4 Avances en demencia vascular

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AVANCES EN PS IQU IA TR ÍA B IO LÓG I CA VOL . 6 2005

Gustavo Román

Avances en el diagnóstico y manejode la demencia vascular1

� Patofisiología

� Aspectos clínicos

� El compromiso cognoscitivo

� Aspectos terapeúticos

1 Conferencia dictada en Bogotá el 18 de marzo de 2004 en el XICongreso Colombiano de Psiquiatría Biológica.

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LOS CAMBIOS vasculares de la diabetes a nivel periférico son ínfimoscomparados con las alteraciones que esta entidad produce a nivel cere-bral. Es interesante observar que los médicos generales le prestan muchaatención a la circulación en los dedos de los pies en los pacientes condiabetes e ignoran los cambios que se manifiestan por lesiones de la circu-lación cerebral. Estas lesiones corresponden a un compromiso de la célulaendotelial y del músculo liso del vaso sanguíneo que son el resultado dela acción de diversos factores relacionados con el envejecimiento y lainflamación, con la producción de factores de oxidación, el aumento dehomocisteína y prostaglandinas, los cambios mecánicos a nivel de la pa-red del vaso y los cambios de gluco-oxidación.

PATOFISIOLOGÍAPATOFISIOLOGÍAPATOFISIOLOGÍAPATOFISIOLOGÍAPATOFISIOLOGÍAEl daño del endotelio y los factores de inflamación están relacionados

con la patogénesis de la demencia vascular, de tal manera que es necesariocentrar nuestra atención en la célula endotelial como la vía final común deun gran número de factores ambientales asociados o no al envejecimientoque producen una serie de cuadros clínicos muy heterogéneos, ya se tratede lesiones de los vasos cortico-subcorticales, de lesiones de pequeñosvasos, cambios hemorrágicos o hipoperfusión cerebral.

En términos generales la demencia vascular puede ser originada porlesiones que comprometen grandes o pequeños vasos. Un infarto de laarteria cerebral posterior produce cambios en los circuitos de la memoria,de tal forma que el 25% de los pacientes con infartos de esta arteria presen-tan amnesia bien sea verbal o amnesia global en lesiones bilaterales. Lalesión de los pequeños vasos compromete la sustancia blanca e interrum-pe los circuitos cortico-subcorticales ocasionando un patrón de demenciade tipo subcortical, muy diferente del patrón cortical de la enfermedad deAlzheimer, caracterizado por disfunción ejecutiva, apatía, déficit atencionaly cambios de personalidad.

La arterioloesclerosis disminuye el diámetro de las arterias pequeñas,fenómeno que asociado con los cambios del envejecimiento produce oclu-sión arteriolar. Cuando se obstruye el vaso se producen infartos lacunares

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pero cuando hay hipoperfusión se presenta la enfermedad de Binswanger.Las arterias cortas son resistentes a estos cambios razón por la cual sonpoco frecuentes los infartos y la hipoperfusión en el cuerpo calloso, entanto, que en los territorios cerebrales irrigados por las arterias medulareslargas son más susceptibles al envejecimiento y a los cambios producidospor la hipoperfusión y la hipotensión arterial. Los infartos lacunares sonmás frecuentes en el área lenticulo-estriada, en tanto que la cápsula internay la cápsula extrema por donde transitan los haces colinérgicos poseenuna mayor protección debido a la vascularización doble que proviene delpiso de la ínsula y del área lenticulo-estriada.

Las lagunas se definen como un pequeño infarto quístico de la sustan-cia cerebral producido por un infarto isquémico y raramente son el resul-tado de la reabsorción de una pequeña hemorragia focal o de la dilataciónde los espacios perivasculares. La primera descripción de las lagunas fuehecha en 1838 por DECHAMBRE un interno de La Salpetriere pero fuePIERRE MARIE quien describió el estado lacunar que observó en las autop-sias de los pacientes ancianos que presentaban marcha a pequeños pasos,hemiparesias leves y cambios progresivos en la atención y en la veloci-dad de la respuesta, síntomas que conforman el patrón típico de las enfer-medades por lagunas cerebrales múltiples.

