14/03/2011

1

Aspek Kimia Metabolisme

Pokok Bahasan:

1. Reaksi obat (oksidasi, reduksi, hidrolisis,

nonmetabolisme).

2. Konjugasi, jalur utama konjugasi.

3. Metabolisme enzimatis obat.

4. Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat.

5. Mekanisme induksi enzim pemetabolisme obat.

6. Modifikasi metabolisme dan respon obat karena faktor

genetik.

Metabolisme Obat

• Tujuan metabolisme : untuk mengubah senyawa

asing (xenobiotik) menjadi turunan larut air yang

segera dapat dieliminasi melalui rute renal.

• Beberapa metabolit volatil kecil (CO2, CH3NH2,

tiol, tioeter) bisa dieliminasi via paru-paru.

• Metabolisme xenobiotik secara umum terjadi

dalam 2 langkah : fase I dan fase II.

Klasifikasi Metabolisme

Fase I: reaksi fungsionalisasi � gugus polar baru

dimasukkan atau dibentuk �melalui reaksi

oksidasi, reduksi atau hidrolisis.

Fase II: menggabungkan solubilizing moeities (asam

glukoronat, asam amino atau asam sulfat) pada

obat asli (jika punya gugus polar) atau pada

metabolit fase I.

Metabolisme fase I bisa terjadi sebelum atau setelah fase II.

Metabolit fase I bisa diekskresikan tanpa mengalami fase II.

14/03/2011

2

Xenobiotik yang tidak atau hampir tidak termetabolisme:

• Senyawa yang sangat hidrofilik

� tidak bisa berpenetrasi menembus membran untuk

mencapai kompartemen intraseluler.

• Senyawa yang sangat lipofilik, senyawa terpolihalogenasi

(DDT, insektisida)

� secara steriks sangat terlindung dari serangan

metabolisme

Metabolisme Obat• Secara umum hasil biotansformasi fase I dan II adalah

inaktivasi dan detoksikasi xenobiotik.

• Beberapa metabolit fase I bisa mempunyai aktivitas yang

sama atau berbeda dengan senyawa induk �

pertimbangan desain prodrug.

• Metabolisme juga bisa menghasilkan metabolit toksik �

umumnya berasl dari xenobiotik non-terapeutik

(polutan, bahan kimia). Ex.: insektisida parathion diubah

menjadi paraoxon, inhibitor poten asetilkolinesterase.

Reaksi Fase IKategori:

1. Oksidasi

2. Reduksi

3. Hidrolisis

1. Reaksi Oksidasi

• Sitokrom P450 (Cyp P450) merupakan monooksigenase

mikrosomal utama dan terpenting (Mikrosom

merupakan vesicle kecil yang diperoleh bila jaringan hati

dihomogenkan atau reticulum endoplasma diputuskan).

• Cyp P450 terdiri dari isoenzim yang mengkatalisis reaksi

serupa pada substrat yang berbeda.

• Cyp P450 terutama berada di hati, merupakan protein

heme yang bila direduksi atau dipapar dengan CO

memberikan serapan kuat pada 450 nm.

14/03/2011

3

1. Reaksi Oksidasi

• Oksidasi xenobiotik melibatkan pemutusan reduktif

oksigen (O2) molekular menghasilkan transfer 1 atom O

pada substrat, dan menghasilkan 1 molekul H2O.

• Proses ini membutuhkan 2 elektron yang ditransfer

melalui NADPH Cyp P450 reduktase.

Oksidasi oleh P450 yang utama :

1. Hidroksilasi karbon alifatik jenuh.

2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi (dekat dengan inti sp2

atau sp)

3. Epoksidasi alkena

4. Hidroksilasi aromatik

5. Oksigenasi-N

6. Oksigenasi-S

1.1. Hidroksilasi karbon alifatik jenuh• Umumnya gugus alkil tak teraktivasi mengalami oksidasi-ω

(pada ujung gugus metil) atau oksidasi-ω-1 (pada C

penultimat)

• oksidasi-ω umumnya hanya pada rantai panjang

• oksidasi-ω dan -ω-1 terjadi pada rantai yg lebih pendek

• Untuk sistem siklik alifatis, hidroksilasi biasanya terjadi pada

C yang kurang terlindungi atau lebih teraktivasi

14/03/2011

4

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

• Umumnya terjadi pada benzilik, alilik atau propinilik dan

dengan keberadaan C sp3.

