5. Genética medica 2011-2012 DEF.ppt [Modo de compatibilidad]asociaciones.uca.es/genetica-sociedad-actual/Archivos_presentaci... · Es hereditaria por transmisión autosómica dominante

Universidad de CádizUniversidad de Cádiz Aula de MayoresAula de Mayores

Programa Teórico11..-- LaLa herenciaherencia dede loslos seresseres vivosvivos.. BaseBase genéticagenética dede lala herenciaherencia.. DogmaDogma

Programa Teórico

centralcentral dede lala BiologíaBiología MolecularMolecular.. HerenciaHerencia dede loslos caracterescaracteres:: MendelismoMendelismo..22..-- GenéticaGenética yy evoluciónevolución.. EvoluciónEvolución dede laslas especiesespecies:: DarwinismoDarwinismo.. DiversidadDiversidad

dede laslas especiesespecies yy poblacionespoblaciones.. ConservaciónConservación dede loslos recursosrecursos genéticosgenéticos..dede laslas especiesespecies yy poblacionespoblaciones.. ConservaciónConservación dede loslos recursosrecursos genéticosgenéticos..33..-- GenesGenes yy conductaconducta.. ¿Heredado¿Heredado oo adquirido?adquirido? InteracciónInteracción genotipogenotipo--

ambienteambiente.. GenéticaGenética deldel comportamientocomportamiento..44..-- GenéticaGenética yy saludsalud.. AlteracionesAlteraciones cromosómicascromosómicas.. EnfermedadesEnfermedades concon basebase

genéticagenética.. FarmacogenéticaFarmacogenética..55..-- CélulasCélulas madremadre.. AplicacionesAplicaciones dede laslas célulascélulas madremadre.. ObtenciónObtención dede célulascélulas55 Cé u asCé u as ad ead e p cac o esp cac o es dede asas cé u ascé u as ad ead e Obte c óObte c ó dede cé u ascé u as

madremadre.. ClonaciónClonación terapéuticaterapéutica.. CélulasCélulas madremadre yy cáncercáncer..66..-- IngenieríaIngeniería genéticagenética yy biotecnologíabiotecnología.. TécnicasTécnicas dede ingenieríaingeniería genéticagenética..

ProyectoProyecto genomagenoma humanohumano.. BiotecnologíaBiotecnología yy mediomedio ambienteambiente..77..-- IngenieríaIngeniería genéticagenética:: OrganismosOrganismos transgénicostransgénicos.. MetodologíaMetodología..

AplicacionesAplicaciones.. AlimentosAlimentos transgénicostransgénicos.. PolémicaPolémica..pp gg


Genética de las enfermedadesGenética de las enfermedades

IntroducciónIntroducción

La genética médica se encarga del estudio de los trastornos genéticos quedan lugar a enfermedadesdan lugar a enfermedades.

La mayor parte del conocimiento se centra en enfermedadescromosómicas y en enfermedades producidas por errores en un sologen.

Sin embargo, en los últimos años, el descubrimiento del control genéticomultigénico de muchas enfermedades ayudados por las herramientas demultigénico de muchas enfermedades, ayudados por las herramientas dela Genética Molecular, están abriendo paso a nuevas terapias y técnicas dediagnóstico precoz.

Farmacogenética: relación que existe entre perfil genético de un individuo yla respuesta a un cierto fármaco.


Alteraciones cromosómicasAlteraciones cromosómicas

-- 19561956 apariciónaparición dede técnicastécnicas factiblesfactibles yy fiablesfiables dede análisisanálisis cromosómicocromosómico-- 19561956 apariciónaparición dede técnicastécnicas factiblesfactibles yy fiablesfiables dede análisisanálisis cromosómicocromosómico

-- EnEn 33 añosaños sese descubrierondescubrieron laslas causascausas dede::

SíndromeSíndrome dede DownDownSíndromeSíndrome dede KlinefelterKlinefelterSíndromeSíndrome dede TurnerTurner

-- LuegoLuego sese descubrierondescubrieron másmás yy actualmenteactualmente sese conocenconocen másmás dede 100100síndromessíndromes cromosómicoscromosómicos..

-- ActualmenteActualmente sese sabesabe queque laslas anomalíasanomalías cromosómicascromosómicas estánestánpresentespresentes enen alal menosmenos 1010%% dede loslos espermatozoidesespermatozoides yy enen elel 2525%% dedeóvulosóvulos..

-- EntreEntre elel 1515--2020%% dede todostodos loslos embarazosembarazos nono lleganllegan aa términotérmino dandodandolugarlugar aa abortosabortos espontáneosespontáneos..

-- AproximadamenteAproximadamente elel 5050%% dede loslos abortosabortos espontáneosespontáneos sese debendeben aaalteracionesalteraciones cromosómicas!!cromosómicas!!


