HUBUNGAN KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT (writing by :
WAHYU OKTANA FAJARINA SSi) (lanjutan dari modul page 9) Berkaitan
dengan aktivitas biologis seri homolog, suatu seri homolog senyawa
suk ar terdiosisasi, yang perbedaan strukturnya hanya menyangkut
perbedaan jumlah da n panjang rantai atom C, ternyata intensitas
efek biologisnya terhantung pada ju mlah atom C. Makin panjang
rantai samping atom C: makin bertambah bagian molekul yang bersifat
non polar dan terjadi perub ahan fisik (kenaikan titik didih,
berkurangnya kelarutan dalam air, serta mening katnya koefisien
partisi lemak/air, tegangan permukaan dan kekentalan). terjadi
perubahan secara drastic. Hal ini disebabkan dengan bertambahnya
jumlah atom C , makin berkurang kelarutan senyawa di air, yang
berarti kelaruta n dalam cairan luar sel juga berkurang, sedang
kelarutan senyawa dalam cairan lu ar sel berhubungan dengan proses
pengangkutan obat ke sisi kerja (site of action ) atau reseptor.
Oleh karena itu kelarutan dan koefisien partisi lemak/air merup
akan sifat fisk penting dari senyawa seri homolog untuk dapat
menghasilkan aktiv itas biologis. HUBUNGAN ASPEK STEREOKIMIA DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT Untuk memperoleh obat dengan aktivitas yang
lebih tinggi, toksiksitas rendah dan bekerja lebih selektif, perlu
dilakukan modifikasi struktur molekul obat. Istil ah isosterisme
telah digunakan secara luas untuk menggambarkan seleksi dari bagi
an struktur yang karena karakterisasi sterik, elektronik dan sifat
kelarutannya, memungkinkan untuk saling dapat dipergantikan pada
modifikasi struktur molekul obat. Secara umum prinsip isosterisme
ini dapat digunakan untuk: Mengubah struktur senyawa sehingga
didapatkan senyawa dengan aktivitas b iologis yang dikehendaki.
Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif
Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis terhadap
normal me tabolit (antimetabolit) CONTOH MODIFIKASI ISOTERISME: 1)
Penggantian gugus sulfide (-S-) pada system cincin fenotiazin dan
cincin tioxamen, dengan gugus etilen (-CH2 CH2-) akan menghasilkan
system cincin dihid rodibenzazepin dan dibenzosikloheptadien yang
berkhasiat berlawanan. R= Promazin (cincin fenozatin) Imipramin
(cincin dihidrodibenza zepin) R= Kloroprotexin (cincin tioxanten)
enzosikloheptadien) Amitriptilin (cincin dib
Gugus S pada promazin dan kloroprotexin, suatu obat penekan
system saraf pusat ( transquilizer), bila diganti dengan gugus
etilen, akan menghasilkan imipramin da n amitriptilin yang
berkhasiat sebagai perangsang system saraf pusat (antidepres i). 2)
Turunan dialkiletilamin R-X-CH2- CH2-N-(R)2 X = O, NH, CH2, S :
senyawa antihistamin X = COO, CONH, COS : senyawa pemblok
adrenergic PENGARUH ISOMER TERHADAP AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT 1.
Isomer Cis-Trans dan aktivitas biologis Isomer cis-trans atau
isomer geometri adalah isomer yang disebabkan oleh adanya atom-atom
atau gugus yang terikat secara langsung pada suatu ikatan rankap
atau dalam suatu system alisiklik. Ikatan rangkap dan system
alisiklik tersebut memba tasi gerakan atom dalam mencapai kedudukan
yang stabil sehingga terbentuk isomer
cis-trans. Isomer cis-trans cenderung menahan gugus-gugus dalam
molekul pada ru ang yg relative berbeda, dan perbedaan letak gugus
tersebut dapat menimbulkan pe rbedaan sifat kimia fisika, berbeda
pula kemampuannya untuk berinteraksi dengan reseptor biologis.
2. Isomer Konformasi dan Aktivitas Biologis Isomer konformasi
adalah isomer yang terjadi karena adanya perbedaan pengaturan ruang
dari atom-atom atau gugus-gugus dalam struktur molekul obat. Isomer
konfor masi lebih stabil pada struktur senyawa non aromatic.
Contoh: Histamin mempunyai 3 bentuk isomer konformasi, yaitu
Reseptor histamine dapat dibedakan menjadi 3, yaitu reseptor
histamine H1,H2,H3 a. Reseptor histamine H1 Bila reseptor ini
diduduki oleh histamine, timbul efek rangsangan otot polos sal uran
cerna dan bronki serta dilatasi pada pra dan post arteri kapiler.
b. Reseptor histamine H2 Bila reseptor ini diduduki oleh histamine,
dapat terjadi rangsangan sekresi asam lambung c. Bila reseptor ini
diduduki oleh histamine, terjadi vasodilatasi buluh da rah yang
berpengaruh terhadap fungsi-fungsi perifer,seperti gerakan saluran
cern a atau control tonos simpati. 3. Diastreoisomer dan Aktivitas
Biologis Diastreoisomer adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa
yang mempunyai 2 atau lebih pusat atom asimetrik, mempunyai gugus
fungsional sama dan memberikan tipe reaksi yang sama pula.
