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Anemias hemolticas hereditarias(excluidas las hemoglobinopatas)

M. Leporrier

Todas las anemias hemolticas hereditarias se deben a un defecto constitucional de los hemates que afectaa su membrana, a su contenido enzimtico o a la estructura de la hemoglobina. Slo se consideranen este artculo las enfermedades de la membrana, la ms frecuente de las cuales es la esferocitosishereditaria, y los dficits enzimticos, entre los que predomina por su frecuencia el dficit de glucosa6-fosfato deshidrogenasa. El diagnstico de estas enfermedades no es demasiado difcil ante signosde hemlisis crnica ms o menos compensada o si existe un accidente hemoltico agudo en caso dedficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Sin embargo, no son infrecuentes las formas de revelacinenganosas, especialmente en caso de eritroblastopenia transitoria o de complicaciones del tipo de lalitiasis pigmentaria en los ninos. El estudio cuidadoso del frotis sanguneo y de los antecedentes familiaresconstituye el mejor argumento de la orientacin diagnstica, cuya confirmacin depende de pruebasespecializadas y de la competencia del hematlogo. 2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Hemlisis constitucional; Anemia hemoltica corpuscular;Enfermedades de la membrana eritroctica; Esferocitosis hereditaria; Enzimopatas eritrocticas;Dficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa

Plan

Introduccin 1 Fisiopatologa 1 Patologas de la membrana 2Diagnstico 2Esferocitosis hereditaria 3Otras patologas de la membrana 3

Enzimopatas 4Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa 4Enzimopatas de la va de Embden-Meyerhof 4Dficits enzimticos del metabolismo de los nucletidos 5

Otras hemlisis corpusculares hereditarias 5 En la prctica 6

IntroduccinLas anemias hemolticas hereditarias son el resultado de una

anomala intrnseca de los hemates (que an se denomina cor-puscular), que afecta a su membrana, su arsenal enzimtico ola estructura de la hemoglobina. Estas anomalas disminuyen lacapacidad de supervivencia normal de los hemates (normalmente120 das como media). Este artculo se dedica a las anemias hemo-lticas hereditarias, excluidos los casos que resultan de anomalasde la hemoglobina (hemoglobinopatas, talasemias, hemoglobi-nas inestables).

FisiopatologaEl hemate es el producto final de un proceso (eritropoyesis)

que se desarrolla en el hgado y el bazo antes del nacimiento, en lamdula sea de todo el esqueleto despus del nacimiento y, a con-tinuacin, slo en los huesos planos en condiciones fisiolgicas apartir de la pubertad.

La estructura definitiva del hemate es el resultado de la madura-cin progresiva de los eritroblastos. La expulsin del ncleo de loseritroblastos acidfilos (particularidad propia de los mamferos)genera una clula anucleada que incrementa su deformabilidad yfranquea los senos que separan la mdula sea de la sangre. Estoshemates jvenes o reticulocitos pueden identificarse durante 24-48 horas mediante tincin vital.

Durante los 120 das en los que circula por la sangre, el hematese somete a tensiones reolgicas y metablicas sobre la membranay la hemoglobina. La dotacin enzimtica de la que dispone, limi-tada en ausencia de mitocondrias y de ciclo de Krebs a la gluclisisanaerbica, le permite mantener la integridad de la membrana ydel contenido eritroctico. Sin embargo, en ausencia de ncleo,esta dotacin enzimtica no es renovable y el agotamiento pro-gresivo de las enzimas conduce a la senescencia de los hemates. Elefecto ms tangible se observa en la membrana: como las lesionesbioqumicas ya no se reparan, fragmentos de membrana alteradason fagocitados siempre que los hemates entran en contacto conlos macrfagos, sobre todo en los senos esplnicos. Resulta deello la reduccin de la relacin superficie/volumen del hemate,que desemboca en la formacin de esferocitos poco deformables,expresin del envejecimiento eritroctico que preludia la hemli-sis fisiolgica.

