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CITOCINAS
DR. JORGE CHAVEZ MEZONES
MEDICO INFECTOLOGO
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En una reaccin inmunitaria eficaz se llevan a cabo complejas
interacciones entre clulas linfoides, inflamatorias y
hematopoyticas.
Estas complejas interacciones son posibles gracias a un
grupo
de protenas denominadas colectivamente CITOCINAS. CITOCINA del
griego cito: clula y kinein: moverse denota
su papel en la comunicacin intercelular. Tambin son conocidas
como molculas mensajeras intercelulares.
Son protenas solubles reguladoras de peso bajo molecular o
glicoprotenas (< 30 Kd) secretadas por glbulos blancos y
varias otras clulas.
A travs de su interaccin con receptores de superficie celular,
regula el desarrollo o funcin de otra clula.
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Las citocinas son polipptidos estructuralmente diversos que
funcionan como molculas mensajeras comunicando seales desde un tipo
de clula a otro y tambin instrur a una clula que recibe la seal,
para que se active, prolifere, a diferenciarse, secretar citoquinas
adicionales, migrar o morir.
El trmino citocina incluye las secretadas por linfocitos,
conocidas antes como linfocinas, y las liberadas por monocitos y
macrfagos, que antes se denominaban monocinas.
Aunque an se utilizan estos dos trminos, son engaosos porque la
secrecin de muchas linfocinas y monocinas no se limita a los
linfocitos y monocitos, como implican estos trminos, sino que se
extiende a una amplia gama de clulas y tipos. Por esta razn es
preferible el nombre ms inclusivo de citocina.
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Las citocinas pueden actuar sobre las clulas que las producen,
sobre clulas vecinas o sobre clulas a distancia despus de ser
transportadas en la sangre o fluidos tisulares.
Producen respuestas inmediatas en las clulas que afectan por las
propiedades de sealizacin de los receptores de citoquinas, causando
rpidos cambios en la expresin gnica en el ncleo.
Uno de los ms importantes grupos de citocinas se llaman
interleucinas porque las secretan algunos leucocitos y actan como
comunicadores entre ellos.
Hasta la fecha se han descrito aproximadamente 34 IL (IL-1 a
IL-35), la IL-14 en duda y se asume que an se descubrirn ms.
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Otras familias de citocinas se han establecido sobre la base de
su capacidad para apoyar la proliferacin de precursores
hematopoyticos hematopoyetinas (factores estimuladores de
colonias), actividad citotxica hacia tipos de clulas transformadas
(factores de necrosis tumoral), o la capacidad para interferir con
la replicacin viral (interferones).
Un subconjunto ms de citocinas son las quimiocinas, citocinas de
bajo peso molecular que intervienen en la quimiotaxis, algunos
aspectos de la conducta de los leucocitos y que tienen un papel
importante en la reaccin inflamatoria.
Las citocinas se unen a receptores especficos en la membrana de
las clulas blanco e inician vas de transduccin de seales
(sealizacin) que al final alteran la expresin gnica en las clulas
blanco.
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EFECTOS DE LAS CITOCINAS SOBRE CELULAS DEL SISTEMA INMUNE
Interacciones que T - clulas activadas puede tener con otros
elementos de la sistema inmune a travs de la secrecin dirigida
especfica de citoquinas.
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1 Reconocimiento del MHC - pptido por el TCR 2 Co - estimulacin
por ligandos de CD28 y B7 3 Citoquinas producidas por las DC
La generacin de clulas T efectoras est influenciada por el
ambiente de citoquinas que experimenta la T - clula en el punto de
activacin inicial.
El ambiente de citocinas reestimula a la clula T dentro de un
tejido infectado influenciando la naturaleza efectora formulada por
la clula T.
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Las citocinas se unen a receptores especficos en la membrana de
las clulas blanco e inician vas de transduccin de seales que al
final alteran la expresin gnica en las clulas blanco.
La susceptibilidad de la clula blanco a una citocina particular
depende de la presencia de receptores de membrana especficos.
En general, las citocinas y sus receptores completamente
ensamblados exhiben afinidad muy alta entre si, y envan seales
intracelulares.
Las constantes de disociacin (Kd) de las citocinas y sus
receptores ptimos varan de 10-10 a 10-12 M. Debido a que sus
afinidades son tan altas, las citocinas pueden mediar efectos
biolgicos a concentraciones picomolares.
