Las citocinas son un grupo de protenas de bajo peso molecular
(por lo general menos de 30 kDa) que actan mediando interacciones
complejas entre clulas de linfoides, clulas inflamatorias y clulas
hematopoyticas. Sus funciones son muy variadas: diferenciacin y
maduracin de clulas del sistema inmunitario; comunicacin entre
clulas del sistema inmunitario; en algunos casos, ejercen funciones
efectoras directas.Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de
citocinas de pequeo tamao, con papeles en la respuesta inflamatoria
y la quimiotaxis de fagocitos.PROPIEDADES GENERALES DE LAS
CITOCINAS.a) Las citocinas se producen durantelas fases efectoras
de la inmunidad natural y especficay sirven para regular las
respuestas inmunitarias.b) La produccin y secrecin de citocinas es
unhecho breve y autolimitado. En muchos casos ello se debe a que
los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez
depende de que las zonas 3 no traducibles son ricas en A y U.a)
Muchas de las citocinas no tienen un origen nico, sino que estn
sintetizadas por mltiples tipos celulares. Dentro del sistema
inmune natural, los macrfagos son las clulas ms productoras de
citocinas, mientras que en el sistema especfico lo son las clulas
TH.b) Lascitocinas son pleiotrpicas, es decir, que la misma
citocina es capaz de actuar en mltiples tipos celulares.
c) Lasactividades funcionales de la citocinas son redundantes,es
decir, que distintas citocinas pueden producir el mismo efecto.d)
Algunas citocinasinducen la sntesis de otras citocinas, lo que
conlleva a la produccin de cascadas en la que la 2 o 3 citocina
pueden mediar el pretendido efecto de la primera.e) Las citocinas
pueden influir sobre el efecto de otras citocinas:efecto
antagonista(el IFN-g bloquea el cambio de clase promovido por IL-4)
osinrgico(la accin conjunta de IL-4 e IL-5 induce en clulas B el
cambio de clase para que produzcan IgE).f) Inician su accin tras
fijarse a Rc especficos de la superficie celular:accin autocrina o
paracrina.Los Rc para las citocinas tienen unafinidad
elevada(Ka=10-10-10-12), y en consecuencia hacen falta cantidades
muy pequeas de citocinas para saturar los Rc.
g) La expresin de muchos de los Rc de las citocinas se regulan
por seales especficas. De esta forma, la respuesta a las citocinas
puede ser amplificada positiva y negativamente al variar el nmero
de Rc.h) La mayora delas respuestas celulares a las citocinas son
lentasocurriendo en perodo de horas y requieren sntesis de RNAm y
protenas de novo.i) Actan sobre muchas clulasregulando la divisin
celular, bien estimulndola o inhibindola.j) Las citocuinas
controlan el sistema inmune: regulando (activando o inhibiendo) la
activacin, proliferacin y diferenciacin de varios tipos de clulas;
regulando la secrecin de anticuerpos y de otras
citoquinas.ESTRUCTURA DE LAS CITOCINAS.Las citocinas son protenas o
glucoprotenas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la
llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras
terciarias parecidas: una configuracin a base de un conjunto de
cuatro hlices alfa, con poca estructura en lmina beta.Las citocinas
se pueden clasificar estructuralmente en varias familias:a)
Citocinas tipo alfa: Superfamilia de 4 hlices agrupadas de cadena
larga: G-CSF, MM-CSF, IL-6, IL-3, IL-7, LIF, Oncostatina M
Superfamilia de 4 hlices agrupadas de cadena corta: IL-2, IL-3,
IL-4, IL-5, IL-13, IFN-a, GM-CSF, M-CSF Dmeros de 4 hlices
agrupadas: IFN- b, IFN- g, IL-10b) Citocinas de tipo beta: Triples
hojas beta: IL-1 a, IL-1 b, FGF, TNF-a, TGF-a Con dominios de
dimerizacin ricos en Cys: PDGF, TGF-bc) Citocinas de tipo alfa +
beta: MIP-1b
FUNCIN DE LAS CITOCINAS.Aunque existen muchos tipos de clulas
productoras de citocinas, los ms importantes son los linfocitos THy
los macrfagos, ya que sus citocinas son esenciales para que se
produzca la respuesta inmune una vez que se activan las clulas T y
B por el contacto con las correspondientes CPA.Principales tipos de
respuesta mediatizados por la accin de las citocinas: Activacin de
los mecanismos de inmunidad natural: activacin de los macrfagos y
otros fagotitos, clulas NK, y eosinfilos; e induccin de las
protenas de fase aguda en el hgado. Activacin y proliferacin de
clulas B, hasta su diferenciacin a clulas plasmticas secretoras de
anticuerpos. Intervencin en la respuesta celular especfica.
Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como crnica.
Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea. Induccin de
la curacin de las heridas.Las citocinas pueden clasificarse
funcionalmente como:1. Mediadoras y reguladoras de la inmunidad
innata: Producidas por macrfagos estimulados por agentes
infecciosos Estimulan o inhiben las reacciones inflamatorias IL-1
a, IL-1 b, IL-12, TNF-a, IFN-a, IFN-b, IFN-g2. Quimiocinas:
Producidas por varios tipos celulares Atraen quimiotcticamente a
leucocitos a las zonas de inflamacin Ms de 50 protenas conocidas3.
Mediadoras y reguladoras de la inmunidad especifica: Producidas por
linfocitos T tras reconocimiento antignico Potencian, enfocan y
especializan las reacciones inmunitarias IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,
TGF-b, LT4. Estimuladoras de la proliferacion y diferenciacin de
leucocitos maduros: Producidas por linfocitos activados y otras
clulas Activadores potentes del crecimiento y diferenciacin de
clulas hematopoyticas SCF, IL-3, IL-7, G-CSF, GM-CSF, M-CSFSNTESIS
DE CITOCINAS.Las clulas THdesempean papeles esenciales en la
inmunidad celular:a) Determinan la especificidad de la respuesta
inmune (qu antgenos y qu epitopos son reconocidos).b) Intervienen
en la seleccin de los mecanismos efectores destinados a eliminar al
patgeno.c) Ayudan a la proliferacin de las clulas efectoras
adecuadas.d) Mejoran las funciones de fagocitos y otras clulas
efectoras.El sistema inmune ha de efectuar una decisin esencial: qu
mecanismos efectores se ponen en marcha, que sean los adecuados
para la naturaleza de cada infeccin en particular. Dentro de la
inmunidad mediada por clulas, existen varios mecanismos:
Citotoxicidad directa especfica, por medio de linfocitos T
citotxicos CD8+(CTL). Degranulacin de eosinfilos y mastocitos una
vez que han contactado con la clula a eliminar a travs de
anticuerpos, que sirven de puentes moleculares (ADCC). Activacin de
macrfagos y reaccin de hipersensibilidad de tipo retardado.La
respuesta estriba en buena parte en el patrn local de citocinas
producidas al inicio de la respuesta inmune, desencadenado ante
cada tipo de patgeno, as como en la concentracin local de
metabolitos, esteroideos y de vitamina D3en el tejido linfoide:
estos factores determinan que predomine uno de dos subtipos de
clulas TH(TH1 y TH2) lo que finalmente condicionar el
desencadenamiento de uno u otro de los mecanismos efectores.
Una vez establecidos, cada uno de estos patrones de respuesta es
capaz de inhibir o suprimir al otro, debido a la accin de ciertas
citocinas de cada tipo de clula TH.
