un atomo o un gruppo
funzionale (gruppo uscente, nucleofilo,
generalmente legato ad un atomo di carbonio, sito
elettrofilo) è sostituito da un altro atomo o gruppo
funzionale (nucleofilo).
C
NU
C
NU
NU
Gruppi che stabilizzano la carica negativa
CHIM06
GRUPPO USCENTE
C
Nu
C
Nu
Nu-
+ Nu-
C
X
?
OH-, NH2-, OR- F- Cl- Br- I- TosO-
<< 1 1 200 10000 30000 60000
Reattività del gruppo uscente
Alogenuri alchilici
CHIM06
?REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN1Meccanismo monomolecolare
…la velocità della reazione dipende solo da una delle due specie coinvolte…
VSN1 = K [Elettrofilo]
REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN2
VSN2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo]
Meccanismo bimolecolare
C
X
C
Nu
Nu-
+ X-
?REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN1Meccanismo monomolecolare
La velocità della reazione dipende solo da una delle due
specie coinvolte.
VSN1 = K [Elettrofilo]
C
X
C
Nu
Nu-
+ X-
CHIM06
REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN2
VSN2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo]
Meccanismo bimolecolare
C
X
C
Nu
Nu-
+ X-
CHIM06
Sistemi elettrofilici altamente ingombrati (es. alogenuri terziari e alcuni secondari)
È favorita in solventi polari protici, in grado di favorire la formazione del carbocatione e stabilizzarlo (es. alcoli, acqua)
VSN1 = K [Elettrofilo]
?
C+
Reazioni SN1
C
X
C
Nu
Nu-
+ X-
CHIM06
Reazioni SN1
CHIM06
Reazioni SN2
CHIM06
CHIM06
Sistemi elettrofilici poco ingombrati (es. alogenuri primari e alcuni secondari)
È favorita in solventi polari aprotici (es. DMSO, DMF, NMP, Acetone, MeCN)
Reazioni SN2
CHIM06
Reazioni di Eliminazione – E2
- IMPIEGO DELLE REAZIONI PER LA COSTRUZIONE DI MOLECOLE ORGANICHE -
I NuNu-
+ I- + I- + NuH
I
H H
I
H
HH
Zaitsev
CHIM06
Reazioni di Eliminazione – E1
- IMPIEGO DELLE REAZIONI PER LA COSTRUZIONE DI MOLECOLE ORGANICHE -
I Nu-
I-H H
+ NuH
CHIM06
Sintesi di Gabriel
N
O
O
MeNH
O
O
NaH
CH3I, DMF
Prodotto100 %
N
O
O
Me + H2N NH2 MeNH2NH
NH
O
O
+
CHIM06
- VECCHIE STRATEGIE E NUOVI STRUMENTI PER UNA CHIMICA SINTETICA PIÙ SICURA -
A + B C + sottoprodotti
Reattivi
Solventi
Lavorazione(Work-Up)
Purificazione
Materiali di partenza(molecole semplici)
Targets (Farmaci)(molecole complesse)
A B C D Z
Reazioni multi-steps
CHIM06
La Green Chemistry, o chimica sostenibile, è definita
come lo studio e lo sviluppo di sostanze chimiche e
processi chimici che permettano di ridurre o
eliminare l’uso e la formazione di sostanze tossiche
per l’uomo e per l’ambiente.
Con la nascita della Green Chemistry sono stati
introdotti una serie di parametri metrici (green
metrics) e delle linee guida (i dodici principi della
green chemistry) da utilizzare per stimare la
sostenibilità di un processo.
CHIM06
Green Chemistry: parametri di controllo
E.A.E. = Experimental Atom Economy (economia atomica sperimentale)
E-Factor = Environmental Factor(fattore ambientale)
A.E. = Atom Economy (economia atomica)
R.M.E. = Reaction Mass Efficiency(Efficienza di massa della reazione)
EQ = Environmental Quotient(quoziente ambientale)
PMI = Process Mass Intensity
CHIM06
Trost, 1991. Permette la quantificazione dell’efficienza
dell’utilizzo di atomi forniti dai reagenti e dagli starting
materials.
L’ Economia Atomica è stata
definita come la percentuale di
peso atomico di tutti i materiali
di partenza che appaiono nel
prodotto finale.
