非诺贝特干预糖尿病与事件减少研究

非诺贝特对 2 型糖尿病患者心血管事件疗效的随机试验世界范围内关于 2 型糖尿病调脂治疗的最大研究

Dr David Sullivan, for the FIELD Investigators澳大利亚 , 新西兰 , 芬兰

h e F I E L D S t u d yT

FIELD 2008发起人 : NHMRC & Laboratoires Fournier (Solvay)

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes

分享经验………… . 包括 2 型糖尿病

治疗糖尿病血脂异常 : 贝特类药物是否比他汀类药物更适合 ?

HDL-C

± LDL 小而密LDL TG

代谢综合征2 型糖尿病

HDL-C

TG

胆固醇LDL-C

他汀类药物 贝特类药物

CV = cardiovascular

Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.

心血管疾病死亡率

1000

0人

/年

糖尿病患者非糖尿病患者

总胆固醇 (mmol/L)

0

20

40

60

80

100

120

140

<4.7 4.7–5.1 5.2–5.7 5.8–6.2 6.3–6.7 6.8–7.2 >7.3

160

糖尿病和非糖尿病患者胆固醇与心血管疾病死亡率关系

他汀 (LIPID, HPS,

CARDS)

? 贝特 (FIELD)

FIELD2005

? HDLc, TG

在 FIELD 前和同时进行的血脂相关试验 治疗药物 Db

二级预防 n4S simvastatin 202CARE pravastatin 586Post-CABG lovastatin 122LIPID pravastatin 1077GISSI-Prevenzione pravastatin 582GREACE atorvastatin 313

一级预防WOSCOPS pravastatin 76AFCAPS/TEXCAPS lovastatin 155CARDS atorvastatin 2838

混合PROSPER pravastatin 623ALLHAT-LLT pravastatin 3638HPS simvastatin 5963ASCOT-LLA atorvastatin 2532

服用他汀总人数 18,707MEGA TRIAL (7832) pravastatin ~1600

ASPEN atorvastatin ~2500

治疗药物 Db二级预防 nVA-HIT gemfibrozil 769BIP bezafibrate 309

一级预防SENDCAP bezafibrate 164HHS gemfibrozil 135

混合DAIS fenofibrate 418LEADER bezafibrate 268

服用贝特总人数 2,063FIELD 研究

一级和二级预防 n = 9795

试验方案

随机化 : n = 97952 型糖尿病 ( 男性和女性 )

筛选和饮食建议63 家研究中心 ( 澳大利亚 , 新西兰 , 芬兰 )

n = 13 900

持续 5–7 年，直至患者中发生冠心病死亡或非致死性心肌梗死≥ 500 例

4 周饮食6 周安慰剂 n=10,553

6 周积极参与n=10,203

入选

每日服用安慰剂 每日服用非诺贝特200mg

基线特征

筛选年龄 ( 平均 ) 62 岁 62岁年龄≥ 65 岁患者 41% 40%

女性 37% 37%

吸烟者 9% 9%

糖尿病时间 ( 中位数 ) 5 年 5年HbA1c ( 中位数 ) 6.9% 6.9%

高血压 56% 57%

早发 CVD 22% 22%

非早发 CVD 78% 78%

安慰剂 非诺贝特 (n=4900) (n=4895)

基线时预先判定的血脂异常

0

25

50

75

100

%

Low HDL-C <1.03 mmol/l in 男性

<1.29 mmol/l in 女性

TG1.7 mmol/l

Both

基础治疗

抗血小板 32 32

ACE I/ARB 40 41

- 阻滞剂 15 15

钙拮抗剂 20 21

硝酸脂 6 5

利尿剂 16 16

他汀类药物 * 0 0

二甲双胍 , 磺脲类 , 其他口服降糖药 59 61

胰岛素 14 14

安慰剂 非诺贝特% %

* commencement of other cholesterol lowering therapy after randomisation was at the discretion of the usual doctor

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

治疗组间相对差别 (%)

4 个月 研究结束

未接受其他降脂治疗的患者

TC LDL-C HDL-C TG

结果 : 血脂变化

一级终点

• 初发非致命性心肌梗死或冠心病死亡

三级终点• 肾脏疾病发展• 激光治疗糖尿病性视网膜病• 非致命性肿瘤

• 血管病变和神经病变性截肢术• 需入院治疗的心绞痛• 入院治疗

• 中风• 冠心病死亡• 心血管疾病死亡• 总死亡率 * Principal outcome for subgroup analyses

次级终点• 总心血管事件 *

( 心肌梗死 , 中风 , 心血管疾病死亡 , 冠状动脉和颈动脉血运重建 )