(Recall Kimia Organik: Reaktivitas C benzilik dan alilik

terhadap reaksi tertentu seperti brominasi).

• Hal ini dapat terjadi pada C di posisi-α relatif terhadap

heteroatom (N, O, S)

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi• Hidroksilasi-α pada amina menghasilkan hidroksi-amina

yang segera terhidrolisa menjadi aldehid atau keton.

• Pada amina primer hasilnya adalah deaminasi oksidatif.

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi• Hidroksilasi-α pada N tidak menghasilkan deaminasi

(kehilangan N) tapi bisa menghasilkan dealkilasi.

• Dealkilasi sering terjadi bila gugus alkil yang terdealkilasi

adalah metil, dan aminanya tersier � disebut juga N-

demetilasi oksidatif.

• N-demetilasi Oksidatif juga bisa terjadi pada N-metilamida.

14/03/2011

5

1.2. Hidroksilasi karbon sp3 teraktivasi• Eter aromatik juga terhidroksilasi menjadi hemiasetal,

yang segera terhidrolisis menjadi fenol dan aldehid.

• Dehalogenasi oksidatif terjadi pada senyawa alifatis

terklorinasi atau terbrominasi. Metabolisme melalui

hidroksilasi-eliminasi serupa menghasilkan HCl, HBr atau

senyawa karbonil.

1.3. Epoksidasi alkena

• Alkena dioksidasi oleh Cyp P450 menjadi epoksida

reaktif. Sayangnya metabolit reaktif ini dapat berfungsi

sebagai senyawa pengalkilasi !

1.3. Epoksidasi alkena

• Hepatokarsinogen aflatoksin B1, setelah mengalami

epoksidasi, metabolitnya terikat secara kovalen pada

DNA seluler (N-7 dari residu guanin DNA)

1.4. Hidroksilasi Aromatik

• Cincin aromatik biasanya dioksidasi menjadi fenol, diikuti

konjugasi kemudian diekskresi.

• Hidroksilasi umumnya terjadi pada daerah yang kurang

terlindungi, biasanya pada posisi para.

14/03/2011

6

1.4. Hidroksilasi Aromatik

• Obat dengan 2 cincin aromatik biasanya, hidroksilasi

terjadi pada cincin yang lebih kaya elektron.

(Cl merupakan deactivating pada Substitusi Elektrofilik)

• Obat dengan cincin aromatis miskin elektron tidak

mengalami hidroksilasi

Pergeseran-NIH

• Selama hidroksilasi cincin aromatis, penataulangan

intramolekuler terjadi yang merupakan hasil mekanisme

oksidatif (via oxida arena).

• Pertama kali ditemukan di National Institute of Health

(NIH) ketika mengidentifikasi metabolit utama dari 4-

[3H]-fenilalanin adalah 3-[3H]-para tirosin.

Pergeseran-NIHSpesi Fe-oxo pada heme teraktivasi masuk ke dalam cincin

aromatis menghasilkan intermediat tetrahedral yang kemudian

ditata ulang melalui epoksida atau keton menjadi fenol (cincin

terhidroksilasi).

1.5. Oksigenasi N

• Metabolisme senyawa mengandung atom N: kompleks.

• Oksigenasi atom N diklasifikasikan berdasar kelas:

amida, amina 3o, amina 2o dan amina 1o.

• Amina basa (pKa 8-11) oleh Flavin-containing

MonoOxygenase (FMO)

• Senyawa N nonbasa (amida) oleh CyP450

• Senyawa N dgn kebasaan intermediat (ex: amin

aromatis) dioksigenasi oleh kedua enzim. Tapi P450 tdk

mengkatalisis reaksi oksigenasi-N yang terjadi pada

proton-α (deaminasi oksidatif)

14/03/2011

7

1.5. Oksigenasi N

• FMO penting untuk oksigenasi xenobiotik (terutama

heteroatom N, S).

• Satu atom O disatukan dari oksigen molekular ke dalam

substrat.

• Diduga hidroperoksida flavin merupakan intermediat

dalam proses ini. Mekanismenya melibatkan serangan

nukleofilik oleh substrat ke oksigen-distal dari

hidroperoksida flavin .