EMC - Tratado de medicina 1Volume 18 > n1 > marzo 2014http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(14)66723-4

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Estas condiciones aclaran los dos principales mecanismospatolgicos que acortan la vida de los hemates, es decir, las enfer-medades que afectan a la estructura de la membrana y aquellasque reducen la capacidad funcional de las enzimas eritrocticas.

Otras formas de hemlisis hereditaria, mucho menos frecuen-tes, dependen de una anomala metablica que afecta a la sntesisdel hemo (porfirias), el metabolismo de los nucletidos (deficien-cia de pirimidina 5-nucleotidasa) o el metabolismo del cobre(enfermedad de Wilson).

Patologas de la membrana [1]La forma del hemate y, por lo tanto, su deformabilidad depen-

den de la estructura de la membrana (Fig. 1). Esquemticamente,est constituida por una capa fosfolipdica doble (comn a todaslas membranas celulares desde la ameba hasta el ser humano)y una armadura formada por protenas fibrilares, las cadenas deespectrina, unidas entre s por molculas de actina. Otras prote-nas, en particular la protena de 4.2, la anquirina, sirven comopuntos de unin entre las estructuras transmembranosas de lacapa doble (banda 3, glucoforina) y las fibras de espectrina. Cual-quier anomala de estructura de estas protenas puede dar lugar ainestabilidad de la membrana. En el caso de la esferocitosis heredi-taria, las mutaciones de las cadenas de espectrina o de sus puntosde anclaje (anquirina, protena 4.2) (Fig. 1) (Cuadro 1) provocanun defecto de cohesin y la aparicin de fragmentos membrano-sos flotantes en la superficie de los hemates. Estos fragmentosse eliminan rpidamente por fagocitosis en el trnsito esplnicode los hemates, lo que provoca la disminucin de la relacinsuperficie/volumen y conduce a la aparicin de un exceso deesferocitos. De modo general, las alteraciones que afectan a la esta-bilidad vertical generan esferocitosis, y las que conducen a unadesorganizacin horizontal provocan ms bien eliptocitosis.

El modo de transmisin de estas enfermedades es variable. Enel caso de la esferocitosis y la eliptocitosis hereditarias, la mayo-ra de las mutaciones que afectan a las protenas de membranase transmite de modo autosmico dominante, cuya constatacinconstituye un poderoso argumento diagnstico. En otros casos, laherencia es autosmica recesiva.

DiagnsticoManifestaciones reveladoras

De modo general, las enfermedades de la membrana eri-troctica son responsables de hemlisis extravascular crnica(principalmente por los macrfagos esplnicos), tal como atesti-gua la ictericia por bilirrubina libre (que, sin pruebas, no deberelacionarse con una colemia de Gilbert) y la constitucin deesplenomegalia. Segn el grado de equilibrio entre la hemlisisexcesiva y la regeneracin medular, la importancia de la ane-mia es muy variable y, a veces, no existe si la compensacin

eritropoytica, que traduce la reticulocitosis, es suficiente. De estemodo, estos signos pueden ser claros desde una edad tempranao, por el contrario, no ser aparentes y manifestarse tarde en lasformas perfectamente compensadas. Sin embargo, mientras quela intensidad de la hemlisis es bastante constante a lo largo deltiempo, la eficacia de la compensacin reticuloctica puede fallartemporalmente en determinadas circunstancias y causar as crisisagudas de deglobulizacin. ste es particularmente el caso de lasinfecciones por parvovirus B19 (megaloeritema epidmico, quintaenfermedad). El tropismo electivo de este virus por los eritroblas-tos provoca destruccin eritroblstica (eritroblastopenia) con faltade produccin de hemates durante unos 10 das, que es inapa-rente en una persona normal, cuyos hemates tienen una vidamedia de 120 das, pero ms manifiesta si la vida media de loshemates es anormalmente corta [2]. Este modo de revelacin esms enganoso porque el carcter regenerativo de la anemia, quesuele orientar el diagnstico, falta durante este perodo.

Aportacin del frotis sanguneoEl estudio del frotis sanguneo es un elemento clave en el

diagnstico de cualquier hemlisis, sobre todo por anomala dela membrana. Las anomalas detectables no tienen de hechotraduccin en los resultados proporcionados automticamente.La lectura del frotis sanguneo, tan importante en estos casos,requiere una cierta experiencia citolgica.

Si bien estos aspectos tienen un valor de orientacin, noconstituyen un elemento suficientemente especfico para un diag-nstico de certeza.

Exploraciones clsicasDos exploraciones clsicas apoyan el diagnstico de enferme-

dad de la membrana. La resistencia globular a las solucionessalinas hipotnicas, que desarroll P. Ribierre [3] en 1903, detectafragilidad de la membrana debida a la menor resistencia a lahemlisis en presencia de hipotona progresiva del medio de

Cuadro 1.Distribucin y frecuencia de las anomalas de las protenas de membranade los hemates.

Protenas a Esferocitosis Eliptocitosis Ovalocitosis

Anquirina 50% - -

Espectrina 20% : 65%; : 30% -

Banda 3 15% - 100%

Protena 4.2

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suspensin. Esta prueba permite relacionar la ictericia descrita porMinkowski y Chauffard con esta fragilidad eritroctica. Todava seutiliza para el diagnstico de esta enfermedad. La autohemli-sis in vitro, desarrollada por J.V. Dacie [4], permite distinguir consencillez entre hemlisis esferocticas y no esferocticas (es decir,las enzimopatas an no identificadas en esa poca), en funcindel grado de autohemlisis in vitro y su correccin mediante laadicin de glucosa o de trifosfato de adenosina (ATP). El intersde esta prueba, muy sensible para el diagnstico de esferocitosis,resulta actualmente obsoleto.

EctacitometraEste elegante mtodo, desarrollado por Marcel Bessis y su equipo

en Bictre, es la prueba ms sensible para detectar una enfermedadde la membrana eritroctica [5]. El principio es bastante sencillo: loshemates en suspensin entre las dos cubas cilndricas se sometena un movimiento de rotacin, como peonzas, lo que provoca ladeformacin de la membrana alrededor de su eje de rotacin. Elmodo de deformacin, detectado mediante difraccin de un hazde luz, es especfico de cada tipo de anomala [6]. Esta exploracinpermite detectar anomalas de membrana inaparentes medianteotros mtodos [7].

Estudio bioqumico de la membranaEl estudio bioqumico de la membrana est destinado a precisar

la naturaleza de las anomalas del sistema proteico submem-branoso (Cuadro 1). Se lleva a cabo en laboratorios altamenteespecializados, de acuerdo con los resultados proporcionados porla ectacitometra.

Esferocitosis hereditaria [8]

Se trata de las enfermedades hereditarias de la membrana eritro-ctica ms frecuentes, con una prevalencia de 1/3.000 en Europaoccidental. Es el resultado de mutaciones que afectan a variasprotenas submembranosas (Cuadro 1).

El estudio genealgico muestra que el 75% de los casos se trans-mite de modo dominante y el 25%, de modo recesivo. Cuandola transmisin es dominante, constituye un poderoso argumentodiagnstico. La gravedad de la hemlisis es muy variable y muchoscasos se compensan con una regeneracin eficaz, lo que explicala frecuencia de las formas discretas. Las formas ms acentuadasparecen ser el resultado de una transmisin recesiva.

