FARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMOACTIVADORES DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS Y OTROS SIMPATICOMIMETICOSDra. Marcia Sanjins Paz

SNA-SNS

El sistema nervioso simptico es un importante regulador de las actividades de rganos como el corazn, la vasculatura perifrica y las respuestas al estrs.

Los efectos finales se median por la liberacin de norepinefrina a partir de las terminaciones nerviosas que activan los receptores adrenrgicos en sitios postsinpticos. El estrs es un estmulo para que adems la corteza suprarrenal libere adrenalina.

Es as que los medicamentos que simulan la accin de la epinefrina o estimulen su secrecin tengan una variedad de efectos simpaticomimticos.

ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOSSe agrupan por:A.- su mecanismo de accin B.- el espectro de receptores que afectan.

A.- POR SU MECANISMO DE ACCION:

ACCION DIRECTA: Las sustancias son la epinefrina y la norepinefrina. E interactuan directamente sobre los receptores adrenrgicos y los activan.Estas dos sustancias qumicas naturales reciben el nombre de catecolaminas.2- ACCION INDIRECTA: a)sustancias que estimulan la secrecin endgena de adrenalina y noradrenalina. anfetaminas, tiraminab) Que impiden la recaptacin de la noradrenalina por impedir la accin de la proteina transportadora, cocaina, antidepresores tricclicos.

B- POR EL ESPECTRO DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS QUE AFECTAN:

Estos receptores son identificados mediante tcnicas de clonacin molecular, lo que quiere decir que estos receptores son dependientes de los cromosomas. As los receptores beta 2 dependen del cromosoma C5

Los receptores identificados son de tres tipos: 1- Receptores alfa, a su vez alfa 1 y alfa 22- Receptores beta, a su vez beta 1 y beta 2.3- Receptores dopamina.D1 y D2Cada uno adems posee subgrupos.Hoy se sabe que los subtipos de receptores son codificados por genes nicos

Receptores alfa adrengicos: Con accin no selectiva: adrenalina, noradrenalina.Alfa 1.- fenilefrina, metoxamina,.Subtipos A1A,A1B, A1CAlfa 2.- clonidina, oximetazolina. Subgrupos A2A, A2B, A2C

ADRENALINA>_NORADRENALINA>>ISOPROTERENOL

Receptores betaadrenrgicos:

Con accin no selectiva: adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, metaproterenol,).Beta 1, dobutaminaBeta 2, procaterol, terbutalina.

ISOPROTERENOL>ADRENALINA>_NORADRENALINA

Receptores de dopamina:

Principalmente en cerebro, vasculatura de bazo, rin(clonacin molecular):Dopamina 1, fenoldopanDopamina 2, bromocriptina.Dopamina 2Dopamina 3, quinpirol Dopamina 4

Mecanismo de accin:Los efectos de las catecolaminas son mediados por receptores de superficie celular. Son usuales los adrenoreceptores acoplados a proteina G

..Mecanismo de accin: Cada proteina g es un hetermero-siete dominios transmembrana constituido por subunidades alfa beta y gama.Las proteinas G se clasifican con base en sus subunidades alfa distintivas. - Gs ESTIMULADORA de la ciclasa de adenilatoGi, Go INHIBIDORAS de ciclasa de adenililo.- Gq, G.. Acoplan receptores alfa a la fosfolipasa C

..Mecanismo de accin:

Mecanismo de accin:

Mecanismo de accin:Tambin, la activacin de los receptores acoplados a la proteina G por las catecolaminas promueve la disociacin del trifosfato de guanosin de la subunidad alfa de la proteina G correspondiente.Este gtp se une a la proteina G y la subunidad alfa se disocia de la subunidad beta-gama. La subunidad alfa unida al gtp regula entonces la actividad de su efector.

..Mecanismo de accin:

.Mecanismo de accinLos efectores de las subunidades alfa activadas por adrenorreceptores incluyen:-ciclasa de adenilato-fosfodiesterasa de GMPc-fosfolipasa Cconductos inicosLa subunidad alfa es desactivada por hidrlisis de la unin del GTP con obtencin de GDP y fosfato y la reunin subsiguiente de la unidad alfa con la subunidad beta y gama.

Mecanismo de accinLas subunidades beta y gama tienen acciones independientes adicionales al operar sobre una diversidad de efectores:- conductos inicos- enzimas

..Mecanismo de accin:

Mecanismo de accin:RECEPTORES ALFA ALFA1: se acoplan a la prot. G de la familia Gq a la fosfolipasa C, enzima que degrada los fosfoinositidos y lleva a la formacin del IP3(1,4,5) y diacilglicerol.El IP3 promueve la remosin de Ca++ de las reservas intracelulares lo que tambien aumenta la activacin de varias cinasas de proteinas dependientes del calcio. La activacin de dicho receptor tambin puede aumentar el ingreso de calcio a travs de la membrana celular. El IP3 desfosforila hasta inositol libre. El DAG activa a la proteina cinasa C que regula muchas vas de seal.Inician la va de transduccin de seal de cinasas de tirosina activadas por mitgenos que pueden estimular el crecimiento y la proliferacin celular mediante la estimulacin de la expresin gnica.