Mutaciones numéricas: Aneuploidías

••Uno o más cromosomas son Uno o más cromosomas son ganados o perdidosganados o perdidos••Nomenclatura: Nomenclatura:

••Monosómica: Pérdida de 1 cromosomaMonosómica: Pérdida de 1 cromosoma••Nulisómica: Pérdida de 2 cromosomasNulisómica: Pérdida de 2 cromosomasT i ó i G i d 1T i ó i G i d 1••Trisómica: Ganancia de 1 cromosomaTrisómica: Ganancia de 1 cromosoma

••Tetrasómica: Ganancia de 2 cromosomasTetrasómica: Ganancia de 2 cromosomas••Suele serSuele ser letalletal en animales yen animales y deletéreadeletérea en plantasen plantas••Suele ser Suele ser letalletal en animales y en animales y deletéreadeletérea en plantasen plantas


Aneuploidías en humanos••TrisomíaTrisomía 21 (21 (síndrome de Downsíndrome de Down) 47, XX o XY, +21) 47, XX o XY, +21••TrisomíaTrisomía 18 (18 (síndrome de Edwardssíndrome de Edwards) 47, XX o XY, +18) 47, XX o XY, +18••TrisomíaTrisomía 13 (13 (síndrome de síndrome de PatauPatau) 47, XX o XY, +13) 47, XX o XY, +13••Cromosomas sexuales:Cromosomas sexuales:

Síndrome de TurnerSíndrome de Turner 45 X45 X••Síndrome de TurnerSíndrome de Turner, 45, X, 45, X••Síndrome de Síndrome de KlinefelterKlinefelter, 47, XXY, 47, XXY••Cariotipo XYY (Cariotipo XYY (supermachossupermachos) 47 XYY) 47 XYY••Cariotipo XYY (Cariotipo XYY (supermachossupermachos), 47, XYY), 47, XYY••Hembra tripleHembra triple--X X ((superhembrassuperhembras), 47, XXX), 47, XXX


Aneuploidías en humanos••Trisomía 21 (Trisomía 21 (síndrome de Downsíndrome de Down) 47, XX o XY, +21) 47, XX o XY, +21••Trisomía 18 (Trisomía 18 (síndrome de Edwardssíndrome de Edwards) 47, XX o XY, +18) 47, XX o XY, +18••Trisomía 13 (Trisomía 13 (síndrome de Patausíndrome de Patau) 47, XX o XY, +13) 47, XX o XY, +13••Cromosomas sexuales:Cromosomas sexuales:

Síndrome de TurnerSíndrome de Turner 45 X45 X••Síndrome de TurnerSíndrome de Turner, 45, X, 45, X••Síndrome de KlinefelterSíndrome de Klinefelter, 47, XXY, 47, XXY••Cariotipo XYY (Cariotipo XYY (supermachossupermachos) 47 XYY) 47 XYY••Cariotipo XYY (Cariotipo XYY (supermachossupermachos), 47, XYY), 47, XYY••Hembra tripleHembra triple--X X ((superhembrassuperhembras), 47, XXX), 47, XXX








Aneuploidías en humanos••TrisomíaTrisomía 21 (21 (síndrome de Downsíndrome de Down) 47, XX o XY, +21) 47, XX o XY, +21••TrisomíaTrisomía 18 (18 (síndrome de Edwardssíndrome de Edwards) 47, XX o XY, +18) 47, XX o XY, +18••TrisomíaTrisomía 13 (13 (síndrome de síndrome de PatauPatau) 47, XX o XY, +13) 47, XX o XY, +13••Cromosomas sexuales:Cromosomas sexuales:

Síndrome de TurnerSíndrome de Turner 45 X45 X••Síndrome de TurnerSíndrome de Turner, 45, X, 45, X••Síndrome de Síndrome de KlinefelterKlinefelter, 47, XXY, 47, XXY••Cariotipo XYY (Cariotipo XYY (supermachossupermachos) 47 XYY) 47 XYY••Cariotipo XYY (Cariotipo XYY (supermachossupermachos), 47, XYY), 47, XYY••Hembra tripleHembra triple--X X ((superhembrassuperhembras), 47, XXX), 47, XXX











Síndrome de DownSíndrome de Down


Incidencia del síndrome de Down con la edad de la madre


Cromosoma extra en la pareja cromosómica nº 21


Síndrome de Turner (X0)Síndrome de Turner (X0)

Descrita por primera vez en 1938. La confirmación genética se logró en 1959.Incidencia entre 1/5000 hasta 1/10000

Baja estatura (1.30m a 1.43m) 100%

Incidencia entre 1/5000 hasta 1/10000

Gónadas en cintillas 96%Malformaciones craneales, micrognatia 60%Cubitus Valgus 47%Baja implantación del cabello 42%Cuello Corto 40%Alteraciones renales 40%Paladar Ojival 38%Acortamiento del cuarto metarcapiano 37%Múltiples Nevos 26%Cuello Alado 25%Edema en manos y pies 22%Uñas hiperconvexas y frágiles 13%p y gEstrabismo N/DTórax en escudo N/DPezón y areola con gran separación N/DOrejas de baja implantación y rotadas N/DOrejas de baja implantación y rotadas N/DObstrucciones linfáticas: edemas congénitos N/DHipoplasia de las vértebras cervicales N/D

Síndrome de Turner (X0)


Falta un cromosoma X

Síndrome de Turner (X0)

DebidaDebida aa unauna pérdidapérdida dede unun cromosomacromosoma sexualsexual (X(X oo Y)Y) enen loslosespermatozoidesespermatozoides deldel padrepadre..


Síndrome de KlinefelterSíndrome de Klinefelter(XXY)


Síndrome de KlinefelterSíndrome de Klinefelter(XXY)


Síndrome de hombres XYYSíndrome de hombres XYY

- Afecta a 1 de cada 1000 hombres.

- En ocasiones se ha relacionado con comportamiento criminal oantisocial y retraso mental, pero esto es erróneo, aunque puedenmostrar inmadurez emocional y comportamientos compulsivos.


Síndrome cri du chatSíndrome cri-du-chat(Maullido de gato)

D l ió 46 XX ó XY 5D l ió 46 XX ó XY 5Deleción, 46 XX ó XY, 5pDeleción, 46 XX ó XY, 5p--

-- Microcefalia, cardiopatía, retraso mental graveMicrocefalia, cardiopatía, retraso mental grave

-- Llanto de tono alto (similar al maullido de gato). Esta característica se pierdeLlanto de tono alto (similar al maullido de gato). Esta característica se pierdeLlanto de tono alto (similar al maullido de gato). Esta característica se pierde Llanto de tono alto (similar al maullido de gato). Esta característica se pierde a medida que el niño crece.a medida que el niño crece.


Síndrome del X frágilSíndrome del X frágilSueleSuele serser lala causacausa hereditariahereditaria másmás comúncomún dede retrasoretraso mentalmental..

FueFue descritadescrita inicialmenteinicialmente enen 19691969 aunqueaunque elel significadosignificado dede estaesta anomalíaanomalía nonoFueFue descritadescrita inicialmenteinicialmente enen 19691969 aunqueaunque elel significadosignificado dede estaesta anomalíaanomalía nonosese entendióentendió totalmentetotalmente hastahasta 19771977.. EnEn 19911991 sese descubriódescubrió elel defectodefectomolecularmolecular subyacentesubyacente.. AfectaAfecta aa 11//12501250 hombreshombres yy 11//20002000 mujeresmujeres

Genes de interés biomédico:Genes de interés biomédico:


Genes de interés biomédico: Genes de interés biomédico: colesterol, envejecimiento…colesterol, envejecimiento…

EnEn loslos últimosúltimos años,años, muchosmuchos descubrimientosdescubrimientos indicanindican queque problemasproblemasdede saludsalud (colesterol,(colesterol, tabaquismo,tabaquismo, obesidadobesidad……etc)etc) queque sese creíancreían debidosdebidosexclusivamenteexclusivamente aa factoresfactores ambientalesambientales tienentienen unun componentecomponente genéticogenéticoexclusivamenteexclusivamente aa factoresfactores ambientales,ambientales, tienentienen unun componentecomponente genéticogenéticoimportanteimportante..

ElEl conocimientoconocimiento dede cómocómo actúanactúan estosestos genesgenes yy cómocómo laslas variacionesvariacionesenen loslos mismosmismos afectanafectan aa estosestos desórdenes,desórdenes, ayudaránayudarán aa desarrollardesarrollar

jj t it i t t i tt t i t t lt l jj ll f tf t dd iimejoresmejores terapias,terapias, tratamientostratamientos yy controlarcontrolar mejormejor loslos factoresfactores dede riesgoriesgo..

Localización en los cromosomas de los genes asociados de algunas enfermedades


algunas enfermedades

Enfermedad de Huntington

Cáncer familiar de mama/ovario

Miocardiopatías



Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de AlzheimerEnfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una demencia queqcuenta ya con más de 100 años de historia.

En noviembre de 1901 ingresó en el hospital deenfermedades mentales de Frankfurt una pacienteenfermedades mentales de Frankfurt una pacientede 51 años de edad llamada Auguste Deter(Augusta D), con un llamativo cuadro clínico de 5años de evolución.

Tras comenzar con un delirio celotípico, la pacientehabía sufrido una rápida y progresiva pérdida dememoria acompañada de alucinacionesmemoria acompañada de alucinaciones,desorientación en tiempo y espacio, paranoia,trastornos de la conducta y un grave trastorno dellenguaje.lenguaje.

Fue estudiada por Alois Alzheimer, y más tarde porparte de médicos anónimos. La paciente falleció el8 de abril de 19068 de abril de 1906.


Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer

El cerebro de la enferma fue enviado a Alzheimer, que procedió a su estudiohistológico.


El 4 de noviembre de 1906 presentó su observación con la descripción de cambiosy daños en el cerebro. El trabajo se publicó al año siguiente con el título: “Unaenfermedad grave característica de la corteza cerebral”.

Alzheimer describió su segundo caso en 1911 con un total de 13 pacientes conAlzheimer describió su segundo caso en 1911, con un total de 13 pacientes conenfermedad de Alzheimer, con una media de edad de 50 años y una duración mediade la enfermedad de 7 años.


Enfermedad de Alzheimer:Enfermedad de Alzheimer:Enfermedad de Alzheimer:Enfermedad de Alzheimer:

Factores genéticosFactores genéticos

1.- Enfermedad de Alzheimer genética: Representa entre el 1% y el 5% de loscasos. Es hereditaria por transmisión autosómica dominante de alteraciones en loscromosomas 1 (presenilina 2), 14 (presenilina 1) o 21 (Proteína Precursora deAmiloide, APP), con una edad de presentación generalmente anterior a los 65 años.

2.- Enfermedad de Alzheimer compleja o esporádica: incluye diversos factoresp j p yde riesgo que incluyen:

- La predisposición genética: evidenciada porque aumenta la frecuenciasi se tiene un pariente en primer grado con la enfermedad, y más aún si son varios.si se tiene un pariente en primer grado con la enfermedad, y más aún si son varios.

- La edad: es más frecuente a partir de los 65 años, a partir de los cualesel riesgo se duplica cada 5 años)

- Factores de riesgo exógenos, ambientales, que parecen favorecer sudesarrollo, como ocurre con los traumatismos craneoencefálicos graves.


Enfermedad de AlzheimerEnfermedad de AlzheimerEnfermedad de AlzheimerEnfermedad de Alzheimer

En el Alzheimer esporádico, ni los factores genéticos ni los ambientales porseparado provocan la enfermedad Los factores genéticos y ambientalesseparado provocan la enfermedad. Los factores genéticos y ambientalesasociados entre sí son necesarios, pero no suficientes, precisando además delconcurso del factor envejecimiento.

La enfermedad de Alzheimer es más frecuente en los sujetos portadores delalelo ε4 de la Apolipoproteína E (APOE, cromosoma 19). Por el contrario, existeotro alelo (ε2) de la misma APOE que tendría por tanto un papel protectorotro alelo (ε2) de la misma APOE, que tendría por tanto un papel protector.



Los sujetos con mayor capacidad cognitiva natural y adquirida (cocienteintelectual, cultura, participación en actividades intelectuales y de


intelectual, cultura, participación en actividades intelectuales y deesparcimiento) presentan la enfermedad más tarde.

Dos personas pueden tener la misma cantidad de lesiones histopatológicasd f d d d Al h i d ll d t h áde enfermedad de Alzheimer, pero una de ellas puede mostrarse mucho másdemenciada que la otra.

Las personas pueden, por ejemplo, compensarse mejor mediante laas pe so as puede , po eje p o, co pe sa se ejo ed a te autilización de redes cerebrales alternativas, o más eficientes, pudiendofuncionar con más normalidad pese a su histopatología.


Enfermedad de Alzheimer:Enfermedad de Alzheimer:Factores genéticosFactores genéticos


ColesterolColesterol



IntroducciónEl l t l t l (lí id ) t l t jidEl colesterol es un esterol (lípido) que se encuentra en los tejidoscorporales y en el plasma sanguíneo de los vertebrados. Se presentaen altas concentraciones en el hígado, médula espinal, páncreas ycerebrocerebro



Colesterol



ColesterolColesterolFuentes de colesterol

Los organismos mamíferos obtienen


colesterol a través de las siguientes vías:

1. Vía exógena o absorción de colesterolcontenido en los alimentos El colesterol secontenido en los alimentos. El colesterol seencuentra exclusivamente en los alimentosde origen animal, mayoritariamente la yemade huevo, hígado, lácteos, cerebro y músculode huevo, hígado, lácteos, cerebro y músculoesquelético (carnes rojas).

2. Vía endógena o síntesis de novo, es lasíntesis de colesterol en las células animalessíntesis de colesterol en las células animalesa partir de su precursor, el acetato, en suforma activada acetil-coenzima A.

Dado que el colesterol es insoluble en agua, el colesterol plasmático sóloexiste en la forma de complejos macromoleculares llamados lipoproteínas,principalmente LDL y HDL, que tienen la capacidad de fijar y transportargrandes cantidades de colesterol



Actualmente se reconoce ampliamente el papel causal del colesterol presente enlas lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la patogenia de la arteriosclerosis


las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la patogenia de la arteriosclerosis.

La existencia sostenida de niveles elevados de colesterol LDL (popularmenteconocido como "colesterol malo") por encima de los valores recomendados,) p ,incrementa el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (principalmente infartode miocardio agudo).

C t l éti d l l t lC t l éti d l l t l


AlAl menosmenos 2020 genesgenes estánestán implicadosimplicados enen lala regulaciónregulación dede loslos nivelesniveles dede

Control genético del colesterol Control genético del colesterol

AlAl menosmenos 2020 genesgenes estánestán implicadosimplicados enen lala regulaciónregulación dede loslos nivelesniveles dedecolesterolcolesterol enen elel cuerpo,cuerpo, segúnsegún unun estudioestudio deldel LaboratorioLaboratorio EuropeoEuropeo dede BiologíaBiologíaMolecularMolecular (EMBL)(EMBL) yy lala UniversidadUniversidad dede HeidelbergHeidelberg..

DeDe loslos 2020 genesgenes identificadosidentificados enen elel estudio,estudio, 1212 eraneran desconocidosdesconocidos hastahastaahoraahora enen esteeste procesoproceso biológicobiológico.. DeDe loslos restantesrestantes sese sabíasabía queque estánestánrelacionadosrelacionados concon elel metabolismometabolismo dede lípidos,lípidos, queque eses lala formaforma enen queque elel cuerpocuerpopp qq qq ppdescomponedescompone laslas grasasgrasas..

DosDos dede estosestos genes,genes, cuandocuando estánestán mutados,mutados, puedenpueden causarcausar enfermedadesenfermedadescardíacascardíacas peropero queque nono sese relacionabanrelacionaban concon lala absorciónabsorción dede colesterolcolesterol porpor laslascardíacas,cardíacas, peropero queque nono sese relacionabanrelacionaban concon lala absorciónabsorción dede colesterolcolesterol porpor laslascélulascélulas..

Hipercolesterolemia familiarHipercolesterolemia familiar


EsEs unauna enfermedadenfermedad hereditariahereditaria queque sese expresaexpresa desdedesde elel nacimientonacimiento,, yy queque cursacursaconcon unun aumentoaumento enen laslas concentracionesconcentraciones plasmáticasplasmáticas dede colesterol,colesterol, principalmenteprincipalmente deldel

l t ll t l t t dt t d ll li t íli t í dd b jb j d id dd id d (LDL)(LDL)colesterolcolesterol transportadotransportado porpor laslas lipoproteínaslipoproteínas dede bajabaja densidaddensidad (LDL)(LDL)..

EsEs unun trastornotrastorno muymuy frecuentefrecuente yy sese estimaestima queque 11 dede cadacada 400400 personaspersonas enen lalapoblaciónpoblación generalgeneral presentapresenta hipercolesterolemiahipercolesterolemia familiarfamiliar (HF)(HF)..

EnEn España,España, sese calculacalcula entreentre 8080..000000--100100..000000 laslas personaspersonas concon HFHF..

LaLa importanciaimportancia dede susu diagnósticodiagnóstico precozprecoz radicaradica enen lala altaalta probabilidadprobabilidad dede padecerpadecerInfartoInfarto dede MiocardioMiocardio (IM)(IM) uu otraotra enfermedadenfermedad arterioscleróticaarteriosclerótica enen edadesedades tempranastempranas dedelala vidavida..

LaLa enfermedadenfermedad cardiovascularcardiovascular sese manifiestamanifiesta enen másmás deldel 5050%% dede loslos pacientespacientesLaLa enfermedadenfermedad cardiovascularcardiovascular sese manifiestamanifiesta enen másmás deldel 5050%% dede loslos pacientespacientesafectosafectos dede HFHF antesantes dede loslos 5555 añosaños dede edadedad.. Además,Además, algunosalgunos estudiosestudios conconangiografíaangiografía coronaria,coronaria, hanhan demostradodemostrado queque lala arteriosclerosisarteriosclerosis coronariacoronaria puedepuedeapareceraparecer aa partirpartir dede loslos 1717 añosaños dede edadedad enen loslos varonesvarones,, yy dede loslos 2525 añosaños enen laslasapareceraparecer aa partirpartir dede loslos 1717 añosaños dede edadedad enen loslos varonesvarones,, yy dede loslos 2525 añosaños enen laslasmujeresmujeres queque presentanpresentan lala enfermedadenfermedad..

http://www.elpais.com/articulo/portada/genes/colesterol/elpepusoceps/20070107elpepspor_3/Tes


Hipercolesteronemia familiarHipercolesteronemia familiar

ElEl defectodefecto principalprincipal sese produceproduce porpor unauna mutaciónmutación enen elel gengen queque codificacodifica elelreceptorreceptor dede laslas LDLLDL,, queque sese encuentraencuentra enen elel cromosomacromosoma 1919.. EstosEstos receptoresreceptores sonsonloslos encargadosencargados dede eliminareliminar elel colesterolcolesterol dede lala sangresangre.. CadaCada personapersona tienetiene dosdosgenes,genes, unouno heredadoheredado deldel padrepadre yy elel otrootro dede lala madre,madre, queque codificancodifican estosestos receptoresreceptores..PorPor susu mecanismomecanismo dede transmisión,transmisión, sese reconocenreconocen dosdos variantesvariantes::

a)a) HeterocigotaHeterocigota:: unouno dede loslos alelosalelos deldel gengen heredadoheredado eses defectuosodefectuoso yy elel otrootro esesnormalnormal.. EnEn esteeste caso,caso, elel pacientepaciente tienetiene elel 5050%% dede lala dotacióndotación dede receptoresreceptores--LDLLDL

f i tf i t ll tt tátá tt f if i d d td d tnormofuncionantes,normofuncionantes, yy elel restoresto estánestán ausentesausentes oo nono funcionanfuncionan adecuadamenteadecuadamente..

b)b) HomocigotaHomocigota:: sese heredanheredan ambosambos genesgenes defectuososdefectuosos (el(el deldel padrepadre yy lala madre),madre), loloqueque produceproduce unauna ausenciaausencia prácticamenteprácticamente totaltotal dede receptoresreceptores LDLLDL..qq pp pp pp

EnEn ambosambos casos,casos, alal disponerdisponer dede unauna menormenor cantidadcantidad dede receptoresreceptores (ya(ya seasea parcialparcialoo total),total), elel colesterolcolesterol LDLLDL aumentaaumenta considerablementeconsiderablemente enen lala sangre,sangre, favoreciendofavoreciendosusu depósitodepósito enen laslas arteriasarterias yy dede estaesta forma,forma, aumentaaumenta lala probabilidadprobabilidad dede presentarpresentarunun infartoinfarto dede miocardiomiocardio..


Genética de las otras hipercolesteronemiasGenética de las otras hipercolesteronemiasGenética de las otras hipercolesteronemiasGenética de las otras hipercolesteronemias

ApoApo BB DefectuosaDefectuosa FamiliarFamiliar

ElEl gengen dede lala apoapo BB sese encuentraencuentra situadosituado enen elel cromosomacromosoma 22.. LosLos defectosdefectos enen elel gengendede lala apoapo B,B, queque obstaculizanobstaculizan susu uniónunión alal receptorreceptor deldel LDLLDL producenproducen unaunahipercolesterolemiahipercolesterolemia dede herenciaherencia autosómicaautosómica dominantedominante denominadadenominada BDFBDF..

SitosterolemiaSitosterolemia-- hipercolesterolemiahipercolesterolemia familiarfamiliar pseudohomozigotapseudohomozigota

Recientemente,Recientemente, sese hanhan identificadoidentificado dosdos genesgenes adyacentesadyacentes situadossituados enen elel cromosomacromosoma22 q eq e codificancodifican 22 proteínasproteínas asociadasasociadas concon sitosterolemiasitosterolemia SeSe hanhan identificadoidentificado22 queque codificancodifican 22 proteínasproteínas asociadasasociadas concon sitosterolemiasitosterolemia.. SeSe hanhan identificadoidentificadomutacionesmutaciones enen ambosambos genesgenes queque estánestán asociadasasociadas concon sitosterolemiasitosterolemia.. EstasEstasmutacionesmutaciones determinandeterminan unauna proteínaproteína queque tienetiene menosmenos capacidadcapacidad parapara excretarexcretaresterolesesteroles desdedesde elel enterocitoenterocito haciahacia lala luzluz intestinalintestinal concon elel consiguienteconsiguiente aumentoaumento enen lalaesterolesesteroles desdedesde elel enterocitoenterocito haciahacia lala luzluz intestinalintestinal concon elel consiguienteconsiguiente aumentoaumento enen lalaabsorciónabsorción deldel sitosterolsitosterol..

HipercolesterolemiasHipercolesterolemias asociadasasociadas aa mutacionesmutaciones enen PCSKPCSK99

Recientemente,Recientemente, sese haha caracterizadocaracterizado enen elel cromosomacromosoma 11,, unun nuevonuevo gengen queque sese asociaasociaaa hipercolesterolemiahipercolesterolemia familiarfamiliar autosómicaautosómica--dominantedominante.. EsteEste gengen codificacodifica unauna proteínaproteínaqueque desempeñadesempeña unun papelpapel claveclave enen lala homeostasishomeostasis deldel colesterolcolesterol aa travéstravés deldelprocesadoprocesado dede laslas proteínasproteínas dede uniónunión alal elementoelemento reguladoregulado porpor esterolesesteroles (SRBPs)(SRBPs)..


Genética de las otras hipercolesteronemias

HipercolesterolemiaHipercolesterolemia asociadaasociada aa mutacionesmutaciones enen CYPCYP77AA11

ElEl gengen CYPCYP77AA11 codificacodifica lala enzimaenzima colesterolcolesterol 77 αα--hidroxilasa,hidroxilasa, lala cualcual catalizacataliza elel pasopaso inicialinicial enen lalasíntesissíntesis dede ácidosácidos biliaresbiliares aa partirpartir deldel colesterolcolesterol LaLa deficienciadeficiencia dede CYPCYP77AA11 disminuyedisminuye lalasíntesissíntesis dede ácidosácidos biliaresbiliares aa partirpartir deldel colesterolcolesterol.. LaLa deficienciadeficiencia dede CYPCYP77AA11 disminuyedisminuye lalaproducciónproducción dede ácidosácidos biliaresbiliares yy produceproduce unun acúmuloacúmulo dede colesterolcolesterol enen elel hígadohígado y,y, porpor lolotanto,tanto, unauna regulaciónregulación aa lala bajabaja deldel receptorreceptor deldel LDLLDL..

HipercolesterolemiaHipercolesterolemia autosómicaautosómica recesivarecesiva (ARH)(ARH)

ElEl defectodefecto molecularmolecular responsableresponsable dede HARHAR haha sidosido identificadoidentificado recientementerecientemente yy sese tratatrata dede unundefectodefecto enen unauna proteínaproteína citosólicacitosólica queque contienecontiene unun dominiodominio dede uniónunión aa fosfotirosinafosfotirosina yypp qq yydenominadadenominada ARHARH.. LaLa funciónfunción dede estaesta proteínaproteína nono sese conoceconoce peropero pareceparece queque estáestá implicadaimplicada enenlala incorporaciónincorporación deldel receptorreceptor enen laslas vesículasvesículas recubiertasrecubiertas dede clatrinaclatrina durantedurante elel procesoproceso dedeendocitosisendocitosis.. ElEl gengen ARHARH sese encuentraencuentra situadosituado enen elel cromosomacromosoma 11,, regiónregión pp3535,, yy sese hanhanidentificadoidentificado variasvarias mutacionesmutaciones enen esteeste gengen asociadasasociadas aa esteeste tipotipo dede hipercolesterolemiahipercolesterolemia..HastaHasta lala fechafecha sese hanhan descritodescrito unun totaltotal dede 4949 familiasfamilias nono relacionadasrelacionadas concon HARHAR lala mayoríamayoría dedelaslas cualescuales procedenproceden dede lala islaisla dede CerdeñaCerdeña..

GenéticaGenética dede lala HiperlipemiaHiperlipemia FamiliarFamiliar CombinadaCombinada

LaLa HFCHFC sese heredahereda dede formaforma autosómicaautosómica dominante,dominante, peropero elel mecanismomecanismo exactoexacto dede transmisióntransmisióndede estaesta enfermedadenfermedad eses complejocomplejo yy nono estáestá completamentecompletamente definidodefinido DadaDada lala agregaciónagregacióndede estaesta enfermedadenfermedad eses complejocomplejo yy nono estáestá completamentecompletamente definidodefinido.. DadaDada lala agregaciónagregaciónfamiliarfamiliar queque sese observaobserva aa travéstravés dede variasvarias generaciones,generaciones, pareceparece serser efectoefecto dede unun gengendominante,dominante, oo bienbien múltiplesmúltiples genesgenes queque sese expresanexpresan conjuntamenteconjuntamente..


Biochips para la detección de hipercolesterolemia familiar¿Que¿Que eses unun BiochipBiochip dede ADN?ADN?

SeSe tratatrata dede unauna herramientaherramienta genéticagenética dede diagnósticodiagnósticogg ggrápidorápido.. UnUn testtest genéticogenético ADNADN--chipchip parapara elel diagnósticodiagnósticogenéticogenético rápidorápido yy seguroseguro..

ExisteExiste unun BiochipBiochip comercialcomercial capazcapaz dede identificaridentificar laslas 185185mutacionesmutaciones másmás frecuentesfrecuentes enen lala poblaciónpoblación españolaespañoladeldel gengen deldel LDLLDL,, causantecausante dede lala hipercolesterolemiahipercolesterolemia

ElEl BiochipBiochip sese basabasa enen lala capacidadcapacidad queque tienentienen laslas moléculasmoléculas dede ADNADN dede unirseunirseespecíficamenteespecíficamente aa susu secuenciasecuencia complementariacomplementaria.. SobreSobre unauna superficiesuperficie dede vidriovidrio

familiarfamiliar..

específicamenteespecíficamente aa susu secuenciasecuencia complementariacomplementaria.. SobreSobre unauna superficiesuperficie dede vidriovidriomodificadamodificada químicamente,químicamente, sese colocancolocan ordenadamenteordenadamente sondassondas complementariascomplementarias aacadacada unauna dede laslas 185185 mutacionesmutaciones queque lala herramientaherramienta eses capazcapaz dede identificaridentificar..

AA continuacióncontinuación sese aplicaaplica sobresobre elel vidriovidrio elel ADNADN deldel pacientepaciente marcadomarcado concon unaunamoléculamolécula fluorescentefluorescente.. LaLa posteriorposterior iluminacióniluminación concon unun láser,láser, permitepermite detectardetectardede modomodo diferencialdiferencial lala uniónunión dede lala muestramuestra problemaproblema aa lala sondasonda normalnormal oo aa lalappsondasonda mutadamutada.. DeDe estaesta formaforma sese logralogra caracterizarcaracterizar lala mutaciónmutación queque presentapresenta elelpacientepaciente yy diagnosticardiagnosticar genéticamentegenéticamente lala hipercolesterolemiahipercolesterolemia familiarfamiliar..


Biochip de ADNBiochip de ADNpp


Biochip de ADNBiochip de ADNpp

Diabetes mellitusDiabetes mellitus


Diabetes mellitusDiabetes mellitus

ExistenExisten dosdos tipostipos dede diabetesdiabetes::

LL dd titi II i lii li d di td di t (DMID)(DMID)-- LaLa dede tipotipo II oo insulinoinsulino--dependientedependiente (DMID)(DMID) quequerepresentarepresenta elel 55--1010%% dede laslas diabetesdiabetes.. SueleSuele apareceraparecer enenlala adolescenciaadolescencia..

-- LaLa dede tipotipo IIII eses menosmenos severasevera peropero másmás frecuente,frecuente, yy eseslala nono--insulinoinsulino dependientedependiente (DMNID)(DMNID).. ApareceAparece enenpersonaspersonas adultasadultas yy puedepuede llegarllegar aa requerirrequerir medicaciónmedicación

i lii liconcon insulinainsulina..

-- OtroOtro tipotipo dede diabetesdiabetes eses lala gestacionalgestacional,, queque apareceaparece enen embarazadas,embarazadas, yy aunqueaunque revierterevierteaa lala normalidadnormalidad trastras elel embarazo,embarazo, deldel 5050--7575%% dede estasestas mujeresmujeres desarrollandesarrollan posteriormenteposteriormentediabetesdiabetes..

-- MedianteMediante elel estudioestudio dede gemelosgemelos sese haha comprobadocomprobado queque lala tipotipo IIII presentanpresentan unaunainfluenciainfluencia genéticagenética altaalta.. PeroPero eses necesarionecesario queque estéesté presentepresente unauna dietadieta nono adecuadaadecuada((diabetogénicadiabetogénica)) parapara queque sese expreseexprese..

HipertensiónHipertensión


pp

DelDel 1010--2525%% dede lala poblaciónpoblación eseshipertensahipertensa..hipertensahipertensa..

MásMás deldel 4040%% dede laslas personaspersonas dedeentreentre 7575--7979 añosaños presentapresentahipertensiónhipertensión..

FactoresFactores ambientalesambientales:: nivelesnivelesaltosaltos dede sodiosodio enen lala dietadietaaltosaltos dede sodiosodio enen lala dieta,dieta,obesidad,obesidad, alcoholalcohol yy escasoescasoejercicioejercicio..

FactoresFactores genéticosgenéticos:: lalahipertensiónhipertensión eses familiarfamiliar.. Además,Además,sisi loslos dosdos padrespadres sonson hipertensos,hipertensos,sisi loslos dosdos padrespadres sonson hipertensos,hipertensos,lala probabilidadprobabilidad dede serser hipertensohipertensoeses muchomucho mayormayor queque sisi sólosólo unounodede loslos padrespadres eses hipertensohipertensodede loslos padrespadres eses hipertensohipertenso..


F t éti l f d d f tF t éti l f d d f tFactores genéticos en las enfermedades frecuentesFactores genéticos en las enfermedades frecuentes


Los científicos, sobre todo a partir del conocimiento del genoma humano, handescubierto muchos genes que cumplen funciones importantes en lasenfermedades humanas.

Entre los hallazgos en los que se han identificado mutaciones genéticasespecíficas destacan:

Síndrome de X frágil- Síndrome de X frágil

- La fibrosis quística, un trastorno de los pulmones y del sistema digestivo quesuele ser fatal.

- La acondroplasia, una forma de enanismo.

- Las neurofibromatosis, enfermedades hereditarias del sistema nervioso.

- La Retinitis pigmentosa, un grupo de condiciones hereditarias que causan lapérdida de la visión.

- Algunas formas hereditarias de enfermedad cardíaca.g

- El cáncer de mama y colon familiar.


P t tP t t

IdentificarIdentificar loslos genesgenes queque causancausan laslas enfermedadesenfermedades puedepuede serser unun

Por tanto…Por tanto…

IdentificarIdentificar loslos genesgenes queque causancausan laslas enfermedadesenfermedades puedepuede serser ununprimerprimer pasopaso haciahacia elel desarrollodesarrollo dede tratamientostratamientos científicos,científicos, comocomonuevasnuevas drogasdrogas oo terapiasterapias concon genes,genes, enen laslas queque sese utilizautiliza unun gengengg pp g ,g , qq ggsanosano parapara reemplazarreemplazar unouno ausenteausente oo defectuosodefectuoso..


Diagnóstico genéticoDiagnóstico genéticoDiagnóstico genéticoDiagnóstico genético

El más conocido y usado es el diagnósticoEl más conocido y usado es el diagnósticocitogenético, utilizado desde fines de losaños 50, cuando se descubrió la relaciónentre la trisomía del cromosoma 21 y elentre la trisomía del cromosoma 21 y elsíndrome de Down.

Permite diagnosticar alteraciones de lost t é icromosomas tanto numéricas como

estructurales, siendo utilizado en eldiagnóstico de pacientes conmalformaciones congénitas con retraso en elmalformaciones congénitas con retraso en eldesarrollo, en pacientes con retardo mentaly en pacientes con retraso puberal.

Es un muy buen método para el diagnósticode las enfermedades cromosómicas.


Diagnóstico genéticoDiagnóstico genéticoDiagnóstico genéticoDiagnóstico genético

Diagnóstico molecularDiagnóstico molecular

Para poder aplicar estas técnicas al diagnósticoclínico ha sido necesario no sólo conocer losgenes sino también determinar de forma clara lagenes sino también determinar de forma clara larelación entre una determinada mutación y unaenfermedad.Entre las patologías en que hoy día el pediatrapuede obtener una ayuda de la genética molecular:

- Enfermedades infecciosas, con la identificaciónde agentes bacterianos y virales.

- Enfermedades genéticas. Los laboratorios a nivelmundial ofrecen el estudio para alrededor de treintaalteraciones, contando estudios de algunosoncogenes importantes en las leucemias y otrostumores.

Patologías más frecuentes para el diagnóstico por Patologías más frecuentes para el diagnóstico por


g p g pg p g ptécnicas de genética molecular.técnicas de genética molecular.

11..-- FibrosisFibrosis quísticaquísticaEs útil para el estudio de portadores sanos de la enfermedad entre los hermanos yparientes del probando. Esta aplicación tiene reparos éticos cuando se realiza aparientes del probando. Esta aplicación tiene reparos éticos cuando se realiza amenores de edad o cuando se realiza a individuos sin una adecuada información yun consentimiento previo.

22..-- HiperplasiaHiperplasia SuprarrenalSuprarrenal CongénitaCongénitaExiste en este cuadro un número de pacientes en que persiste la duda diagnósticaExiste en este cuadro un número de pacientes en que persiste la duda diagnósticay hasta ahora debían hospitalizarse y suspender el tratamiento para reestudiarlos.Se utiliza para el diagnóstico prenatal en aquellas mujeres que tienen un hijo previocon HSRC. Si existe la mutación se puede realizar tratamiento in útero yp ypermitiendo un tratamiento precoz en el período de recién nacido.

Patologías más frecuentes para el diagnóstico por Patologías más frecuentes para el diagnóstico por


g p g pg p g ptécnicas de genética molecular.técnicas de genética molecular.

33..--LaLa acondroplasia/hipocondroplasiaacondroplasia/hipocondroplasia

Son enfermedades que se encuentran en el mismo gen pero de diferentepronóstico. A diferencia de otras enfermedades, el 99% de los pacientes conacondroplasia tiene la mutación en el mismo punto. Otras mutaciones en el mismo

d t d lí i El di ó ti lí i i t lgen producen otros cuadros clínicos. El diagnóstico clínico no siempre es tan claroen los recién nacidos y la presencia de la mutación hace el diagnóstico.

44..-- DeleciónDeleción deldel cromosomacromosoma YY44.. DeleciónDeleción deldel cromosomacromosoma YY

Es importante realizar la secuencia del cromosoma Y en los casos de pacientes desexo femenino con algunos grados de virilización, y en los infrecuentes casos dehombres XX Es muy importante en las pacientes con Síndrome de Turnerhombres XX. Es muy importante en las pacientes con Síndrome de Turner

Otras patologíasOtras patologías

La Distrofia muscular de Duchenne y Becker, la Distrofia Miotónica, el Síndrome de y , ,Xq frágil, el déficit de a1- Antitripsina y la Hemocromatosis.

Y para pruebas de paternidad…

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