Upload
mustika-handayani
View
70
Download
7
Embed Size (px)
DESCRIPTION
jurnal mata
Citation preview
Keterlibatan Viral Dalam Patogenesis dan Manifestasi Klinis Pterygium Ophthalmica
Oleh :AIKATERINI K. CHALKIA, DEMETRIOS A. SPANDIDOS and EFSTATHIOS T.
DETORAKIS
Departments of Ophthalmology and Virology, University Hospital of Heraklion, 71110
Heraklion, Crete, Greece. July 12, 2013
Abstrak
Pterygium adalah lesi fibrovascular yang berpotensi mengancam penglihatan yang berasal
dari konjungtiva yang sering meluas pada permukaan kornea . Meski telah dipelajari secara
ekstensif , patogenesis belum sepenuhnya dijelaskan. Bukti terbaru tentang kelainan genetik
molekuler dalam pterygium adalah perubahan neoplastik dari limbal stem sel potensial yang
berkaitan dengan paparan sinar ultraviolet ( UV ). Human papillomavirus ( HPV ) adalah
virus onkogenik , yang berhubungan dengan lesi squamo - proliferasi daerah anogenital, kulit
dan orofaring . Beberapa studi telah menunjukkan keterlibatan HPV dalam patogenesis lesi
neoplastik konjungtiva, termasuk papiloma dan karsinoma sel skuamosa. Keterlibatan HPV
sebagai co - faktor dalam patogenesis pterygium, meskipun disarankan oleh beberapa studi
menggunakan PCR dan teknik imunohistokimia, masih kontroversial. Selain itu, variasi
dalam prevalensi HPV pada pterygium mata telah dilaporkan oleh studi yang berbeda.
Kerentanan etnis dan perbedaan metodologis dalam mendeteksi HPV dapat menjelaskan
variasi ini. Eksisi bedah,menggunakan teknik yang canggih, adalah metode standar pada
terapi untuk pterygium. Namun, lesi sering kambuh dan berulang cenderung lebih agresif.
Jika memang HPV yang terlibat dalam patogenesis pterygium atau kekambuhannya, obat
antivirus atau vaksinasi mungkin pilihan baru dalam terapi pterygium.
1. Pendahuluan
Pterygium adalah lesi fibrovascular berbentuk sayap dari permukaan mata yang tidak
diketahui asal dan patogenesisnya. Tumbuh di daerah konjungtiva interpalpebral, lebih sering
dari bagian nasal, dan menyerang epitel kornea yang berdekatan (Gambar 1). Pertumbuhan
pterygium dapat menyebabkan astigmatis irreguler, jaringan parut kornea, pembatasan
motilitas okular, atau peradangan permukaan mata yang kronis. Pengobatan sejauh ini secara
bedah eksklusif, namun, pterygium sering cenderung kambuh agresif. Hal ini telah
mengakibatkan penggunaan teknik bedah canggih dalam upaya untuk mengurangi tingkat
kekambuhan (Gambar 2).
Meskipun patogenesis pterygium tetap menjadi teka-teki, studi epidemiologi menunjukkan
bahwa pterygium adalah penyakit mata yang berhubungan dengan matahari
(ophthalmoheliosis). Bahkan, prevalensi pterygium tampaknya dikaitkan dengan lintang
geografis, dengan prevalensi yang lebih tinggi di daerah-daerah yang terletak di daerahantara
40˚ di khatulistiwa, menunjukkan bahwa kontak yang terlalu lama dengan radiasi ultraviolet
(UV) dapat mencetuskan kejadian pterygium. Selain itu, kejadian microtrauma berulang,
dimediasi oleh paparan debu, peradangan konjungtiva kronik, predisposisi genetik dan
kekeringan okular semuanya telah dilaporkan terlibat dalam pterygium, yang menunjukkan
patogenesis multifaktorial. Bukti menunjukkan bahwa genetik limbal stem sel epitel mungkin
memainkan peran penting pada proses peleburan lapisan Bowman, remodeling matriks,
proliferasi sel dan angiogenesis, mungkin dengan melibatkan sitokin, matriks
metaloproteinase dan faktor pertumbuhan. Terutama, di antara berbagai teori yang diusulkan
untuk patogenesis pterygium sejauh ini, kemungkinan mekanisme menular (kemungkin virus)
dalam setidaknya subkelompok pterygia. Kemungkinan ini penting karena, jika hal tersebut
terbukti valid, itu bisa membenarkan pilihan pengobatan invasif atau meminimalkan invasif
melalui obat antivirus.