A los TH1 se les suele llamar linfocitos T inflamatorios, y a
los TH2, coadyuvantes. As, en la lepra tuberculoide se inducen
sobre todo linfocitos TH1, por lo que hay una buena activacin de
macrfagos, lo cual redunda en que se detectan pocas bacterias
intracelulares. En cambio, en la lepra lepromatosa se induce la
subpoblacin TH2, que colabora eficazmente en la respuesta especfica
humoral; pero los anticuerpos evidentemente no pueden acceder al
interior celular, por lo que existen abundantes bacilos en el
interior de los macrfagos; stos, al no poder ser activados
eficazmente, no pueden eliminar al parsito. Hay gran destruccin de
tejidosSe ha visto que las dos ramas de la respuesta inmunitaria,
celular y humoral, estn controlada por distintos subtipos de
LTCD4+, llamados TH1 y TH2 que segregan distintos tipos de
citocinas.En resumen, las funciones y citocinas ms importantes
son:TH1TH2TH0
Funciones:Produccin de Ac (totales) IgEIgG2Eosinfilos y
mastocitosActivacin de macrfagosHipersensibilidad
retardada++++++++++++++-+++/-????
Citocinas:IL2IFN-gammaLinfotoxinaTNF-alfaGM-CSFIL3IL4IL5IL10IL13+++++++++++--+++++++++++++++??+++++++++?
Las funciones de los dos fenotipos son:a)TH1:LT que cooperan en
la respuesta celular y producen linfocinas que activan a los
macrfagos y clulas citotxicas (IFN-gamma, TNF-alfa y
GM-CSF).b)TH2:LT que producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Se ha
demostrado respuesta TH2 en individuos atpicos (con alergia), que
tenan niveles elevados de IgE. Estas clulas TH2 tambin predominan
en las infecciones parasitarias.
CITOCINAS QUE MEDIAN EN LA INMUNIDAD.CitocinaClula
productoraClula dianaEfectos
IL-1Monocitos, macrfagos,clulas dendrticas,
LB,fibroblastos,clulas epiteliales,endotelios, astrocitosLT, LBCl.
endotelialesHipotlamoHepatocitoMsculo,
grasaNeutrfilosCoestimulacin.InmunorregulacinActivacin.Fiebre.Protenas
de fase aguda.Catabolismo (caquesia)Activacin
IL-2LT (NK)LTLBNKCrecimiento, citocinas.Crecimiento y
diferenciacin de LB.Efecto LAK.. Promueve la liberacin de
IFN-gamma.
IL-3LTProgenitores inmadurosEs un factor estimulante
pan-especfico de colonias
IL-4LTLBMacrfagosMastocitosLTActivacin, crecimiento y
diferenciacin de LB. Estimula la produccin de IgG1 e IgE.Expresin
del Rc de IgE de baja afinidad. Es un MAF (factor activador de
macrfagos).Acta con la IL-3 en la proliferacin de mastocitos.Factor
de crecimiento y diferenciacin de LT.
IL-5LTLBEosinfilosCrecimiento y diferenciacin de LB
(ratn).Interviene en la maduracin de eosinfilos(hombre).
IL-6LT, macrfagos,fibroblastos, LBLBLB,
LTHepatocitoProliferacin. Diferenciacin a clulas
plasmticas.Coestimulador. Proliferacin de plasmocitos, mielomas e
hibridomasFactor estimulador de hepatocitos. Respuesta de fase
aguda (similar a IL-1).
IL-7Estroma de mdula sea. Estroma tmicoProgenitorProliferacin de
clulas pre-B y pro-B. No inmaduro en LB maduro. Proliferacin de
protimocitos e indirectamente de LT. Factor activador de
macrfagos.
IL-8Macrfagos y clulas endotelialesLeucocitosQuimiotaxis.
Activacin. Inflamacin y migracin celular. Inhiben proliferacin.
IL-9LTLT. Precursor eritroide. MastocitosCrecimiento.
IL-10LT, LB ,Macrfagos,
QueratinocitosLTMacrfagosHepatocitosLBFactor inhibidor de la
sntesis de citocinas(IFN-gamma), presentacin de Ag.
Activacin.Produccin de citocinas (IL-1, IL6 y TNF-alfa). Inhibe
activacin.Protenas de fase aguda.Incrementa clase II MHC.
