OLEH

Dr. Lilian B, MKes

PENDAHULUAN • Farmakologi : mempelajari pengaruh senyawa

(obat) thd sel hidup • Farmakologi : ilmu khasiat obat • Obat : digunakan utk mencegah, mendiagnosis

dan mengobati penyakit • Farmakologi : mengintegrasikan ilmu

kedokteran dasar, menjembatani ilmu preklinik dan klinik

• Mempunyai keterkaitan khusus dgn Farmasi • FARMAKOTERAPI: Penggunaan obat dalam

klinik → Farmakologi klinik

Farmakologi Terfokus pd 2 sub disiplin ilmu

yaitu: F. kinetik dan F. dinamik.

FARMAKOKINETIK Mempelajari nasib obat dalam tubuh Nasib obat dalam tubuh: - ABSORBSI - DISTRIBUSI - BIOTRANSFORMASI - EKSKRESI

ABSORBSI Absorbsi : Proses penyerapan obat dari tempat pemberian ke dalam

darah Tempat pemberian obat: Sal cerna, kulit, otot, paru dll. ( terpenting sal

cerna atau per oral) Pemberian obat per oral Tempat absorbsi utama adalah usus halus Proses absorbsi terutama dgn difusi pasif Barier absorbsi adalah membran sel epitel sal cerna (lipid bilayer)→ larut

lemak Kecepatan difusi berbanding lurus dgn kelarutan dlm lemak dan

perbedaan kadar

Pemberian bawah lidah Pemberian bawah lidah : Hanya utk obat yg

sangat larut dalam lemak, luas permukaan absorbsi kecil, tdk mengalami metab lintas pertama.

Pemberian perrektal Utk pasien tidak sadar atau mual muntah. Pemberian per rektal : 50% mengalami metab

lintas pertama. Banyak obat bersifat iritatif thdp rektum.

Pemberian intramuskular Intramuskular dan subkutan: obat langsung

masuk interstisium → kapiler→ darah sistemik

Pemberian intravena • Tidak mengalami absorbsi • Langsung masuk pembuluh darah

Pemberian topikal • Obat tidak diabsorbsi

Pemberian inhalasi • Obat langsung masuk alveoli

• Obat merupakan elektrolit lemah: asam lemah dan basa lemah

• Dlm air akan terionisasi menjadi bentuk ion

• Derajat ionisasi ditentukan oleh konstanta ionisasi dan pH

• Pada pH asam, obat basa ionisasinya meningkat shg absorbsinya menurun. Dan sebaliknya

• Utk zat makanan dan obat yg strukturnya mirip makanan difusinya sukar → transporter uptake

Transporter efflux :

- P-glikoprotein (P-gp): utk kation

organik yg hidrofobik.

- Multidrug Resistence Protein

(MRP): utk anion organik yg

hidrofobik. → memerlukan energi

Transporter uptake:

- OATP (organic anion transporter polypeptide) : anion, kation dan zat netral yg hidrofobik.

- OAT (Organic anion transporter) : utk anion yg hidrofobik.

- OCT (Organic cation transporter) : utk kation yg hidrofilik.

→ Tidak menggunakan ATP

Transporter utk zat-zat makanan:

- Transporter oligopeptida

- Transporter asam amino.

- Transporter glukosa.

- Dll.

Factors Affecting Drug Absorption

• Transport

– active vs. passive

• pH

• Physical factors

– blood flow

– surface area

– contact time

ATP

ADP

+ Pi

A-

BH+

Transport obat

DISTRIBUSI

• Dlm darah obat terikat protein plasma dgn ikatan lemah ( ik. Hidrogen, hidrofobik, van der waals dan ionik)

• Ada beberapa macam protein plasma:

-Albumin→obat asam dan netral (mis, steroid dan bilirubuin)

-Glikoprotein →obat basa

-Globulin →kortikosteroid dan hormon kelamin.

-CBG (corticosteroid-binding globulin): khusus mengikat kortikosteroid.

-SSBG (sex steroid-binding globulin): khusus mengikat hormon kelamin.

• Akan dibawa keseluruh tubuh

Obat + Protein → Obat - Protein→ Jaringan → dalam sel atau luar sel

• Obat bebas akan keluar dari darah masuk ke jar tempat kerja obat, jaringan depot, hati atau ginjal.

• Di jaringan, obat yg larut air akan tetap berada di ruang interstitial, dan yg larut lemak akan masuk dalam sel

• Volume distribusi (Vd): volume dimana obat terdistribusi dalam kadar plasma

• Jadi, kadar plasma yg tinggi menunjukkan Vd kecil dan sebaliknya

DISTRIBUSI ( lanjutan) Sawar darah otak (blood brain barrier) -Sangat sulit dilalui oleh obat, karena: • Sel-sel endotel kapiler membentuk tight-junction dan

dibalut oleh tangan-tangan astrosit otak. • Ada transporter efflux P-gp. • Contoh: loperamid

Sawar Uri (placental barrier) -terdiri dari selapis epitel vili dan selapis sel endotel kapiler fetus. -Mirip sawar sal cerna, oleh karena itu obat yg dapat diabsorbsi mel sal cerna dpt melewati sawar uri. -Juga terdapat P-gp yg berfungsi spt pd sawar otak.