• 冠状动脉和外周动脉血运重建

研究终点

结果 : 一级终点冠心病事件 ( 冠心病死亡和非致命性心肌梗死 )

HR = 0.8995% CI = (0.75 –

1.05)p=0.16

Years from randomisation

Cu

mu

lativ

e r

isk

(%)

0 1 2 3 4 5 6

0

2

4

6

8

10

Placebo 4900 4835 4741 4646 4547 2541 837Fenofibrate 4895 4837 4745 4664 4555 2553 850

安慰剂非诺贝特 -11%

结果 : 一级终点冠心病事件 ( 冠心病死亡和非致命性心肌梗死 )

非致命性心梗 HR = 0.76

95% CI = (0.62 – 0.94)p=0.010

Years

Cu

mu

lativ

e r

isk

(%)

0 1 2 3 4 5 6

0

2

4

6

8

10

冠心病死亡HR = 1.19

95% CI = (0.90 – 1.57)p=0.22

安慰剂非诺贝特 -24%

结果 : 二级终点

总心血管事件 13.9 12.5

心血管疾病死亡率 2.6 2.9

总死亡率 6.6 7.3

中风 3.6 3.2

非出血性中风 3.2 2.9

冠状动脉血运重建 7.4 5.9

总血运重建 9.6 7.8

有利于非诺贝特 有利于安慰剂

0.035

0.41

0.18

0.36

0.43

0.003

0.001

安慰剂 非诺贝特 HR (95% CI) P (%) (%)

0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5

无症状心肌梗死风险

FIELD 研究中的无症状心肌梗死

事件 安慰剂 非诺贝特 风险比 95% CI P- 值

无症状心肌梗死 147 124 0.85 0.87-1.07 0.167

总心肌梗死 * 354 286 0.80 0.69-0.94 0.006

总心血管疾病 * 783 708 0.90 0.81-0.99 0.036

* 包含致命性、非致命性和无症状心肌梗死

需入院治疗的急性冠脉综合征 *

安慰剂 252 (5.1%)

非诺贝特 209 (4.3%)

RR = 0.82 (95%CI = 0.69 – 1.00) p=0.04

5.1

4.3

0

1

2

3

4

5

6

Placebo Fenofibrate

Pe

rce

nt

(%)

-18%, p=0.04* 包含心绞痛

和 可能的心肌梗死 ( 但不符合研究标准 )

11.3%

13.3%14.5% 14.9% 15.1%

17.8%

15.4%

0%

5%

10%

15%

20%

No M

S

Inc w

aist MS

Inc B

P

Low

HDLc

TG>1

.7mM

Low

HDLc

+TG>

2.3mM

合并代谢综合征安慰剂组心血管事件发生率

无代谢综合征存在 11.3%

高腰围 13.3%

ATP III标准代谢综合征 14.5%

血压升高 14.9%

低 HDL-C 15.1%

甘油三酯 ≥ 1.7 mmol/L

15.4%

低 HDL-C + TG ≥2.3 mmol/L

17.8%

合并代谢综合征的心血管事件风险( 非致死心梗或中风，冠脉或颈动脉血运重建，心血管死亡 )

+6.5%

+6.5%

所有患者均有糖尿病

血脂异常对疗效的影响(HHS, BIP, VA-HIT 确定的高 TG)

Low HDLc <1.03 mmol/L men, <1.29 mmol/L women; High TG ≥2.3 mmol/L

事件 血脂异常 Hazard ratio

95% CI P value P for heterogeneity

冠心病 Low HDLc, high TG ≥ 2.3 mmol/L

0.84

-16%

0.60–1.17 0.44 0.27

No 0.90

-10%

0.74–1.09 0.21

心血管病

Low HDLc, high TG ≥ 2.3 mmol/L

0.73

-27%

0.58–0.91 0.005 0.053

NNT=23

No 0.94

-6%

0.83–1.06 0.32

NNT=125

非诺贝特对并存代谢综合征者的疗效 (2)

Scott R, O'Brien R, Fulcher G et al. FIELD Study. Diabetes Care, 2009

非诺贝特和口服降糖药对心血管事件的影响

0.5 1 2

Overall 0.89 (0.80, 0.99)

