2005_fdiag_3_ek

1ForumDiagnosticum Edisi Khusus| 3/05

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

ForumDiagnosticumPRODIA DIAGNOSTICS EDUCATIONAL SERVICES

ISSN 0854-7173

HUBUNGAN BEBERAPA FAKTOR INFLAMASI

DENGAN PROGRESI GAGAL JANTUNG

LABORATORIUM KLINIK

Mona YolandaLaboratorium Klinik Prodia

ABSTRAK

Heart Failure (HF) atau gagal jantung menjadi masalah yang sangat penting dan

merupakan epidemik baru dalam penyakit kardiovaskular dimana nilai prognosisnya

kurang. Gagal jantung merupakan suatu keadaan di mana jantung tidak dapat

memompa cukup darah untuk memenuhi kebutuhan metabolik jaringan dan organ.

Diagnosis awal gagal jantung sangat penting untuk menentukan keberhasilan

pengobatan penyakit yang menyebabkan terjadinya gagal jantung, mencegah

disfungsi miokardium lebih lanjut dan gejala klinis yang memburuk. Untuk mengenali

gagal jantung dengan tingkat keparahan yang sedang atau parah di mana pasien

mempunyai tanda dan gejala sangatlah mudah. Masalah timbul pada saat

mendefinisikan dan mendiagnosis gagal jantung pada tahap awal di mana tidak

muncul tanda dan gejala. Pada pasien yang menderita gagal jantung hanya 50%

yang sudah didiagnosis mengalami gagal jantung sejak awal.

Diagnosis yang saat ini digunakan antara lain electrocardiography, radiography,

echocardiography dan lain-lain. Selain itu digunakan pula pengklasifikasian New

York Heart Association (NYHA) untuk menentukan derajat keparahan gagal jantung.

Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) merupakan gold standar untuk diagnosis

awal gagal jantung (disfungsi ventrikel kiri). Namun demikian semua metode ini

memiliki beberapa kelemahan.

Penanda biokimiawi merupakan sesuatu yang dapat diukur dalam sistem biologi

atau suatu molekul yang menunjukkan perubahan fisiologi dari keadaan normal.

Penanda biokimiawi ini termasuk yang dikeluarkan selama jantung dalam keadaan

homeostasis normal (natriuretic peptide), yang diproduksi di tempat lain tetapi

bekerja di jantung (endogenous cardiotonic steroids dan hormon lainnya) dan yang

dihasilkan sebagai respon kerusakan jaringan (sitokin inflamasi) yang dikeluarkan

ke dalam sirkulasi darah. Penanda inilah yang digunakan untuk diagnosis awal gagal

jantung, prognosis dan pemantauan terapi.

EDISI KHUSUSNo. 3/2005

2 ForumDiagnosticum Edisi Khusus | 3/05


PE N D A H U L U A N

Heart failure (HF) atau yang kita kenal sebagai gagal jantung telah menjadi masalah kesehatan yang

penting dan merupakan epidemik baru dalam penyakit kardiovaskular dimana nilai prognosisnya kurang.

Ada lebih dari 4 juta kasus baru gagal jantung setiap tahunnya didiagnosis di Amerika Serikat.

Diperkirakan ada 15 juta kasus baru tentang penyakit gagal jantung setiap tahunnya di seluruh dunia.

Jumlahnya meningkat dengan cepat dikarenakan adanya populasi penuaan yang meningkat pula.

Jumlah kematian dalam 1 tahun akibat gagal jantung yang parah adalah 50-60%, 15-30% untuk kasus

yang ringan sampai menengah dan sekitar 10% untuk kasus ringan atau bahkan tidak bergejala (1, 2).

Gagal jantung adalah suatu penyakit yang sulit

untuk didefinisikan, karena merupakan suatu

gangguan multisistem yang kompleks. Sudah ada

yang berusaha untuk mendefinisikannya, tetapi

tidak seorangpun secara lengkap mampu

mendefinisikan gagal jantung dengan

memuaskan. Braunwald mencoba mendefinisikan

gagal jantung sebagai suatu sindrom yang

kompleks pada keadaan patologi, terjadi

keabnormalan dari fungsi jantung yang

bertanggung jawab untuk memompa darah untuk

mencukupi kebutuhan metabolisme jaringan (1).

Saat ini teknik imaging digunakan untuk

mendeteksi gagal jantung kongestif. Contohnya

(3, 4) :

a. Echocardiography

Transthoracic two-dimensional

Echocardiography dengan studi Doppler flow,

direkomendasikan untuk semua pasien gagal

jantung. Tes ini membantu menetapkan

ukuran ventrikel kiri, massa, dan fungsi.

Ejection fraction dapat dihitung dengan

beberapa metode, termasuk dengan

perkiraan visual, yang mempunyai korelasi

yang baik dengan ejection fraction yang

diperoleh melalui angiography atau

radionucleotide cineangiography.

Transesophageal echocardiography memiliki

kualitas yang lebih baik dibanding

transthoracic tetapi teknik ini invasif dan

digunakan bila kualitas two-dimentional

echocardiogram kurang baik.