Mecanismo de accin:ALFA 2, inhiben la actividad de la ciclasa de adenilato y causa disminucin de las cifras intracelulares de cAMP mediante la transduccin de la prot. Inhibidora Gi con sus subunidades alfa, beta y gama.Los receptores alfa2 tambin regulan canales inocos y la funcin de enzimas de transduccin de seal.Tambin causan agregacin plaquetaria y no se sabe si sucede por baja de cAMP

Mecanismo de accin: RECEPTORES BETA. Por accin de la proteina acoplante estimuladora Gs, la activacin de los 3 subtipos de receptores beta-1,2,3- produce estimulacin de la ciclasa de adenilqto y aumentode la conversin del ATP en cAMP.Ejm. En el higado: activacin de fosforilasa de glucgeno.Corazn: aumento de la sntesis de cAMP que aumenta el ingreso de calcio a travs de membrana celular y su secuestro dentro de la clula. Tambin esta va puede activar los conductos de calcio sensibles por voltaje.- Los receptores B2 pueden acoplarse a Gq y activar MAP(cinasas de mitgenos)

Mecanismo de accin: Musc liso, relajacin, incierto: fosforilacin de la cinasa de la cadena libre de miosina con la obtencin de una forma inactiva.RECEPTORES DE DOPAMINAD1, estimulacin de la ciclasa de adenilato- en lechos vasculares para vasodilatacinD2, inhiben la actividad ciclasa de adenilato, abren conductos de potasio y disminuyen el ingreso de calcio.

Mecanismo de accin:Prot G y segundos mensajeros

.Mecanismo de accin

SELECTIVIDAD DE RECEPTORES, Afinidades relativas de los receptores

AGONISTAS ALFAFeniefrinametoxaminaAlfa1 > alfa2>>>>>betaClonidina,metilnoradrenalinaAlfa2>alfa1>>>>>betaAGONISTAS MIXTOS ALFA Y BETAnoradrenalinaAlfa 1 = alfa2 ; b1>>B2AdrenalinaAlfa 1= alfa 2; b1=B2AGONISTAS BETADobutaminaB1>B2>>>>alfaIsoproterenolB1=B2>>>>alfaSalbutamol, terbutalina, metoproterenol, ritodrinaB2>>>alfaAGONISTAS DE DOPAMINAdopaminaD1=D2>>B>>alfaFenoldopanD1>>D2

TIPOS Y SUBTIPOS DE ADRENORRECEPTORES

DESENSIBILIZACINtolerancia, refractariedad, taquifilaxiaHOMOLOGA, prdida de la capacidad de respuesta exclusiva de los receptores que se han expuesto a la activacin repetida o sostenida por un agonistaHETEROLOGA, el proceso por el que la desensibilizacin de un receptor por sus agonistas tambin produce descensibilizacin por otro receptor que no se ha activado por el agonista en cuestin.

El transportador de noradrenalinaEs importante reconocer el rol de la proteina transportadora de noradrenalina(NET) que es la encargada de la recaptura hacia la pre sinapsis del neurotransmisor. As en el corazn 90% de la NA secretada, es recaptada. En vasos sanguneos 60% o ms.De la que no se une a adrenorreceptores, de la sinapsis puede escapar hacia el espacio extra sinptico e ingresar a la corriente sangunea o ser captada en clulas extraneuronales y degradada por la N-metiltransferasa de catecolaminas. O en el cuerpo celular reingresar a las vesculas o ser degradada por la oxidasa de monoaminas hasta dihidroxifenilglicol(DHPG)Existen otros trasportadores para otras aminas como la dopamina, serotonina.El NET paradojicamente tiene mayor afinidad por la dopamina que por la noradrenalina y a veces puede eliminar la dopamina de regiones del cerebro donde la concentracin de DAT es baja.

NET Y OTROS

Qumica de los frmacos simpticomimticos

Se pueden hacer sustituciones en:- el anillo de benceno- el grupo amino terminal- los carbonos alfa o beta de la cadena aminada- OH en posiciones 3 y 4 originan catecolaminasAdems de determinar la afinidad relativa por el subtipo de receptor, la estructura qumica tambin determina las propiedades farmacocinticas de esas molculas

Efectos de los simpticomimeticos en sistemas de rganos:

Sistema cardiovascular

Vasos sanguineos: Receptores alfa, aumentan la resistencia vascular arterial. Estos receptores se encuentran en los vasos de la piel y del bazo-Alfa 1/ - y alfa 2, que en accin de SNC deprime la constriccinReceptores beta 2, relajan el msculo liso en vasos. Venas Los vasos del msculo esqueltico tienen receptores alfa y beta.Receptores dopamina 1, causa dilatacin en vasos esplcnicos, renales, coronarias y cerebrales. Adems en los vasos renales aumenta la natriuresis.