IL-11Macrfagos, fibroblastosLB
maduroMegacariocitosCoestimulacin, proliferacin.Proliferacin
IL-12MacrfagosLT, NKCrecimiento
IL-13LTLBMacrfagosProliferacin.Diferenciacin, aumento de MHC-II,
inhibe activacin.
IFN (alfa/beta)Macrfagos (alfa) Fibroblastos
(beta)TodasNKAntivrico, antiproliferativo.Activacin.
IFN-gammaLT y NKMacrfagosCl
endotelialesNKTodasActivacin.Activacin.Activacin.Induce clase I y
II.
MIFLTMacrfagosLT, LBFactor inhibidor de la migracin de
macrfagos.Activacin. Proliferacin.
TNF-alfaLT MacrfagosNeutrfilosCel . endotelialesHipotlamoMsculo,
grasaHepatocitosLT, LBActivacin.Activacin.FiebreCatabolismo
(caquesia)Protenas de fase agudaCoestimulador
TNF-betaLTNeutrfilosCel. endotelialesActivacin.Activacin.
GM-CSFLTProgenitor MacrfagoFactor estimulador de granulocitos y
macrfagos.
TGF-betaLT MacrfagosLTMacrfagosMltiples clulasInhibe activacin,
proliferacinInhibe activacinRegula +/- proliferacin.
RECEPTORES DE CITOCINAS.1. FAMILIAS DE RECEPTORES DE
CITOCINAS.Los receptores de citocinas se pueden agrupar en cinco
familias:1.Superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios
dominios extracelulares de tipo Ig. Ejemplo: Rc especfico para la
IL-1 alfa y beta, SCF, IL-16.2.Familia de clase I de receptores de
citocinas(=familia de receptores de hematopoyetinas). Pertenecen a
la familia de receptores alfa, beta y gamma. A esta familia
pertenecen la mayor parte de los Rc de citocinas (IL 2, IL-3, IL-5,
IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de
colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF (Factor estimulador de
colonias de Granulocitos)).3.Familia de claseII de receptores de
citocinas(=familia de receptores de interferones). Tienen
receptores alfa y beta. Ejemplo: Rc de los interferones no inmunes
(IFN-alfa y beta) y el IFN-gamma.4.Familia de receptores de TNF:
que posee un dominio extracelular rico en cistenas. Ejemplo: Rc de
TNF-alfa, TNF-beta, CD40.
5.Familia de receptores de quimiocinas: son protenas integrales
de membrana, con 7 hlices alfa inmersas en la bicapa lipdica.
Interaccionan en la cara citoplasmtica con protenas de sealizacin
trimricas (protena G). Ejemplo: Rc de IL-8, RANTES.6.Receptores de
factores de crecimiento transformante (TGF):pertenecen a sta
familia TGF alfa y TGF beta.2. ANTAGONISTAS DE CITOCINASLa
actividad biolgica de las citocinas est regulada fisiolgicamente
por dos tipos de antagonistas:Bloqueadores del receptor de
citocinas. Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el
antagonistadel receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unin de
IL-1alfa o IL-1beta. Desempea un papel en la regulacin de la
intensidad de la respuesta inflamatoria.
Inhibidores de la accin de la citocina. Los inhibidores de
citocinas suelen ser versiones solubles de os respectivos
receptores (y se suelen denominar anteponiendo una s al nombre del
receptor): la rotura enzimtica de la porcin extracelular libera un
fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citocina.
Existen ejemplos de versionessolubles de los receptores IL-2R,
IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.Este sIL-2R se puede unir a
la IL-2, impidiendo su interaccin con el autntico receptor de
membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de
activacin delos linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en
clnica como un marcador de la existencia de activacin crnica (caso,
p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazode injertos y
SIDA).Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos
deevasin del sistema defensivo del hospedador) para producir
protenas que se unen einactivan a las citoquinas. Por ejemplo, los
poxvirus codifican una protena soluble que se une al TNF-a , y otra
que se liga a la IL-1.
