化学生物学生物化学基础

刘 洛 生Tel: 82378

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绪 论•化学生物学与生物化学定义•生物化学的基本内容•化学生物学主要研究方向简介：•化学、生物化学与其他学科的关系•学习生物化学应注意的问题

化学生物学 —— 通过用化学的理论和方法研究生命现象、生命过

程的化学基础，通过探索干预和调整疾病发生发展的途径和机理，为新药发现中提供必不可少的理论依据。

—— 是采用化学的手段 , 如运用小分子或人工设计合成的分子作为配体来直接改变生物分子的功能。在某种意义上 , 使用小分子调节目标蛋白质 , 这与制药公司发展新药类似 .

化学生物学又被叫做化学遗传学 (chemical genetics)

• 遗传学 研究对象是生物体内的各种变异，包括 :

宏观水平 个体或细胞的形态变化， 分子水平 基因或蛋白质的突变。

因此，遗传学家的主要任务是通过研究基因的变异 来发现基因的功能。

生物化学– 生物化学 研究生命现象化学本质的科学。

– 具体讲：用化学的理论和方法研究生物体的化学

组成、结构、功能和生命活动过程中物质及能量

变化规律、阐明生命现象的化学本质的学科。

– 简单讲：是生命的化学。

• 生物化学的基本内容包括 :

发现和阐明构成生命物体的分子基础

—— 生物分子的化学组成、结构和性质 ;

生物分子的结构、功能与生命现象的关系 ;

生物分子在生物机体中的相互作用及其变化规律。

生物体的化学组成

• 在地 球上存在的 92 种天然元素中 , 只有 28 种元素在生物体内被发现。

自然界所有的生命物体都由三类物质组成 : 水 约占生物体质量的三分之二 , 生物分子 约占三分之一 , 无机离子 约占百分之一。

• 元素组成： C 、 H 、 O 、 N 、 P 、 S 及微量元素。• 基本成分： （ 1 ）蛋白质、核酸、多糖、脂类 —— 生物体四大基本组成，作为生物体骨架， 提供能量。 （ 2 ）维生素、激素、有机酸——次生物质 酶、维生素、激素三者又称为催化调节物质。 （ 3 ）无机盐和水。 常见无机盐 K 、 Na 、 Ca 、 Mg 盐等。

• 新陈代谢—— 生物体与外界环境进行物质交换与 能量交换的过程。 同化作用：对外物的吸收、加工和转化构成自 身的合成过程。 异化作用：对内、外物分解排泄过程。

•生物体的物质代谢、能量转换和代谢调节

代谢调控是近代生物化学研究的一个重要方面

生物体活细胞内的数万个反应能在同一时间互不干扰、互相配合、有条不紊地在各自代谢途径中进行，而且在合成、分解速度和数量上，都恰到好处地合乎生物体的各种需要。

  生物体的信息代谢• 核酸是遗传信息的携带者

• 蛋白质是生命信息表达 ： 它的合成构成了生物体内遗传信息传递 的主要通路， 它的生物活性是表现生命活力所必需

• 生物体信息代谢的表征是分子生物学的研究核心。

化学生物学主要研究方向简介：

（ 1 ） 蛋白质结构功能预测与分子设计 在后基因组时代所要解决的基本问题： — 基因产物—蛋白质的结构、功能及调控机制。 __ 蛋白质氨基酸序列与其空间结构的关系。 利用理论及模拟的方法研究蛋白质序列与结构的关系， 发展蛋白质结构预测的新方法；

通过蛋白质 -- 蛋白质、蛋白质 -- 小分子相互作用研究进行蛋白质功能预测；在此基础上进行具有全新结构或功能蛋白质的设计，并进行实验验证。

（ 2 ） 蛋白质折叠及生物分子识别机制研究

与蛋白质结构预测相对应的问题是 :

蛋白质在溶液中是如何折叠及组装成生物活性状态的。

利用圆二色光谱、荧光光谱、微量量热与分子生物学实验及理论模拟相结合研究 :