PROPIEDADES DE LAS CITOCINAS
Kd Ap Ag: 10-7 a 10-11 M Kd Receptores Ag Cl. T Pptidos MHC:
10-5 a 10-7 M [Receptores Citocina/Clula]: 100 a 1,000
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1. La secrecin de citocinas es un fenmeno breve y
autolimitado
2. Las citocinas influyen con frecuencia en la sntesis y
acciones de otras citocinas.
3. Las acciones de las citocinas pueden ser locales y
sistmicas:
una citocina dada puede unirse a receptores en la membrana
de la misma clula que la secreta y ejercer una accin
autocrina
adherirse a receptores en una clula blanco cercana a la
clula
productora y llevar a cabo un efecto paracrino
en unos cuantos casos, se une a clulas blanco en partes
distantes del cuerpo y tiene una accin endocrina.
4. Las acciones de las citocinas son con frecuencia pleiotrpicas
y redundantes.
5. Las citocinas inician sus acciones unindose a receptores de
membranas especficos en las clulas diana.
6. Las respuestas celulares a las citocinas estn reguladas.
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a) Generalidades de la induccin y funcin de citocinas.
b) Casi todas las citocinas muestran accin autocrina, paracrina,
o ambas; exhiben en menor proporcin accin endocrina.
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a) Pleiotropa, redundancia, sinergia (sinergismo) y
antagonismo.
b) Induccin en cascada.
ATR
IBU
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PR
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Las citocinas sintetizadas por macrfagos y linfocitos NK median
las reacciones inflamatorias tempranas frente a M.O. y favorecen su
eliminacin.
Las citocinas estimulan la proliferacin y diferenciacin de
linfocitos estimulados por el Ag y activan a clulas efectoras
especializadas (macrfagos)
FUNCIONES EN LA DEFENSA DEL HUESPED
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1. Los mediadores y reguladores de la inmunidad innata:
Sintetizados principalmente por fagocitos MN y NK Estimulados por
los LPS bacterianos y ARN viral > accin sobre clulas
endoteliales y leucocitos Estimulan reacciones inflamatorias
tempranas
2. Los mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa:
Sintetizados principalmente por los Linfocitos T Regulan
crecimiento y diferenciacin poblaciones LT Atraen, activan y
regulan clulas efectoras especializadas
como fagocitos MN, neutrfilos y eosinfilos. 3. Los estimuladores
de la hematopoyesis:
Sintetizados por clulas del estroma de la Mdula sea y
leucocitos.
Estimulan el crecimiento y la diferenciacin de los leucocitos
inmaduros.
CATEGORIAS FUNCIONALES DE LAS CITOCINAS
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1. Los receptores de citocinas tipo I: Denominados receptores de
hemopoyetina Contienen cistena, triptfano y serina (WSXWS) La
especificidad por las citocinas est determinada por aa Todos
activan vas de transduccin de seales Jak- STAT Inducen la nueva
transcripcin gnica
2. Los receptores de citocinas tipo II: Similares a los
receptores tipo I No contienen la secuencia WSXWS Todos pertenecen
a las vas de transduccin Jak-STAT.
3. Los receptores de la familia de la IL-1: Comparten el dominio
del receptor tipo Toll/de IL-1 (TIR) Activan vas de transduccin de
seales que inducen nueva
transcripcin gnica.
RECEPTORES DE CITOCINAS Y TRANSDUCCION DE SEALES
Esta clasificacin se basa en homologas estructurales de los
dominios extracelulares de unin a las citocinas y en los mecanismos
compartidos de transduccin de seales intracelulares.
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Va de transduccin de seales
Receptores de citocinas que usan esta va
Mecanismo de transduccin de seales
Va Jak-STAT Receptores de citocinas tipo I y II
Fosforilacin y activacin, mediadas por Jak, de factores de
transcripcin STAT
Transduccin de seales del receptor del TNF por TRAF
Familia del receptor de TNF: TNF-RII, CD40
Unin de protenas adaptadoras de la familia TRAF, activacin de
factores de transcripcin
Transduccin de seales del receptor del TNF por dominios de
muerte celular
Familia del receptor del TNF: TNF-RI, Fas
Unin de las protenas adaptadoras de la familia del dominio de
muerte celular, activacin de caspasas.