2. Teori dari penularan patogenetik co-factor pada pterygium
Pterygium sebelumnya telah dianggap sebagai kondisi degeneratif. Hipotesis ini,
bagaimanapun, telah ditentang dalam beberapa tahun terakhir oleh deteksi perubahan penting
molekuler genetik pada pterygium, termasuk hilangnya heterozigositas (LOH) dari DNA
mikrosatelit atau mutasi berlebih dari versi p53 oleh fungsinya, yang dapat mendorong
pertumbuhan tumor.Dengan demikian, proses patogenetik, dengan partisipasi dari turunan
genetik, radiasi UV dan, yang penting, infeksi virus onkogenik telah diusulkan untuk
patogenesis pterygium (gambar 3). Menurut ini 'dua hipotesis’, turunan genetik atau paparan
faktor lingkungan seperti UVR bisa mempengaruhi individu untuk penyakit neoplastik jinak
ini ('hipotesis pertama'). Virus onkogenik, atau tambahan paparan UVR, menambah
kerusakan lebih lanjut ke materi genetik yang sudah rentan, mungkin merupakan stimulus
awal pembentukan atau kekambuhan pterygium ('hipotesis kedua'). Model teoritis ini telah
didukung oleh deteksi strain HPV yang dianggap berisiko tinggi untuk pengembangan
kanker, termasuk didalamnya E6 dan E7 merupakan protein yang mengganggu fungsi p53.
1
Gambar 1. (A) Nasal bilateral pterygium. (B dan C) Tingkat kemajuan lesi pada permukaan
kornea mata kanan dan kiri ditunjukan saat keadaan abduksi.
Gambar 2. (A) Gambaran intraoperatif dari eksisi nasal dan temporal pterygium. (B) Nasal
pterygium telah dieksisi dan lukanya ditutup dengan konjungtival autograf yang diambil dari
area konjungtiva bulbi superior. (C) Temporal pterygium telah dieksisi dan luka ditutup
dengan konjungtival flap lokal. (D) Penampang akhir dari prosedur yang dilakukan.
2
Gambar 3. Sebuah model multi-langkah yang diusulkan untuk patogenesis pterygium, di
mana kecenderungan genetik, keterlibatan virus dan faktor lingkungan berpartisipasi.
3. Deteksi virus pada pterygium
Banyak penelitian telah dilakukan untuk menyelidiki keterlibatan berbagai virus
onkogenik, termasuk HPV, CMV, HSV atau EBV, dalam pengembangan dan kekambuhan
pterygium (Tabel I). Kehadiran HPV dalam pterigium telah dilaporkan oleh beberapa studi,
dengan prevalensi berkisar dari sangat rendah sampai hampir 100% kasus. Prevalensi
berbagai herpes-virus pada pterygium juga berbeda jauh antara laporan. Studi dari Yunani
terdeteksi HSV pada 22-45% dan CMV pada 40% pada pterygia yang diperiksa. Di sisi lain,
dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Taiwan Chen et al meneliti peran HSV di
pterygium, di mana prevalensi hanya 5% yang dilaporkan. Studi lain dari Turki terdeteksi
EBV-DNA pada 10% dari pterygia yang diperiksa. Seperti perbedaan dalam prevalensi
deteksi virus onkogenik di pterygium mungkin sebagian dapat dijelaskan oleh faktor-faktor
etnis atau geografis atau dengan teknik laboratorium. Namun, hal itu juga mungkin
mencerminkan sifat heterogen patogenesis pterygium dan kemungkinan bahwa virus
onkogenik hanya mempengaruhi sub-kelompok dari pterygia ophtalmica.