A + B C
x 100
Trost, B.M. «The Atom Economy – A Search for Synthetic Efficiency» Science 1991, 254, 1471-1477,
ECONOMIA ATOMICA
x 100 = ~16 %
In questa reazione ~84 % della massa molecolare dei materiali di partenza e dei reagenti è convertita in rifiuto.
Prodotto100 %
N
O
O
Me + H2N NH2 MeNH2NH
NH
O
O
+
CHIM06
Il calcolo dell’Economia Atomica è basato sull’utilizzo
degli atomi come rappresentato dall’equazione di una
data reazione A + B C. Spesso L’A.E. non riflette
l’effettivo utilizzo degli atomi in una data reazione
(reazioni condotte non in quantità stechiometrica).
Al riguardo, il Prof. Michael
Cann dell’Università di
Scranton, ha sviluppato il
concetto di Economia Atomica
Sperimentale, che prende in
considerazione l’effettiva
quantità dei reagenti utilizzati.
A + B C
x 100
ECONOMIA ATOMICA SPERIMENTALE
CHIM06
+ EtONa NaBr+CH2Br CH2OEt
p.m.:g:
Moli:
171.04 68.05 136.20 102.89 17.1 10.2 12.67(ottenuti) 0.100 0.150
A.E. vs E.A.E.
R x 100 = ~93 %
x 100 = ~57 %
x 100 = ~50 %
CHIM06
EFFICIENZA DI MASSA DELLA REAZIONE (R.M.E.)
(% di massa dei reattivi che rimangono nel prodotto)
A + B C
x resa
R.M.E x Yield / 100 = 45.5 %
+ EtONa NaBr+CH2Br CH2OEt
p.m.:g:
Moli:
171.04 68.05 136.20 102.89 17.1 10.2 12.67(ottenuti) 0.100 0.150
CHIM06
A + B C + sottoprodotti
Reattivi
Solventi
Lavorazione(Work-Up)
Purificazione
FATTORE AMBIENTALE (E-FACTOR)
Il fattore ambientale E, è stato introdotto da Sheldon ed è stato definito come il rapporto tra la massa dei rifiuti generati per unità di prodotto:
E
Sheldon, R.A. “The E factor: fifteen years on” Green Chem. 2007, 9, 1273-1283.
CHIM06
Settore industriale Produzione annua(t) E-Factor Rifiuti generati (t)
Raffinazione degli oli 106-108 Ca. 0.1 105-107
Chimica di massa 104-106 <1-5 104-5×106
Chimica fine 102-104 5-50 5×102-5×105
Chimica farmaceutica 10-103 25-100 2.5×102-105
E
FATTORE AMBIENTALE (E-FACTOR)
CHIM06
QUOZIENTE AMBIENTALE(EQ)
Un ulteriore parametro introdotto da Sheldon è il
quoziente ambientale (EQ). Questo parametro prende in
considerazione la natura del rifiuto. E deriva dal
prodotto del Fattore E con un “quoziente di tossicità”
(Q), assegnato in modo arbitrario.
= E-Factor x Q
Per esempio composti innocui come cloruro di sodio o
cloruro di calcio potrebbero avere Q = 1, mentre per
composti di metalli pesanti Q potrebbe essere compreso
tra 100 e 1000, tenendo conto della effettiva tossicita.
CHIM06
𝑷𝑴𝑰=Mass a di tutti i materiali utilizzati per generare il prodott o (Kg)
Massadel prodotto(Kg)
PROCESS MASS INTENSITY (PMI)
E-factor = Process mass intensity - 1
FACILE DA CALCOLARE
CHIM06
I 12 principi della Green Chemistry
1. PrevenzioneÈ meglio prevenire la formazione di rifiuti piuttosto che trattare o ripulire i rifiuti dopo che si sono formati.
2. Economia AtomicaI metodi di sintesi dovrebbero essere ideati per incorporare il più possibile nel prodotto finale tutti i materiali usati nel processo.
3. Sintesi chimiche meno pericoloseSe possibile, le metodologie di sintesi dovrebbero essere ideate per usare o generare sostanze poco o per nulla tossiche verso la salute umana e l' ambiente.
4. Progettare prodotti chimici minimizzando la loro tossicitàDovrebbero essere ideati prodotti chimici che mantengano l' efficacia funzionale, riducendo la tossicità.