Va del domino TIR/IRAK Receptores de IL-1 e IL-18
Unin de cinasas de la familia IRAK a los dominios TIR, activacin
de factores de transcripcin.
Cinasas asociadas a receptores Receptor del TGF-, receptor del
M-CSF, receptor del factor de clulas progenitoras
Actividad cinsica intrnseca en el receptor, activacin de
factores de transcripcin.
Transduccin de seales a travs de la protena G
Receptores de quimiocinas Intercambio de GTP y disociacin,
activa diversas enzimas celulares.
GTP: Trifosfato de guanosina, IRAK: cinasa asociada al receptor
de IL-1, Jak: cinasa Jano, M-CSF: factor estimulador de colonias
monocitos, STAT: transductor de seales y activados de la
transcripcin, TIR: receptor IL-1 tipo toll, TNF-RI: receptor del
TNF tipo I, TRAF: factor asociado al receptor TNF
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Vas mediadas por el receptor de citocinas para la transcripcin
gnica. La oligomerizacin inducida per el receptor de citocinas
activa quinasas JAK que estn constitutivamente asociadas con las
colas del receptor citoplasmtico. Tras la activacin, quinasas JAK
fosforilan los residuos de tirosina dentro de las colas del
receptor, creando sitios de unin para factores de transcripcin
STAT. La fosforilacin de STAT provoca su disociacin del receptor y
promueve la formacin de dmeros de STAT que se translocan al ncleo
para dirigir la transcripcin de genes. Los miembros de la familia
de inhibidores SOCS pueden suprimir la sealizacin de citoquinas en
varios puntos (inhibicin de la actividad de la quinasa JAK
directamente o mediante degradacin mediada por JAK. La familia PIAS
inhibidores de STAT pueden formar complejos con las protenas
STAT.
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FAMILIAS DE RECEPTORES DE LAS CITOCINAS
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1. Los receptores de citocinas tipo I: Denominados receptores de
hemopoyetina Contienen cistena, triptfano y serina (WSXWS) La
especificidad por las citocinas est determinada por aa Todos
activan vas de transduccin de seales Jak- STAT Inducen la nueva
transcripcin gnica
2. Los receptores de citocinas tipo II: Similares a los
receptores tipo I No contienen la secuencia WSXWS Todos pertenecen
a las vas de transduccin Jak-STAT.
3. Los receptores de la familia de la IL-1: Comparten el dominio
del receptor tipo Toll/de IL-1 (TIR) Activan vas de transduccin de
seales que inducen nueva
transcripcin gnica.
CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD INNATA
Esta clasificacin se basa en homologas estructurales de los
dominios extracelulares de unin a las citocinas y en los mecanismos
compartidos de transduccin de seales intracelulares.
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COMPARACION CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
CARACTERISTICAS INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA
Ejemplos TNF, IL-1, IL-12, IFN-* IL-2, IL-4, IL-5, IFN*
Principal origen celular Macrfagos, linfocitos NK Linfocitos
T
Principales funciones fisiolgicas
Mediadores de la inflamacin (local y sistmica)
Regulan crecimiento y diferenciacin de L, activan clulas
efectoras (macrfagos, eosinfilos, mastocitos)
Estmulos LPS (endotoxinas), peptidoglucanos bacterianos, ARN
vrico
Antgenos protenicos
Cantidades sintetizadas Pueden ser elevadas, detectables en
suero
Generalmente bajas, indetectables
Efectos locales o sistmicos Ambos Habitualmente slo locales
Funciones en enfermedad Enf. Sistmicas (shock sptico)
Lesin tisular local (inflamacin granulomatosa
Inhibidores Corticosteroides Ciclosporina, FK-506
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CITOCINA TAMAO (kD) PRINCIPAL ORIGEN CELULAR
PRINCIPALES DIANAS CELULARES Y EFECTOS BIOLGICOS
TNF 17 kD; homotrmero de 51 kD Macrfagos, linfocitos T
Clulas endoteliales: activacin (inflamacin, coagulacin).
Activacin de neutrfilos, Hipotlamo: fiebre. Hgado: sntesis de
protenas fase aguda. Msculo y grasa: catabolismo (caquexia)
Apoptosis en muchos tipos celulares.
IL-1 Forma madura: 17 kD, precursores: 33 kD
Macrfagos, clulas endoteliales, algunas clulas epiteliales
Clulas endoteliales: activacin (inflamacin, coagulacin).