La importancia de la anemia depende del equilibrio entre excesode hemlisis y capacidad de regeneracin. Las poco frecuentes for-mas de expresin neonatal se caracterizan por ictericia progresivadurante la primera semana, accesible a la fototerapia. El recurso ala exanguinotransfusin es excepcional. La mayora de los casosslo se reconoce en la infancia o, an con mayor frecuencia, enla edad adulta, cuando por lo general se revelan a travs de unahiperbilirrubinemia libre moderada (que no debe confundirse conla enfermedad de Gilbert), esplenomegalia de hallazgo fortuito (amenudo ecogrfico) o por un estudio familiar a partir de un caso.A veces, es una complicacin lo que conduce al diagnstico. Debepensarse en ella sistemticamente ante una litiasis biliar en unnino o en un adolescente o con ocasin de una deglobulizacinaguda por eritroblastopenia transitoria, debida a infeccin por elparvovirus B19 [2]: en este caso, el carcter arregenerativo de la ane-mia puede causar alteraciones, lo que subraya que la reticulocitosisno es un signo de hemlisis sino de regeneracin. La presencia dehiperbilirrubinemia libre, signo constante, pone en la pista.

El diagnstico se apoya generalmente en el estudio de los hema-tes sobre un simple frotis sanguneo, con la condicin de quelo efecte un citlogo experimentado: la presencia de un excesode esferocitos suele ser evidente. Tambin se puede observar unadeformacin de los hemates en seta, especialmente en casosdebidos a una mutacin de la banda 3 [9]. La prueba de sensibilidadde los hemates a las soluciones hipotnicas in vitro no siem-pre es concluyente. Una tcnica reciente de citometra mediantemarcaje con eosina 5 maleimida (EMA) parece proporcionar resul-tados bastante sensibles y especficos [10]. En los casos difciles,

puede mostrarse necesario el estudio ectacitomtrico, en ocasio-nes completado con un estudio bioqumico de la membrana.

La esplenectoma es el nico tratamiento eficaz de esferocitosis.Normaliza la vida media de los hemates y, por tanto, elimina cual-quier signo de hemlisis excesiva. No se requiere, sin embargo, entodos los casos, en particular en caso de latencia clnica. En loscasos de revelacin temprana y cuando la anemia est mal com-pensada, debe posponerse, si es posible, hasta la segunda infanciao, mejor, hasta la adolescencia, debido a la extrema sensibilidadde los ninos asplnicos a las infecciones por Streptococcus pneumo-niae y Haemophilus b. Cuando se considera, debe ir acompanadade vacunacin contra estos grmenes y, para la mayora de auto-res, de profilaxis con penicilina, cuyas modalidades y duracin noestn consensuadas [11, 12]: generalmente, se asocia a la vacunacinuna penicilina V oral (1-3 millones de unidades al da) duranteun perodo de 1 o 2 anos. A pesar de estas precauciones, la apa-ricin de infeccin bacteriana por S. pneumoniae o Haemophilus bo de babesiosis puede comprometer el pronstico vital en pocashoras; todos los pacientes asplnicos deben consultar al mdicocon urgencia en caso de fiebre.

Cuando la esplenectoma no est indicada, es necesario unaporte continuo de cido flico (no de cido folnico, muchoms caro y sin inters en este caso), a razn, por ejemplo, de uncomprimido diario de 5 mg.

Otras patologas de la membranaEliptocitosis hereditaria

Es el resultado de defectos en las interacciones horizontalesentre las protenas de membrana: uniones de las cadenas de espec-trina entre s o de los dmeros de espectrina con la protena4.1 espectrina, ms raramente glucoforina C (Fig. 1) (Cuadro 1).La enfermedad es ubicua, aunque su prevalencia aumenta en laszonas paldicas (2% de la poblacin de frica occidental). Latransmisin es dominante. Los heterocigotos, poco sintomticos,se detectan generalmente con ocasin de estudios hematolgi-cos rutinarios, gracias a la presencia de eliptocitos (hemates encanoa); los homocigotos o los heterocigotos compuestos pre-sentan un grado variable de anemia, adems con poiquilocitosasociados a los eliptocitos en las formas en ms acentuadas: estoscasos corresponden a lo que se ha descrito anteriormente bajoel trmino de piropoiquilocitosis hereditaria. Los pacientes norequieren por lo general ms tratamiento que el cido flico. Laesplenectoma, raramente necesaria, es eficaz.