• Jadi substrat xenobiotik untuk FMO umumnya nukeofil

(amina, thiol,sulfida)

1.5. Oksigenasi N

Klas substrat untuk FMO 1.5. Oksigenasi N

• Amin 3o umumnya dioksidasi menjadi oksida-N

walaupun reaksi sangat dipengaruhi efek sterik.

• Jadi substrat utam adalah senyawa N,N-dimetilamino, N-

metilaza (piperidin) dan heterosiklik aromatik aza

(piridin).

14/03/2011

8

1.5. Oksigenasi N 1.5. Oksigenasi N

• Amin 2o dan 1o umumnya dioksidasi-N menjadi

hidoksilamin.

• Intermediat untuk proses ini adalah oksida-N.

• Amina 1o dapat mengalami oksidasi lebih lanjut menjadi

senyawa oksim dan nitro.

• Amin 2o umumnya dioksidasi menjadi hidoksilamin, tapi

segera mengalami oksidasi lebih lanjut menjadi nitron.

• Contoh: metabolisme fenfluramin

Amina 1o

Amina 2o

Obat (xenobiotik) jarang mengalami jalur metabolisme

tunggal. Beberapa jalur metabolisme dapat berkompetisi

untuk men-detoksikasi dan memungkinkan ekskresi suatu

senyawa. Ex: N-benzilamfetamin & nikotin.

14/03/2011

9

N-benzilamfetamin Nikotin

1.5. Oksigenasi N• Amida mungkin dioksidasi-N menjadi hidoksilamida.

• Pada amida aromatis (seperti halnya pada amina

aromatis 1o dan 2o), saat gugus hidroksil dimasukkan

menghasilkan spesi elektrofil yang memungkinkan

serangan nukleofilik oleh nukleofil selular.

1.5. Oksigenasi NEx: urethane dan N-asetilaminofluoren, keduanya sangat

karsinogen begitu dikonversi menjadi hidroksilamida.

Toksisitas fenasetin juga disebabkan metabolit hidroksilasi-N.

14/03/2011

10

Ringkasan reaksi amina dan amida Ringkasan reaksi amina dan amida

Ringkasan reaksi amina dan amida 1.5. Oksigenasi S• Ada 3 jalur biotransformasi senyawa dengan atom S:

S-dealkilasi oksidatif, Desulfurasi dan Oksidasi-S.

• S-dealkilasi oksidatif bukan jalur utama, tapi bisa terjadi.

14/03/2011

11

1.5. Oksigenasi S• Desulfurasi mengkonversi ikatan rangkap C=S menjadi C=O

• Oksidasi-S menjadi sulfoksida dikatalisis oleh FMO dan

P450.

2. Reaksi Reduksi

Proses oksidasi merupakan

jalur metabolisme utama,

tapi reaksi reduksi juga

penting, terutama untuk

pembentukan gugus

hidroksil atau amino yang

mengubah obat menjadi

metabolit yang lebih

polar,serta persiapan untuk

konjugasi fase II.

2.1. Reduksi pada C

• Pusat reduksi pada C adalah : reduksi karbonil, keton α,β-

tak jenuh, dan kuinon.

• Reduksi karbonil dikatalisis oleh aldo-keto reduktase yang

membutuhkan NADPH atau kofaktor NADH.

• Keton direduksi menjadi alkohol, tapi aldehid jarang.

• Ex: Naltrexon (utk terapi adiksi narkotik) direduksi

menjadi alkohol

Reduktase atau dehidrogenase dapat bekerja secara stereoselektif

dan stereospesifik. Ex.: reduksi antikoagulan warfarin selektif

untuk enantiomer (R)-(+) dan stereospesifik untuk pembentukan

(R,S)-warfarin alkohol.

Reduksi keton α,β-tak jenuh menghasilkan alkohol jenuh dengan

reduksi pada C=C maupun C=O. Harus diperhatikan bahwa reduksi

C=O keton bersifat stereospesifik.

14/03/2011

12

2.1. Reduksi Nitro

• Gugus nitro aromatis dapat direduksi menjadi amina

melalui proses bertahap, dengan tahap penentu laju

eliminasi adalah reduksi pada gugus nitro menjadi

nitroso.

• Enzim utama yang mengkatalisis reduksi gugus nitro

menjadi amina adalah :

1. CyP450 dengan adanya NADPH (O2 menghambat reaksi

ini).