Kelemahan echocardiography adalah relatif

mahal, hanya ada di rumah sakit dan tidak

tersedia untuk pemeriksaan skrining yang

rutin untuk hipertensi pada praktek umum.

b. Electrocardiography (ECG)

Electrocardiography tidak dapat digunakan

untuk mengukur anatomi LVH tetapi hanya

merefleksikan perubahan elektrik (atrial dan

ventrikular aritmia) sebagai faktor sekunder

dalam mengamati perubahan anatomi. Hasil

pemeriksaan ECG tidak spesifik menunjukkan

adanya gagal jantung.

c. Chest Radiography

Chest radiographs dapat membantu dalam

mendiagnosis gagal jantung. Kardiomegali

biasanya ditunjukkan dengan adanya

peningkatan cardiothoracic ratio (lebih besar

dari 0,5) pada tampilan postanterior. Tes ini

sudah lama digunakan sebagai tes standar

untuk menentukan eccentric hypertrophy

(disfungsi sistolik). Concentric hypertrophy

(disfungsi diastolik) tidak dapat dilihat

dengan menggunakan alat ini karena ukuran

jantungnya normal.

Diagnosis gagal jantung ditegakkan berdasarkan

keputusan klinis, sejarah, aktivitas fisik, dan

beberapa investigasi yang cukup. Untuk

mengenali gagal jantung dengan tingkat

keparahan yang sedang atau parah dimana pasien

mempunyai tanda dan gejala sangatlah mudah.

Masalah timbul pada saat mendefinisikan dan

mendiagnosis gagal jantung pada tahap awal

dimana tidak muncul tanda dan gejala (1).

Diagnosis awal gagal jantung sangat penting

untuk menentukan keberhasilan pengobatan

penyakit yang menyebabkan gagal jantung dan



pada beberapa pasien, untuk mencegah disfungsi

miokardium lebih lanjut dan gejala klinik yang

memburuk. Pada pasien yang menderita gagal

jantung hanya 50% yang sudah didiagnosis

mengalami gagal jantung sejak awal. Penelitian

sekarang ini menggunakan suatu penanda dengan

sampel darah yang dapat digunakan untuk

mendiagnosis lebih awal terjadinya gagal jantung

(4).

Penanda biokimiawi didefinisikan sebagai sesuatu

yang dapat diukur dalam sistem biologi

(contohnya dalam tubuh manusia) atau suatu

molekul yang menunjukkan perubahan fisiologi

dari keadaan normal. Penanda biokimiawi sangat

berguna untuk mengidentifikasi seseorang

dengan risiko tinggi sindrom koroner seperti

angina dan infark miokardial akut. Selain itu

penanda biokimiawi juga dapat digunakan untuk

memprediksi dan diagnosis awal gagal jantung

tanpa gejala atau dengan gejala yang minimal

(5).

Penanda biokimiawi ini termasuk yang

dikeluarkan selama jantung dalam keadaan

homeostasis normal (natriuretic peptide), yang

diproduksi di lain tempat tetapi bekerja di

jantung (endogenous cardiotonic steroids dan

hormon lainnya) dan yang dihasilkan sebagai

respon kerusakan jaringan (sitokin inflamasi) (5).

Sistem Endothelin (ET), seperti sistem regulator

lainnya, terdiri dari peptida induk yang

mengalami aktivasi enzimatik dan menghasilkan

efek biologi bila berikatan dengan reseptor yang

spesifik. Diantara 4 Endothelin yang ada (ET-1

sampai ET-4), ET-1 merupakan isoform yang

dominan dalam sistem kardiovaskular, yang

berasal dari pemotongan prepro ET-1 menjadi

big ET-1 dan kemudian berubah menjadi ET-1

oleh kerja ET-converting enzymes (6).

ET-1 ditemukan di sel endotel dan dikeluarkan

secara konsisten oleh sel otot polos vaskular

secara parakrin, selain itu dihasilkan oleh sel otot

polos lainnya dan kardiomiosit. Stimulasi ET-1

kronik menyebabkan miokardial fibrosis dan

hipertrofi dan vaskular fibrosis dengan proliferasi

matriks ekstraselular (6).

ET-1 akan menyebabkan vasokonstriksi dan

disfungsi endotel melalui aktivasi ETA reseptor.

Selain itu ET-1 juga menginduksi respon inflamasi

pada sel otot polos vaskular manusia melalui

pengukuran produksi multifungsi sitokin

interleukin-6 (IL-6) dan aktivasi faktor transkripsi

proinflamasi nuclear factor-κB (NF-κB) yang

dapat menyebabkan terjadinya gagal jantung dan

kematian (7, 8, 9).

GAGAL JANTUNG

Berbagai gangguan penyakit jantung yang

mengganggu kemampuan jantung untuk

memompa darah menyebabkan Congestive Heart

Failure (CHF)/gagal jantung yang biasanya

diakibatkan karena :

1. Kegagalan otot jantung yang menyebabkan

hilangnya fungsi yang penting setelah

kerusakan jantung.

Contoh :

Iskemia otot jantung dan infark setelah

terjadi perubahan fungsi regional,dan

myocarditis, pembesaran jantung,

keracunan, atau metabolic cardiomyopathies

yang mengubah fungsi jantung secara

keseluruhan.

2. Keadaan hemodinamis kronis yang menetap

yang disebabkan karena tekanan atau volume

overload yang menyebabkan hipertrofi dan

dilatasi dari ruang jantung.