Ovalocitosis hereditariaEsta enfermedad, con una alta prevalencia en el sudeste asitico

(Malasia, Filipinas) es muy similar a la anterior en cuanto a suexpresin clnica y hematolgica. Se caracteriza por una anomalaespecfica de la banda 3 (delecin de nueve aminocidos), lo queconfiere a los hemates excesiva rigidez y una resistencia relativaal hematozoario de la malaria.

Anomalas del transporte transmembranosoSe agrupan bajo el trmino de estomatocitosis hereditarias y

son el resultado de mutaciones de las protenas que intervienenen los intercambios inicos transmembranosos. Puede resultarde ello una hiperhidratacin (hidrocitosis) o una deshidratacinintraeritroctica (xerocitosis). En el primer caso, la hemlisis esde intensidad variable y se asocia a macrocitosis muy impor-tante (110-150 3). En el segundo caso, los hemates de aspectoespiculado (equinocitos) coexisten con los estomatocitos. Lasmutaciones implicadas se localizan en 16q23-q24. Es importantedestacar que la esplenectoma, rara vez necesaria, provoca enestos pacientes un estado de hipercoagulabilidad responsable deepisodios tromboemblicos graves o de hipertensin pulmonarcrnica.

Enfermedad Rh nuloEsta infrecuente enfermedad, de transmisin autosmica rece-

siva, es el resultado de la falta de expresin total o parcial de los

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antgenos del sistema Rhesus en los hemates. Provoca hemli-sis moderada. El frotis muestra la presencia de estomatocitos yesferocitos. La esplenectoma puede reducir la importancia de lahemlisis.

Anomalas del metabolismo de las lipoprotenasLa sitosterolemia con estomatocitosis [13], la ausencia congnita

de -lipoprotenas o acantocitosis congnita (enfermedad de Bas-sen y Kornzweig) y el dficit de lecitina colesterol aciltransferasaprovocan modificaciones en la composicin de las lipoprotenasde membrana. La hemlisis resultante est en un segundo planodel cuadro clnico de estas enfermedades de la primera infancia, enlas que prevalecen los xantomas y el ateroma, en las dos primeras,y la malabsorcin en el intestino delgado y las manifestacionesneurolgicas, en la ltima.

Enzimopatas [14]Varios tipos de dficits enzimticos afectan a la viabilidad de los

hemates. Los ms frecuentes conciernen al metabolismo energ-tico de los hemates (gluclisis).

Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa [15]