2. flavin-dependent NADPH-CyP450 reductase

• Enzim lain: bacterial nitro reductase (di GI tract), xanthine

oxidase, aldehyde oxidase dan quinone reductase

2.1. Reduksi Nitro

2.1. Reduksi Nitro 2.1. Reduksi Azo

• Reduksi azo serupa dengan reduksi nitro, dan juga

dikatalisis oleh CyP450 dan NADPH -CyP450 reductase

• O2 juga menghambat reaksi tahap pertama yaitu reduksi

menjadi radikal anion superoksida (pembentukan radikal

anion azo)

• Bakteri di saluran cerna juga mengkatalisis reduksi ini.

14/03/2011

13

2.1. Reduksi Azo 3. Reaksi Hidrolisis• Hidrolisis xenobiotik ester dan amida menghasilkan

asam karboksilat, alkohol dan amina. Beberapa

metabolit merupakan substrat untuk fase II (konjugasi

dan ekskresi).

• Berbagai esterase nonspesifik ditemukan di plasma, hati,

ginjal dan intestinal (kapasitas hidrolisis terbesar di hati,

saluran cerna dan darah).

• Enzim hidrolisis paling penting adalah karboksilesterase,

arilesterase, kolinesterase dan serin endopeptidase.

• Beberapa esterase secara preferensial menghidrolisis

ester alifatik, sementara ester lain lebih spesifik untuk

ester aromatis.

3. Reaksi Hidrolisis 3. Reaksi Hidrolisis• Amida umumnya dihidrolisis lebih lambat dari ester. Ex:

hidrolis prokain lebih cepat dibanding prokainamida.

• Ester (bukan amida) propanidid dihidrolisis secara

selektif.

14/03/2011

14

• Hidrolisis bisa terjadi secara stereoselektif.

• EX: Kedua enantiomer prilokain punya efek anestesi lokal.

Hanya isomer-(R) yang dihidrolisis menjadi toluidin, yg

menyebabkan efek samping toksik. Isomer –(S) tidak

dihidrolisis shg tidak menyebabkan efek toksik.

• Fensuksimid dimetabolisme N-demetilasi diikuti hidrolisis

stereoselektif.

Reaksi Fase II (Konjugasi)

• Reaksi fase II umumnya melibatkan penggabungan

(konjugasi) molekul endogen polar kecil pada obat atau

metabolit fase I � metabolit larut air yang siap

diekskresi via urin atau empedu.

• Konjugat umum meliputi : asam glukuronat, sulfat dan

asam amino.

• Reaksi konjugasi dgn glutation berfungsi untuk

memadamkan senyawa yg sangat elektrofil sebelum

mereka memodifikasi secara kovalen, dan selanjutnya

merusak makromolekul biologis (protein, DNA, RNA)

Reaksi Fase II (Konjugasi)• Beberapa reaksi fase II (metilasi dan asetilasi) tidak

menghasilkan metabolit polar tapi lebih untk

menghentikan aktivitas biologi.

• Reaksi konjugasi biasanya terjadi terhadap gugus

nukelofil pada obat, seperti alkohol, asam karboksilat,

amina (termasuk amina heterosiklik) dan tiol. Jika gugus

ini tidak ada pada sebuah obat, biasanya obat tsb

mengalami reaksi fase I terlebih dulu.

-OH, -COOH, -NH2, -NR2, -SH

Gugus pengkonjugasi merupakan molekul endogen yang

mulanya diaktivasi dlm bentuk koenzim utk ditranfer ke

obat. Enzim yg mengkatalisis reaksi ini disebut transferase.

14/03/2011

15

Metilasi merupakan komponen minor untuk metabolisme

xenobiotik, tp penting untuk biosintesis senyawa

endogenseperti epinefrin dan melatonim.

Metilasi (seperti juga asetilasi) justru menghasilkan

metabolit dgn hidrofilisitas lebih rendah.

Perkecualian utk metilasi N tersier atau tipe piridin,

menghasilkan gugus bermuatan, yaitu garam amonium

kuarterner.

Metilasi

•Metilasi merupakan proses 2 tahap: koenzim S-

adenosilmetionin (SAM) dibiosintesis dari metionin, kemudian

SAM mentransfer gugus metil teraktivasi pada molekul

akseptor (nukelofil: alkohol, amin, tiol) dgn dikatalisis

metiltransferase.