No 0.87 (0.74, 1.01)

Yes 0.91 (0.78, 1.06)

Sulfonylurea use

非诺贝特风险比95% CI

HR

有利于非诺贝特 有利于安慰剂

磺脲类

0.5 1 2

Overall 0.89 (0.80, 0.99)

No 0.85 (0.72, 1.00)

Yes 0.92 (0.80, 1.07) Metformin use

非诺贝特风险比95% CI

p

有利于非诺贝特 有利于安慰剂

二甲双胍

总结 : 有意义的心血管事件减少

-35%

-30%

-25%

-20%

-15%

-10%

-5%

0%

no

nfa

tal

MI CV

D

Re

va

sc

AC

S

Sile

nt

+c

linic

al M

I

La

se

r E

ye

Ur

alb

风险

降低

P=0.01 P=0.035 P=0.003 P=0.04 P=0.006 P=0.0003 P<0.002

* AHA, 2007

*

结果 : 依从性和服用他汀类药物

脱落 HR = 1.0195% CI = (0.93 –1.11)

p=0.76

附加HR = 0.47

95% CI = (0.44 – 0.51)P<0.0001

Years

(%)

0 1 2 3 4 5 6

0

20

40

60

80

100

安慰剂非诺贝特 HPS

results

50

60

70

80

90

100

Before treatment Reduction fromstatin-dropins

Reduction fromfibrates

安慰剂组 非诺贝特组

假设的他汀疗效

4.5%他汀平均服用率•安慰剂组 17.4%

•非诺贝特组 8.4%

A. 所有试验组额外加入的他汀剂量相同

假设额外服用他汀后的疗效

15%

假设风险降低•他汀方案 25%

•非诺贝特方案

• 校正退出人群后 16.5%

• 校正额外加入人群后 15%

实测的非诺贝特疗效

11%

2.1%

2. 微血管事件终点 - 预先确定的终点

激光治疗 肾病发展 截肢术视网膜病变发展 蛋白尿 , 肾小球滤过率下降 非创伤性

糖尿病导致的截肢 in press, Lancet, 2009

支持安慰剂支持非诺贝特

截肢类型

类型 非诺贝特疗效 P值

较小的( 踝 , 趾 )

-46% 0.007

较大的(超过 / 低于膝盖 )

-7% 0.8

可能的微血管病变

-47% 0.03

多发病变 -37% 0.04

in press, Lancet, 2009

9795 随机化

4895 予以 非诺贝特402 视网膜病史

4493 无视网膜病史

4900 予以 安慰剂412 视网膜病史

4488 无视网膜病史

4885 研究结束时确认生命状态 ; 每 6 个月随访并记录激光治疗

4879 研究结束时确认生命状态 ; 每 6 个月随访并记录激光治疗

10 失访5 撤回同意

12 失访4 撤回同意

试验方案 – 眼科亚组研究

1012名患者入选眼科亚组试验

512 予以非诺贝特24 视网膜病史

488 无视网膜病史

500 予以安慰剂22 视网膜病史

478 无视网膜病史

研究结束时，试验人数 421

19 死亡57 后续研究无效

3 撤回同意

16 死亡67 后续研究无效

0 撤回同意

研究结束时，试验人数 429

FIELD 眼科亚组研究

是否接受激光治疗的基础特征

一般特征 非激光治疗(n = 9393)

激光治疗(n = 402) p-value

男性 5864 (62.4%) 274 (68.2%) 0.020

白种人 8728 (92.9%) 365 (90.8%) 0.106

首次随访年龄 ( 岁 , 均值 SD) 62.3 (6.9) 61.5 (6.7) 0.032

糖尿病持续时间 ( 年 ,中位值 ,IQR) 5.0 (2.0-9.0) 12.0 (8.0-16.0) <0.0001

体质指数 (kg/m2, 中位值 ,IQR) 29.8 (26.8-33.5) 29.6 (27.0-33.4) 0.868

腰 - 臀比 (中位值 ,IQR) 0.94 (0.88-0.98) 0.95 (0.91-1.00) <0.0001

收缩压 (mm Hg, 均值， SD) 140.3 (15.3) 144.9 (16.2) <0.0001

舒张压 (mm Hg, 均值 ,SD) 82.0 (8.5) 83.0 (9.5) 0.024

吸烟 892 (9.5%) 30 (7.5%) 0.171

已戒烟 4747 (50.5%) 197 (49.0%) 0.547

接受和未接受激光治疗患者的基础病史

临床史 非激光治疗(n = 9393)