3
4. Keadaan saat ini pada deteksi HPV dalam pterigium
Dengan mempertimbangkan bahwa HPV adalah virus onkogenik yang paling sering
dilaporkan terkait dengan pterygium mata, beberapa penelitian telah difokuskan pada deteksi
HPV dan mentipe untuk menilai potensi peran HPV yang berperan dalam proses
pathogenetikyang mengarah ke pembentukan pterygium. Dari catatan, studi tertentu (seperti
orang-orang dari SJO et al dari Denmark, Takamura et al dari Jepang atau Hsiao et al dari
Taiwan) telah gagal untuk mendeteksi HPV atau laporan prevalensi sangat rendah dari HPV
yang diperiksa pada pterygia. Selain itu, Dushku et al mendeteksi p53 berlebih pada epitel
limbal dari pterygia yang diteliti dengan semua sampel yang negatif untuk DNA HPV,
menunjukkan bahwa faktor-faktor lain selain infeksi, HPV bertanggung jawab atas
overekspresi dari p53. Untuk menyelidiki peran HPV dan varians prevalensi pada pterygium
dalam penelitian yang berbeda, Piras et almenseleksi pasien dari dua populasi geografis yang
jauh, Italia dan Ekuador.HPV terdeteksi di semua pterygia pasien dari Italia, tetapi hanya
21% dari pterygia dari Ekuador. Dalam penelitian tersebut, faktor geografis dan etnis yang
4
diusulkan sebagai penjelasan yang mungkin untuk perbedaan dalam prevalensi HPV dalam
pterigium, mendukung multi-faktorial patogenesisnya.
5. Deteksi HPV pada permukaan lesi okular
Selama tiga dekade terakhir DNA HPV telah terdeteksi di berbagai lesi mata dari
permukaan mata dan bahkan dalam konjungtiva fenotip normal. Infeksi HPV telah sangat
berkorelasi dengan patogenesis dan kekambuhan papiloma konjungtiva, conjunctival
intraepithelial neoplasia (CIN) dan squamous cell carcinoma of the conjunctiva (SCCC).
HPV juga dapat hidup berdampingan dalam lesi SCCC dengan virus onkogenik lainnya,
seperti HIV, sehingga sulit untuk menentukan pentingnya HPV per se dalam pengembangan
lesi ini. Fakta bahwa pterygium juga sering dilaporkan berdampingan dengan lesi neoplastik
permukaan mata, mendukung hipotesis dari infeksi virus onkogenik atau kerjasama sebagai
model pathogenetic. Mendapatkan sel dari permukaan okular melalui metodologi non-invasif,
termasuk teknik sitologi pengelupasan kulit, dapat memungkinkan deteksi infeksi HPV pada
pterygia.
6. Metodelogi untuk deteksi HPV pada pterygium
HPV adalah virus yang tidak memiliki kapsul dengan simetri ikosahedral, terdiri dari
genom DNA beruntai ganda melingkar. HPV menyebabkan infeksi pada kulit dan selaput
lendir daerah anogenital dan orofaring. Lebih dari 100 jenis telah sepenuhnya diurutkan dan
beberapa tampaknya memainkan peran penting dalam perkembangan tumor. Menurut potensi
onkogenik, HPV dibagi menjadi jenis risiko rendah dan tinggi (tipe onkogenik / berisiko
tinggi: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 , 73, 82 dan berpotensi jenis
onkogenik: 26, 53, 66) (17,40,41).
Diagnosis infeksi virus didasarkan pada deteksi DNA HPV. Namun, modus pengumpulan
sampel, kuantitas DNA HPV dari sampel terisolasi dan penggunaan berbagai teknik deteksi
DNA HPV dengan sensitivitas dan spesifisitas yang berbeda, adalah faktor-faktor yang secara
signifikan dapat mempengaruhi tingkat deteksi infeksi HPV.
DNA HPV dapat langsung diisolasi dari spesimen biopsi dengan hibridisasi in situ (ISH),
Southern blotting dan hibridisasi dot blot. Namun, teknik ini melelahkan, membutuhkan
jumlah besar DNA dan sensitivitasnya terbatas.