Los conceptos modernos sobre lagunas cerebrales están basados enlos estudios de MILLER FISHER. En sus estudios clínicos sobre las lagunasFISHER, describió la patogénesis y manifestaciones clínicas que incluyensíndromes como disartria-mano torpe o hemiparesia atáxica. En sus traba-jos FISHER no reconoció que las lagunas podrían producir problemas detipo cognoscitivo y comportamental porque consideraba que la demenciavascular era producida por la combinación de infartos de grandes y peque-ños vasos cerebrales. Sus conclusiones se basaron en los resultados obte-nidos en esa época en la que no se contaba con la resonancia nuclearmagnética funcional (RNMf), técnica de incuestionable valor investigativoque nos ha permitido hoy en día conocer la existencia de los circuitoscerebrales implicados en el comportamiento y la inteligencia.

En 1975 al realizar mi tesis de grado en el Hospital de La Salpetriere enParís revisé los aspectos clínicos de 100 casos de infartos lacunares en elservicio de neuropatología, la mayoría de ellos conformados por �lagunas



silenciosas�, es decir, sin manifestaciones clínicas de tipo neurológico ocognoscitivo, porque solamente el 10% de los pacientes mostraban sínto-mas de demencia que se asociaban con lesiones de la sustancia blanca ycon lagunas situadas en el tálamo.

ASPECTOS CLÍNICOSASPECTOS CLÍNICOSASPECTOS CLÍNICOSASPECTOS CLÍNICOSASPECTOS CLÍNICOSLos pacientes con demencia vascular presentan síntomas específicos

que la diferencian de la enfermedad de Alzheimer en la cual son tempranaslas alteraciones de la memoria y el lenguaje. En la demencia subcortical detipo vascular se observa lentificación de las funciones cognoscitiva ymotora, con alteraciones de la marcha, tendencia a la apatía y la depresión,síntomas afectivos que se observan muy tardíamente en el paciente conAlzheimer que permanece eutímico la mayor parte del desarrollo de laenfermedad. Desafortunadamente, la lentificación de los procesoscognoscitivos y motores no es considerada por los médicos como sínto-mas de un cuadro demencial a pesar del gran compromiso que ocasiona enlas funciones ejecutivas y en la vida diaria, impacto que es mayor que elobservado en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Una de las manifestaciones clínicas de la demencia vascular es la llama-da parálisis pseudobulbar descrita en 1877, que resulta del compromisobilateral de la vía piramidal, en particular de las vías cortico-bulbares. Lossíntomas se manifiestan por incontinencia emocional y parálisis voluntariade los músculos de la cara que desaparece cuando el paciente ríe ollora(disociación automático-voluntaria). En este caso las lesionesvasculares están localizadas en los opérculos rolándicos, el cuerpo estria-do y la protuberancia.

Los doctores HANNA y ANTONIO DAMASIO demostraron la existenciade una vía ponto-cerebelosa cuya posible función es el control de losmecanismos relacionados con la manifestación de las emociones como elllanto y la risa, y cuya interrupción originaría incontinencia emocional,síntoma que es típico en los pacientes con enfermedad vascular múltiple.Al interrumpirse la vía ponto-cerebelosa descrita por los DAMASIO, lasestructuras cerebelosas perderían el control cortical superior y se expre-sarían en forma automática, dando lugar a la incontinencia afectiva.

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Un segundo circuito con especial importancia clínica es el tracto mamilo-talámico de Vic D´Azyr o circuito hipocampo-mamilo-talámico que poseeconexiones con la corteza del cíngulo, cuya lesión puede originar cam-bios selectivos en la memoria, sobre los cuales han hecho énfasis autorescomo JEAN DELAY y SERGE BRION en Francia. La interrupción de las co-nexiones a nivel del hipocampo o de los cuerpos mamilares produce alte-raciones profundas de la memoria y comportamientos catatónicos. Losinfartos lacunares en la región de la rodilla de la cápsula interna producencambios de comportamiento y compromiso de la memoria por ladesactivación que ocasiona la hipoperfusión vascular. Con la ayuda de laresonancia magnética cerebral (RNM) se pudo comprobar que varios cua-dros de abulia y amnesia son originados por infartos en el núcleo caudado.