• Transfer ini dikatalisis oleh berbagai transferase, tergantung

sifat molekul akseptor (katekol O-metiltransferase, fenol O-

metiltransferase, feniletanolamin N-metiltransferase, non-

spesifik amin N-metiltransferase, dan tiol S-metiltransferase)

Metilasi • O-metilasi terjadi terutama terhadap katekol pada posisi

meta

• N-metilasi jarang tapi bisa terjadi. N heterosiklik juga

kandidat utk metilasi.

14/03/2011

16

• S-metilasi terjadi pada gugus sulfhidril aromatik dan alifatik.

Metabolit yg terbentuk dioksidasi menjadi sulfoksida atau

sulfon (fase I)• Asetilasi menghasilkan metabolit kurang hidrofil (ex.: amina

dikonversi menjadi amida), konsekuensinya : deaktivasi obat

atau metabolit fase I (jika aktif).

• Asetilasi melibatkan 2 tahap: asetil-CoA mengasetilasi asam

amino sisi aktif N-asetiltansferase. Gugus asetil kemudian

ditransfer ke susbtrat asam amino

Asetilasi

Cilastin (inhibitor poten dehidropeptidase I, yg cepat

menghidrolisis antibakteri imipenem), mencegah metabolisme

renal imipenem bila keduanya digunakan bersama.

Asetilasi Asetilasi lain dimediasi oleh berbagai asetiltransferase

14/03/2011

17

• Terjadi pada berbagai asam karboksilat menghasilkan

pembentukan ikatan amida pada asam amino (biasanya

glisin atau glutamin)

• Asam amino spesifik yang dikonjugasikan tergantung

bioavailabilitas asam amino tsb dari sumber diet

endogen

• Asam amino konjugat utama pada mamalia adalah glisin

Konjugasi asam amino1. Aktivasi asam karboksilat oleh ATP mejadi ester AMP

2. Konversi ester AMP menjadi koenzim A thioester

3. Kopling termediasi N-asetiltransferase koenzim A dgn

asam amino

Mekanisme konjugasi asam amino (3 tahap)

Tahapan:

1. Kopling (termediase fosforilase) dari α-D-glukose 1-

posfat ke UTP menghasilkan UDP glukose

2. Oksidasi UDP glukose menjadi ko-enzim UDP-asam

glukuronat

3. Konjugasi substrat (termediasi UDP-glukuronil

transferase) pada asam glukuronat

Glukuronidasi : bisa stereoselektif atau stereospesifik Glukuronidasi :

14/03/2011

18

Glukuronidasi :Baik gugus hidroksil (3 OH) maupun asam karboksilat

berperan penting meningkatkan solubilitas dalam air dari

konjugat glukuronida shg memfasilitas ekskresi via empedu

atau urin

4 kelompok Glukuronidasi :

O-glukuronidasi

• hidroksil (alkohol, fenol)

• asam karboksilat

N-glukuronidasi

• amina

• amida

• sulfonamida

S-glukuronidasi

• thiol

• Asam dithioat

C-glukuronidasi

• 1,3-dikarbonil

O-Glukuronidasi : N-Glukuronidasi :

14/03/2011

19

S- dan C- Glukuronidasi : Konjugasi Sulfat:Jarang terjadi dibandingkan glukuronidasi, karena

rendahnya bioavailabilitas sulfat anorganik dalam mamalia.

Substrat utama adalah fenol, bisa juga alkohol alifatik dan

amina.

1. Aktivasi sulfat anorganik oleh ATP-sulfurilase mejadi

adenosin-5’-posfat (APS)

2. Posforilasi APS menjadi koenzim 3’-posfoadenosin 5’-

posfosulfat (PAPS)

3. Konjugase (termediasi-sulfotransferase) dengan substrat

Mekanisme konjugasi sulfat

• Glutation (GSH) merupakan tripeptida yang ditemukan di

hampir semua jaringan mamalia

• Konjugasi GSH terjadi sitoplasma, terutama di sel hati dan

ginjal dimana kadar GSH 5-10mM

• Glutation mempunyai gugus thiol nukleofil poten � Fungsi

utama konjugasi GSH utk meredam senyawa eletrofil

berbahaya, baik xenobiotik maupun metabolitnya,

Konjugasi Glutation:

14/03/2011

20

• Konjugasi dimediasi glutation transferase (GST), tp konjugasi

pada elektrofil yg lebih reaktif bisa terjadi secara

nonenzimatis.