Interaksi pergeseran protein - Obat-obat asam akan bersaing utk berikatan

dgn albumin dan obat obat basa pada glikoprotein.

- Karena tempat ikatan terbatas, mk obat-obat yg pada dosis terapi telah menyebabkan jenuhnya ikatan akan menggeser obat obat yg lain. Kmd bebas, keluar pembuluh darah, menimbulkan efek farmakologi.

- Interaksi pergeseran ikatan protein akan bermakna bila obat yang digeser bersifat:

1. Ikatan protein tinggi (lebih dari 85%). 2. Volume distribusi kecil (kurang dari 0,15

L/kg) 3. Margin of safety sempit. Contoh : fenilbutazon, as. Valproat, ibuprofen, ketoprofen, as salisilat dan naproksen.

Jaringan Depo

Otot dan lemak tubuh adalah jaringan depo, artinya obat masuk dan kemudian keluar tanpa mengalami perubahan.

Obat yang lipid soluble (lipofilik) disimpan di jaringan lemak.

Orang gemuk berisi lemak 50% dari berat badan.

Dosis obat lipofilik pada kegemukan disesuaikan ke atas.

BIOTRANSFORMASI Membuat obat menjadi olebih polar

Obat menjadi inaktif, kurang aktif atau lebih aktif

Ada 2 fase :

1. Fase I : oksidasi, reduksi dan hidrolisis

2. Fase II : Reaksi konjugasi

Reaksi metab terpenting : Oksidasi

Enzim yg berperan tu/ mikrosom hati (cytochrom P450 (CYP) = MFO

Reaksi fase II terpenting : glukuronidase oleh UDP-glukuroniltransferase

Enzim mikrosom dpt dirangsang atau dihambat;

- Penghambat: cimetidin

- Perangsang: fenobarbital

Metabolisme obat dpt terganggu bila terjadi kerusakan sel hati ( sirosis hepatis ) atau aktivitas enzim rendah ( neonatus )

Faktor Yg Berpengaruh thd Metabolisme Obat

Ciri yg menonjol dari metabolisme obat adalah keanekaragaman yang luas dalam kecepatan dan jumlahnya.

Gabungan faktor genetik, lingkungan/gaya hidup, fisiologik, patologik pengaruhi metabolisme obat. Ada polimorfisme genetik; kecepatan metabolisme obat dipilah atas yang lambat (poor), sedang (intermediate), cepat (extensive), dan sangat cepat (ultrarapid).

ESO cenderung terjadi pada poor metabolizer.

Penghambat CYP dapat merubah genotip cepat menjadi fenotip lambat, cetuskan ESO karena interaksi obat.

Polimorfisme juga terjadi pd fase II metabolisme.

Obat, makanan, polutan dapat merubah aktifitas enzim pemetabolisme obat (metabolic inducer or inhibitor).

Disfungsi jaringan hati dapat kurangi metabolisme obat; gangguan aliran darah ke hepar juga kurangi metabolisme obat.

Enzim metabolisme obat juga kurang pada bayi 2-4 minggu.

Fungsi hati usia lanjut sudah turun, metabolisme obat juga menurun

EKSKRESI

Pengeluaran obat dari tubuh

Organ ekskresi : Ginjal, usus, keringat, liur, paru-paru, air mata, air susu dan rambut

Ginjal merupakan organ eksresi utama

- Resultante proses filtrasi, sekresi dan

reabsorbsi

Faktor penting pada proses ekskresi di ginjal adalah pH urin

- pH tinggi ekskresi obat asam

- pH rendah ekskresi obat basa

Eksresi obat mel ginjal berkurang bila ada gangguan fungsi ginjal

• Ekresi obat melalui empedu: obat disekresi kedalam empedu lalu disalurkan ke usus, kemudian diabsobsi kembali (siklus enterohepatik)

• Eksresi melalui paru: utk obat anestesi

• Ekresi melalui ASI cukup penting

• Eksresi saliva sebanding dgn kadar obat bebas dlm plasma.

FARMAKODINAMIK

Mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi

obat serta mekanisme kerjanya

• Tujuan:

- Efek utama obat

- Interaksi obat – Jaringan

- Urutan peristiwa

• Mekanisme Kerja Obat

Obat + Reseptor Efek

Efek obat :

- Mengubah kecepatan kegiatan faal tubuh

- Hanya memodulasi efek yang sudah ada

- Obat yang memiliki efek intrinsik yg sama dgn senyawa endogen → Agonis

- Obat yg tdk memiliki efek intrinsik dan hambat efek endogen → Antagonis

RESEPTOR OBAT

• Reseptor obat: makromolekul seluler tempat kerja obat.