Contoh :

Gangguan pada katup jantung, hipertensi

sistemik atau pulmonary. Hal ini dapat

mengaktivasi sensor mekanik yang dapat

mengubah sinyal transduksi pada gagal

jantung dan mekanisme siklus kalsium,

metabolisme dan dapat menyebabkan

apoptosis (1, 10).

Gagal jantung diklasifikasikan menjadi 4 kelas

fungsional yang berbeda berdasarkan New York

Heart Association (11) :

1. Kelas I

Pasien dengan penyakit jantung tetapi tidak

mempunyai batasan aktivitas fisik.



2. Kelas II

Pasien dengan penyakit jantung tetapi

mempunyai sedikit batasan aktivitas fisik.

3. Kelas III

Pasien dengan penyakit jantung yang

mempunyai batasan yang harus diperhatikan

dalam aktivitas fisik.

4. Kelas IV

Pasien dengan penyakit jantung yang tidak

dapat melakukan berbagai aktivitas fisik yang

disebabkan dyspnea.

Berdasarkan American College of Cardiology and

the American Heart Association, gagal jantung

telah diklasifikasikan menjadi beberapa tahap

antara lain (5) :

1. Tahap A

Mempunyai risiko tinggi terhadap perkembangan

gagal jantung tetapi tidak menunjukkan struktur

abnormal dari jantung .

2. Tahap B

Adanya stuktur yang abnormal pada jantung

pasien tetapi tidak bergejala.

3. Tahap C

Adanya struktural yang abnormal dari pasien

dengan gejala awal gagal jantung.

4. Tahap D

Pasien dengan gejala tahap akhir gagal

jantung sulit diterapi dengan pengobatan

standar.

Ada beberapa hal mekanisme adaptif dari jantung

untuk mengatasi hal tersebut, antara lain :

a. Mekanisme Frank-Starling

b. Aktivasi neurohormonal yang mempengaruhi

beberapa sistem antara lain sistem saraf

simpatetik

c. Mekanisme Renin-Angiotensin-Aldosteron

d. Peptida natriuretik dan substansi vasoaktif

yang diproduksi secara lokal

e. Hipertrofi otot jantung dan remodeling

Untuk yang pertama dan kedua dari adaptasi ini

terjadi dengan cepat dalam waktu beberapa

menit sampai jam sampai terjadinya disfungsi

miokardial dan mungkin cukup untuk memelihara

seluruh jantung untuk memompa darah ke

seluruh tubuh. Hipertrofi miokardial dan

remodeling terjadi relatif lebih lambat (lebih dari

satu minggu) dan berperan penting untuk

adaptasi jangka panjang dalam mengatasi

overload hemodinamik (2).

A. Mekanisme Frank-Starling

Mekanisme Frank-Starling meningkatkan stroke

volume berarti terjadi peningkatan volume

ventricular end-diastolic. Bila terjadi

peningkatan pengisian diastolik, berarti ada

peningkatan peregangan dari serat otot jantung,

lebih optimal pada filamen aktin dan miosin, dan

resultannya meningkatkan tekanan pada

kontraksi berikutnya. Pada keadaan normal,

mekanisme Frank-Starling mencocokan output

dari dua ventrikel.

Pada gagal jantung, mekanisme Frank-Starling

membantu mendukung cardiac output. Cardiac

output mungkin akan normal pada penderita

gagal jantung yang sedang beristirahat,

dikarenakan terjadinya peningkatan volume

ventricular end-diastolic dan mekanisme Frank-

Starling. Mekanisme ini menjadi tidak efektif

ketika jantung mengalami pengisian yang

berlebihan dan serat otot mengalami peregangan

yang berlebihan.

Hal penting yang menentukan konsumsi energi

otot jantung adalah ketegangan dari dinding

ventrikular. Pengisian ventrikel yang berlebihan

menurunkan ketebalan dinding pembuluh darah

dan meningkatkan ketegangan dinding pembuluh

darah. Peningkatan ketegangan dinding pembuluh

darah akan meningkatkan kebutuhan oksigen

otot jantung yang menyebabkan iskemia dan

lebih lanjut lagi adanya gangguan fungsi jantung

(2).Gambar 1. Mekanisme adaptif jantung (2)



B. Aktivitas sistem saraf simpatetik

Stimulasi sistem saraf simpatetik berperan

penting dalam respon kompensasi menurunkan

cardiac output dan patogenesis gagal jantung.

Baik cardiac symphatetic tone dan katekolamin

(epinefrin dan norepinefrin) meningkat selama

tahap akhir dari hampir semua bentuk gagal

jantung. Stimulasi langsung irama jantung dan

kontraktilitas otot jantung oleh pengaturan

vascular tone, sistem saraf simpatetik

membantu memelihara perfusi berbagai organ,

terutama otak dan jantung.

Aspek negatif dari peningkatan aktivitas sistem

saraf simpatetik melibatkan peningkatan

tahanan sistem vaskular dan kelebihan

kemampuan jantung dalam memompa. Stimulasi

simpatetik yang berlebihan juga menghasilkan

penurunan aliran darah ke kulit, otot, ginjal,

dan organ abdominal. Hal ini tidak hanya

menurunkan perfusi jaringan tetapi juga

berkontribusi meningkatkan sistem tahanan

vaskular dan stres berlebihan dari jantung (2).

