研究領域の現状 39

3．生命環境研究領域

3-1 細胞生理

富 永 真 琴（教授）

１）専門領域：分子細胞生理学，細胞生物学，神経科学

２）研究課題：

ａ）温度感受性 TRP チャネルに関する研究

ｂ）細胞運動・接着の分子機構に関する研究

３）研究活動の概略と主な成果：

ａ）TRPV1 は初めて分子実体の明らかになった温度受容体であるが，哺乳類では９つの温度感受性 TRP チャネ

ル（TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM4, TRPM5, TRPM8, TRPA1 ）が知られており，それぞれ特異的な

活性化温度閾値がある。①抗菌物質であるメチルパラベンが TRPA1 活性化を介して痛み感覚を惹起すること

を明らかにした。さらに TRPA1 に作用するいくつかの物質を同定した。② TRPM2 が体温下で活性化して膵

臓からのインスリン放出に関与することを報告していたが，TRPM2 に作用する物質をスクリーニングし，2-

APB が低濃度で可逆的にリガンドもしくは熱で活性化した TRPM2 電流を抑制すること，さらに，膵島から

のインスリン放出を抑制することを発見した。③ショウジョウバエの侵害刺激受容に関与すると報告されてい

る Painless が約42度以上の熱によって活性化する温度感受性 TRP チャネルであることを明らかにし，カルシ

ウムイオンによって機能制御されていることを見いだした。④ TRPV3 が表皮ケラチノサイトで温度受容に関

与し，その温度情報を感覚神経に伝達するために神経伝達物質を放出していることを発見した。⑤酸味受容に

関わる PKD チャネルのプロトン感受機構を明らかにした。⑥温度感受性 TRP チャネル TRPV1, TRPV2,

TRPM8, TRPA1 の発生期における発現を遺伝子レベル，蛋白質レベル，機能レベルで解析し，ユニークな発

現開始時期をもっていることを明らかにした。さらに，これら胎生期のTRP チャネルが温度感受以外の神経機

能に関わっていることを発見した。

ｂ）①神経細胞および軸索伸展におけるmDia-DIPの役割 以前に小脳顆粒細胞の初代培養系を用い，mDia が

Rho, Rho キナーゼ（ROCK ）とは相反し，成長円錐の軸索伸展を促進することを報告している。そこで，上

皮細胞と同様のシグナルを介し DIP が mDia の軸索伸展効果に関与しているかを，神経の培養細胞において

確認した。in situ hybridization 法，Immunoblotting 法，免疫組織染色法により，mDia ，DIP の小脳顆粒細胞

や海馬における発現を確認した。現在，マウス海馬細胞の初代培養系を用い DIP の局在を確認するとともに，

この系を用いて軸索伸展効果への DIP の役割を解析している。②DIP knock out mouse の作製と解析 Cre-

loxP 法を用い，DIP の knock out（KO ）mouse を作成した。この KO マウスと野生型マウスから線維芽細胞

を初代培養し，これを用いて細胞の運動能を Time-lapse 法，transwell を用いた migration assay，wound

healing assay で比較検討している。また，DIP は血球細胞やリンパ球系の細胞にも多く発現しており，マク

ロファージの貪食能を中心に DIP の機能を解析している。さらに，DIP はアクチン重合に関わることが知ら

40 研究領域の現状

れており，神経突起の伸展やシナプス形成に対する DIP の役割の解析も進めている。

４）学術論文

F. Fujita, T. Moriyama, T. Higashi, A. Shima and M. Tominaga, “Methyl p-hydroxybenzoate (methyl paraben) causes

pain sensation through TRPA1 activation.”Br. J. Pharmacol., 151, 134-141 (2007).

Y. Dai, S. Wang, M. Tominaga, S. Yamamoto, T. Fukuoka, T. Higashi, K. Kobayashi, K. Obata, H. Yamanaka and

K. Noguchi, “Potentiation of TRPA1 activity by PAR-2 through PLC/PIP2-dependent mechanisms contributes to inflam-

matory pain.”J. Clin. Invest., 117, 1979-1987 (2007).

A. Imura, Y. Tsuji, M. Murata, R. Maeda, K. Kubota, A. Iwano, C. Obuse, K. Togashi, M. Tominaga, N. Kita, K.

Tomiyama, J. Iijima, Y. Nabeshima, M. Fujioka, R. Asato, S. Tanaka, K. Kojima, J. Ito, K. Nozaki, N. Hashimoto,

T. Ito, T. Nishio, T. Uchiyama, T. Fujimori and Y. Nabeshima, “AlphKlotho as a regulator of calcium homeostasis.”

Science, 316, 1615-1618 (2007).

浅野豪文，張振龍，宇野秀隆，手老龍吾，鈴井光一，中尾聡，皆藤孝，柴崎貢志，富永真琴，内海裕一，宇理

須恒雄 「SOI 基盤を用いたプレーナー型パッチクランプバイオセンサーの製作」表面科学 28，385-390

（2007）．

K. Togashi, H. Inada and M. Tominaga, “Inhibition of TRPM2 channels by 2-APB.”Br. J. Pharmacol. in press (2008).

５）著書，総説

著 書

M. Tominaga, “TRPV1 Modulation by P2Y Receptors.”In “Encyclopedia of Pain”Edited by R.F. Schmidtand W.D.

Willis, Springer-Verlag, Berlin, p. 2565-2568 (2007).

M. Tominaga, “Vanilloid Receptor Pathways.”In “Handbook of Contemporary Neuropharmacology”Edited by D Sibley

et al. John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Vol. 2, p. 727-744 (2007).