Los infartos a nivel talámico son lesiones muy pequeñas, localizadasen la región anterior del tálamo, en el territorio de la arteria de Percheronque irriga los núcleos anteriores del tálamo o pueden estar localizados yafectar en forma bilateral los núcleos mediales y centrales del tálamo o elnúcleo dorsomedial y ocasionar lesiones del tracto mamilo-talámico. Lalesión crítica en estos pacientes es el compromiso de las proyeccionesdel tálamo anterior hacia el cíngulo, lesiones muy pequeñas que con fre-cuencia pasan desapercibidas en los estudios con RMN cerebral y, por lotanto, las manifestaciones clínicas del paciente son consideradas comoreacciones de naturaleza emocional o estados catatónicos que requierentratamiento psiquiátrico.

Los infartos de mayor tamaño localizados en el tálamo producen estu-por o coma con alteraciones de los movimientos oculares que son fácil-mente diagnosticados pero cuando las lesiones son tan pequeñas, loscambios en el comportamiento son con frecuencia, mal diagnosticados ymal tratados.

Las lesiones lacunares cerebrales no deben ser consideradas comolesiones benignas aunque sean frecuentes en la población general. Lasllamadas �lagunas silenciosas� se presentan en el 25% de la poblaciónmayor de 65 años, como lo demostró el estudio de morbilidadcardiovascular realizado en los Estados Unidos en el cual se le practicóRNM cerebral a los 3.300 participantes, que al momento de ingresar al



estudio fueron considerados como pacientes �normales� porque se en-contraron normotensos y no tenían historia de problemas ictales ocoronarios.

El estudio de VERMEER y colaboradores, un estudio prospectivo acinco años, mostró que la presencia de lagunas cerebrales en el tálamoaumenta más de dos veces el riesgo de desarrollar demencia y en un 27%las cifras de mortalidad.

EL COMPROMISO COGNOSCITIVOEL COMPROMISO COGNOSCITIVOEL COMPROMISO COGNOSCITIVOEL COMPROMISO COGNOSCITIVOEL COMPROMISO COGNOSCITIVOEl control de la función ejecutiva, es por analogía, el centro de coman-

do o la torre de control que planea la estrategia más apropiada para resol-ver el problema y monitorea en forma permanente el comportamiento,generalmente complejo, que finalmente lleva a la solución del problema.La falta de control ejecutivo o disfunción ejecutiva se expresa en forma depensamiento y comportamiento desorganizados y la expresión de emo-ciones que no tienen respaldo afectivo.

Hoy sabemos que el control ejecutivo es una función del lóbulo fron-tal. Durante muchos años se consideró al lóbulo frontal como la partesilenciosa del cerebro, que además era imposible de ser estudiada. Hoyconocemos que el llamado �sentido común� está en el lóbulo frontal, es-tructura que está conectada con el cerebelo, el hipocampo y el sistemalímbico.

Los estudios del profesor ALEXANDER LURIA en pacientes que habíansido heridos en el lóbulo frontal en la Segunda Guerra Mundial permitie-ron al científico ruso describir la incapacidad de estos pacientes para rea-lizar movimientos secuenciales. La más famosa de las pruebas diseñadaspor LURIA es la denominada melodía cinética en la cual se le solicita alenfermo que cambie un patrón de movimiento por otro; por ejemplo, se lepide que muestre la mano, después el puño y que más tarde golpee la manosobre la mesa. Esta prueba ha mostrado ser efectiva para sospechar o diag-nosticar un compromiso del lóbulo frontal. Los enfermos con demenciavascular presentan incapacidad en la ejecución de la prueba de melodíacinética, resultado que permite diferenciarlos de los pacientes con enfer-medad de Alzheimer, aunque es necesario tener en cuenta el solapamientode los dos tipos de demencia.