C. Mekanisme Renin-Angiotensin-Aldosteron

Salah satu efek yang paling penting dalam

menurunkan cardiac output dalam gagal jantung

adalah reduksi aliran darah pada ginjal dan

kecepatan filtrasi glomerulus, yang menyebabkan

retensi garam dan air. Penurunan aliran darah

ke ginjal, meningkatkan sekresi renin oleh ginjal

yang secara paralel akan meningkatkan pula

angiotensin II. Peningkatan konsentrasi

angiotensin II berkontribusi pada keadaan

vasokonstriksi dan menstimulasi produksi

aldosteron dari adrenal korteks. Aldosteron akan

meningkatkan reabsorpsi natrium dengan

meningkatkan retensi air.

Selain itu angiotensin II dan aldosteron juga

terlibat dalam inflamasi proses perbaikan karena

adanya kerusakan jaringan. Keduanya

menstimulasi produksi sitokin, adhesi sel

inflamasi (contoh neutrofil dan makrofag) dan

kemotaksis; mengaktivasi makrofag pada sisi

kerusakan dan perbaikan; dan menstimulasi

pertumbuhan fibroblas dan sintesis jaringan

kolagen (2).

D. Natriuretic peptide

Ada tiga jenis natriuretic peptide yaitu atrial

natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic

peptide (BNP), dan C-type natriuretic peptide

(CNP). ANP dihasilkan dari sel atrial sebagai

respon meningkatkan ketegangan tekanan atrial,

memproduksi natriuresis cepat dan sementara,

diuretik dan kehilangan kalium dalam jumlah

sedang dalam urine. BNP dikeluarkan sebagai

respon tekanan pengisian ventrikel sedangkan

fungsi CNP masih belum jelas (2).

E. Endothelin

Endothelin, dihasilkan oleh sel endotel melalui

sirkulasi, yang merupakan vasokonstriktor yang

kuat (2).

F. Hipertrofi otot jantung dan remodeling

Perkembangan hipertrofi otot jantung dan

remodeling merupakan salah satu mekanisme

akibat meningkatnya kerja yang berlebih.

Meskipun hipertrofi ventrikel memperbaiki kerja

jantung, ini juga merupakan faktor risiko yang

penting bagi morbiditas dan mortalitas. Keadaan

hipertrofi dan remodeling dapat menyebabkan

perubahan dalam struktur (massa otot, dilatasi

chamber) dan fungsi (gangguan fungsi sistolik

dan diastolik) (2).

Ada 2 tipe hipertrofi, yaitu :

1. Concentric hypertrophy, terjadi penebalan

dinding pembuluh darah, disebabkan oleh

hipertensi.

2. Eccentric hypertrophy, terjadi peningkatan

panjang otot jantung disebabkan oleh

dilated cardiomyopathy (2).

Gambar 2. A. Normal; B. Concentric Hypertrophy; C.

Eccentric Hypertrophy (2)



menyebabkan upregulasi ekspresi ET-1 miokardial,

hal ini menunjukan bahwa ET-1 berperan dalam

memelihara fungsi jantung. Hipoksia merupakan

stimulus yang kuat dalam sistesis ET-1 yang

penting dalam iskemia (12).

Biosintesis ET-1 distimulasi oleh faktor risiko

kardiovaskular seperti peningkatan kadar glukosa,

defisiensi estrogen, obesitas, penggunaan kokain,

aging, dan mediator prokoagulan seperti

thrombin. Vasokonstriktor, growth factor, sitokin

dan molekul adhesi juga dapat menstimulasi

produksi ET. Inhibitor sintesis ET-1 adalah nitric

oxide (NO), prostasiklin, ANP dan estrogen (12).

Endothelin-1 selain sebagai vasokonstriktor yang

kuat dan menunjang proliferasi vascular smooth

muscle cells (VSMC), juga menginduksi produksi

fibroblas, memodulasi sintesis ekstraselular

matriks yang menyebabkan hipertrofi VSMC, dan

berefek pada permeabilitas dan inflamasi vaskular

(6).

Endothelin-1 mempunyai afinitas yang kuat

terhadap dua reseptornya yaitu ETA dan ET

B yang

ada di sel endotel, sel otot polos, fibroblas, dan

beberapa sel lainnya di seluruh tubuh. Dua

reseptor ini mempunyai peran patologis yang

berbeda. ETA reseptor berperan dalam

menginduksi proliferasi sel otot polos,

berkontribusi pada inflamasi dan memediasi

vasokonstriksi. ETB reseptor berperan untuk

mengatur kembali sel otot polos secara patologi.

Banyak terdapat di fibroblas, berkontribusi juga

dalam inflamasi, memediasi vasokonstriksi dan

vasodilatasi dan menginduksi proliferasi sel otot

polos.

ENDOTHELIN-1 (ET-1)

Setelah penemuan endothelium-derived relaxing

faktor, faktor konstriksi diisolasi dari aorta bovine

dan endotel pulmo. Endothelin mempunyai 4

isoform yaitu ET-1, ET-2, ET-3 dan ET-4

(konstriktor vaso aktif intestinal) yang terdiri

dari 21 asam amino. Berasal dari

preproendothelin-1 mRNA yang ditranslasi

menjadi preproendothelin-1 protein yang terdiri

dari 203 asam amino yang dipotong oleh furin

convertase menjadi 38 asam amino prekursor

big ET-11-38.