蛋白质的折叠过程、

蛋白质与其它分子识别的机制，

以及蛋白质自组装成为复杂结构的机理。

（ 3 ） 基于结构的药物设计

• 利用高通量虚拟筛选及合理设计的方法进行 药物先导物的发现，针对疾病相关的蛋白质靶标开展药物设计、合成及生物活性评价。

• 同时着重研究药物设计中的难点问题，如： 药物与受体作用自由能计算、 药物与受体作用结合过程中受体构象变化、 化合物毒副作用计算等。

（ 4 ）功能基因组和蛋白质组研究热点 以功能基因开发为基础的“基因产业”正在形成： 基因是新兴生物制药业的源头， 对基因结构及其功能的阐明、发现 和鉴定具有重要功能蛋白的基因， 将是 21世纪生物高技术企业开发新产品的基础， 可为新药的开发带来决定性的影响。

例如：细胞的纠错功能例如：细胞的纠错功能 —— —— 癌细胞能克隆出正常胚胎癌细胞能克隆出正常胚胎 美国科学家利用 小白鼠大脑癌细胞基因克隆出正常的鼠胚胎。

操作方法 从肿瘤细胞中取出受损 DNA 的细胞核， 注入到小鼠的卵细胞中。试验结果：卵细胞通过某种形式纠正了遗传错误， 发育成了一个正常胚胎。

说明什么？某些基因被活化的同时，某些基因的信 号被关闭，——调节了胚胎形成和发育

Genentech 公司——第一个基因工程公司1976年： 27岁的风险投资人 Robert Swanson

与 Herb Boyer教授（ University of Californi

a ）共饮了几杯啤酒，讨论了基因工程技术的商业前景。讨论结束时，他们决定建立一个公司，并取名为 Genentech （ Genetic Engineerin

g Technology ）。

Genentech 的骄人业绩1976 Genentech创立1977 首次在微生物里生产了人蛋白生长激素抑制素1978 克隆了人胰岛素基因1979 克隆了人生长激素素基因1980 公司上市，募集 $ 35million

1982 第一个基因重组药（人胰岛素）上市（转让给 Lilly 公司）

1984 第一个 VIII 因子，转让给 Cutter Biological

1985 第一个自己生产的产品（人生长激素）1987 生产组织纤溶酶原激活剂（ tPA ）1990 生产 interferon 1

1990 与瑞士 Roche医药公司合并（ $ 2.1billion ）

基因经济 • 基因经济（ genee conomy ） 以基因产品满足人们精神和物质需求并能形成资本运作、资本市场、扩大再生产和推动整个社会经济迅速增长和发展的一种新经济。

• 基因经济目前正处于成长期。

• 到基因工程成为大规模的商业化市场时，基因经济便臻成熟，届时将取代信息经济，跨进基因经济时代。

美国已批准上市的基因工程药物（ 1997.7 ）中文名称 商品名称 英文名缩写 开发公司胰岛素 Humulin

Novolin Humalog

Insulin lispoinsulin

Lilly Novo Nordisk Lilly

人生长激素 Protropin Humatrope NutropinAQ

rhuGH Genentech Lilly Genentech

干扰素 IntronA ReferonA Avonix Betaseron Actimmune Alferon-N

rhuIFNa2b rhuIFNa2a rhuIFN rhuIFN1b rhuIFN1b rhuIFNa3

Schering Roche Biogen Chiron Genentech Interferon Science

白细胞介素 2 Proleukin rhuIL2 Chiron

粒细胞集落刺激因子

Neupogen rhuG-CSF Amgen

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子

Leukine rhuGM-GSF Immunex

红细胞生成素 Epogen Procrit

rhuEPO Amgen Ortho

组织溶纤原激活剂

Activase rhuTPA Genentech

生长激素 Serostin somatotropin Serono促生长素 Nutropin

Saizen Genotropin Norditropin Bio-Tropin

somatopin Genentech Serono Pharma/Upjohn Novo Nordisk Biotech General

抗血友病因子VIII

Kogenate Recombinate

Factor VIII

Bayer Baxter

葡萄脑苷脂酶 Cerezyme glucocerebrosidase

Genzyml

脱氧核糖核酸酶

Pulmozyme domase Genentech

乙型肝炎疫苗 RecombivaxHB Engerix B Comrax

Hepatitis B vaccine

Merck Smith Kline Merck

甲型肝炎疫苗 Havrix Hepatitis B vaccine

Smith Kline

体内用单克隆抗体

Reopro Ortho OKT-3 Onco Scint CR/OV Onco Scint OC103 Onco Scint CR103 Prostascint