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Otra prueba empleada para valorar las funciones ejecutivas es el dibujodel reloj, prueba desarrollada por ROYALL, en la cual se le solicita al pa-ciente que dibuje un reloj redondo, coloque los números y coloque lasmanecillas marcando la 1:45. Más tarde, se le muestra un reloj que debe sercopiado por el probando. Los pacientes con demencia vascular son capa-ces de copiar el dibujo del reloj pero tienen serias dificultades para dibujarel reloj sin verlo y colocar las manecillas en la hora solicitada.

Los pacientes con demencia vascular tienen, en términos generales,mejor memoria verbal a largo plazo y mayor compromiso en las pruebasde función ejecutiva al compararlos con los pacientes con enfermedad deAlzheimer.

Recientemente se han desarrollado pruebas de fluidez fonética, comola prueba FAS. En ella se le solicita al enfermo que nombre todos losanimales que recuerde y se contabiliza el número de animales nombradospor el paciente durante un minuto. A continuación se aplica el componentede fluidez fonémica en el cual se le pide al probando que diga todas laspalabras que comienzan en inglés por la letra �F�, por la letra �A� y por laletra �S� y se le da un minuto para cada una de ellas, aunque solamente secontabilizan las palabras que comienzan por �F�. El punto de corte, quedepende del grado de instrucción del enfermo, se sitúa en 14-15 palabrasen un minuto. El paciente afectado por una demencia vascular es incapazde nombrar más de 4-5 palabras y con frecuencia presenta perseveraciones,nombrando en forma iterativa �el perro y el gato� el perro y el gato��.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan mejores resul-tados en esta prueba, especialmente en el componente fonético y nombranun mayor número de palabras que empiezan por la letra �F� que los pacien-tes con demencia vascular.

Existe una variante de la prueba de fluidez fonémica en la cual se soli-cita al probando que nombre verbos, es decir, palabras que implican unaacción o un efecto, durante un minuto. Esta variante parecer tener unamayor sensibilidad y permite utilizarla como estrategia de tamizaje paradistinguir los pacientes dementes de los no dementes, los que tienen undéficit cognoscitivo mínimo de los probandos normales y los enfermos deAlzheimer de los pacientes con demencia vascular. Además, la sencillezde la prueba permite aplicarla en los servicios de atención primaria en los



cuales el médico debe atender a un número elevado de pacientes duranteun tiempo de consulta muy corto.

En los últimos años se ha descrito y estudiado el CADASIL una patolo-gía subcortical que semeja la enfermedad de Binswanger, pero que tieneuna etiología genética de tipo autosómico dominante, en la cual se presen-tan depósitos en los vasos sanguíneos cerebrales que comprometen laperfusión y el funcionamiento cerebral. El CADASIL ha renovado el con-cepto de la enfermedad de Binswanger y ha puesto de manifiesto la granvariabilidad que presentan las lesiones vasculares cerebrales.

En algunos pacientes la depresión constituye el primer síntoma clíni-co, otros permanecen asintomáticos a pesar de presentar extensas lesionesde la sustancia blanca y otros muestran un deterioro significativo y precozde las funciones ejecutivas.

El 26% de los pacientes que presentan insuficiencia cardiaca congestivaal salir del hospital muestran disfunción cognoscitiva severa y, en algunoscasos, síntomas de demencia vascular. Si se calcula que en Estados Unidosexisten cuatro y medio millones de pacientes con insuficiencia cardiacacongestiva es dado esperar que un millón de ellos debe presentar déficitcognoscitivo secundario a la hipoperfusión cerebral y cardiaca debida alcompromiso de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y a lasmayores cifras de tensión sistólica. Este hecho clínico y epidemiológiconos permite concluir que en nuestros hospitales y en nuestros consulto-rios sólo estamos viendo la punta del Iceberg.

Existe compromiso de la vía colinérgica en los pacientes con demen-cia vascular. Las fibras colinérgicas que parten del núcleo basal de Meissnerque está situado en espacio perforado anterior, conforman fascículos muybien definidos que pasan por la parte externa del putamen, en la cápsulaexterna y extrema, y llevan inervación colinérgica a la corteza cerebral yal hipocampo.