Big ET-1 diproses menjadi ET-11-21

oleh ET-converting enzymes (ECEs), mast sel dan

sel otot polos chymase, dan non-ECE

metalloproteinase. ET-1 merupakan isoform yang

predominan dan merupakan vasokonstriktor yang

kuat (12, 13, 14).

ET-1 mengeluarkan berbagai efek biologi, seperti

vasokontriksi dan stimulasi proliferasi sel dalam

jaringan di dalam dan di luar sistem

kardiovaskular. ET-1 secara predominan

dikeluarkan oleh vascular smooth muscle secara

parakrin. ET-1 juga dikeluarkan oleh sel lain yang

terlibat dalam penyakit vaskular, seperti leukosit,

kardimiosit, dan sel mesangial dan sintesisnya

diatur secara autokrin. Sintesis endothelin

diregulasi oleh faktor fisikokimia seperti pulsatile

strech, shear stress, dan pH. Olah raga

Gambar 4. Penanda yang terlibat dalam proses terjadinyagagal jantung (12)

Gambar 3. Struktur Endothelin-1 (13)



Konsentrasi ET-1 berkorelasi positif dengan

derajat keparahan hemodinamik, peningkatan

kecepatan mortalitas pada penderita gagal

jantung, gejala klinis pada penderita dengan

gagal jantung kongestif dan memprediksi

ketahanan hidup. Faktor pertumbuhan

berpengaruh pada ET-1 pada kardiomiosit dan

berimplikasi pada perkembangan Left Ventricular

Hypertrophy (LVH). Hipertrofi yang dimediasi

oleh ET-1 diperkuat oleh sistem renin-angiotensin

(8, 12).

ET-1 juga menginduksi produksi sitokin di VSMC

manusia. ET-1 menginduksi pengeluaran IL-6 dari

SMC. IL-6 merupakan sitokin multifungsi, yang

merupakan stimulus utama pengeluaran reaksi

fasa akut seperti C-Reactive Protein (CRP).

ET-1 mampu menginisiasi respon inflamasi pada

VSMC manusia, melalui aktivasi NF-κB dan

stimulasi produksi sitokin. Hal ini terjadi melalui

keterlibatan bentuk intermediate reaktif oksigen

yang diproduksi oleh aktivasi NADH/NADPH

oksidase. NF-κB merupakan suatu protein

pleiotropic yang kompleks, diaktivasi oleh sinyal

proinflamasi dan stress selular yang berperan

mengatur lebih dari 100 gen selular dan program

transkipsional lainnya (14).

Inhibitor NF-κB menghambat upregulasi ekspresi

preproendothelin-1 mRNA yang distimulasi oleh

sitokin dan produksi endothelin-1 (15).

Penelitian lain menunjukkan perlu

diperhatikannya keadaan dislipidemia, obesitas

dan diabetes melitus yang dapat menginduksi

peningkatan ET-1. Boak dan kawan-kawan

menyatakan hal yang bertolak belakang yaitu

bahwa endothelin yang berasal dari endogen atau

eksogen tidak dipengaruhi oleh konsentrasi

kolesterol yang tinggi dalam plasma pada laki-

laki dan sistem endothelin tidak berkontribusi

pada awal patologi penyakit vaskular (12, 16).

Terjadi peningkatan ekspresi ET-1 dalam gagal

jantung dan dapat menambah derajat

keparahan gagal jantung melalui efek

hemodinamik seperti remodeling vaskular dan

otot jantung (17).

Dari penelitian juga didapatkan hasil bahwa IL-6

yang distimulasi oleh ET-1 dimediasi melalui

reseptor ET-A sedangkan ET-B reseptor

mengurangi produksi IL-6 (7, 15).

Studi multisenter Prospective Randomized

Amlodipine Survival Evaluation

(PRAISE)membuktikan bahwa penurunan

kematian pada pasien gagal jantung kongestif

dihubungkan dengan penurunan konsentrasi

plasma IL-6 (18).

BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE

(BNP)

Natriuretic peptide disekresikan oleh jantung

sebagai proses memelihara homeostasis normal

kardiovaskular. Ada 3 jenis natriuretic peptide

yaitu ANP, BNP dan CNP (19).

BNP merupakan 32 asam amino peptida

natriuretik jantung yang pertama kali diisolasi

dari jaringan otak babi. BNP dihasilkan oleh

ventrikel dan dikeluarkan ke dalam darah sebagai

respon dari peregangan miokardium dan

peningkatan tekanan pengisian ventrikel kiri. BNP

berasal dari prepro BNP 134 peptida asam amino

yang didegradasi menjadi pro-BNP (108 asam

amino) kemudian mengalami degradasi menjadi

BNP (77-108) dan NT-proBNP (1-76) (1, 20).

Natriuretic peptide ini bekerja sebagai

vasodilator dan mempunyai efek hipotensif;

menyebabkan natriuresis dan diuresis;

menghambat sistem saraf simpatetik dan

aktivitas beberapa sistem hormon, termasuk

sistem RAAS, endothelin-1, sitokin, dan

vasopresin; menghambat mekanisme patofisiologi

yang bertanggung jawab untuk hipertrofi dan

remodeling ventrikular; efek yang

menguntungkan pada disfungsi sekunder pada

proses aterosklerotik, termasuk tekanan aliran

darah dan pengaturan koagulasi dan fibrinolisis,

dan juga menghambat aktivasi trombosit (20).



Kegunaan pemeriksaan BNP adalah untuk skrining

penyakit jantung, stratifikasi pasien dengan CHF,

deteksi left ventricular systolic dan atau

diastolic dysfunction serta untuk membedakan

dengan dispnea (20).

Diagnosis CHF pada tahap awal dan segera diberi

pengobatan akan mencegah penyakit bertambah

parah. Berbagai studi menunjukkan peningkatan

konsentrasi BNP berbanding lurus dengan tingkat

keparahan CHF berdasarkan klasifikasi NYHA dan

pada pasien dengan symptomatic left ventricular

dysfunction (21, 22, 23).

Penelitian juga menunjukkan konsentrasi BNP

lebih akurat untuk diagnosis CHF dibandingkan

dua kriteria yang paling sering digunakan untuk

diagnosis CHF yaitu kriteria menurut

Framingham dan NHANES (National Health and

Nutrition Examination Survey) (1).

TUMOR NECROSIS FACTOR-α(TNF-α)

TNF-α merupakan sitokin proinflamasi yang

menyebabkan disfungsi ventrikel kiri,

kardiomiopati, dan edema pulmonary bila

diekspresikan berlebih pada manusia. Ada

beberapa penelitian menyatakan bahwa ada

peningkatan konsentrasi TNF-α pada pasien gagal

jantung yang parah. TNF-α disekresikan oleh

berbagai jenis sel. Sumber utama secara in vivo

distimulasi oleh monosit, fibroblas, dan sel

endotel. Makrofag, sel T dan limfosit-B,

granulosit, sel otot polos eosinofil, kondrosit,

osteoblas, sel mast, sel glial, dan keratinosit juga

memproduksi TNF-α setelah distimulasi. TNF-αbekerja pada dua reseptor yaitu TNFR1 dan

TNFR2. TNF-α berperan penting dalam kaskade

sitokin dengan menstimulasi sintesis sitokin

lainnya (24, 25).

Pemicu terjadinya sekresi sitokin (TNF-α atau

IL-6) seperti regangan mekanis, stres oksidatif,

dan hipoksia yang menyebabkan iskemia. Hal ini

juga meningkatkan kecepatan nekrosis pada

Gambar 5. Efek fisiologi natriuretic peptide dikeluarkanoleh jantung ketika venous return meningkat(19)

Gambar 6. Konsentrasi BNP pada pasien CHF (1)

Gambar 7. Akurasi konsentrasi BNP (pada>100pg/mL)untuk diagnosis CHF dibandingkan kriteriamenurut NHANES atau Framingham (1).



miosit dan apoptosis dan menurunkan

kontraktilitas. Secara kronis, sitokin dapat

memediasi perbaikan dan remodeling melalui

aktivasi matriks metaloproteinase dan

pembentukan kolagen, dan meregulasi integrin

dan angiogenesis dan mobilisasi sel progenitor

(26).

TNF-α juga berperan penting di dalam

metabolisme NO di leukosit, sel endotel di

vaskular dan sel otot polos. TNF-α tidak

berpengaruh secara langsung pada kontraktilitas

otot jantung tetapi dengan cara menghambat

aliran ion kalsium menuju sel jantung. Mekanisme

lainnya melalui aktivasi inducible Nitric Oxide

Synthase (iNOS) sehingga meningkatkan

konsentrasi NO. TNF-α menyebabkan perubahan

struktural otot jantung seperti apoptosis dan

hipertrofi, menyebabkan dilated

cardiomyopathy. Ada penelitian yang

menyatakan bahwa TNF-α menurunkan

kontraktilitas miokardium dan menyebabkan

arteri koroner menegang melalui kerja

endothelin-1. Peningkatan TNF-α menyebabkan

difungsi ventrikel kiri dan remodeling oleh

perubahan kolagen di otot jantung (18).

TNF-α dapat menyebabkan cardiac cachexia,

efek inotropik negatif pada miosit, ventrikular

remodeling dan menyebabkan aterosklerosis.

Konsentrasi sTNF-α akan meningkat seiring

derajat keparahan berbagai penyakit seperti

gagal jantung kongestif (27).

Studi terbaru menyatakan penurunan

kontraktilitas miokardium dan kekakuan arteri

koroner oleh TNF-α melalui aksi ET-1. Levine

melaporkan bahwa konsentrasi serum TNF-αmeningkat 10 kali lebih besar pada penderita

gagal jantung dibanding kontrol. Menurut bukti

dari Mounting, keterlibatan TNF-α pada

patogenesis gagal jantung terutama pada tahap

akhir. Konsentrasi serum TNF-α menurun secara

signifikan (p<0.001) dengan perbaikan fungsi

jantung sebagai hasil dari intervensi terapeutik

(5, 18).

INTERLEUKIN-6 (IL-6)

IL-6 merupakan sitokin inflamasi akut yang

dihasilkan oleh berbagai sel seperti makrofag

yang teraktivasi, limfosit, fibroblas, sel endotelial,

dan sel otot polos. Ada juga yang menyebutkan

bahwa IL-6 merupakan sitokin multifungsi yang

memediasi imunologi maupun respon inflamasi

yang menyebabkan injury miokardial (18, 28).

Pemicu sekresi IL-6 adalah IL-1, TNF-α, dan

molekul lainnya seperti IL-4, endotoksin dan

interferon-γ (IFN-γ). Reseptor IL-6 merupakan

protein subunit (IL-6R) yang terikat dengan

afinitas tinggi pada IL-6 dan 130kDa subunit

glikoprotein (gp130) yang memediasi sinyal

transduksi. IL-6 reseptor (IL-6R) diekspresikan

pada hepatosit dan hanya limfosit B, sedangkan

gp130 ada di hampir semua permukaan sel. IL-6

merupakan mediator sentral respon fasa akut

dan penentu utama produksi CRP (25, 28).

IL-6 menyebabkan disfungsi jantung melalui

peningkatan sintesis NO pada otot jantung. Hal

ini berhubungan dengan dihambatnya aliran

masuk intraselular kalsium, kemudian aktivasi

iNOS menggantikan ion kalsium (18).

Studi multisenter PRAISE membuktikan bahwa

penurunan kematian pada pasien gagal jantung

kongestif dihubungkan dengan penurunan

konsentrasi plasma IL-6 (18).

lL-6 dan TNF-α berhubungan dengan derajat

keparahan LVH dan derajat aktivasi sistem

simpatetis dan renin angiotensin. Jadi TNF-α dan

IL-6 terlibat secara tidak langsung pada

terjadinya hipertrofi yang akan menyebabkan

gagal jantung (29).

Penelitian Kosmala menunjukkan adanya

peningkatan konsentrasi TNF-α dan IL-6 yang

signifikan pada kelompok pasien gagal jantung

kongestif yang termasuk pada kelompok NYHA

kelas III dan IV dibandingkan kontrol. Pada pasien

NYHA kelas II konsentrasi TNF-α dan IL-6 tidak

berbeda secara signifikan dibandingkan dengan

kelompok kontrol tetapi lebih rendah secara



signifikan dibanding pasien kelas NYHA III dan

IV. Tidak terlihat adanya perbedaan nilai sitokin

antara kelompok NYHA III dan IV (18).

PENUTUP

Penelitian menunjukkan bahwa peningkatan

konsentrasi BNP yang signifikan seiring dengan

derajat keparahan gagal jantung, yang telah

diklasifikasikan terlebih dahulu menurut kelas

NYHA.

Peningkatan ekspresi ET-1 dalam gagal jantung

dapat menambah derajat keparahan gagal

jantung melalui efek hemodinamik seperti

remodeling vaskular dan otot jantung.

ET-1 menginduksi pengeluaran IL-6 melalui

aktivasi NF-κB pada VSMC manusia dan stimulasi

produksi sitokin lainnya. Hal ini terjadi melalui

keterlibatan reactive oxygen intermediates yang

dibentuk melalui aktivasi NADH/ NADPH

oksidase. ET-1 dapat bekerja bukan hanya

sebagai mediator lokal untuk tonus vaskular tetapi

juga sebagai pemicu jalur inflamasi yang ikut

berpartisipasi dalam penyakit vaskular. Dari

penelitian-penelitian didapatkan hasil bahwa

IL-6 yang distimulasi oleh ET-1 dimediasi melalui

reseptor ET-A sedangkan ET-B reseptor

mengurangi produksi IL-6.

Konsentrasi ET-1 berkorelasi positif dengan

derajat keparahan hemodinamik, peningkatan

kecepatan mortalitas pada penderita gagal

jantung, dan gejala klinis pada pasien dengan

gagal jantung kongestif dan memprediksi

ketahanan hidup.

TNF-α merupakan mediator kunci dalam respon

imun dan inflamasi. Akhir-akhir ini TNF-αdideteksi pada gangguan jantung manusia,

termasuk gagal jantung kongestif. TNF-α dapat

menyebabkan cardiac cachexia, efek inotropik

negatif pada miosit, ventrikular remodeling dan

menyebabkan aterosklerosis. Konsentrasi

sTNF-α akan meningkat seiring derajat

keparahan berbagai penyakit seperti gagal

jantung kongestif.

Penggunaan penanda-penanda ini diharapkan

mempermudah di dalam diagnosis, prognosis, dan

pemantauan terapi penderita gagal jantung

dengan menggunakan sampel darah.



DAFTAR PUSTAKA

1. Mair J. Pathology and Laboratory Medicine. In

cardiac Marker: Pathophysiology of Heart Failure, 2nd

ed, Wu AHB, eds. New Jersey: Humana Press, 2003;

p. 351-367.

2. Porth CM. Pathophysiology, Concepts of Altered

Health States : Heart Failure and Circulatory Shock,

7 th. London : Science Press, 2005; p. 604-630.

3. Dahlof B, Cruicksshank JM, Danby PR. Managing Left

Hypertrophy in primary care. London : Lippincott

Williams & Wilkins, 1993; p. 1.1-6.8

4. Shamsham F, Mitchell JMD. Essentials of the Diagnosis

of Heart Failure. Am Fam Physician 2000; 61 : 1319-

1328.

5. Jortani SA, Prabhu SD, Valdes R Jr. Strategies for

Developing Biomarkers of Heart Failure. ClinChem

2004 ; 50/2 : 265-278.

6. Rich SMD, McLaughlin VVMD. Review: Cardiovascular

drugs, Endothelin Receptor Blockers in

Cardiovascular Disease, Circ 2003 ; 108 : 2184-2190

7. Halcox JPJ, Nour KRA, Zalos G. Coronary Vasodilation

and Improvement in Endothelial Dysfunction With

Endothelin ETA Receptor Blockade. Circ Res 2001 ;

89 : 969.

8. Browatzky M, Schmidt J, Kubler W, Kranzhofer R.

Endothelin-1 induces interleukin-6 release via

activation of the transcription factor NF-κB in human

vascular smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2000

; 95 : 98-105.

9. Yang Li L, Gros R, Kabir MG, et al. Conditional Cardiac

Overexpression of Endothelin-1 Induces Inflammation

and Dilated Cardiomyopathy in Mice. Circ 2004 ;109 :

255-261.

10. Benjamin IJ, Schneider MD. Learning from failure :

congestive heart failure in the postgenomic age. J

Clin Inves 2005 ; 115/3 : 495-499.

11. Thomas C, Geebert G, Hombach V. Textbook and a

Colour Atlas of the Cardiovascular System. London :

Chapman & Hall Medical, 1992; p. 51-56.

12. Luscher TF, Barton M. Endothelins dan Endothelin

Receptor Antagonists : Therapeutic Considerations

for a Novel Class of Cardiovascular Drugs. Circ 2000

;102 : 2434-2440.

13. www.endhotelinscience.com/moa.cfm

14. Raines EW, Garton KJ, Ferri N. Beyond the

Endothelium NF-kB Regulation of Smooth Muscle

Function. Circ Res 2004 ; 94 : 706-708.

15. Luft FC. Proinflammatory effects of angiotensin II and

endothelin : targets for progression of cardiovascular

and renal diseases. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002

; 11 : 59-66.

16. Boak LM, Dart AM, Duffy S, et al. Neither responses

to exogenous nor endogenous Endothelin-1 are

altered in patients with hypercholesterolemia. J

Lipid Res 2005 ; 46 : 2667-2672.

17. Konstam MA, De Nofrio D. Endothelin Expression and

the Progression of Heart Failure : Exemplifying the

Vagaries of Therapeutic Development. Circ 2004 ; 109

: 143-145.

18. Kosmala W, Kosmala MP. Plasma Levels of TNF-α and

Interleukin-6 Before and After Treatment of Chronic

Congestive Heart Failure. Polish Heart Journal 2001 ;

LIV. Nr 4

19. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic

Peptides, N Eng J Med 1998 ; 339 : 321-328.

20. Swedberg KD, Hall C, Nielsen OW, et al. New Frontiers

in Cardiovascular Management Clinical Experiences

and State-of-the-art Research on N-terminal Pro-brain

Natriuretic Peptide (NT-proBNP), Cardiology 2003.

21. UTMB Point of Care Testing Procedures, Biosite Triage

BNP Package insert

22. Hamilton M, Mac Lellan WR, Middlekauff H, et al. B-

type Natriuretic Peptide (BNP) Assay. UCLA Diagnostic

Module. 2001.

23. Maron BJ, Tholakanahalli VN, Zenovich AG, et al. 2004,

Usefulness of B-type Natriuretic Peptide Assay in the

Assessment of Symptomatic State in Hypertrophic

Cardiomyopathy. Circ 2004 ; 109 : 984-989.

24. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Tumor Necrosis

Factor-a and Tumor Necrosis Factor Receptors in The

Failing Human Heart, Circ 1996 ; 93 : 704-711.

25. Lind L. Circulating Markers of Inflammation and

Atherosclerosis. Atherosclerosis 2003 ; no : 203-214.

26. Nian M, Lee P, Khaper N, Liu P. Inflammatory Cytokines

and Postmyocardial Infarction Remodelling. CircRes

2004 ; 94 : 1543-1553.

27. Okuyama M, Yamaguchi S, Yamaoka M. Nitric Oxide

Enhances Expression and Shedding of Tumor Necrosis

Factor Receptor I (p55) in Endothelial Cells,

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000 ; 20 : 1506-1511.

28. Rattazzi. Inflammation and Vascular Disease. J

Hypertens 2003 : 21/10 : 1793-1803.

29. Cesari M, Newman AB, Kritchevsky SB. Inflammatory

Markers and Onset of Cardiovascular Events: Results

From the Health ABC Study, Circ 2003 ; 108 : 2317-

2322.



Februari 2006-3629

Certificate Number: 403247Certified to QMS

ForumDiagnosticumISSN 0854-7173

Redaksi KehormatanProf. DR.Dr. Marsetio DonosepoetroDrs. Andi WijayaProf. DR.Dr. FX Budhianto SuhadiDR.Dr. Irwan Setiabudi

Ketua Dewan Redaksi/Penanggung JawabDra. Marita Kaniawati

Anggota Dewan RedaksiDra. Dewi Muliaty, Dra. Ampi RetnowardaniDra. Evy Liswati, Dra. Indriyanti RSDra. Lies GantiniYani Lina S.Si.

Alamat RedaksiLaboratorium Klinik ProdiaJl. Cisangkuy 2, Bandung 40114Telepon: (022) 7234210 (Hunting)Fax : (022) 7234183e-mail: [email protected]: www.prodia.co.id

Documents

2005_fdiag_3_ek