Hipotlamo: fiebre. Hgado: sntesis de protenas fase aguda.
Quimiocinas 8 12 kD Macrfagos, clulas endoteliales, linfocitos
T, fibroblastos
Leucocitos: quimiotaxis, activacin; migracin hacia tejidos
IL-12 Heterodmero 35 kD + subunidades 40 kD
Macrfagos, clulas dendrticas
Linfocitos T: diferenciacin TH1 Linfocitos NK y linfocitos T:
sntesis de IFN- , aumento de actividad citotxica
CIT
OC
INA
S D
E LA
INM
UN
IDA
D IN
NA
TA
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CITOCINA TAMAO (kD) PRINCIPAL ORIGEN CELULAR
PRINCIPALES DIANAS CELULARES Y EFECTOS BIOLGICOS
IFN tipo I (IFN-, IFN-)
IFN-: 15 21 kD IFN-: 20 25 kD
IFN-: macrfagos IFN-: fibroblastos
Todas las clulas: estado antivrico, aumento de la expresin del
MHC clase I. Linfocitos NK: activacin.
IL-10 Homodmero 34 40 kD, subunidades 18 kD
Macrfagos, linfocitos T (sobre todo linfocitos T
reguladores)
Macrfagos, clulas dendrticas: inhibicin sntesis IL-12 y de la
expresin de coestimuladores y molculas del MHC clase II.
IL-6 19 26 kD Macrfagos, clulas endoteliales, linfocitos T,
fibroblastos
Leucocitos: quimiotaxis, activacin; migracin hacia tejidos
IL-12 Heterodmero 35 kD + subunidades 40 kD
Macrfagos, clulas endoteliales, linfocitos T
Linfocitos NK: proliferacin Linfocitos T: proliferacin
(linfocitos CD8+ de memoria.
IL-18 17 kD Macrfagos Linfocitos NK y linfocitos T: sntesis de
IFN-
IL-23 Heterodmero de una nica subunidad de 19 kD y una subunidad
de 40 kD de IL-12
Macrfagos y clulas dendrticas
Linfocitos T: mantenimiento de los linfocitos T productores de
IL-17
IL-27 Heterodmero subunidades 28 y 13 kD
Macrfagos y clulas dendrticas
Linfocitos T: inhibicin TH1, linfocitos NK: sntesis IFN-
CIT
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ACCIONES BIOLOGICAS DEL TNF: [Bajas] acta sobre los leucocitos
del endotelio para inducir la inflamacin aguda. [Moderadas] media
los efectos sistmicos de la inflamacin. [Elevadas] produce
alteraciones anatomopatolgicas de shock sptico.
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ACTIVACION DE MACROFAGO MUERTE DE MICROORGANISMOS
FAGOCITADOS
MUERTE DE LAS CELULAS INFECTADAS
ACCIONES BIOLOGICAS DE IL-12
IL-12 se sintetiza por macrfagos y clulas dendrticas que
responden a microrganismos o a las seales de los linfocitos T como
la unin del ligando del CD40. Acta sobre los linfocitos y
linfocitos NK para estimular la produccin de IFN- y la actividad
citotxica, que actan juntas para erradicar a los microrganismos
intracelulares..
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ACCIONES BIOLOGICAS DE LOS IFN TIPO I
Se sintetizan por clulas infectadas por virus en respuesta a la
transduccin de seales por los RTT intracelulares y otros sensores
del ARN vrico. Los IFN tipo I se unen a receptores de las clulas no
infectadas vecinas y activan las vas de transduccin de seales de
Jak-STAT que inducen la expresin de genes cuyos productos
interfieren con la replicacin vrica. Los IFN tipo I tambin se unen
a receptores sobre las clulas infectadas e inducen la expresin de
genes cuyos productos aumentan la susceptibilidad de la clula a la
muerte mediada por LTC.
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Funcin de las citocinas en las respuestas del husped frente a
las bacterias que producen LPS (endotoxina): El LPS acta sobre los
macrfagos induciendo la secrecin de mltiples citocinas (TNF, IL-1,
IL-12). El TNF y la IL-1 estimulan la inflamacin aguda por accin en
la clula endotelial y leucocitos. La IL-12 estimula la sntesis de
IFN-
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CITOCINA TAMAO (kD) PRINCIPAL ORIGEN CELULAR
PRINCIPALES DIANAS CELULARES Y EFECTOS BIOLGICOS
IL-2 14 - 17 kD Linfocitos T
Linfocitos T: proliferacin, aumento sntesis citocinas, potencia
apoptosis mediada por Fas, favorece desarrollo de linfocitos T
reguladores, supervivencia. Linfocitos NK: proliferacin, activacin.