La va de las pentosas (Fig. 2) libera una molcula de hidrgeno,por lo que es crucial para compensar las consecuencias de la oxi-dacin excesiva, sobre todo de la hemoglobina (sistema de lasmetahemoglobinas reductasas). La enzima clave de este sistemaes la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, codificada en Xq28. Exis-ten dos expresiones allicas de esta enzima, la variante africana(A) y la variante mediterrnea (denominada B). Los dficits son elresultado de mutaciones (cerca de 400 variantes conocidas) y pro-vocan fragilidad del sistema de oxidorreduccin de los hemates.Las manifestaciones del dficit son muy variables, dependiendodel grado de alteracin funcional de la variante. La manifestacinms frecuente es la hemlisis aguda desencadenada por un epi-sodio infeccioso o, sobre todo, por un frmaco oxidante, inclusocuando se administra en dosis nfimas y no siempre como medi-camento (quinina en las bebidas indias denominadas tnicas o enalgunos aperitivos). En algunos pacientes, el accidente se desen-cadena por el consumo de habas, pero mientras que todos lospacientes fvicos presentan dficit de glucosa 6-fosfato deshidro-genasa (G6PD), no todos los pacientes con dficit de esta enzimason sensibles al consumo de habas. El acceso hemoltico es bruscoy, debido a su gravedad, puede provocar un estado de shockcon insuficiencia renal aguda, en particular en las variantes detipo B. El error diagnstico ms comn, sobre todo en los pero-dos peri o post-operatorio, consiste en pensar en una hemorragiaaguda no exteriorizada. Ms raramente, la hemlisis es crnicao de manifestacin neonatal. Despus de la tincin vital (comopara los reticulocitos), el frotis sanguneo muestra la presenciade cuerpos de Heinz intraeritrocticos. El diagnstico, en el cualhay que pensar ante cualquier episodio hemoltico agudo sin unacausa inmunitaria (prueba de Coombs negativa) en un pacientede sexo masculino (los casos de mujeres son excepcionales), sebasa en la determinacin de la enzima en los hemates, preferi-blemente a distancia del episodio agudo. Si esta determinacinse realiza durante el episodio hemoltico, los niveles de G6PDobservados son normales o cercanos a la normalidad: durante elaccidente hemoltico, slo sobreviven los hemates ms jvenes,cuyo contenido de enzima G6PD residual es an suficiente, mien-tras que la actividad de las dems enzimas de estos hemates asrejuvenecidos es ms alta que en una poblacin eritroctica nor-mal. De este modo, incluso si no se interrumpe el medicamentodespus del episodio de hemlisis aguda, slo provoca una hem-lisis que contina siendo mnima y ms o menos compensada.

La prevencin de los accidentes hemolticos se basa en la evita-cin de los agentes inductores (frmacos, consumo de habas) enlos pacientes identificados como sensibles (cf nota del Cuadro 2).Las formas con hemlisis crnica no mejoran con la esplenecto-ma.

ATP

ADP

Glucosa

Glucosa-6-fosfato 6-fosfogluconato

ATP

ADP

Fructosa-1-6 difosfato

ADP

ATP

3-Fosfoglicerato

2-Fosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato

ADP

ATP

Gliceraldehdo-3-fosfato Fosfodihidroxiacetona

NAD

NADH

NA

DP

NA

DP

H

1,3-difosfoglicerato

Fructosa-6-fosfato Pentosas fosfato

Piruvato

Lactato

Piruvato-cinasa

Aldolasa

Hexocinasa

Fosfofructocinasa

Fosfogliceratocinasa

Glucosa-6-fosfatoisomerasa

Glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa

Triosafosfato isomerasa

2-3 DPG

Figura 2. Gluclisis eritroctica. Figuran (en rojo) enzimas cuyo dficitcausa hemlisis patolgica. Las molculas de trifosfato de adeno-sina (ATP) producidas mediante esta gluclisis anaerbica (el hematemaduro carece de ciclo de Krebs) aseguran el metabolismo energ-tico del hemate, que es crucial para la estabilidad y los intercambiosmembranosos. Los sistemas de oxidorreduccin (nicotinamida ade-nina dinucletido [NAD]/NAD hidrogenado [NADH] y NAD fosfato[NADP]/NADP hidrogenado [NADPH]) alimentan las metahemoglobinasreductasas que mantienen el hierro de la hemoglobina en su estado redu-cido (Fe++). La derivacin de Luebering-Rapoport asegura la sntesis del2-3 difosfoglicerato (2-3 DPG), que interviene en la regulacin de la afini-dad de la hemoglobina por el oxgeno.

Enzimopatas de la va de Embden-MeyerhofLa principal va glucoltica que conduce a la produccin de lac-

tato es aqulla donde las reacciones de fosforilacin generan elATP necesario para el metabolismo energtico (Fig. 2). Los dfi-cits enzimticos que afectan a esta va limitan la produccin deATP y, por lo tanto, la capacidad de mantener el funcionamientonormal de la membrana. Siete dficits enzimticos causan hem-lisis patolgica [1624] (Fig. 3) (Cuadro 2); el menos infrecuente

4 EMC - Tratado de medicina

Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas) E 4-0025

Cuadro 2.Enzimopatas eritrocticas.

Enzima/gen Transmisin yprevalencia

Hemlisis Signosextrahematolgicosasociados al dficit

Tratamiento

Glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa [15]

Recesiva ligada al X(Xq28)>400 millones deindividuos

Desencadenada porfrmacos o habas. Muygrave en las formaseuropeas (variante B)

Ninguno Evitacin de frmacos yhabas en pacientessensibles

Piruvato cinasa [1618] Autosmica recesiva(1q21)1/20.000 individuos180 mutacionesdescritas

Crnica, de gravedadvariable

Ninguno Tratamientosintomtico, cidoflico. Esplenectomaparcial e irregularmenteeficaz

Glucosa 6-fosfatoisomerasa [19]

Autosmica recesiva51 familias descritas

Variable: formas desdeneonatales hastainaparentes

Expresin muscular ygranuloctica del dficitposible pero infrecuente

Sintomtico

Fosfofructocinasa(enfermedad de Tarui,glucogenosis detipo VII) [20]

Autosmica recesiva(12q13.3)30 familias descritas

Hemlisiscrnica moderada, aveces aislada. Ausenteen las formas graves derevelacin precoz

Dficit muscular(mutaciones de lasubunidad M); episodiosde rabdomilisis

Sintomtico

Triosa fosfatoisomerasa [21]

Autosmica recesiva(12p13)13 mutaciones descritas,menos de 100 pacientes

Anemia e ictericianeonatal

Anomalas neurolgicas,miocardiopata,infecciones

Exanguinotransfusin

Hexocinasa [22] Autosmica recesiva(10q22)17 familias descritas

Variable: formas desdeneonatales hastainaparentes

Ninguno Esplenectoma amenudo beneficiosa

Aldolasa [23] Autosmica recesiva(16q22-24)6 casos descritos

Hemlisisde moderada a grave

Retraso mental, dficitmuscular, rabdomilisisaguda

Sintomtico

Fosfoglicerato cinasa [24] Recesiva ligada al X(Xq13.3)26 familias descritas

Hemlisiscrnica

Dficit muscular, retrasomental

Esplenectoma amenudo beneficiosa

30%

8%

1%1%2%

2%2%

1%

53%

PK

G6PD

Hx

AK

Unst Hb

PFK

P5N

TPI

GPI

Figura 3. Distribucin de los dficits enzimticos observados en102 pacientes a partir de 588 casos de hemlisis crnica no esfero-ctica. Se incluyen las formas crnicas poco frecuentes de dficit deG6PD. PK: piruvato cinasa; TPI: triosa fosfato isomerasa; GPI: glucosa fos-fato isomerasa; P5N: pirimidina 5- nucleotidasa; PFK: fosfofructocinasa,AK: adenilato cinasa; Hx: hexocinasa. Las hemoglobinas inestables (UnstHb) se sitan fuera del mbito de esta revisin. (Segn [25], con autoriza-cin).

es el dficit de piruvato cinasa [1618]. En cuatro de estos dficits(fosfofructocinasa, aldolasa, glucosa fosfato isomerasa y fosfogli-cerato cinasa), la hemlisis, de gravedad variable, puede asociarsea sntomas musculares del tipo de miopata y de episodios derabdomilisis (Cuadro 2). El diagnstico se obtiene mediante lasdeterminaciones especficas de estas enzimas eritrocticas en labo-ratorios especializados, indicadas cuando no se encuentra unaanomala de membrana, sobre todo la esferocitosis, en el estudiode una hemlisis crnica.

Dficits enzimticos del metabolismode los nucletidos

El dficit de pirimidina 5-nucleotidasa [26], muy infrecuente(poco ms de 60 casos publicados), tiene una transmisin autos-mica recesiva. Se expresa mediante hemlisis crnica con ictericiay esplenomegalia, de gravedad variable; algunos casos se revelanen edades tempranas, incluso desde el nacimiento, mientras queotros evolucionan de forma inaparente. La edad en el momentodel diagnstico es de 15 anos en promedio. El diagnstico sesugiere con fuerza ante la presencia de numerosos hemates conpunteado basfilo en el frotis sanguneo, cuyo valor de orienta-cin para el diagnstico de una anemia, sobre todo hemoltica,es de una gran importancia. Este signo es constante pero noespecfico, ya que tambin se observa en las talasemias o el satur-nismo. El diagnstico se basa en la demostracin de un excesode nucletidos pirimidnicos intraeritrocticos (laboratorios alta-mente especializados). La esplenectoma es poco o nada eficaz. Elgrado de anemia (bastante constante en el tiempo) puede justificarel recurso a las transfusiones.

La deficiencia de adenilato cinasa (gen en 9q34.1) se transmitede modo autosmico recesivo. Muy infrecuente (nueve fami-lias descritas), es responsable de hemlisis congnita temprana,incluso neonatal, y, en algunos casos, de retraso psicomotor [27, 28].

Otras hemlisis corpusculareshereditarias

Resultan excepcionales, y la hemlisis no suele ser ms que unamanifestacin accesoria. Entran en este mbito los aspectos dehemlisis de la porfiria eritropoytica congnita, de la ausenciacongnita de -lipoprotenas y de la enfermedad de Wilson.

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E 4-0025 Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas)

En la prcticaPensar en el diagnstico de anemia hemoltica no es difcil ante

un accidente agudo (caso del dficit de G6PD) ni, en las formas cr-nicas, ante hiperbilirrubinemia libre, esplenomegalia inexplicadao anemia regenerativa crnica, todos ellos modos habituales derevelacin de las enfermedades de membrana y de las dems enzi-mopatas. Tambin hay que pensar en ella ante una litiasis biliar enun nino o en un adolescente. El estudio del frotis sanguneo apoyala orientacin diagnstica (ya que los aspectos sugestivos de estasenfermedades no se detectan mediante el recuento automatizado)y el estudio familiar. No obstante, el recurso a un hematlogoespecialista es esencial para establecer el diagnstico de certeza.

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Para saber mshttp://www.vidalrecos.fr/pages/pdf annexe.php ? idfiche=3384http://www.vigifavisme.com/indexparsubstancesactivesG6PD.pdf

M. Leporrier, Professeur mrite dhmatologie (leporrier@cyceron.fr).Universit de Caen Basse-Normandie, GIP Cyceron, 18, Boulevard Henri-Becquerel, BP 5229, 14074 Caen Cedex, France.

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Leporrier M. Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas).EMC - Tratado de medicina 2014;18(1):1-6 [Artculo E 4-0025].

Disponibles en www.em-consulte.com/es

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6 EMC - Tratado de medicina

http://www.vidalrecos.fr/pages/pdf_annexe.php%20%3F%20idfiche=3384http://www.vigifavisme.com/indexparsubstancesactivesG6PD.pdf

Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas)IntroduccinFisiopatologaPatologas de la membranaDiagnsticoManifestaciones reveladorasAportacin del frotis sanguneoExploraciones clsicasEctacitometraEstudio bioqumico de la membrana

Esferocitosis hereditariaOtras patologas de la membranaEliptocitosis hereditariaOvalocitosis hereditariaAnomalas del transporte transmembranosoEnfermedad Rh nuloAnomalas del metabolismo de las lipoprotenas

EnzimopatasGlucosa 6-fosfato deshidrogenasaEnzimopatas de la va de Embden-MeyerhofDficits enzimticos del metabolismo de los nucletidos

Otras hemlisis corpusculares hereditariasEn la prctica