• Reseptor fisiologis: protein seluler tempat kerja ligan endogen : neurotransmitter, hormon dan autakoid

• Ikatan reseptor obat : ion, hidrogen, vander walls atau kovalen

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS

• Struktur berhub erat dgn affinitas dan aktivitas obat

Structure-Activity Relationship (SAR)

• Struktur kimia suatu obat menentukan afinitasnya dan aktifitas intrinsiknya terhadap reseptor.

• Perubahan sedikit dalam struktur kimia obat dapat menghasilkan perubahan besar dalam sifat farmakologiknya.

• Eksplorasi SAR dapat menghasilkan zat kimia baru dengan therapeutic ratio yang menguntungkan, selektifitas jaringan yang lebih tinggi, atau karakteristik kinetik dan dinamik yang lebih baik.

Berbagai Bentuk Reseptor dan Fungsinya

• Protein kinase: terletak pada permukaan sel; bekerja memfosforilasi protein efektor yg ada di permukaan dalam dinding sel, merubah aktifitas biokimiawi efektor atau interaksi efektor dengan protein lain.

• Kanal ion (ligand-gated ion channels): menyampaikan pesannya melalui perubahan potensial dinding sel.

• Protein-coupled receptor: G-protein berfungsi menyampaikan pesan ke protein efe

• Transcription factors: reseptor utk steroid, tiroid, vit.D dan retinoid; merupakan protein yang larut dan mampu mengikat DNA dan mengatur transkripsi gen tertentu.

• Cytoplasmic second messenger: contohnya adalah cyclic AMP dan cyclic GMP. Melalui pengikatan G-protein, obat mengaktifkan adenyl cyclase, katalisator pembentukan cyclic AMP dari ATP.

• Sintesis dan degradasi reseptor dikendalikan oleh faktor homeostatik dan mekanisme umpan balik.

Hubungan Dosis /kadar Intensitas Efek

(Receptor occupancy )

- Besar efek tergantung jmlh reseptor yg terikat obat

- Jmlh reseptor yg terikat obat tergantung kadar obat

- Kadar obat tergantung dosis obat

- Efek maksimal : jmlh reseptor ( R/ ) yg terikat obat maksimal

- Dua kerja obat terhadap reseptor: 1) mengikat; 2) merubah fungsi. Pengikatan ditentukan oleh afinitas, perubahan fungsi diatur oleh kuantitas obat.

Hub dosis dgn besarnya efek terlihat sbg kurva berbentuk sigmoid

• Variabel hub dosis-intensitas efek

Variabel kurva hub dosis-efek :

- Potensi

- Efek maksimal

- Slope

- Variasi biologik

• Antagonisme Farmakodinamik

1. Antagonis Fisiologik : epinefrin-histamin

2. Antagonisme Reseptor ( receptor blocker )

- Kompetitif

- Non kompetitif

• Antagonis kompetitif

- Antagonis berikatan dgn R/ site sec.

reversibel

- Dpt digeser agonis dgn ds yg >>

- Efek maksimal masih bisa tercapai

- Affinitas agonis <

- Contoh : beta bloker, antihistamin

o Kooperativitas negatif : Antagonis mengikat R/ bukan pd tempat agonis

• Antagonis Non kompetitif

- Antagonis mengikat R/ sec.

irreversibel

- Tidak dpt digeser oleh agonis

- Efek maksimal menurun

- Affinitas agonis-R/ tdk berubah

- Contoh: Fenoksibenzamin

• Agonis parsial = Antagonis parsial

- Mempunyai aktivitas intrinsik lemah

- Mengurangi efek maksimal agonis

penuh

- Contoh : Nalorfin

• Obat tanpa Reseptor

1. Perubahan osmotik

Contoh : - Diuretik osmotik ( urea, manitol )

- Katartik osmotik ( MgSO4)

- Gliserol

2. Perubahan asam-basa

Contoh : antasida, NH4Cl, bikarbonat natrikus

3. Kerusakan nonspesifik

- Contoh : antiseptik dan desinfektan

4. Gangguan fungsi membran

- Contoh : Anestesi umum ; eter,

halotan

5. Sebagai kelator

- Contoh : kalsium dinatrium edetat, BAL

6. Antimetabolit

- Contoh : 6-merkaptopurin, fluorourasil,

antibiotik

• Terminologi dlm farmakodinamik

Spesifik

Selektif

Hipereaktif

Hiporeaktif

Supersensitif

Toleransi

Takifilaksis

Idiosinkrasi