Las lesiones vasculares o de la sustancia blanca que interrumpen lainervación colinérgica producen déficit de acetilcolinesterasa una enzimaque tiene acción sobre la vascularización cerebral. El doctor MARCEL

MESULAM pionero de las investigaciones de las vías colinérgicas, ha de-mostrado en los estudios post mortem de los pacientes con lesiones de la

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sustancia blanca disminución de las redes colinérgicas y del factor decrecimiento nervioso (NGF).

En los estudios con animales de investigación cuando se estimula elnúcleo basal de Meissner se produce intensa vasodilatación en toda lacorteza cerebral, posiblemente mediada por el NOS, efecto que es máspatente en la microcirculación del neocortex. Este mecanismo devasodilatación puede explicarnos la razón por la cual algunos infartos ce-rebrales producen lesiones tan extensas en el flujo vascular cerebral.

ASPECTOS TERAPÉUTICOSASPECTOS TERAPÉUTICOSASPECTOS TERAPÉUTICOSASPECTOS TERAPÉUTICOSASPECTOS TERAPÉUTICOSA continuación, hablaremos de la utilización de los tres fármacos que

han sido aprobados para el tratamiento del Alzheimer pero que tambiénson utilizados para el tratamiento de los pacientes con demencia vascularpura o de los enfermos que presentan una mezcla de enfermedad deAlzheimer e infartos cerebrales.

La administración de galantamina, rivastigmina o donepezil a los pa-cientes con demencia vascular, al cabo de seis meses logra aumentar laspuntuaciones en el Adas-cog, en un porcentaje mayor que el obtenido porlos enfermos del grupo control. La administración de donepezilo a dosisde 5 mg, en una sola toma, mejora el desempeño de los pacientes en lasfunciones instrumentales de la vida cotidiana, tales como, usar el teléfono,usar los utensilios de cocina, ser capaces de calentar una sopa, actividadesque dependen de una función ejecutiva intacta. Los resultados obtenidospor el grupo investigador han mostrado ser estadísticamente significati-vos al compararlos con el grupo placebo. Este hecho sugiere que al mejo-rar la actividad colinérgica en los pacientes con demencia vascular mejoranlas funciones ejecutivas relacionadas con el diario vivir.

Si las tres medicaciones han mostrado resultados terapéuticos y unpatrón de efectos secundarios similares, cabe preguntarnos ¿cuál fármacodebemos usar en primer lugar? Yo respondería que la medicación que ten-gamos disponible a la mano, en dosis adecuadas: 5 mg diarios dedonepezilo en una sola toma, en tanto que la galantamina y la rivastigminarequieren titular la dosis. La dosis de galantamina debe ser incrementadalentamente, iniciando con dosis de 6 mg hasta alcanzar la dosis de 24 mg;



la rivastigmina debe iniciarse con dosis de 3 mg, dosis que debe serincrementada cada mes, hasta alcanzar la dosis de 12 mg diarios.

El aumento del calcio intracelular mediante un mecanismo de apoptosis,produce lesión y muerte neuronal. La memantina bloquea el receptorNMDA impidiendo la entrada de calcio al interior de la neurona. El fárma-co ha sido aprobado recientemente en Estados Unidos para el tratamientode pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa. Se hanrealizado con él, dos estudios con pacientes con demencia vascular levea moderada donde se observaron cambios discretos en las diferentes esca-las que miden las funciones ejecutivas y cognoscitivas. Algunos autoresrecomiendan utilizar la memantina junto con otros fármacos colinérgicosen el tratamiento de los pacientes con demencia vascular.

Anteriormente, mencionamos la importancia de factores como la edady la capacidad de reserva cognoscitiva en la etiopatogenia de la demenciavascular. Cabe recordar aquí que PASTEUR sufrió a los 46 años de edad elprimero de tres infartos cerebrales, pero este hecho no fue óbice para queel científico francés pudiera desarrollar las vacunas de la rabia y del cóleray el mecanismo de la pasteurización.

Es necesario tener fe en el futuro, porque afortunadamente, no todoslos infartos cerebrales producen un déficit cognoscitivo severo.

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