Linfocitos B: proliferacin, sntesis Ap (in vitro)
IL-4 18 kD Linfocitos T CD4+ (TH 2), mastocitos
Linfocitos B: cambio de isotipo a IgE Linfocitos T:
diferenciacin y proliferacin TH 2. Macrfagos: inhibicin de la
activacin mediada por IFN-. Mastocitos: proliferacin in vitro.
IL-5 45 50 kD Linfocitos T CD4+ (TH 2)
Eosinfilos: activacin, aumento de produccin Linfocitos B:
proliferacin, sntesis IgA (in vitro).
CIT
OC
INA
S D
E LA
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VA
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CITOCINA TAMAO (kD) PRINCIPAL ORIGEN CELULAR
PRINCIPALES DIANAS CELULARES Y EFECTOS BIOLGICOS
IFN- 50 Kd (glucosilado) Homodmero de subunidades 21 24 kD
Linfocitos T (TH 1, linfocitos T CD8+) Linfocitos NK
Macrfagos: activacin (aumento funciones microbicidas).
Linfocitos B: cambios de isotipo a subclases de IgG opsonizantes y
fijadoras de complemento. Linfocitos T: diferenciacin de TH 1
Diversas clulas: aumenta expresin MHC clase I y II, aumenta
procesamiento y presentacin de Ag a los linfocitos T.
FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMADOR- (TGF-
25 kD Linfocitos T, macrfagos, otros tipos celulares
Alteracin y activacin de neutrfilos. Organogenia linftica.
LINFOTOXINA (LT) 21 24 kD Linfocitos T
Eosinfilos: activacin, aumento de produccin Linfocitos B:
proliferacin, sntesis IgA (in vitro).
IL-13 15 kD Linfocitos T CD4+ (TH 2), linfocitos T. NK,
mastocitos
Linfocitos B: cambio de isotipo a IgE Clulas epiteliales:
aumenta produccin de moco. Fibroblastos y macrfagos: aumenta
sntesis de colgeno.
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Regulacin de la expresin del receptor de IL-2: Los linfocitos T
vrgenes expresan el complejo IL-2R que tiene afinidad moderada por
la IL-2. La activacin de los linfocitos T por el Ag,
coestimuladores y la propia IL-2 da lugar a la expresin de la
cadena de IL-2R y a concentraciones elevadas del complejo IL-2
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ACCIONES BIOLOGICAS DE LA IL-2: Estimula la proliferacin y la
diferenciacin de los linfocitos T, B y los linfocitos NK. Tambin
acta inhibiendo las respuestas inmunitarias (ej., contra Ag
propios) por su efecto sobre los linfocitos T reguladores.
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ACCIONES BIOLOGICAS DE LA IL-4: Estimula el cambio de isotipo de
los linfocitos B a algunas clases de IG, sobre todo IgE y la
diferenciacin de los linfocitos T vrgenes en la subpoblacin TH2.
Tambin inhibe la diferenciacin de los linfocitos TH1.
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ACCIONES BIOLOGICAS DEL IFN- : Activa a los fagocitos y las CPA
e induce el cambio en los linfocitos B a algunos isotipos de Ig
(que con frecuencia se unen al complemento y a los receptores de la
Fc de los fagocitos y son diferentes a los isotipos que induce la
IL-4). El efecto inductor de los linfocitos TH1 del IFN- puede ser
indirecto, mediado por un aumento de la sntesis de la IL-12 y de la
expresin del receptor.
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FUNCIONES DE LAS CITOCINAS EN LA HEMATOPOYESIS: Diferentes
citocinas estimulan el crecimiento y maduracin de diferentes
linajes de las clulas sanguneas
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FUNCIONES DE LAS CITOCINAS EN LA INMUNIDAD INNATA Y LA
ADAPTATIVA
La interaccin de Ag con macrfagos y la activacin subsecuente de
clulas TH en reposo conducen a la liberacin de mltiples citocinas
(flechas azules), que genera una red compleja de clulas que
interactan en la reaccin inmunitaria.
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GRACIAS