5. Minimizzare l’uso di solventi e di sostanze ausiliarieL'uso di sostanze ausiliarie (come solventi, agenti di separazione, etc.) dovrebbe essere reso non necessario se possibile e innocuo, se necessario.
6. Minimizzare l’impatto economico ed ambientale dei requisiti energeticiI fabbisogni di energia dovrebbero essere valutati per il loro impatto ambientale ed economico e minimizzati. Le reazioni di sintesi dovrebbero essere condotte a temperatura e pressione ambiente.
CHIM06
I 12 principi della Green Chemistry
7. Utilizzare materiali rinnovabiliUna materia prima dovrebbe essere rinnovabile piuttosto che esauribile, quando ciò sia fattibile tecnicamente ed economicamente.
8. Ridurre le derivatizzazioniLa formazione di derivati non necessari (blocking group, protezione/deprotezione, modifiche temporanee di processi fisico/chimici) dovrebbe essere evitata se possibile.
9. CatalisiI catalizzatori (il più possibile selettivi) sono superiori ai reagenti stechiometrici.
10. Pianificazione per la degradazioneI prodotti chimici dovrebbero essere ideati in maniera tale che alla fine della loro funzione non persistano nell' ambiente e si degradino in prodotti innocui.
11. Analisi in tempo reale per la prevenzione dell’inquinamentoÈ necessario sviluppare ulteriormente le tecnologie analitiche per permettere il monitoraggio in tempo reale durante i processi ed il controllo prima della formazione di sostanze pericolose.
12. Utilizzo di sostanze chimiche sicure per la prevenzione di incidentiLe sostanze usate in un processo chimico e la loro forma dovrebbero essere scelte in modo da minimizzare il potenziale per gli incidenti chimici (includendo emissioni, esplosioni ed incendi).
CHIM06
Scelta del solvente
Il solvente è un materiale ausiliaro utilizzato nella sintesi chimica.
Esso non è parte integrante dei composti sottoposti a reazione, ma
svolge un ruolo importante nella produzione chimica e nella
sintesi.
La più grande quantità di "rifiuti ausiliaria" nelle produzioni
chimiche è associata al solvente.
I solventi costituiscono più del 80% del materiale utilizzo per la
produzione del Active Pharmaceutical Ingredient (API).
Uso di solventi consuma circa il 60% dell'energia globale di un
processo e rappresenta il 50% delle emissioni di gas serra post
trattamento.
La selezione del solvente è un aspetto cruciale nella progettazione
di una sintesi chimica.
CHIM06
Scelta del solvente
EHS (Environmental, healt and safety)
CHIM06
Scelta del solvente
LCA (Life-cycle assessment)
CHIM06
Scelta del solvente
K. Alfonsi, J. Colberg, P. J. Dunn, T. Fevig, S. Jennings, T. A. Johnson, H. P. Kleine,C. Knight, M. A. Nagy, D. A. Perry, M. Stefaniak, Green Chem., 2008, 10, 31-36.
Pfizer
CHIM06
Scelta del solvente
Pfizer
CHIM06
Scelta del solvente
CHIM06
Scelta del solvente
CHIM06
Scelta del solvente
CHIM06
CHIM06
Il triossido di cromo è molto tossico, corrosivo, carcinogeno
e pericoloso per l'ambiente. Può incendiare materiale
combustibile e sostanze organiche (ad esempio l'etanolo) per
semplice contatto. Per decomposizione rilascia ossigeno,
aumentando il pericolo di incendio
Ossidazione(Reagente di Jones) R1R
CrO3, H2SO4
R1R
OOH
H2O, Acetone
Science 2000, 287,1636..
CHIM06
La piridina è una sostanza tossica per inalazione, ingestione e
assorbimento attraverso la pelle. È un sospetto cancerogeno e
riduce la fertilità maschile. Tra i sintomi più comuni legati
all'esposizione alla piridina rientrano la nausea, il vomito, il mal di
testa, la tosse e la difficoltà a respirare
Ossidazione della catena laterale
R KMnO4
DCM, Piridina
COOH
N
O2
AcOH, HBr
COOHAc2Co 4H2O.
CHIM06
Me
+ CH3OHZSM-5
Me
Me
+ H2O
Me
+ CH3Cl
Me
Me
+ H2OAlCl3
CH2Cl2
Alchilazione di Friedel-Crafts