MAB,blood clots MAB,Kidney sup MAB,diag inject

Centocor Ortho Biotech Cytogen Cytogen Cytogen Cytogen

鼠单克隆抗体

Panorex Murine MAB Glaxo Welcome

1

中国已经批准上市的基因工程药物（ 1998.5 ）

药品名缩写 开发生产公司 批准时间 适应症

rhuINFa1b( 外用） rhuINFa1b rhuINFa2a

长春生研所 上海生研所 深圳兴科 长春生研所 长生药业 三生药业

1989 试 1996 正 1996 正 1996 正 1997 正 1997 正

病毒性角膜炎 HBV,HCV HBV,HCV 尖锐湿疣，疱疹等 HBV,HCV HBV,HCV

rhuIFNa2b 新大洲药业 里亚哈尔 华立达 安科 华新

1997 正 1996 正 1997 正 1997 试 1997 试

HBV,HCV HBV,HCV HBV,HCV HBV,HCV HBV,HCV

rhuINF 上海生研所

克隆

丽珠生物工程

1994 试 1995 试 1995 试

类风湿 类风湿 类风湿

rhuIL2 长春生研所 长春药业 四环制药 华新 三生药业 深圳兴科 中华合通 金丝利 康利制药

1997 正 1997 正 1997 正 1997 正 1997 正 1997 正 1995 试 1995 试 1995 试

癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗 癌辅助治疗

rhuG-CSF 九源 1997 试 化疗生白血病

rhuGM-CSF 特宝 1997 试 化疗生白血病

rSK 医大实业 1996 试 心梗溶栓

rhuEPO 华欣 永铭维沃

1997 试 1997 试

再生障碍性贫血 再生障碍性贫血

bFGF（外用） 珠海东大 1996 试 创伤，烧伤

化学、生物化学与其他学科的关系 • 以生物体为研究对象的生物学科有很多分支： 生物体 植物、动物

生物学 器官 根、茎、叶、花、果实、心、肝、肺 等

组织 机械组织、输导组织、肌肉组织等

细胞 叶肉细胞、薄壁细胞、红细胞、白细胞细胞生物学 细胞器 线粒体、叶绿体、内质网、细胞核等

生物超分子复合物 染色体、核糖体、糖蛋白、 多酶复合物等生物化学 生物大分子 多糖、蛋白质、核酸、脂类 基本生物分子 单糖、 AA、核苷酸、甘油、羧酸等

分子 水、二氧化碳、无机盐等化学 原子 C、 H、 O、 N、 P、 S等

（ 1）建立起以生物功能为轴线的思维体系。

因为生物化学的理论体系是以生物功能为轴线建立起来的，不同于无机化学以元素周期系为基础的理论体系；也不同于有机化学以官能团为基础的理论体系。从静态生化到动态生化都贯穿着生物功能这根轴线。

静态生化中有些生化物质的概念与有机化学的不同。关于分子结构与生物功能的关系更是生化重点讨论的内容。例如，维生素类化合物有30多种，它们的化学结构相差很大，可分别属于有机化学的醇、酸、酚、酮、醛、胺、苷等化合物。因为它们在体内部有调节代谢、维持生命的作用，故同归为一类，叫做维生素。

生物化学中的脂类化合物，是泛指生物合成并能被生物体利用的所有溶于有机溶剂的化合物。其成员复杂，远远超出了有机化学中酯类的范围，却又不能包括有机化学中所有的酯类化合物。

酶是蛋白质，却又从蛋白质化学中独立出来，以突出研究其结构、功能和作用机理。

各种物质在细胞中的代谢变化，都有其特定的生物功能。学习研究反应过程和代谢变化规律，要理解正常代谢与生命现象的关系，还应该尽可能结合专业实际。

学习生物化学应注意的问题

（ 2 ）注意学习技巧 生化内容无论怎样编排，前后内容都是互相联系，互相依存。 前面的内容常常需要学到后面才能深入理解，学习后面的内容又离不开前面的知识。 因此，学习方法上需要前挂后联，温故知新。根据经验，随学随消化，则越学越容易，否则，越学困难越大。 经常复习，总结归纳，是很重要的方法。复习时要由纲到目，先粗后细，否则，会觉得内容多，零乱无序，没有系统。

本本本 课课课 件件件 由由由 西西西 华华华 大大大 学学学 生生生 物物物 工工工 程程程 学学学 院院院 车车车 振振振 明明明 制制制 作作作