激光治疗(n = 402) p-值

心血管疾病史 2036 (21.7%) 95 (23.6%) 0.352

心肌梗死 466 (5.0%) 19 (4.7%) 0.832

中风 324 (3.4%) 23 (5.7%) 0.016

心绞痛 1136 (12.1%) 51 (12.7%) 0.722

周围血管疾病 670 (7.1%) 42 (10.4%) 0.012

冠状动脉血运重建 (CABG 或 PTCA)

348 (3.7%) 15 (3.7%) 0.978

高血压史 5329 (56.7%) 217 (54.0%) 0.275

任何微血管疾病 1767 (18.8%) 258 (64.2%) <0.0001

糖尿病性视网膜病 614 (6.5%) 200 (49.8%) <0.0001

糖尿病性外周神经病变 1238 (13.2%) 157 (39.1%) <0.0001

糖尿病性肾脏病变 243 (2.6%) 36 (9.0%) <0.0001

接受和未接受激光治疗患者基础实验室数据

试验数据 非激光治疗

(n = 9393) 激光治疗

(n = 402) p-value

总胆固醇 (mmol/L, 均值 ,SD) 5.04 (0.70) 5.04 (0.69) 0.862

LDLc (mmol/L, 均值 ,SD) 3.07 (0.65) 3.07 (0.68) 0.847

HDLc (mmol/L, 均值 ,SD) 1.10 (0.26) 1.10 (0.27) 0.689

甘油三酯 (mmol/L, 中位值 ,IQR) 1.74 (1.34-2.33) 1.71 (1.33-2.27) 0.642

血脂异常 3569 (38.0%) 141 (35.1%) 0.237

空腹血糖 (mmol/L, 中位值 , IQR) 8.4 (7.0-10.2) 11.0 (8.9-13.0) <0.0001

HbA1c (%, 中位值 ,IQR) 6.8 (6.1-7.7) 8.3 (7.2-9.4) <0.0001

肌酐 (µmol/L, 均值 ,SD) 77.6 (15.8) 77.3 (16.5) 0.720

同型半胱氨酸 (µmol/L, 中位值 ,IQR) 9.5 (8.0-11.5) 10.1 (8.3-12.4) =0.0001

微量白蛋白尿 1727 (18.4%) 123 (30.6%) <0.0001

大量白蛋白尿 257 (2.7%) 56 (13.9%) <0.0001

FIELD: 非诺贝特对激光治疗需求的疗效

Keech A et al, Lancet. 2007;Nov 6

- 31%

- 30%

- 31%

激光治疗全程 :非诺贝特可减少 37%; p=0.0003

1) 范围广泛 : 2 种类型糖尿病性视网膜病患者；基线时有或无视网膜病患者

2) 快速获益 (8 个月内 ) 3) 附加于控制血压和血糖后

激光治疗的原因和眼底照片分级

• 所有完成的激光治疗的原因和结果均进行了分析 ( 非糖尿病原因的激光治疗除外 )

照片阅读中心Dept of Ophthalmology, Westmead Millenium Institute, University of Sydney (P Mitchell)Eye Hospital, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland (P Summanen)

• 为确保一致性， 10% 的病例在各中心间进行交叉定量分析

需激光治疗的糖尿病眼病是 FIELD 研究一个预先确定的三级终点

视网膜病发生或发展 所有患者眼科亚组试验在持续 2 年或更久后，

由 ETDRS 等级增加≥ 2 级以确定

FIELD 研究眼科终点

亚组研究发现

眼科亚组研究 – 激光治疗

非诺贝特疗效 :

-79%; p=0.0004

临床意义 – 服用非诺贝特 5 年

• 已发生的视网膜病 避免首次激光治疗 : NNT = 17

每 100 例治疗方案中减少 16 例多次激光治疗事件 避免 2 级进展 (ETDRS): NNT = 9

• 事先无已知的眼部疾病 避免首次激光治疗 : NNT = 90

每 100 例治疗方案中减少 2.8 例多次激光治疗事件

心血管药物治疗变化

0

5

10

15

20

25

30

Lipid-lowering *

Antithrombotic

ACEinhibitor*

ARB β blocker* Ca++antagonist

Digoxin* Nitrate Diuretic*

% 心血管药物 : 从基础至试验结束时的变化

安慰剂组 非诺贝特组

结果结果 : : 血压和体重控制血压和体重控制

血压 (mm Hg)