Corazn

Receptores beta, provocan aumento del flujo de entrada de calcio a las clulas cardacas, con aumento de la frecuencia cardiaca y aumento del flujo sanguneo. -La actividad del marcapaso aumenta (cronotropismo +)-Contracciones aumentadas con periodos de relajacin dismuniudos (inotropismo +)

Presin arterial

Receptores alfa, aumento de la presin arterial por aumento de la resistencia vascular arterial y venosa.Receptores beta, aumentan el gasto cardiaco, pero disminuyen la resistencia perifrica en algunos lechos vasculares, aumentando la presin arterial sistlica con disminucin de la presin diastlica.Los estimulantes D1 son vasodilatadores

Ojos Receptores alfa, midriasis Adems incrementan el drenaje del humor acuoso, disminuyendo la presin intraocular.

Estimuladores beta disminuyen la produccin del humor acuoso; son buenos coadyuvantes en el tratamiento del glaucoma.

Aparato respiratorio

Receptores beta 2, dilatacin en el msculo liso bronquial.Receptores alfa, aumento de la resistencia en los vasos sanguneos de la mucosa bronquial, Esta vasoconstriccin descongestiona la mucosa de las vas respiratorias.

Aparato digestivo

relajacin del msculo liso por sus receptores alfa y beta -Los estimulantes alfa 1 y alfa 2 disminuyen la actividad muscular en forma indirecta disminuyendo presinpticamente a la acetilcolina. Los alfa 2 reducen el flujo de sal al intestino.

Aparato Genitourinario

Utero: receptores alfa y beta, median la relajacin uterina.Vejiga: Receptores beta 2, relajacin del msculo. Receptores alfa, contraccin del esfnter uretral contribuyendo a la continencia urinaria y contraccin prosttica y de vesculas seminales.

Glndulas excrinas

El simptico disminuye las secrecines salivales, bronquiales, gastrointestinales. Pero aumenta la secrecin de glndulas sudorparas de la piel- palmas en stress(apcrinas).

Efectos metablicos

Receptores beta, aumentan la liplisis, con aumento de cidos grasos y glicerol hacia la circulacin.

Receptores alfa 2, inhiben la liplisis, inhiben la secrecin de la insulina.

Receptores beta, coadyuvan la glucogenlisis, aumentando glucosa en la circulacin; estimulan secrecin de insulina.

Efecto sobre la funcin endocrina y leucocitosis

Receptores beta, estimulan el sistema renina. Aumentan retencin de sodio y agua. Estimulan secrecin de insulina.Receptores alfa 2, inhiben el sistema renina.La epinefrina condiciona leucocitosis por aumento de la migracin (efecto importante en el stress)

Usos terapeticos de los simpaticomimticosAplicaciones cardiovasculares: - A- Hipotensin aguda: noradrenalina, fenilefrina, metoxamina.En el choque hay que valorar muy bien, pus ya existe vasoconstriccin refleja, administrar dopamina, dobutamina para provocar vasodilatacin y estimular la funcin cardiaca. Es importante cuidar la perfusin hstica mas que la presin arterial. -B-Hipotensin ortosttica crnica. Midodrina o efedrina

Usos terapeticos de los simpaticomimticosAplicaciones cardiovasculares:C- Aplicaciones cardiacas:. Paro cardiaco- isoproterenol, adrenalina, es importante cuidar el riego sanguineo coronario, cerebral. Marcapaso electrnico.D- Induccin de vasoconstriccin localEn cirugas es deseable disminuir el riego sanguineo local, facial, nasal, nasofaringea, adrenalina, cocaina tpica.En bloqueo nervioso por infiltracin, anestsico y adrenalinaEn congestin nasal, aerosol de efedrina y fenilefrina(cambios isqumicos por uso crnico) xilometazolina, oximetazolina, accin ms prolongada

Usos terapeticos de los simpaticomimticosAplicaciones pulmonares:-Asma bronquial: - broncodilatacin:- Adrenalina, isoproterenol, Salbutamol, metoproterenol, terbutalina

Anafilaxia: en S. de broncoespasmo, congestin de mucosas, angiodema e hipotensin intensa - Adrenalina 0,3-0,5mg de sol. 1:1000(0.3-0,5 ml)

Usos terapeticos de los simpaticomimticos Aplicaciones oftlmicas- para provocar midriasis en examen de retina: fenilefrina- disminucin de la presin intraocular, tratamiento del glaucoma: agonistas alfa 2Aplicaciones genitourinarias- En amenaza de parto prematuro, atrasaran el trabajo de parto hasta lograr administrar corticoides a la madre para la maduracin pulmonar: ritodrina, terbutalina

Usos terapeticos de los simpaticomimticosAplicaciones en el SNC: - Anfetaminas: - Tratamiento de la narcolepsia: Modafinil - Tratamiento en el trastorno de hiperactividad con deficit de atencin: Metilfenidato(RITALIN) Usos terapeticos adicionales.- Clonidina - diarrea del diabtico y neuropatia autonmica - Para disminuir el deseo de narcticos, alcohol, tabaquismo ( en abstinencia) - disminucin de bochornos en la menopausia - disminuir los requerimientos de opioides en la analgesia: