Tinjauan Pustaka

Hipertensi Pulmonal pada Anak

I Nyoman Budi Hartawan, I.B. Agung Winaya

Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/Rumah Sakit Sanglah Denpasar

Abstrak: Hipertensi pulmonal (HP) adalah tekanan arteri pulmonalis lebih dari 25 mmHg saatberistirahat dan lebih dari 30 mmHg saat beraktivitas. HP dibedakan menjadi primer dansekunder. HP primer tidak diketahui penyebabnya dan HP sekunder jelas diketahui penyebabnyaseperti penyakit jantung bawaan sianotik maupun nonsianotik. HP sekunder juga dapatdisebabkan oleh penyakit paru maupun tromboemboli. Patofisiologi HP disebabkan peningkatanaliran darah lewat arteri pulmonalis maupun peningkatan resistensi arteri pulmonalis. Gejalayang timbul tidak spesifik dan sering sulit dibedakan dengan penyakit paru ataupun penyakitkardiovaskuler. Gejala klinis yang timbul adalah sesak napas, sinkop, nyeri dada. Pemeriksaanfisik yang paling penting dan konsisten ditemukan adalah peningkatan komponen pulmonalpada suara jantung dua. Foto torak mengindikasikan adanya HP, elektrokardiografimenunjukkan pembesaran ventrikel kanan dan ekokardiografi adalah pencitraan yang palingberguna untuk mendeteksi HP. Terapi HP yang berkembang dalam dua dekade terakhirmemberikan kemajuan signifikan.Kata kunci: hipertensi pulmonal, penyakit  jantung bawaan

86 Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 3, Maret 2008

Hipertensi Pulmonal pada Anak

Pulmonary Hypertension in Pediatrics

I Nyoman Budi Hartawan, I.B. Agung Winaya

Department of Child Health Medical School, Udayana UniversitySanglah Hospital, Denpasar-Bali Indonesia

Abstract:  Pulmonary hypertension (PH) is defined as mean pulmonary artery pressure of morethan 25 mmHg at rest or more than 30 mmHg during exercise. PH is classified as primary andsecondary. Primary PH is idiopathic and secondary PH is caused by cyanotic and noncyanoticcongenital heart diseases. Secondary PH also can also be caused by pulmonary diseases andthromboembolism. Pathophysiology of PH is caused by increased flow or resistance of pulmo-nary artery. The symptoms of PH are nonspecific and are often difficult to differentiate from thoseof other pulmonary or cardiovascular diseases. The presenting symptoms are dyspnoea, exertionaldyspnoea, syncope, chest pain. The most consistent  finding  in patients with PH  is  increasedpulmonic component of the second heart sound. Chest radiography may indicate the presence ofPH, electrocardiography can frequently reveal evidence of right atrial or ventricular enlargementin patients with PH and echocardiography is the most useful imaging modality for detecting PH.Therapeutic advances over the past two decades have resulted in significant improvements.Keywords:  pulmonary hypertension, congenital heart diseases

PendahuluanHipertensi pulmonal (HP) adalah tekanan arteri

pulmonalis lebih dari 25 mm Hg saat beristirahat dan lebihdari 30 mm Hg saat beraktivitas. HP dibagi menjadi 2 yaituidiopatik atau primer yang tidak diketahui penyebabnya danHP sekunder yang penyebabnya dapat diidentifikasi.1,2

Angka kejadian HP belum jelas. Beberapa laporanmenyebutkan angka kejadian mendekati 0,2% dari seluruhanak yang menderita kelainan jantung, sementara laporanlain memperkirakan 1,6%. Penelitian di Amerika mem-perkirakan 1-2 kasus baru tiap 1 juta populasi dengan rasiojenis kelamin laki-laki : perempuan 1,8:1.3

Saat ini patofisiologi HP sedikit terkuak, sehinggapengobatan lebih menjanjikan. Modalitas terapi seperti obat-obatan yang berkembang pesat dan tindakan pembedahandapat meningkatkan kualitas hidup dan prognosispenderita.1,3

Etiologi

Beberapa penyakit yang tergolong HP primer sepertipulmonary arteriopathy, pulmonary veno-occlusive dis-ease, pulmonary capillary hemangiomatosis dan alveolercapillary dysplasia.4 Penyebab HP sekunder adalah penyakitjantung bawaan (PJB), kor pulmonale ataupun kelainanrongga dada seperti kifoskoliosis.5 PJB menyebabkanpeningkatan aliran darah ke arteri pulmonalis.6

Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 3, Maret 2008

Lesi pada Jantung yang Menyebabkan HP1.  Pirau dari kiri ke kanan: Defek Septum Ventrikel (DSV),

Duktus Anteriosus Persisten (DAP), Defek SeptumAtrioventrikularis (DSAV), defek septum atrium (DSA),aorta pulmonary window

2.  Peningkatan tekanan pada vena pulmonalis: Kar-diomiopati, koartasio aorta, hypoplastic  left heart syn-drome, shone complex, stenosis mitral, supravalvularmitral ring, cor triatrium, stenosis vena pulmonalis,anomali total drainase vena pulmonalis

3.  Penyakit jantung sianotik: Transposisi arteri besar,trunkus arte riosus

4.  Anomali dari arteri atau vena pulmonalis5.  Operasi shunting paliatif: Potts anastomosis, Waterston

anasto mosis, Blalock-Taussig anastomosis

HP juga terjadi pada penyakit paru yang menyebabkanhipoksia seperti penyakit parenkim paru, obstruksi salurannapas bagian atas, berkurangnya ventilasi dan hipoksia(misalnya karena ketinggian).1,2

Tromboemboli juga dilaporkan sebagai penyebab HP,seperti tromboemboli pulmoner, hemoglobinopati (penyakitsickle cell), fibrosis dan tumor mediastinum, emboli ova,emboli tumor, benda asing, ventriculovenous shunt untukhidrocephalus, sepsis dan dehidrasi. HP juga disebabkanpenyakit collagen vascular dan penyakit granulomatosaseperti skleroderma, lupus eritematosus sistemik, artritisrematoid dan sarkoidosis.1,6

87

Hipertensi Pulmonal pada Anak

Penyebab lain seperti agen anoreksia, obat psikotropikseperti kokain, hipertensi portal, penyakit hati dan infeksiHIV.1 Pada tahun 1998 WHO membuat klasifikasi baru HPdan direvisi kembali pada tahun 2003.1,6-8

Klasifikasi HP oleh WHO1.  Hipertensi arteri pulmonalis

 HP idiopatik Familial Berhubungan dengan penyakit kolagen vaskuler,

hipertensi portal, infeksi HIV, obat-obatan atau toksin,gangguan pada tiroid seperti penyakit gaucher danhemoglobinopati.

 HP persisten pada neonatus Oklusi vena pulmonalis

2.  HP dengan penyakit pada jantung kanan Penyakit pada atrium dan ventrikel kanan Penyakit katup pada ventrikel kiri

3.  HP yang berhubungan dengan gangguan pada sistempernapasan dan atau hipoksemia Penyakit paru obstruktif kronis (PPOK) Penyakit paru interstitiel· Gangguan bernapas s aat

tidur Alveolar hipoventilation disorder Paparan kronis dari tempat ketinggian Penyakit paru pada neonatus Alveolar capillary displasia

4.  HP yang disebabkan trombosis kronis dan atau penyakitemboli Obstruksi tromboemboli proksimal arteri pulmonalis Obstruksi distal dari arteri pulmonalis

5.  Lain-lain seperti sarkoidosis

Perkembangan Arteri PulmonalisDengan bertambahnya umur, arteri pulmonalis akan

berkembang baik jumlah maupun ukurannya. Walaupun al-veoli juga mengalami proliferasi namun rasio diameter al-veoli dengan arteri pulmonalis menurun. Pada masa neonatusrasio diameter alveoli berbanding arteri pulmonalis adalah20:1. Saat memasuki usia 2 tahun rasionya menurun menjadi12:1, dan saat dewasa rasionya menurun menjadi 6:1. Rasio

diameter  tersebut pada penderita pirau dari kiri ke kananseperti DSV pada anak usia 2 tahun adalah 20:1. Pada analisisposmortem tampak arteri pulmonalis bagian aksial mengalamidilatasi di hilus kemudian menyempit di perifer.9

PatofisiologiHP disebabkan oleh peningkatan aliran darah atau

peningkatan resistensi arteri pulmonalis. Tabel 1 menun-jukkan peningkatan tekanan pada arteri pulmonalisdisebabkan oleh peningkatan aliran darah pulmonal (F) yangdisebut dengan hiperkinetik, atau peningkatan resistensi

88

arteri pulmonalis (R). Meskipun terjadi peningkatan alirandarah, namun secara fisiologis resistensi arteri pulmonalisjuga meningkat yang merupakan usaha untuk mencegah gagaljantung kanan.1,2 Penyebab terjadinya tipe hiperkinetik danpeningkatan  resistensi pulmonal dapat dilihat pada tabel 2.

Tabel 1. Klasifikasi Hipertensi Pulmonal

Tipe                                               Klasifikasi

Hiperkinetik                                       P=rxFObstruksi vaskuler paru atau hipertensi vena                 P=Rxf

pulmonalis

P: peningkatan tekanan arteri pulmonalis; F: tingginya aliran darahpulmoner; r: nilai resistensi total pulmoner; f: aliran darah pulmoneryang normal; R: total resistensi pulmoner.

Tabel 2. Penyebab Hipertensi Pulmonal

Tipe                                       Penyebab

Reversibel Hiperkinetik             DSV atau DAP Hipertensi vena pulmonalis Stenosis mitral, obstruksi vena

pulmonalis, atau kegagalan ven-trikel kiri

Ireversibel Obstruksi vena pulmonalis  Hipertensi pulmonal primer,

sindrom Eisenmenger

Patofisiologi yang paling dipahami adalah HP hiper-kinetik yang terjadi karena PJB yang menyebabkan pirau darikiri ke kanan, seperti DSV, DSAV atau DAP. HP juga dapatterjadi pada penderita DSA, namun dalam waktu lebih lama.Peningkatan volume darah yang menuju ke arteri pulmonalismenyebabkan perubahan pada dinding arteri pulmonalis. Disamping akibat peningkatan aliran darah, juga terjadinyakompensasi vasokonstriksi arteri pulmonalis. HP hiperkinetikmerupakan respon kompensasi akibat peningkatan alirandarah dari kiri ke kanan dan biasanya reversibel jikapenyebabnya dikoreksi sebelum terjadi perubahan permanenpada arteri pulmonalis. Sindrom Eisenmenger terjadi jika HPberat dan akan timbul sianosis akibat aliran darah berbalikdari kanan ke kiri yang menandakan perubahan ireversibelpada arteri pulmonalis, atau telah terjadi pulmonary vascu-lar obstructive disease (PVOD).

Onset timbulnya HP hiperkinetik bervariasi dari masabayi sampai dewasa, namun paling sering terjadi pada awalmasa adolesen. Secara umum anak dengan DSV atau DAPbelum berkembang menjadi PVOD dalam tahun pertamakehidupannya, namun jika sejak awal lesi jantung disertaipenyakit paru kronis akan mempercepat perkembanganmenuju ke PVOD. Anak DSAV akan menderita PVOD lebihawal dari lesi jantung dengan pirau dari kiri ke kanan yanglain. Sindrom Down dengan pirau dari kiri ke kanan yang

Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 3, Maret 2008

besar akan menderita PVOD lebih awal dari anak yang tidakmenderita sindrom Down dengan kelainan yang sama.1-3,6

Hipoksemia yang terjadi pada PJB sianotik sepertitransposisi arteri besar dan trunkus arteriosus denganpeningkatan pirau adalah stimulus yang sangat poten untukterjadinya HP. Kebanyakan pasien dengan transposisi arteribesar berkembang menjadi PVOD dalam tahun pertamakehidupan.6

Lesi pada arteri pulmonalis dimulai dari hipertrofi tunikamedia, kemudian diikuti tunika intima dan fibrosis. Prosesselanjutnya menyebabkan dilatasi arteri, pembentukannekrosis  fibrinoid dan  lesi  fleksiform yang menyebabkanperkembangan penyakit menuju sindrom Eisenmenger.Peningkatan aliran darah menyebabkan peningkatan tekananpada arteri pulmonalis. Sebagai respon terhadap peningkatanafterload, ventrikel kanan mengalami hipertrofi. Pada awalnyaventrikel kanan dapat menjaga aliran darah yang cukupselama keadaan istirahat, namun ventrikel kanan tidak mampumeningkatkan cardiac output (CO) saat beraktivitas. Denganberkembangnya HP maka ventrikel kanan gagal untukmempertahankan CO dan pada akhirnya CO akan menurundan terjadi kegagalan jantung kanan. Perubahan gambaranhistopatologi pembuluh darah yang terjadi pada HP sekunderakibat penyakit jantung kongenital, juga terjadi pada HPprimer.1,2,6

Pada hipertensi vena pulmonalis  terjadi peningkatantekanan pada vena pulmonalis mengakibatkan refleksvasokonstriksi pada arteri pulmonalis dan selanjutnya

menimbulkan hipertensi arteri pulmonalis. Hipoksia alveolaryang terjadi akibat udem pulmonal juga berkontribusiterhadap terjadinya HP. Walaupun arteri pulmonalismenunjukkan hipertrofi tunika media berat yang disertai fi-brosis, proses primer sebenarnya terjadi pada vena pul-monalis berupa penebalan tunika media.1,2

HP dapat terjadi akibat penurunan tekanan parsialoksigen (PO2) pada daerah kapiler alveolus (alveolar hy-poxia), bukan penurunan PO2 pada darah sistemik atau PO2pada arteri pulmonalis. Alveolar hipoxia terjadi padapenyakit parenkim paru, PPOK, penyakit paru interstitiel,tidak adekuatnya pengaturan ventilasi (penyakit pada sistemsaraf pusat), penyakit pada otot dinding dada, gangguanbernapas saat tidur, alveolar hipoventilation disorder,paparan kronis dari tempat ketinggian, penyakit paru padaneonatus serta hipoplasia paru.

Gangguan bernapas saat tidur sering terjadi pada pasiendengan obstruksi saluran napas bagian atas seperti hipertrofitonsil, adenoid, laringotrakeomalasia dan tumor laring.Penurunan PO2 memacu vasokonstriksi arteri pulmonalisyang sangat kuat yang diperkuat oleh asidosis. Vaso-konstriksi menyebabkan peningkatan resistensi pembuluhdarah.

Mekanisme pasti penyebab HP pada alveolar hypoxiabelum sepenuhnya dipahami. Vasokonstriksi mungkindisebabkan efek langsung penurunan PO2 pada arteriol

Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 3, Maret 2008

Hipertensi Pulmonal pada Anak

pulmoner yang menyebabkan peningkatan permeabilitasmembran terhadap kalsium, tapi mungkin juga disebabkanpelepasan agen humoral lokal yang terdapat atau diaktifasidi paru. Paru-paru dapat mengaktifkan hormon vasoaktifseperti angiostensin I dan menginaktivasi hormon  lainnyaseperti bradikinin, serotonin serta beberapa prostaglandin.Agen vasoaktif yang dilepaskan karena alveolar hypoxiaadalah prostaglandin F, tromboksan, endoproksida,angiostensin, ketekolamin, dan slow reacting substances ofanaphylaxis (SRSA). Akhir-akhir ini ditemukan penurunansintesis dari nitric oxide (NO) suatu endothelium derivedrelaxing factor yang diakibatkan oleh efek metabolik yangtimbul karena hipoksia lama atau transien.2,8,9

HP primer/idiopatik terjadi akibat hipereaktifitaspembuluh darah paru yang mendapat rangsangan beranekaragam, menyebabkan vasokonstriksi dan berkembang menjadilesi vaskuler yang sama dengan HP sekunder.2 Kromosom2q32-33 adalah lokasi gena yang bertanggung jawab terhadappeningkatan suseptibilitas terhadap HP dan sering ditemukanpada anak dengan HLA DR3, HLA DR52, dan HLA DQ2.10,11

HP primer menunjukkan ketidakseimbangan produksimediator vasoaktif berupa peningkatan rasio metabolit daritromboksan dengan prostasiklin. Pada urin penderita HPditemukan penurunan kadar metabolit prostasiklin (6-keto-prostasiklin F2) dan peningkatan metabolit tromboksan(tromboksan B2). Tromboksan adalah vasokonstriktor potenyang menyebabkan agregasi platelet dan bersifat mitogen.Prostasiklin adalah vasodilator poten, menghambat aktivasi

platelet dan efek anti proliveratif. Faktor lain yang terlibatadalah serotonin, NO, endothelin-1 dan adrenomedulin. Se-rotonin adalah vasokonstriktor dan menyebabkan hipertrofidan hiperplasia otot polos arteri pulmonalis. Peningkatankadar serotonin dalam plasma dan penurunan kadarnya dalamplatelet ditemukan pada penderita HP.6-8

NO (diproduksi oleh enzim nitric oxide synthase yangterdapat di endotel vaskuler) adalah vasodilator poten yangmenghambat aktivitas platelet dan proliferasi sel otot polos.Penurunan kadar NO ditemukan terutama HP primer.Endothelin-1 adalah vasokonstriktor poten yang dapatmenstimulasi proliperasi otot polos arteri pulmonalis. Kadarendothelin-1 dalam plasma meningkat pada HP dan kadarnyaberbanding lurus dengan peningkatan aliran darah pulmonaldan CO. Hal tersebut menandakan adanya pengaruhhemodinamik terhadap efektor pembuluh darah.7,8

Ketidakseimbangan ini dapat menyebabkan vaso-konstriksi pulmonal maupun trombosis lokal. Kerusakanendotel terjadi karena pelepasan agen kemotaksis yangmenyebabkan migrasi dari sel otot polos ke dinding pembuluhdarah. Sebagai tambahan, kerusakan endotel bersama denganpelepasan mediator inflamasi lokal menyebabkan kondisiprokoagulan yang selanjutnya menimbulkan obstruksipembuluh darah dan remodelling pembuluh darah.1

Persistent pulmonary hipertension of the newborn(PPHN) memiliki 3 patofisiologi yaitu perkembangan paru dan

89