Dalam kasus di mana spesimen biopsi kecil dengan jumlah DNA HPV terbatas, tes
amplifikasi asam nukleat dapat digunakan untuk meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas
tes. Hybrid Capture II (HC-II) adalah teknik amplifikasi sinyal non-radioaktif, akurat untuk
5
lesi mukosa, yang membedakan jenis HPV berisiko tinggi dari risiko rendah, tetapi tidak
sesuai untuk genotip.
Karena sensitivitas tinggi, polymerase chain reaction (PCR) sering dikaitkan dengan
tingkat hasil positif palsu. Southern blot, dot blot, reverse dot blot, pencernaan dengan
endonuklease restriksi atau analisis urutan langsung dilakukan setelah amplifikasi DNA dapat
membantu meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas tes. Real-time PCR atau PCR kuantitatif
(qPCR) memungkinkan deteksi cepat dan kuantifikasi dari viral load selama berbagai siklus
proses PCR (real-time). Reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) merupakan uji kualitatif yang
memungkinkan identifikasi ekspresi gen virus dengan menggunakan reverse transcriptase.
Kombinasi dari dua teknik, RT-PCR kuantitatif atau real-time RT-PCR (QRT-PCR),
dianggap sebagai uji pilihan pertama untuk mendeteksi ekspresi gen virus karena
menggabungkan keunggulan kuantitatif dan kualitatif dari dua metode.
7. Intervensi terapeutik potensial pada infeksi HPV pterygium
Pengobatan pterygium meliputi bedah eksisi dan kadang terapi adjunctive. Beberapa
teknik bedah telah dijelaskan: bare sclera closure, sliding conjunctival flap, penggunaan
autologous konjungtiva dan cangkok limbal atau selaput amniotik (Gambar 2). Karena
kemungkinan komplikasi dan biaya perawatan bedah dan risiko kekambuhan, sering agresif,
berbagai terapi tambahan telah diusulkan, termasuk β-iradiasi dan penggunaan mitomycin C
atau 5-fluorouracil. Namun metode ini telah dikaitkan dengan nekrosis corneoscleral,
defisiensi stem sel limbal dan tingkat kekambuhan variabel. B-iradiasi juga telah dikaitkan
dengan pembentukan katarak.
Interferon adalah golongan protein dengan antivirus, antiproliferatif, sifat antiangiogenetic
dan imunomodulator, dihasilkan dari organisme dalam menanggapi berbagai rangsangan.
Bentuk rekombinan α-2b (IFN-α-2b) telah digunakan untuk pengobatan acuminata
kondiloma, hepatitis B dan C kronis, sarkoma Kaposi, melanoma ganas, leukemia sel berbulu
dan limfoma folikel. Tidak seperti mitomycin C dan 5-fluorouracil, efek samping yang
berkaitan dengan administrasi topikal atau sub-konjungtiva dari IFN-α-2b lebih rendah. IFN-
α-2b dalam bentuk tetes mata telah berhasil digunakan sejauh ini dalam pengelolaan CIN dan
papiloma konjungtiva. IFN-α-2b juga telah dilaporkan untuk mencegah terulangnya
pterygium. Namun, penyelidikan tambahan diperlukan untuk sepenuhnya menilai nilai
modalitas pengobatan ini dalam pengobatan pterigium.
6
8. Kesimpulan
Meskipun kontroversi dalam literatur medis tentang keterlibatan HPV dalam pterigium
(mungkin karena kerentanan rasial atau perbedaan metodologis), kebanyakan studi setuju
bahwa HPV terdeteksi dalam setidaknya sub-kelompok pterygia dan bahwa infeksi HPV
dapat mempengaruhi patogenesis dan perilaku klinis (termasuk kekambuhan) dari lesi ini.
Dengan demikian, itu akan menjadi menarik untuk dieksplorasi kemungkinan obat anti-virus
atau bahkan vaksinasi, yang mungkin merupakan pilihan baru dalam terapi yang dipilih pada
pterygia akibat infeksi HPV.
7