安慰剂 非诺贝特 体重 (kg)

安慰剂 非诺贝特

入选试验时

试验结束时

140/82 140/82

138/78 136/77

86 86

86 86

}2 /1 mmHg

P=0.001

肾脏疾病风险

0

2

4

6

8

10

12

Regression Progression

Placebo Fenofibrate改善 进展

安慰剂 400 539

(n=4900) (8.2%) (11.0%)

非诺贝特 462 466

(n=4895) (9.4%) (9.5%)

Mann-Whitney test : p=0.0018

蛋白尿进展( 从基线至试验结束 )

ACR: normal, microalbuminuria, macroalbuminuria

+15% -14%

* 同安慰剂相比，服用非诺贝特患者在 8 周研究中肌酐降低 ; 基线修正后p=0.0007

Scr Rand Yr 1 Yr2 Yr3 Yr4 Close

肌酐亚组结果分析

eline 肾功能 *

0

10

20

30

eCrCl<60 eCrCl 60-89 eCrCl>=90

Placebo

* Using Cockcroft-Gault formula, units of calculated Creatinine Clearance – mL/min

(n=353) (n=3040) (n=6398)

0

10

20

30

eCrCl<60 eCrCl 60-89 eCrCl>=90

Placebo

FenofibrateHR = 0.73 (0.47-1.15)

HR = 0.92 (0.77-1.10)

HR = 0.89 (0.77-1.02)

Test for interaction, P=0.65Overall Treatment Effect

HR=0.89 95% C.I.=0.80 – 0.99

P=0.035

EASD, Copenhagen,

随访结束时肌酐水平与心血管疾病风险

5 年心血管事件发生率 (%)

Tertiles of 肌酐水平 during active run-in (micromol/L)

<78 78-94 >94

0

2

4

6

8

10

12

14

16

安慰剂 安慰剂 非诺贝特 <78 78-94 >94

安全性 : 罕见事件(<2% 患者人数 )

深部静脉血栓形成 48 (1.0) 67 (1.4)

肺动脉栓塞 32 (0.7) 53 (1.1)*

胰腺炎 23 (0.5) 40 (0.8)*

肌炎 1 (<0.1) 2 (<0.1)

横纹肌溶解症 1 (<0.1) 3 (<0.1)

需透析的肾脏疾病 21 (0.4) 16 (0.3)

安慰剂 非诺贝特 n (% pts) n (% pts)

*P<0.05

安全性 : 同时服用他汀患者的实验室参数

安慰剂 (1776)

非诺贝特(944)

n (% pts) n (% pts)

ALT升高>3 x ULN 5 (0.3%) 1 (0.1%)

CK升高5-10 x ULN (aSx) 0 (0.0%) 1 (0.1%)>10 x ULN (aSx) 0 (0.0%) 2 (0.2%)横纹肌溶解症 0 (0.0%) 0 (0.0%)

肌酐升高>2.3 mg/dL 10 (0.6%) 9 (0.9%)

• 他汀和贝特都是治疗糖尿病以预防血管并发症的重要药物

• 他汀 大血管

• 贝特 大血管微血管

临床意义

• 非诺贝特减少糖尿病患者绝大部分大血管并发症

• 非诺贝特是仅有的显示改善糖尿病患者微血管并发症的调血脂药物

• 此结果意味着糖尿病治疗有一重大突破

ContributorsManagement Committee

A Keech (study chairman), P Barter, J Best, R Scott, RJ Simes, M-R Taskinen (Executive Committee); P Colman, M d’Emden, T Davis, P Drury, C Ehnholm, P Glasziou, D Hunt, YA Kesäniemi, M Laakso, D Sullivan, M Whiting;J-C Ansquer, B Fraitag (non-voting sponsor attendees);P Forder, A Pillai (study statisticians).

Outcomes Assessment CommitteeD Hunt (chairman), N Anderson, G Hankey, S Lehto, S Mann, M Romo; LP Li (outcomes officer, in attendance).

Safety and Data Monitoring CommitteeS MacMahon (chairman), C Hennekens, S Pocock, A Tonkin, L Wilhelmsen.

Coordinating Centres and laboratory staff300 medical and nurse investigators and ~10,000 patients

Sponsor: Laboratoires Fournier SA (Solvay Group)