3.5 탄소 친핵체에 의한 짝지은 첨가반응(conjugate addition reaction)

1,4-첨가(또는 짝지은 첨가반응, conjugate addition) 또는 Michael 반응

1,4-첨가(또는 짝지은 첨가반응, conjugate addition) 또는 Michael 반응

3.5.1 활성 메틸렌의 짝지은 첨가반응

CH2(COOEt)2 +O

PhPh piperidine

EtOHreflux

O

PhPh

COOEtEtOOC

(98%)

COOEt

CN

+ CNKOH

t-BuOH

(69-83%)

CCN

COOEtCH2CH2CN

반응 기전

O

RH

R

O

B

O-

R R

O O

R R

O R1 EWGEWG

R1

R O

R

O

EWGR1

R O

R

O

B (basic enough)

H B+

A B+-H

a-케토에스터 또는 말론산 에스터로부터 엔올음이온을 형성할 때이탈된 양성자에 의하여 B의 양성자화가 이루어지게 된다. 따라서 촉매량의 염기만으로 충분하다.

Nitroalkane (pKa = 10.2) addition

NO2+ COOCH3

Triton B

aq. dioxaneO2N C

CH3

CH3

CH2CH2COOCH3

(80-86%)

O

NO2 +

O

NO2

KOt-Bu

xeolite

(quant)

3.5.2 엔올음이온의 짝지은 첨가반응

낮은 온도: 반응속도론적 지배가 진행되어 1,2-첨가반응 우세높은 온도: 열역학적 지배가 진행되어 1,4-첨가반응 우세

O-

OCH3

+

enolate from methyl 2-methylpropanoate

OHO

COOCH3O

COOCH3

+

reactiontemperature (oC) product composition (%)

- 78 88 5 25 7 83

Reaction of Nitro analogs

CH3NO2 +OEt

O

OEt

OO2N

KF, EtOH 51%KF-Al2O3, THF 98%

3.5.3 엔올음이온 동등체에 의한 짝지은 첨가

2-methylcyclohexanone으로부터 합성한 엔아민(enamine)을 이용한Michael addition

제 4장. 친핵성 치환반응에 의한작용기의 전환반응

sp3 탄소는 SN1과 SN2 메커니즘에 의해 일어나는 반면, 카보닐기에서는 첨가-제거 메커니즘으로 진행

R

O

XR X

Nu

O

R

O

NuXNu

4.1 반응에 영향을 미치는 요인

CH3Br CH3CH2Br (CH3)2CHBr (CH3)3CBr

Relative reactivity < 1 1 12 1,200,00

SN1 메커니즘을 따르는 반응의 경우

CH3Br CH3CH2Br (CH3)2CHBr (CH3)3CCH2Br (CH3)3CBr

Relative reactivity 2,000,000 40,000 500 1 < 1

SN2 메커니즘으로 진행되는 반응

4.1.1 알킬화제의 입체적 영향

4.1.2 이탈기의 영향

SN2 과정에서 이탈기의 반응성은 RSO3-, -~I-＞Br-＞Cl- 순.

합성에서 triflate, mesylate, tosylate, iodide, bromide 가 주로 사용. 염화물(chloride)은 알릴기나 벤질기 같은 경우를 제외하고는반응이 느려 제한적으로 사용.

Group Approximate kX/kBr Approximate pKaXH

-OSO2CF3 (triflate) 5 x 108 0.3

-OSO2CH3 (mesylate) 1.9

2.6 x 104 3.41

5 x 103 1

I 2 ~ 3.5 -10.7

Br 1 -8

Cl 2.5 x 10-2 -7

2 x 10-6 3.4O C NO2 (-OPNP)O

.

Table 4.1 Relative reaction rate for some common leaving groups in SN2 reactions

4.1.3 용매의 영향

탄화수소, 할로젠화 탄화수소 그리고 에테르 계열의 용매는이온성 금속염을 포함하는 반응에는 부적절.

아세톤과 아세토나이트릴은 극성이지만 대부분의 이온 화합물은 낮은 용해도를나타낸다. 용해도 향상을 위해 tetraalkylammonium ion과 같은 소수성의 양이온 염을 사용.

알코올은 일반적으로 친핵체 음이온을 강력하게 용매화(solvation)시켜 친핵성을감소시킨다.

DMF, DMSO와 같은 극성 비양성자성 용매는 염에도 적절하며, 선택적으로 양이온을 용매화시켜 음이온의 친핵성을 증가시킨다.

이 외에도 비양성자성 용매에는 hexamethylphosphoramide(HMPA), N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone. 그러나 이 용매들은 물에 대한 용해도가 크고 끓는점이 높아 생성물의 분리 및정제할 때 문제가 될 뿐 아니라 HMPA는 독성이 있어 주의를 요한다.

4.1.4 친핵체의 친핵성의 영향

Nucleophile n* Nucleophile n*

H2O 0.00 Br- 3.89

2,4,6-trinitrophenoxy anion

1.90 N3- 4.00

CH3COO- 2.72 HO- 4.20

Cl- 3.04 I- 5.04

Pyridine 3.60 HS- 5.1

표 4.2 Nucleophilic constant(n values)