Fiziologia secreţiei insulinice

Dr. Mirela Culman

Aparatul endocrin pancreatic Insulele Langerhans

Celule A – Glucagon

Celule B – Insulină, amilină

Celule C – Polipeptid pancreatic

Celule D - Somatostatină

Înainte de masă Glu t-2

+

celula

pacreatica

Ca2+

Pro- insulina

• celulele β nu sunt

stimulate

-

K+

GLUT 2

Secreţia de insulină

Postprandial

K+

Insulina

depolarizare

Glu t-2

+

+ + -

- -

+ + -

- -

+

celula pancreatica

ATP/ADP

GK

glucoza

G-6-P

PK piruvat ciclulKrebs

Ca2+

Secreţia de insulină

Secreţia de insulină

Stimulul glucidic - activarea GLUT2

Activarea hexochinazei

Producţie de ATP

Închiderea canalelor ionice de K

Depolarizarea membranei

Deschiderea canalelor de Ca volt. dep.

Exocitoza insulinei

Transport prin v. portă (împreună cu peptidul C)

50% este captată în ficat

50% intră în circulaţia generală

Structura bidimensională a proinsulinei

Insulina ,,Hormonul antidiabetic”

Polipeptid cu greutate moleculară 6000 D

Structură – 2 lanţuri polipeptidice (A,B)

Sinteză în ribozomi – proinsulină

Secreţia bazală – 10-12µU/ml

1µU insulină = 6,7 pMol/l

Cantitate secretată/zi – 2mg ( 48 u )/ 24 ore

Stimuli fiziologici: glucoză, arginină, GLP1

SECREŢIA DE INSULINĂ

48 u/24 ore

Secreţia bazală discontinuă şi pulsatilă

1u/oră;

0,8u/kgc

Secreţia postprandială (bifazică) 24 U/zi

Faza precoce (5-7 minute)

Faza tardivă (30-45 minute)

Secretia bifazica de insulina după injectare iv de glucoză

Stimularea secreţiei de insulină

se produce după ce glicemia depăşeşte 80 mg/ml, si este maximă la 300mg/ml

Răspuns prompt şi adecvat

la 2 ore după masă glicemia şi insulinemia revin la normal

Echilibrul secretor între insulină şi glucagon menţine controlul normal postprandial al glicemiei

Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449. Copyright © 1971 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Translated with permission 2006.

100

120

140

mg%

Masa

După masă

Insulină Glucagon

Acest echilibru controlează strict creşterile glicemice care apar după ingestia de alimente

Glucagon

Glicemie

Timp (min)

pg/m

l

-60 0 60 120 180 240 0

90

100

110

120

130

40

80

120

160

mU

/ml

Insulină

Metodă indirectă de apreciere a rezervei funcţionale

pancreatice (la pacienţii trataţi cu insulină)

Peptidul C este

secretat în cantităţi

echimolare cu insulina

Determinarea niv. de peptid C

în plasmă (0,5-0,8pmol/l)

în urină (20 nmol/24

ore)

Acţiunea la nivelul celulelor ţintă

Legare de receptorii insulinici

Procese metabolice în cascadă

Transportul i.c. de glucoză

Efecte

Refacerea rezervelor energetice (glicogen, lipide )

Scăderea hiperglicemiei postprandiale

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Înainte de insulină

Efecte biologice Stocare

Creștere si maturare

Sinteze proteice

Captarea glucozei la nivel tisular Sinteza de glicogen în ficat si muşchi Depunerea de grăsime în ficat şi ţesutul adipos / inhibă lipaza

Robin Goland, Columbia University New York, USA

După insulină

Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1

Mecanism fiziopatogen

Distrucţie selectivă cvasi completă a celulelor β

Prin mecanism autoimun

Prin mec non-autoimun, idiopatic

Diabetul zaharat tip1 autoimun

La subiecţi cu predispoziţie genetică – 6 Gene diabetogene

Cromozomul 6 HLA DR 3,DR 4 HLA DQ 2 HLADQ 8 Cromozomul 11 gena insulinei

– Gene protectoare HLADQ 6,7,9 (dominante) HLA DR 2

Iniţiat de triggeri din mediul înconjurător

– Virali Enterovirusuri (Coxsackie B3,B4) Rotavirusuri Retrovirusuri V. Urlian, Rubeolic, Citomegal, Hepatita C - Alimentari - alimentaţie artif. Cu lapte de vacă; - carenţa de vit D - carența de zinc - conținut crescut de nitrați, nitriți,

nitrozamine

Factori imonologici

Atac autoimun mediat de limfocitele T

markeri ai procesului autoimun

– Anticorpi ICA, IAA, GADA,

antitirozinfosfataza – Insulită – Insule cu aspect pseudoatrofic

Aspect de insulită în DZ tip1

Infiltrat

mononuclear

Din colecţia Willi Gepts

Screening ptr risc de apariţie a dibetului tip 1

Determinarea

La rudele de gr 1 ale bolnavilor cu DZ1

- ICA (Islet Cell Autoantibodies)

- GADA (Glutamic Acid Decarboxilaza Autoantibodies)

- IAA (Insulin Autoantibodies)

- Anticorpi antitirozin fosfatază

Tehnica – Imunofluorescenţă

Pozitiva ptr 3 markeri = risc de diabet in 5 ani

Stadii evolutive diabet tip 1

1.Susceptibilitatea genetică 2.Intervenţia factorilor de mediu 3.Procesul autoimun împotriva celulelor β

Markeri: insulita şi autoanticorpi 4.Reducerea masei celulare şi a răspunsului

insulinosecretor (faza precoce a diabetului) Diabet clinic manifest = absenţa cel β,

aspect pseudoatrofic

Evoluţia naturală a DZ tip 1

AUTOIMUNITATE TIP CELULAR (CELULE T)

PIERDEREA PRIMEI FAZE A

INSULINOSECREŢIEI (IVGTT)

TOLERANŢĂ ALTERATĂ

LA GLUCOZĂ (OGTT)

AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADA

TRIGGER

DECLANŞATOR

DIN MEDIU

DEBUT

CLINIC

TIMP

MA

SĂ

BE

TA

CE

LU

LA

RĂ

DIABET

“PRE”-

DIABET

PREDISPOZIŢIE

GENETICĂ

INSULITĂ

DISTRUGEREA

CELULELOR

BETA

ani luni, ani luni ani

Diabet tip 1 nonautoimun

Evoluţie fulminantă

Absenţa insulitei