富永真琴，感覚神経や皮膚で温度を感じるメカニズム 脳は不思議がいっぱい NPO 法人脳の世紀推進会議

編（クバプロ）p. 99-137（2007）．

総 説

富永真琴，細胞膜センサーとは バイオニクス 26，28-29（2007）．

曽我部隆彰，富永真琴，細胞膜温度センサー バイオニクス 26，44-50（2007）．

富永真琴，アレルギー疾患における温度感受性 TRP チャネルの役割 アレルギー・免疫 14，11-15

（2007）．

稲田仁，富永真琴，TRP チャネルの多様性 細胞工学 26，878-882（2007）．

富永真琴，cyclic ADP-riboseによる TRPM2 の活性化とインスリン分泌 内分泌・糖尿病科 25，273-278

（2007）．

富永真琴，TRP チャネルと侵害刺激受容 医学のあゆみ 223，663-667（2007）.

富永真琴，炎症性疼痛における TRP イオンチャネルの役割 ペインクリニック 29，179-188（2008）．

６）国際会議発表リスト

研究領域の現状 41

M. Tominaga, “Thermosensitive TRP channels: their structure-function relationship and physiological significance.”

Second International Congress on Neuropathic Pain, Berlin (Germany) June 2007.

H. Inada, Y. Ishimaru, M. Kubota, H. Zhuang, M. Tominaga, H. Matsunami, “Analysis of a novel acid sensing chan-

nel complex PKD1L3/PKD2L1.”FASEB Summer Research Conferences, Ion Channel Regulation, Colorado (USA), June

2007.

T. Sokabe, M. Tominaga, “Structure and Function of Thermo-sensitive TRP Channels.”The 7th International Congress

of Comparative Physiology and Biochemistry, Salvador (Brasil), August 2007.

M. Tominaga, “TRP channels in itch and pain.”4th International Workshop for the Study of Itch, SanFrancisco (USA),

September 2007.

M. Tominaga, “Physiological significance of the thermosensitive TRP channels.”2007 Keystone Symposium, The

Transient Receptor Potential Ion Channel Super Family. Colorado (USA), September 2007.

T. Sokabe, T. Kadowaki, M. Tominaga, “Drosophila painless is a heat-activated, Ca２＋-regulated channel.”2007

Keystone Symposium, The Transient Receptor Potential Ion Channel Super Family. Colorado (USA), September 2007.

H. Inada, Y. Ishimaru, F. Kawabata, H. Matsunami, M. Tominaga, “Analysis of a novel acid sensing channel com-

plex PKD1L3/PKD2L1.”The 5th International Symposium on Molecular and Neural Mechanisms of Taste and Olfactory

Perception. Fukuoka, November 2007.

K. Shibasaki, N, Maruyama, M. Tominaga, “Developmental processes of dorsal root ganglia and motor neurons were

regulated by thermosensitive-TRP channels.”Society for Neuroscience 37th Annual Meeting. San Diego (USA),

November 2007.

７）招待講演

富永真琴「温度センサー TRP チャネルの構造と機能」，第84回日本生理学会大会シンポジウム，大阪，2007年

３月．

富永真琴「侵害刺激受容に関わる TRP チャネル」，第112回日本解剖学会総会シンポジウム，大阪，2007年３

月．

M. Tominaga, “Thermosensitive TRP channels: their structure-function relationship and physiological significance.”

Second International Congress on Neuropathic Pain, Berlin (Germany), June 2007.

富永真琴「TRP チャネルと摂食感覚」，日本味と匂学会第41回大会シンポジウム，東京，2007年７月．

柴崎貢志，富永真琴「温度感覚の分子メカニズム：温度感受性 TRP チャネルの生理学的意義」第78回日本動

物学会シンポジウム，弘前，2007年９月．

M. Tominaga, “TRP channels in itch and pain.”4th International Workshop for the Study of Itch, SanFrancisco (USA),

September 2007.

M. Tominaga, “Physiological significance of the thermosensitive TRP channels.”2007 Keystone Symposium, The

Transient Receptor Potential Ion Channel Super Family. Colorado (USA), September 2007.

富永真琴「温度センサー TRP チャネルのモーダルシフトと環境適応」，第30回日本分子生物学会・第80回日本

生化学会大会合同大会シンポジウム，名古屋，2007年12月

42 研究領域の現状

８）学会および社会的活動

国際疼痛学会倫理委員会委員（富永真琴）

９）他大学での非常勤講師，客員教授

筑波大学非常勤講師（富永真琴）

11）外部獲得資金

科学研究費補助金 基盤研究 「温度感受性 TRPM2 チャネルの生理学的意義の解明」，富永真琴（代表）

（2007年－2010年）．

科学研究費補助金 萌芽研究「ケラチノサイトから感覚神経に温度情報を伝達する機構の解明」，富永真琴（代

表）（2007年－2008年）．

科学研究費補助金 特定領域研究 細胞感覚「温度センサー TRP チャネルの機能制御機構と生理学的意義の検

討」，富永真琴（代表）（2006年－2010年）．

科学研究費補助金 特定領域研究 統合脳（分子脳科学）「視床下部 TRP チャネルの温度センシング機構」，富

永真琴（代表）（2006年－2007年）．

平成19年度葉山高等研究センター研究プロジェクト人間生命科学「生活習慣病の分子機構解明に挑む」，富永

真琴（代表）（2007年）．

財団法人三菱財団2007年度研究助成「体温受容，発熱の生理学的意義の検討：温度感受性 TRPM2 チャネルの

関与」，富永真琴（代表）（2007年）．

財団法人金原一郎記念医学医療振興財団平成19年度基礎医学医療研究助成金「TRP チャネル活性が神経興奮

に及ぼす影響」，柴崎貢志（代表）（2007年）．