Kedudukan gugus gugus subtitusi terletak pada ruang yang r elative
berbeda sehingga diastereoisomer mempunyai sifat fisik, kecepatan
reaksi dan sifat biologis berbeda pula. Perbedaan sifat-sifat ini
akan berpengaruh ter hadap distribusi, metabolism dan interaksi
isomer dengan reseptor. 4. Isomer Optis dan aktivitas biologis
Isomer optic adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang
mempunyai atom C as imetrik. Isomer optic mempunyai sifat kimia
fisika sama dan hanya berbeda pada k emampuan dalam memutar bidang
cahaya terpolarisasi atau berbeda rotasi optiknya. Masing-masing
isomer hanya dapat memutar bidang cahaya terpolarisasi atau berbe
da rotasi optiknya. TEORI INTERAKSI OBAT RESEPTOR Clark (1926)
memperkirakan bahwa satu molekul obat akan menempati satu s isi
reseptor dan obat harus diberikan dalam jumlah yang berlebih agar
tetap efek tif selama proses pembentukan kompleks. Obat (O) akan
berinteraksi dengan reseptor (R) membentuk kompleks obat-reseptor
(OR) k1 (O) + (R) == (OR) E k2 k1 = kecepatan penggabungan k2 =
kecepatan peruraian E = efek biologis yang dihasilkan Bila E sesuai
dengan jumlah sisi reseptor yang diduduki maka: E = k3 x (OR) k3=
tetapan Pada keadaan kesetimbangan, persamaan di atas dapat
dituliskan: (O) (R) / (OR) = k1 /k2 = KD tetapan disosiasi Bila
total jumlah reseptor = (Rt), maka:
(Rt) = (R) + (OR) Sehingga, KD = [(Rt)- (OR)](O)/(OR) Dari
persamaan (4) dapat dihitung harga : (Rt)/(OR) = (KD/[(O)+1] Bila
efek biologis tergantung pada jumlah reseptor yang diduduki,
respons maksim al (Em) akan diberikan bila semua reseptor diduduki
oleh molekul obat. Em = K3 x (Rt) Bila persamaan pertama dibagi
dengan persamaan 6, maka: E/Em = (OR)/(Rt) Bila persamaan 5
didistribusikan pada persamaan 7, maka: E=Em / [KD / (O) +1] atau
E=Em (O)/[( KD ) + O] Jadi respons biologis yang terjadi setelah
pengikatan obat-reseptor dapat berupa : a. Rangsangan aktivitas
(efek agonis) b. Pengurangan aktivitas (efek antagonis) Afinitas
adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas
sangat t ergantung pada struktur molekul obat dan sisi reseptor.
Efikasi (aktivitas intrinsic) adalah ukuran kemampuan obat untuk
dapat memulai t imbulnya respons biologis. Efikasi merupakan
karakteristik dari senyawa-senyawa agonis. respons (+) : senyawa
agonis (afinitas besar dan aktivitas int O + R < = = > O R
rinsic =1) O + R < = = > O R respons (+) : senyawa antagonis
(afinitas besar dan aktivitas intrinsic =0) Agonis parsial adalah
senyawa yang dapat memberikan respons lebih kecil dari res pons
agonis, dan bekerja pada sisi reseptor yang sama dengan agonis.
Sehingga da pat dinyatakan: Efek biologis = aktivitas intiristik x
(kompleks O-R) REAKSI SENYAWA ANORGANIK (PEMBENTUKAN KELAT) Kelat
adalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang
mengandung gugu s electron donor dengan ion logam, membentuk suatu
struktur cincin. Contoh: pembentukan kelat antara EDTA
(etilendiamintatraasetat) dengan ion Ca++ Ligan adalah senyawa yang
dapat membentuk struktur cincin dengan ion logam kare na mengandung
atom yang bersifat electron donor, seperti N,S,O. Contoh Ligan: a.
Asam amino protein seperti glisin, sisteim, histidin,histamine dan
asam glutamate. b. Vitamin, seperti riboflavin dan asam folat c.
Basa purin, seperti hipoxantin dan guanosin d. Asam
trikarboksilat,seperti asam laktat dan asam sitrat Sebagai logam
dalam system biologis : Fe, Mg, Cu,Mn,Co, dan Zn Contoh :kelat
dalam system biologis 1. Kelat yang mengadung Fe Contoh: Enzim
forfirin, seperti katalase,peroksidase, dan sitokrom Enzim non
forfirin, seperti akonitase,aldolase, dan feritin Molekul alih
oksigen, seperti hemoglobin dan mioglobin 2. Kelat yang mengandung
Cu Enzim oksidase , seperti asam askorbat oksidase, tirosinase,
polifenol o ksodase, lakase 3. Kelat yang mengadung Mg Enzim
proteolitik,fosfatase, karboksilase 4. Kelat yang mengandung Mn
Oksaloasetat dekarboksilase, arginase, prolidase 5. Kelat yang
mengadung Zn Insulin, karbinik anhidrase dan laktat
dehidrogenasi
6. Kelat yg mengandung Co Vitamin B12 dan enzim karboksi
peptidase