• Konjugasi GSH berbeda dari reaksi fase II umumnya karena

subjeknya adalah elektrofil (bukan nukleofil)

• Elektrofil yg bisa berkonjugasi dgn GSH adalah gugus yang

bisa mengalami tipe reaksi berikut:

- SN2 (alkil halida, epoksida) dan SNAr (aril halida)

- asilasi (anhidrida, ester sulfonat)

- adisi Michael (sistem α,β-tak jenuh)

- reduksi (disulfida, radikal)

• Konjugat GSH jarang diekskresikan via urin, tp mengalami

bitransformasi lebih lanjut (fase III � konjugasi N-

asetilsistenin atau konjugasi asam merkapturat)

Konjugasi Glutation: Konjugasi Glutation: (deaktivasi)

Konjugasi Glutation: Adisi MichaelMorfin mengalami 2 jalur oksidasi menghasilkan akseptor

Michael � konjugasi GSH:

Jalur a: dimediasi oleh morfin 6–dehidrognease � morfionin

Jalur b: dikatalisis oleh Cyp450 � quinone methida

4. Faktor yang mempengaruhi metabolisme

1. Faktor genetik

2. Faktor fisiologis

3. Faktor farmakodinamik

4. Faktor lingkungan

14/03/2011

21

4.1. Faktor genetik• Perbedaan individual efek obat (sensitivitas dan

resistensi obat), interaksi dan toksisitas obat bisa

dipengaruhi oleh ras atau karakteristik etnis karena

terjadi perbedaan gen polimorfik dan ekspresi enzim

pemetabolisme.

• Contoh: etnik Jepang & Cina (Asia) lebih sensitif thd

etanol dibandingkan Caucasian (~20% vs ~3%).

4.2. Faktor Fisiologi• Usia merupakan salah satu faktor fisiologis yg

mempengaruhi metabolisme, terlalu muda atau terlalu

tua dapat menyebabkan kegagalan metabolisme.

• Hormon, jenis kelamin, kehamilan, perubahan

mikroflora intestinal, penyakit (terutama penyakit hati),

dan status nutrisi juga mempengaruhi metabolisme.

• Faktor yg menentukan perbedaan metabolisme pada

penyakit hati adalah: tingkat keparahan penyakit, aliran

darah ke hati, & jenis obat.

4.3. Faktor Farmakodinamika• Usia merupakan salah satu faktor fisiologis yg

mempengaruhi metabolisme, terlalu muda atau terlalu

tua dapat menyebabkan kegagalan metabolisme.

• Hormon, jenis kelamin, kehamilan, perubahan

mikroflora intestinal, penyakit (terutama penyakit hati),

dan status nutrisi juga mempengaruhi metabolisme.

• Faktor yg menentukan perbedaan metabolisme pada

penyakit hati adalah: tingkat keparahan penyakit, aliran

darah ke hati, & jenis obat.

4.4. Faktor Lingkungan

• Senyawa dari lingkungan (karbon monoksida,

pestisida) dapat berkompetisi dgn obat atau

xenobiotik untuk enzim pemetabolisme.

• Selain itu senyawa dari lingkungan dapat juga

menginduksi ekspresi enzim pemetabolisme

(jumlah molekul enzim meningkat, laju tetap).

14/03/2011

22

Penurunan

kadar &

aktivitas enzim

Peningkatan kadar

& aktivitas

enzim

Induksi dan Inhibisi Enzim Pemetabolisme

?

?

Induksi dan Inhibisi Enzim Pemetabolisme

OBAT

Enzim A

Enzim B

Enzim C

Enzim D

Metabolit A

Inaktif

Metabolit B

Aktif

Metabolit C

Toksik

Metabolit D

Tidak terdeteksi

Induksi dan Inhibisi Enzim Pemetabolisme

OBAT

Enzim A

Enzim B

Enzim C

Enzim D

Metabolit A

Inaktif

Metabolit B

Aktif

Metabolit C

Toksik

Metabolit D

Tidak terdeteksi

Induksi dan Inhibisi Enzim Pemetabolisme

OBAT

Enzim A

Enzim B

Enzim C

Enzim D

Metabolit A

Inaktif

Metabolit B

Aktif

Metabolit C

Toksik

Metabolit D

Terdeteksi